Namuscla 167 mg tvrdé kapsuly

Liek Namuscla je indikovaný na symptomatickú liečbu myotónie u detí vo veku 6 až 11 rokov

s telesnou hmotnosťou aspoň 20 kg, u dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov a u dospelých pacientov vo veku ≥ 18 rokov s non-dystrofickými myotonickými poruchami.

Pred začatím liečby mexiletínom:

• kardiológ má vykonať podrobné a starostlivé vyšetrenie srdca; počas celej liečby mexiletínom je potrebné pokračovať v monitorovaní srdca a prispôsobiť ho podľa stavu srdca pacienta (pozri časti 4.3 a 4.4),

• pred začatím liečby mexiletínom sa má u každého pacienta vykonať elektrolytické vyšetrenie a pred podaním mexiletínu je nutné napraviť prípadnú nerovnováhu elektrolytov (pozri

  časť 4.4).

  Dávkovanie

  Namuscla 167 mg tvrdé kapsuly

  Dospelí vo veku 18 rokov a starší

  Odporúčaná počiatočná dávka mexiletínu je 167 mg denne (1 kapsula denne). Po minimálne týždňovej liečbe môže byť na základe klinickej odpovede denná dávka zvýšená na 333 mg denne (2 kapsuly denne). Po minimálne ďalšom týždni liečby môže byť na základe klinickej odpovede denná dávka zvýšená na 500 mg denne (3 kapsuly denne).

  Udržiavacia liečba, ktorá sa podľa potreby užíva pravidelne počas dňa, je stanovená v rozmedzí 167 mg – 500 mg denne (1 až 3 kapsuly denne) podľa intenzity príznakov a klinickej odpovede.

  Dávka nemá presiahnuť 500 mg/deň. Je potrebné vykonať pravidelné opätovné posúdenie: nepokračovať v dlhodobej liečbe u pacienta bez odpovede na liečbu alebo bez prínosu liečby.

  Namuscla 62 mg, 83 mg a 167 mg tvrdé kapsuly

  Deti a dospievajúci (vo veku od 6 do 17 rokov)

  U pediatrických pacientov je odporúčaná dávka závislá od telesnej hmotnosti (tabuľka 1):

  Tabuľka 1: Odporúčané dávky u pediatrických pacientov

  Telesná hmotnosť (kg)	Raz denne (ráno)	Dvakrát denne (ráno a večer)	Trikrát denne (ráno,popoludní a večer)	Maximálna celkovádenná dávka
  20 –30 kg	62 mg(1 x 62 mg)	124 mg(2 x 62 mg)	186 mg(3 x 62 mg)	≈187 mg/deň
  30 –40 kg	83 mg(1 x 83 mg)	166 mg(2 x 83 mg)	249 mg(3 x 83 mg)	≈250 mg/deň
  			Alternatíva: 248 mg (4 ×62 mg)
  40 –60 kg	124 mg(2 x 62 mg)	248 mg(4 x 62 mg)	372 mg(6 x 62 mg)	≈375 mg/deň
  ≥ 60 kg	167 mg(1 x 167 mgalebo 2 x83 mg)	334 mg(2 x 167 mgalebo 4 x83 mg)	501 mg(3 x 167 mg alebo 6 x83 mg)	500 mg/deň

  Osobitné populácie

  Pacienti s poruchami srdca a srdcovej činnosti

  Pacienti majú byť monitorovaní pomocou EKG (najmä pacienti s anomáliami kondukcie) v prípade modifikácie dávky mexiletínu alebo súbežného podávania mexiletínu s liekmi s pravdepodobným účinkom na srdcovú kondukciu (pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5).

  Starší pacienti

  Skúsenosti s podávaním mexiletínu u pacientov s myotonickými poruchami vo veku ≥ 65 rokov sú obmedzené. Na základe farmakokinetických vlastností mexiletínu u pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná úprava dávky.

  Porucha funkcie pečene

  Mexiletín sa má podávať s opatrnosťou u pacientov s miernou (skóre podľa Childa-Pugha 5 – 6) alebo stredne závažnou (skóre podľa Childa-Pugha 7 – 9) poruchou funkcie pečene. U týchto pacientov sa odporúča zvyšovať dávku až po minimálne 2 týždňoch liečby.

  Skúsenosti s mexiletínom u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. Mexiletín

  sa preto nemá používať v tejto populácii pacientov.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Skúsenosti s podávaním mexiletínu u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú obmedzené. Preto sa podávanie mexiletínu u tejto populácie pacientov neodporúča.

  Pediatrická populácia

  Deti vo veku menej ako 6 rokov

  Bezpečnosť a účinnosť mexiletínu u detí vo veku menej ako 6 rokov alebo s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

  Spôsob podávania

  Perorálne použitie.

  Celé kapsuly sa majú užívať s vodou. Kapsuly sa nemajú užívať v polohe ležmo na chrbte. V prípade tráviacich ťažkostí sa majú kapsuly užívať počas jedla.

  Bezpečnosť a účinnosť pri otvorení kapsúl alebo podávaní obsahu inými cestami neboli stanovené. Vykonávajú sa skúšania na posúdenie vhodnosti alternatívnych metód podávania. U pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť kapsuly, majú zdravotnícki pracovníci rozhodnúť o vhodnom spôsobe podania na základe klinického úsudku.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Precitlivenosť na ktorékoľvek lokálne anestetikum,

• ventrikulárna tachyarytmia,

• úplná srdcová blokáda (napr. atrioventrikulárna blokáda tretieho stupňa) alebo akákoľvek srdcová blokáda, ktorá môže prerásť do úplnej srdcovej blokády (atrioventrikulárna blokáda prvého stupňa s výrazne predĺženými intervalom PR (≥ 240 ms) a/alebo širokým komplexom QRS (≥ 120 ms), atrioventrikulárna blokáda druhého stupňa, blokáda ramienka, bifascikulárna a trifascikulárna blokáda),

• infarkt myokardu (akútny alebo minulý) alebo abnormalita Q vĺn

• symptomatická koronárna choroba srdca,

• zlyhanie srdca so stredne zníženou (40 – 49 %) a zníženou (< 40 %) ejekčnou frakciou,

• atriálna tachyarytmia, fibrilácia alebo flutter,

• porucha sínusového uzla (vrátane sínusovej frekvencie < 50 úderov za minútu),

• súbežné podávanie liekov vyvolávajúcich torsades de pointes (pozri časť 4.5),

• súbežné podávanie liekov s úzkym terapeutickým indexom (pozri časť 4.5).

Srdcové arytmogénne účinky

Mexiletín môže vyvolávať arytmiu alebo zvýrazniť existujúcu arytmiu, diagnostikovanú alebo nediagnostikovanú (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pred zahájením liečby mexiletínom má kardiológ u všetkých pacientov vykonať podrobné a dôsledné srdcové vyšetrenie (EKG, 24 – 48-hodinové Holterove monitorovanie a echokardiografia), aby bola stanovená srdcová znášanlivosť mexiletínu. Srdcové vyšetrenie sa odporúča krátko po zahájení liečby (t. j. v priebehu 48 hodín).

Monitorovanie srdca pacientov je počas liečby mexiletínom a vo vzťahu k zmenám dávky potrebné prispôsobiť podľa stavu srdcovej funkcie pacienta:

• u pacientov bez srdcových abnormalít sa odporúča pravidelné sledovanie EKG (každé 2 roky alebo častejšie, ak je to potrebné),

• u pacientov so srdcovými abnormalitami a u pacientov náchylných na tieto abnormality sa má podrobné srdcové vyšetrenie vrátane EKG vykonať pred každým zvýšením dávky a po každom zvýšení dávky. Počas udržiavacej liečby sa odporúča vykonať srdcové vyšetrenie vrátane EKG, 24 – 48-hodinového Holterovho monitorovania a echokardiografie minimálne raz za rok alebo častejšie, ak je to potrebné ako súčasť rutinného vyšetrenia srdca.

Pacientov treba informovať o príznakoch arytmií (mdloby, palpitácia, bolesť v hrudníku, dýchavičnosť, závrat, lipotýmia a synkopa) a zároveň im odporučiť, aby v prípade akýchkoľvek príznakov arytmií ihneď kontaktovali centrum prvej pomoci.

Pri poruchách srdca a srdcovej činnosti, ktoré nie sú uvedené v časti 4.3, je treba prínos antimyotonických účinkov mexiletínu zvážiť podľa rizika srdcových komplikácií individuálne u každého pacienta.

Ak sa zistia srdcové abnormality kondukcie alebo kontraindikácie uvedené v časti 4.3, je potrebné liečbu mexiletínom ihneď ukončiť.

Elektrolytická nerovnováha ako je hypokalémia, hyperkalémia alebo hypomagnézia môže zvýšiť proarytmické účinky mexiletínu. Preto je u všetkých pacientov potrebné vykonať elektrolytické vyšetrenie pred zahájením liečby mexiletínom. Elektrolytickú nerovnováhu je potrebné upraviť pred podaním mexiletínu a monitorovať počas liečby (frekvenciu monitorovania treba upraviť individuálne u každého pacienta).

U pacientov so srdcovou arytmiou môžu byť rizikom zvýšené koncentrácie kofeínu vyskytujúce sa pri súbežnom podávaní mexiletínu (pozri časť 4.5).

Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)

DRESS označuje syndróm, ktorý vo svojej úplnej forme zahŕňa závažný kožný výsev, horúčku, lymfadenopatiu, hepatitídu, hematologické abnormality s eozinofíliou a abnormality v lymfocytoch a môže postihovať aj iné orgány. Príznaky sa obyčajne objavia v priebehu 1 – 8 týždňov po expozícii na liek. Závažné systémové manifestácie sú zodpovedné za 10 %-nú mieru úmrtnosti. Výskyt syndrómu DRESS bol hlásený u 1:1 000 až 1:10 000 liečených pacientov.

Niektoré lieky ako antikonvulzíva, antibiotiká a tiež mexiletín boli vyhodnotené ako možné príčiny výskytu. U pacientov so známou precitlivenosťou na mexiletín alebo na iné zložky tohto produktu alebo na iné lokálne anestetiká je vysoké riziko vzniku syndrómu DRESS a nemali by mexiletín užívať (pozri časť 4.3).

Epilepsia

Epileptických pacientov je potrebné monitorovať, pretože mexiletín môže zvýšiť frekvenciu záchvatov.

Polymorfizmus CYP2D6

Polymorfizmus CYP2D6 môže pôsobiť na farmakokinetiku mexiletínu (pozri časť 5.2). U pacientov, ktorí sú pomalí metabolizéri CYP2D6 alebo ktorí užívajú lieky inhibujúce CYP2D6, sa očakáva vyššia miera systémovej expozície (pozri časť 4.5). Pred zvýšením dávky musí byť dodržané obdobie najmenej 7 dní, aby sa zabezpečilo dosiahnutie rovnovážnych hladín a aby bol mexiletín dobre tolerovaný u všetkých pacientov bez ohľadu na polymorfizmus CYP450 pacienta.

Skríning na prítomnosť drog

Mexiletín môže krížovo reagovať v rôznych skríningových testoch na amfetamíny, čo môže viesť k falošne pozitívnemu výsledku testu moču na amfetamíny počas liečby mexiletínom.

Fajčenie

Fajčenie pôsobí na farmakokinetiku mexiletínu (pozri časť 4.5). Dávku mexiletínu je potrebné zvýšiť,

ak pacient začne fajčiť, alebo znížiť, ak pacient prestane fajčiť.

Farmakodynamické interakcie

Antiarytmiká vyvolávajúce torsades de pointes (skupina antiarytmík Ia, Ic, III)

súbežné podávanie mexiletínu a antiarytmík vyvolávajúcich torsades de pointes (trieda Ia: chinidín, prokaínamid, dizopyramid, ajmalín, trieda Ic: enkainid, flekainid, propafenón, moracizín, trieda III: amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, dronedarón, vernakalant) zvyšuje riziko potenciálne smrtiaceho stavu torsades de pointes. Súbežné užívanie mexiletínu a antiarytmík, ktoré vyvolávajú torsades de pointes, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Iné antiarytmiká (skupina antiarytmík Ib, II, IV)

súbežné podávanie mexiletínu a iných tried antiarytmík (trieda Ib: lidokaín, fenytoín, tokainíd, trieda II: propranolol, esmolol, timolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, bisoprolol, nebivolol, trieda IV: verapamil, diltiazem) sa odporúča iba vo výnimočných prípadoch z dôvodu zvýšeného rizika vzniku nežiaducich reakcií srdca (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické interakcie

Účinok iných liekov na mexiletín

Mexiletín je substrát pre metabolické dráhy, ktoré zapájajú hepatické enzýmy. Predpokladá sa, že inhibícia alebo indukcia týchto enzýmov ovplyvňuje koncentrácie mexiletínu v plazme.

Inhibítory CYP1A2 a CYP2D6

Súbežné podávanie mexiletínu s inhibítorom hepatického enzýmu (inhibítor CYP1A2: ciprofloxacín, fluvoxamín, propafenón, inhibítor CYP2D6: propafenón, chinidín) výrazne zvyšuje expozíciu mexiletínu a tým súvisiace riziko nežiaducich reakcií na mexiletín.

V interakčnej štúdii s jednou dávkou sa klírens mexiletínu znížil o 38 % po súbežnom podaní fluvoxamínu, inhibítora CYP1A2.

Preto môže byť klinické a EKG monitorovanie a zároveň úprava dávky mexiletínu indikovaná počas a

po liečbe inhibítorom CYP1A2 alebo CYP2D6.

Induktori CYP1A2 a CYP2D6

Súbežné podávanie mexiletínu s induktormi hepatického enzýmu (induktor CYP1A2: omeprazol, induktor CYP2D6: fenytoín, rifampicín) môže zvýšiť klírens a rýchlosť eliminácie mexiletínu z dôvodu zvýšeného hepatického metabolizmu, čo vedie k zníženým koncentráciám mexiletínu

v plazme a jeho polčasu.

V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie mexiletínu s fenyotínom k výraznému zníženiu expozície mexiletínu (p < 0,003) z dôvodu zvýšeného klírensu, čo sa odrazilo vo výraznom znížení polčasu eliminácie (17,2 až 8,4 hodiny, p < 0,02).

Dávka mexiletínu má preto byť na základe klinickej odpovede upravená počas a po liečbe induktormi enzýmu.

Po perorálnom podaní jednej dávky (167mg) a opakovaných dávok (83 mg dvakrát denne počas 8 dní) mexiletínu sa celkový klírens mexiletínu výrazne zvýšil u fajčiarov (1,3-násobne až 1,7-násobne) z dôvodu indukcie CYP1A2, čo viedlo k zodpovedajúcemu zníženiu polčasu eliminácie a expozície lieku. Dávku mexiletínu je potrebné zvýšiť, ak pacient začne fajčiť počas liečby mexiletínom a znížiť, ak pacient prestane fajčiť.

Účinok mexiletínu na iné lieky

Potenciál mexiletínu ako sprostredkovateľa interakcie medzi liekmi nie je známy. Pacienti majú byť starostlivo sledovaní, ak sú liečení súbežne inými liekmi, a obzvlášť ak sú to lieky s úzkym terapeutickým indexom.

Substráty pre CYP1A2

Mexiletín je potentný inhibítor CYP1A2, preto súbežné podávanie mexiletínu s inými liekmi metabolizovanými CYP1A2 (ako je teofylín, kofeín, lidokaín alebo tizanidín) môže byť spojené so zvýšením koncentrácií v plazme súbežného lieku, čo môže spôsobiť zvýšenie alebo predĺženie terapeutickej účinnosti a/alebo nežiaducich reakcií, obzvlášť ak sa mexiletín podáva súbežne so substrátmi CYP1A2 úzkym terapeutickým indexom, napr. teofylín a tizanidín.

Hladiny substrátu CYP1A2 v krvi je potrebné monitorovať, najmä pri zmene dávky mexiletínu. Vhodná úprava dávky substrátu CYP1A2 sa má zvážiť.

Kofeín

V klinickom skúšaní s 12 účastníkmi (5 zdravých účastníkov a 7 pacientov so srdcovými arytmiami) sa klírens kofeínu znížil o 50 % po podaní mexiletínu. Zvýšené koncentrácie kofeínu, ktoré nastali pri súbežnom podaní mexiletínu, je potrebné zobrať do úvahy u pacientov so srdcovou arytmiou. Počas liečby mexiletínom sa preto odporúča znížiť príjem kofeínu.

Substráty OCT2

Organický katiónový transportér 2 (OCT2) poskytuje významnú dráhu pre príjem katiónových zlúčenín v obličke. Mexiletín môže vzájomne pôsobiť na lieky prenášané OCT2 (ako je metformín a dofetilid).

Ak sa má mexiletín a iné substráty OCT2 podávať súbežne, hladiny substrátu OCT2 v krvi je potrebné monitorovať, najmä pri zmene dávky mexiletínu. Vhodná úprava dávky substrátu OCT2 sa má zvážiť.

Substráty iných enzýmov a transportérov

Potenciálne interakcie medzi mexiletínom a substrátmi iných bežných enzýmov a transportérov neboli doteraz hodnotené. V súčasnosti je používanie mexiletínu so substrátom s úzkym terapeutickým indexom, ako napríklad digoxín, lítium, fenytoín, teofylín alebo warfarín, kontraindikované (pozri časť 4.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití mexiletínu u gravidných žien alebo je takých údajov iba obmedzené množstvo. Obmedzené množstvo klinických údajov o používaní mexiletínu u gravidných žien

naznačuje, že mexiletín prechádza placentou a zasahuje plod. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu mexiletínu počas gravidity. Dojčenie

Mexiletín sa vylučuje do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné informácie o účinkoch mexiletínu u novorodencov/dojčiat. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu mexiletínom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Účinky mexiletínu na fertilitu u ľudí neboli skúmané. Štúdie na zvieratách s mexiletínom nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska fertility (pozri časť 5.3).

Mexiletín má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní mexiletínu sa

môžu vyskytnúť mdloby, zmätenosť, rozmazané videnie (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám u pacientov liečených mexiletínom patria abdominálna bolesť (12 %), insomnia (12 %) a vertigo (8 %).

K najzávažnejším hláseným nežiaducim reakciám u pacientov liečených mexiletínom patria DRESS a

arytmia (atrioventrikulárna blokáda, arytmia, ventrikulárna fibrilácia). Súhrn nežiaducich reakcií v tabuľke

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2 podľa triedy orgánových systémov MedDRA a frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú uvedené ako prvé. Používajú sa tieto kategórie: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). Veľmi časté a časté nežiaduce reakcie pochádzajú z údajov získaných zo štúdie MYOMEX. Menej časté nežiaduce reakcie pochádzajú z obdobia po uvedení lieku na trh. V každej frekvenčnej skupine sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Pediatrická populácia

Bezpečnosť u detí a dospievajúcich bola hodnotená v štúdii MEX-NM-301, v ktorej 12 pediatrických pacientov vo veku od 6 do 17 rokov s hmotnosťou najmenej 20 kg užívalo mexiletín (pozri časť 5.1). Dvaja (2) z týchto pacientov hlásili nežiaduce reakcie na liek. Nežiaduce reakcie na liek zistené u dospelých sa považujú za aplikovateľné pre deti a dospievajúcich.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Fatálne výsledky boli hlásené pri akútnom predávkovaní dávkou 4,4 g mexiletínium-chloridu, ale prežitie bolo tiež hlásené po akútnom predávkovaní približne 4 g perorálneho mexiletínium-chloridu.

K príznakom predávkovania mexiletínom patria neurologické poruchy (parestézia, zmätenosť, halucinácie, záchvat) a poruchy srdca a srdcovej činnosti (sínusová bradykardia, hypotenzia, kolaps a v extrémnych prípadoch zástava srdca).

Liečba predávkovania

Liečba je prevažne symptomatická. Závažnosť príznakov si môže vyžadovať nemocničný dohľad. V prípade bradykardie s hypotenziou sa má použiť intravenózny atropín. V prípade záchvatu sa majú používať benzodiazepíny.