BeneFIX 1000 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený nedostatok faktora IX). Benefix je vhodný pre všetky vekové skupiny.

Liečba má byť začatá pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe hemofílie. Monitorovanie liečby

V priebehu liečby sa odporúča stanoviť hladiny faktora IX, čo je potrebné pre stanovenie podávaných dávok a frekvencie opakovaných infúzií. Odpovede individuálnych pacientov na faktor IX sa môžu líšiť, a tak dosahovať rôzne biologické polčasy a rôzne hodnoty in vivo výťažnosti. Dávka vypočítaná na základe telesnej hmotnosti si môže vyžadovať úpravu v prípade pacientov s nedostatočnou hmotnosťou alebo s nadváhou. Presné sledovanie substitučnej liečby pomocou koagulačnej analýzy (aktivita faktora IX v plazme) je nevyhnutné najmä v prípade rozsiahlych operačných zákrokov.

Pri použití jednostupňovej skúšky zrážania založenej na in vitro tromboplastínovom čase (aPTT) pre stanovenie aktivity faktora IX vo vzorkách krvi pacientov, môžu byť výsledky aktivity faktora IX v plazme významne ovplyvnené typom aPTT činidla a referenčným štandardom použitým pri skúške. To je dôležité najmä pri zmene laboratória a/alebo činidiel použitých pri skúške.

Dávkovanie

Dávkovanie a trvanie substitučnej terapie závisia na stupni nedostatku faktora IX, mieste a rozsahu krvácania a na klinickom stave pacienta.

Počet podaných jednotiek faktora IX sa vyjadruje v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré súvisia so súčasným štandardom WHO pre koncentráty faktora IX. Aktivita faktora IX v plazme sa vyjadruje buď v percentách (pomer k normálnej aktivite ľudskej plazmy) alebo v medzinárodných jednotkách (pomer k medzinárodnému štandardu pre faktor IX v plazme).

Jedna medzinárodná jednotka (IU) aktivity faktora IX je ekvivalentná množstvu faktora IX v jednom ml normálnej ľudskej plazmy.

Liečba on demand (podľa potreby)

Výpočet požadovanej dávky BeneFIXu môže byť založený na zistení, že jedna jednotka aktivity faktora IX na kg telesnej hmotnosti by mala zvýšiť hladinu cirkulujúceho faktora IX v priemere o 0,8 IU/dl (rozpätie od 0,4 do 1,4 IU/dl) u pacientov ^≥ 12 rokov (ďalšie informácie v časti 5.2).

Počet požadovaných IU faktora IX

=

telesná hmotnosť (v kg)

X požadované zvýšenie faktora IX (%) alebo (IU/dl)

X recipročná výťažnosť

Požadované dávkovanie sa určuje pomocou nasledujúcej rovnice:

Príklad: pre obnovu 0,8 IU/dl vzorec znie:

Počet požadovaných IU faktora IX

=

telesná hmotnosť (v kg)

X želané zvýšenie faktora IX (%) alebo (IU/dl)

X 1,3 IU/kg

Množstvo a frekvencia dávky majú byť vždy zamerané na klinickú účinnosť liečiva v individuálnom prípade.

V prípade nasledujúcich krvácavých príhod nemá aktivita faktora IX za príslušné obdobie klesnúť pod danú hladinu aktivity v plazme (v % normálnej aktivity alebo v IU/dl). Nasledujúcu tabuľku možno použiť ako smerodajnú pre dávkovanie v prípadoch krvácania a operácií:

Stupeň krvácania/typ chirurgického zákroku

Krvácanie

Požadovaná hladina faktora IX (%) alebo (IU/dl)

Frekvencia dávok (hodiny)/Trvanie liečby (dni)

Skoré krvácanie do kĺbov, krvácanie svalov alebo ústnej dutiny

Rozsiahlejšie krvácanie do kĺbov, krvácanie do svalov alebo hematómy

20-40 Opakujte každých 24 hodín.

Minimálne 1 deň, kým sa krvácanie – indikované bolesťou - nezastaví alebo sa nedocieli zahojenie.

30-60 Opakujte infúziu každých 24 hodín

počas 3-4 dní alebo dlhšie, kým bolesť a akútna imobilita nevymiznú.

Život ohrozujúce krvácanie 60-100 Opakujte infúziu každých 8 až 24

hodín, kým ohrozenie nepominie.

Operácia

Menšia

Vrátane extrakcie zubu Rozsiahla

30-60

80-100

(pred- a pooperačne)

Každých 24 hodín, minimálne

1 deň, kým sa nedocieli zahojenie.

Opakujte infúziu každých 8-24 hodín, kým sa rana primerane nezahojí, potom pokračujte v liečbe minimálne ďalších 7 dní na udržanie aktivity

faktora IX od 30% do 60% (IU/dl)

Profylaxia

BeneFIX možno podávať pacientom s hemofíliou B. V klinickej štúdii bežnej sekundárnej profylaxie bola priemerná dávka predtým liečených pacientov (PTP) 40 IU/kg (rozpätie od 13 do 78 IU/kg) v intervaloch od 3 do 4 dní. U mladších pacientov môžu byť potrebné kratšie dávkovacie intervaly alebo vyššie dávky.

V niektorých prípadoch, predovšetkým u mladších pacientov, sú potrebné kratšie intervaly dávkovania alebo vyššie dávky.

Pediatrická populácia

Ohľadom liečby on-demand a chirurgických zákrokov u detí menej ako 6 ročných liečených BeneFIXom je k dispozícii len limitovaná dokumentácia.

Stredná dávka (± štandardná odchýlka) pre profylaxiu bola 63,7 (±19,1) IU/kg v intervale od 3 do 7 dní. U mladších pacientov môžu byť potrebné kratšie intervaly a vyššie dávky. Spotreba FIX na rutinnú profylaxiu u 22 vyhodnotiteľných pacientov bola 4607 (± 1849) IU/kg za rok

a 378 (± 152) IU/kg za mesiac.

Je potrebné prísne sledovať aktivitu faktora IX v plazme podľa klinických indikácií a zároveň vypočítať farmakokinetické parametre, ako sú výťažnosť a biologický polčas pre vhodnú úpravu dávok.

Starší pacienti

Do klinických štúdií BeneFIXu nebol zahrnutý dostatočný počet osôb vo veku 65 a viac rokov, aby bolo možné stanoviť, či miera ich odpovede bude odlišná od mladších osôb. Podobne ako u každého pacienta liečeného BeneFIXom, aj u starších pacientov je potrebné individuálne stanovenie dávky.

Spôsob podávania

BeneFIX sa podáva intravenóznou infúziou po rekonštitúcii lyofilizovaného prášku na injekčný roztok so sterilným roztokom 0,234 % chloridu sodného (pozri časť 6.6).

BeneFIX má byť podávaný pomalou infúziou. Vo väčšine prípadov bola zvolená rýchlosť infúzie do 4 ml za minútu. Rýchlosť podávania sa má zvoliť tak, aby sa pacient cítil pohodlne.

V prípade podozrenia na hypersenzitívnu reakciu, ktorá môže byť spôsobená podávaním BeneFIXu, je potrebné znížiť rýchlosť infúzie alebo infúziu zastaviť (pozri časti 4.4 a 4.8).

Aglutinácia červených krviniek v hadičke/injekčnej striekačke

Existujú hlásenia o aglutinácii červených krviniek v hadičke/injekčnej striekačke pri podávaní BeneFIXu. Dosiaľ neboli v súvislosti s týmto pozorovaním hlásené žiadne nežiaduce reakcie. Pre minimalizáciu možnosti aglutinácie je dôležité obmedziť množstvo krvi vstupujúce do hadičky. Krv nemá vstúpiť do injekčnej striekačky. Ak sa pozoruje aglutinácia červených krviniek

v hadičke/injekčnej striekačke, znehodnoťte všetok materiál (hadičky, injekčnú striekačku a roztok BeneFIXu) a začnite podávanie s novým balením.

Kontinuálna infúzia

Podávanie kontinuálnou infúziou nebolo schválené a nie je odporúčané (pozri tiež časti 4.4 a 6.6). Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na proteíny škrečka.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Pacienti môžu použiť jeden z odlepovacích štítkov na injekčnej liekovke na zaznamenanie čísla šarže vo svojom denníku alebo na hlásenie akýchkoľvek nežiaducich účinkov.

Hypersenzitivita

Pri použití BeneFIXu je možný vznik hypersenzitívnych reakcií alergického typu. Produkt obsahuje stopové množstvo proteínov škrečka. Eventuálne život ohrozujúce anafylaktické/anafylaktoidné reakcie sa vyskytli pri koncentrátoch faktora IX vrátane BeneFIXu. V prípade výskytu symptómov hypersenzitivity je potrebné pacientom odporučiť, aby okamžite ukončili užívanie lieku a kontaktovali lekára. Pacienti majú byť informovaní o skorých prejavoch precitlivenosti zahŕňajúcich ťažkosti

s dýchaním, dychovú nedostatočnosť, opuchy, žihľavku, generalizovanú urtikáriu, svrbenie, zvieravý pocit na hrudi, bronchospazmus, laryngospazmus, pískanie, hypotenziu, rozmazané videnie a anafylaxiu.

V niektorých prípadoch sa tieto reakcie vyvinuli do ťažkej anafylaxie. V prípade šoku sa majú dodržať obvyklé medicínske postupy pre liečbu šoku. V prípade závažných alergických reakcií je potrebné zvážiť alternatívne opatrenia na zastavenie krvácania.

Inhibítory

Prítomnosť inhibítorov je menej častým javom u predtým liečených pacientov (PTP). Keďže počas klinických štúdií sa u jedného PTP následne liečeného BeneFIXom vyvinul klinicky významný slabo reagujúci inhibítor a skúsenosti s imunogenicitou rekombinantného faktora IX sú stále obmedzené, pacienti liečení BeneFIXom sa musia prísne sledovať na tvorbu inhibítorov faktora IX, ktoré sa majú titrovať v Bethesda jednotkách pomocou vhodných biologických testov.

Údaje v literatúre preukázali súvislosť medzi výskytom inhibítora faktora IX a alergickými reakciami. Preto sa u pacientov s výskytom alergických reakcií má stanoviť prítomnosť inhibítora. Je potrebné poznamenať, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu byť vystavení zvýšenému riziku

anafylaxie následnou expozíciou faktorom IX. Predbežné informácie naznačujú možný vzťah medzi prítomnosťou rozsiahlych delečných mutácií v géne pre faktor IX u pacienta a zvýšeným rizikom tvorby inhibítora a akútnych reakcií z precitlivenosti. U pacientov, u ktorých sú známe rozsiahle delečné mutácie v géne pre faktor IX, je potrebné dôsledne sledovať výskyt príznakov a symptómov akútnych reakcií z precitlivenosti, hlavne počas skorých fáz iniciálneho užívania lieku.

Kvôli riziku alergických reakcií na koncentráty faktora IX má byť iniciálne podávanie faktora IX, podľa úsudku lekára, uskutočnené pod lekárskym dozorom, kde môže byť poskytnutá vhodná medicínska starostlivosť v prípade alergických reakcií.

Trombóza

Napriek tomu, že BeneFIX obsahuje iba faktor IX, treba pripustiť riziko trombózy a diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC). Keďže používanie koncentrátov komplexu faktora IX historicky súvisí s rozvojom tromboembolických komplikácií, použitie produktov s obsahom faktora IX môže byť nebezpečné u pacientov s príznakmi fibrinolýzy a u pacientov s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou (DIC). Kvôli možnému riziku trombotických komplikácií je potrebné začať klinické sledovanie skorých príznakov trombotickej a konzumpčnej koagulopatie spolu s príslušnými biologickými testami pri podávaní produktu pacientom s ochorením pečene, pacientom po absolvovaní operácie, novorodencom alebo pacientom s rizikom trombotického fenoménu alebo DIC. V každej z týchto situácií sa musí zhodnotiť prospech liečby BeneFIXom v porovnaní s rizikom týchto komplikácií.

Bezpečnosť a účinnosť podávania BeneFIXu kontinuálnou infúziou nebola stanovená (pozri tiež časti 4.2 a 4.8). Vyskytli sa post-marketingové hlásenia trombotických príhod, vrátane život ohrozujúceho syndrómu hornej dutej žily u kriticky chorých novorodencov, ktorí dostávali kontinuálnu infúziu BeneFIXu cez centrálny venózny katéter (pozri tiež časť 4.8).

Kardiovaskulárne príhody

U pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná terapia s FIX zvýšiť kardiovaskulárne riziká.

Nefrotický syndróm

U pacientov s hemofíliou B, s inhibítormi faktora IX a alergickými reakciami v anamnéze bol pri pokusoch o vyvolanie imunitnej tolerancie (ITI) hlásený nefrotický syndróm. Bezpečnosť a účinnosť podávania BeneFIXu pre vyvolanie imunitnej tolerancie nebola stanovená.

Osobitné skupiny pacientov

Z klinických štúdií s BeneFIXom sa nezískali dostatočné údaje o liečbe predtým neliečených pacientov (PUP).

Obsah sodíka

BeneFIX po rekonštitúcii obsahuje 0,2 mmol sodíka (4,6 mg) v jednej injekčnej liekovke, t. j.

v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. V závislosti od telesnej hmotnosti pacienta a dávkovania

BeneFIXu by pacienti mohli dostávať viac liekoviek. To je potrebné vziať do úvahy, ak je pacient na diéte s nízkym obsahom soli.

Neboli zaznamenané žiadne interakcie produktov ľudského koagulačného faktora IX (rDNA) s liekmi.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie na zvieratách s faktorom IX. Kvôli zriedkavému výskytu hemofílie B u žien nie sú dostupné skúsenosti ohľadom užívania faktora IX počas gravidity a dojčenia. Preto smie byť faktor IX v období gravidity a dojčenia používaný, iba ak je to jasne indikované.

Vplyv BeneFIXu na fertilitu sa nestanovil.

BeneFIX nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Hypersenzitivita alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a pichanie v mieste infúzie, zimnicu, sčervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, žihľavku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieravý pocit na hrudi, mravenčenie, vracanie, pískanie) boli pozorované a môžu v niektorých prípadoch viesť až k závažnej anafylaxii (vrátane šoku).

V niektorých prípadoch tieto reakcie vyústili až do ťažkej anafylaxie a došlo k nim v tesnej časovej súvislosti s rozvojom inhibítorov faktora IX (pozri tiež časť 4.4). Nefrotický syndróm bol zaznamenaný po pokuse o indukciu imunitnej tolerancie u pacientov s hemofíliou B s inhibítorom faktora IX a anamnézou alergických reakcií.

Veľmi zriedkavo bolo pozorované vytváranie protilátok proti proteínom škrečka v súvislosti s hypersenzitívnymi reakciami.

Pacienti s hemofíliou B môžu vytvoriť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti faktoru IX. Ak sa tieto inhibítory vyskytnú, prejaví sa to nedostatočnou klinickou reakciou. V takýchto prípadoch sa odporúča kontaktovať špecializované centrum pre liečbu hemofílie.

Existuje potenciálne riziko tromboembolických príhod po podaní koncentrátov faktora IX, pozri časť 4.4

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

Tabuľka uvedená nižšie je zostavená v súlade s triedami orgánových systémov podľa databázy MedDRA (trieda orgánových systémov – SOC, úroveň preferovaných termínov – PTL). Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), neznáme (z dostupných údajov). V tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách u predtým liečených pacientov a z postmarketingovej skúsenosti.

Frekvencie sú založené na všetkých liečbou ovplyvnených nežiaducich účinkoch v súhrnných klinických štúdiách s 224 pacientmi.

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť/alergické reakcie

Ak existuje podozrenie na hypersenzitívnu reakciu, ktorá môže mať súvislosť s podávaním BeneFIXu, pozri časti 4.2. a 4.4.

Tvorba inhibítorov

Klinicky významný, slabo reagujúci inhibítor bol zistený u 1 zo 65 pacientov užívajúcich BeneFIX (vrátane 9 pacientov, ktorí sa zúčastnili iba na operačnej štúdii), ktorému boli v minulosti podávané plazmatické koncentráty. Tento pacient bol schopný pokračovať v liečbe BeneFIXom bez príznakov zvýšenia inhibítora alebo anafylaxie (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Alergické reakcie sa môžu vyskytnúť častejšie u detí než u dospelých.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, ktoré by poskytli informácie o výskyte inhibítorov u predtým neliečených pacientov (PUPs) (pozri tiež časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade koncentrátov s rekombinantným koagulačným faktorom IX neboli hlásené žiadne príznaky predávkovania.