Xadago 50 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xadago 50 mg
Xadago je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (Parkinson‘s disease, PD) ako podporná liečba k stabilnej dávke levodopy (L-dopa), buď samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD v strednom až neskorom štádiu fluktuujúcich pacientov.
Dávkovanie
Liečba safinamidom sa má začať dávkou 50 mg na deň. Táto denná dávka môže byť zvýšená na
100 mg/deň na základe individuálnych klinických potrieb.
Ak sa dávka vynechá, ďalšiu dávku je potrebné užiť v bežnom čase na druhý deň.
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná zmena dávkovania.
Skúsenosti s používaním safinamidu u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie pečene
Safinamid je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3). U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nižšia dávka 50 mg/deň sa odporúča u pacientov s miernym poškodením pečene. Ak poškodenie pečene pokročí z mierneho na závažné, podávanie safinamidu sa má zastaviť (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť safinamidu u detí a dospievajúcich vo veku pod 18 rokov neboli doteraz
stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Na perorálne použitie. Safinamid sa má užívať s vodou.
Safinamid je možné užívať s jedlom alebo bez neho.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežná liečba s inými inhibítormi monoaminooxidáza (MAO) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežná liečba petidínom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Použitie u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2).
Použitie u pacientov s albinizmom, degeneráciou sietnice, uveitídou, dedičnou retinopatiou alebo závažnou progresívnou diabetickou retinopatiou (pozri časti 4.4 a 5.3).
Všeobecné upozornenia
Safinamid sa vo všeobecnosti môže užívať so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) v najnižšej účinnej dávke a s opatrnosťou kvôli sérotoninergickým príznakom. Súbežnému užívaniu safinamidu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom sa však má predchádzať, avšak ak je táto súbežná liečba nevyhnutná, lieky sa majú podávať v nízkych dávkach (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby safinamidom sa má zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.
Medzi vysadením safinamid a začatím liečby inhibítormi MAO alebo petidínom musí uplynúť aspoň 7 dní (pozri časti 4.3 a 4.5).
Ak sa safinamid súbežne podáva spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP, pozrite si súhrn
charakteristických vlastností daného lieku.
Porucha funkcie pečene
Liečba safinamidom u pacientov s miernym poškodením pečene sa má začínať opatrne. Ak poškodenie pečene u pacientov pokročí z mierneho na závažné, podávanie safinamidu sa má ukončiť (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Možnosť degenerácie sietnice u pacientov s predchádzajúcou anamnézou ochorenia sietnice
Safinamid sa nemá podávať pacientom s oftalmologickou anamnézou, pretože by to zvýšilo riziko potenciálnych účinkov na sietnicu (napr. pacienti s rodinnou anamnézou dedičného ochorenia sietnice, alebo s anamnézou uveitídy). Pozri časti 4.3 a 5.3.
Poruchy ovládania impulzov (Impulse control disorders, ICDs)
K poruche ovládania impulzov môže dôjsť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo dopaminergikami. Boli zaznamenané aj hlásenia ICDs pri užívaní inhibítorov MAO. Liečba safinamidom nebola spojená so žiadnym nárastom v prejavoch ICDs.
Pacienti a opatrovatelia si majú byť vedomí príznakov správania, ako sú poruchy kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených inhibítormi MAO, vrátane prípadov nutkavého správania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania a nekontrolovaného míňania alebo nakupovania.
Vedľajšie účinky dopaminergík
Safinamid používaný ako prídavok k liečbe levodopou môže vyvolať vedľajšie účinky levodopy a môže tiež zhoršiť už prítomnú dyskinéziu, čo bude vyžadovať zníženie dávky levodopy. Tieto účinky neboli pozorované keď sa ako prídavná liečba k agonistom dopamínu u pacientov s PD v rannom štádiu použil safinamid.
Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro
Inhibítory MAO a petidín
Safinamid sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane moklobemidu), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže viesť k hypertenznej kríze (pozri časť 4.3).
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní petidínu a inhibítorov MAO. Keďže môže ísť o účinky triedy, súbežné podávanie safinamidu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri súbežnom užívaní inhibítorov MAO a sympatomimetických liekov boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO si súbežné podávanie safinamidu a sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosných alebo orálnych dekongestívach alebo liekoch na nádchu obsahujúcich efedrín alebo pseudoefedrín, vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).
Dextrometorfán
Pri súbežnom užívaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO sa súbežné užívanie safinamidu a dextrometorfánu neodporúča, ale ak je súbežná liečba nevyhnutná, vyžaduje si opatrnosť (pozri časť 4.4).
Antidepresíva
Je potrebné vyvarovať sa súbežnému užívaniu safinamidu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4). Toto opatrenie je založené na výskyte závažných nežiaducich reakcií (napr. sérotonínový syndróm), aj keď zriedkavých, ktoré sa vyskytli, keď boli SSRI a dextrometorfán užívané spolu s inhibítormi MAO. Ak je súbežné užívanie nevyhnutné, majú sa tieto lieky podávať v najnižšej účinnej dávke. Pred začatím liečby safinamidom by sa malo zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.
Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO (pozri časť 4.4). Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči selektívnym a reverzibilným MAO-B antidepresíva môžu byť podávané, ale len v najnižších potrebných dávkach.
Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro
Safinamid môže dočasne inhibovať BCRP in vitro. V skúšaniach zameraných na liekové interakcie u ľudí bola pozorovaná slabá interakcia s rosuvastatínom (hodnota AUC sa zvýšila 1,25-násobne až 2,00-násobne), nezistila sa však žiadna významná interakcia s diklofenakom.
Odporúča sa monitorovať pacientov pri užívaní safinamidu spolu s liekmi, ktoré sú substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín, pitavastatín, pravastatín, ciprofloxacín, metotrexát, topotekan, diklofenak alebo glyburid), a v súhrne charakteristických vlastností daného lieku si overiť, či nie je potrebná úprava dávkovania.
Safinamid sa takmer výlučne vylučuje metabolizmom, najmä amidázami s vysokou kapacitou, ktoré ešte neboli špecifikované. Safinamid sa vylučuje najmä močom. U ľudských mikrozómov pečene (human liver microsomes, HLM) sa javí, že N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4, keďže klírens safinamidu v HLM bol inhibovaný ketokonazolom o 90 %.
Safinamid inhibuje OCT1 in vitro pri klinicky relevantných koncentráciách v portálnej žile. Preto je nevyhnutná opatrnosť pri užívaní safinamidu súbežne s liekmi, ktoré sú substrátmi OCT1 a majú hodnotu Tmax podobnú ako safinamid (2 hodiny) (napr. metformín, aciklovir, ganciklovir), nakoľko sa môže následne zvýšiť expozícia týmto substrátom.
Metabolit NW-1153 je substrát OAT3 pri klinicky relevantných koncentráciách.
Lieky, ktoré sú inhibítormi OAT3 a sú podávané súbežne so safinamidom môžu znížiť klírens NW-1153, čo znamená, že tak môžu zvýšiť jeho systémovú expozíciu. Systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 safinamidu). Toto potenciálne zvýšenie nemá pravdepodobne žiadny klinický význam ako NW-1153, prvý produkt v metabolických dráhach, je ďalej transformovaný na sekundárne a terciárne metabolity.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku
Safinamid sa nemá podávať ženám vo fertilnom veku, ak nepoužívajú adekvátnu formu antikoncepcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití safinamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Xadago sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie safinamidu do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3).
Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Xadago sa nemá používať počas dojčenia.
Fertilita
Štúdie na zvieratách naznačujú, že liečba safinamidom je spojená s nežiaducimi reakciami na reprodukčný výkon u samičích potkanov a na kvalitu spermií. Fertilita samčích potkanov nie je ovplyvnená (pozri časť 5.3).
Počas liečby safinamidom sa môže vyskytnúť somnolencia a závrat, preto pacienti majú byť obozretní pri používaní nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že safinamid ich už nežiaduco neovplyvňuje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Dyskinéza bola u pacientov užívajúcich safinamid v kombinácii s L-dopou samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou.
Je známe, že závažné nežiaduce reakcie, ako hypertenzná kríza (vysoký krvný tlak, kolaps), neuroleptický malígny syndróm (zmätenosť, potenie, svalová stuhnutosť, hypertermia, zvýšenie CPK), sérotonínový syndróm (zmätenosť, hypertenzia, svalová stuhnutosť, halucinácie) a hypotenzia sa vyskytli pri súbežnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. S inhibítormi MAO sa vyskytli hlásenia o liekovej interakcii pri súbežnom používaní sympatomimetických liekov.
Porucha impulzívneho správania, patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie peňazí a nakupovanie, nekontrolované prejedanie sa a kompulzívne jedenie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo inou dopaminergickou liečbou.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje všetky nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach, v ktorých sa
nežiaduce reakcie považovali za súvisiace.
Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
| - Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Infekcie a nákazy | Zápal močových ciest | Bronchopneumónia, akné, nazofaryngitída, pyodermia,rinitída, zápal zubov,vírusová infekcia | ||
| Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cystya polypy) | karcinóm bazálnych buniek | akrochordón, melanocytický névus, seboroická keratóza, kožný papilóm |
| - Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | anémia, leukopénia,abnormality v červenýchkrvinkách | eozinofília, lymfopénia | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť do jedla, hypertriglyceridémia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia,hyperglykémia, | kachexia, hyperkaliémia | ||
| Psychické poruchy | nespavosť | halucinácia, depresia, abnormálne sny, úzkosť,stavy zmätenosti, afektívna labilita, zvýšené libido, psychotické poruchy, nepokoj,poruchy spánku | kompulzie, delírium, dezorientácia, ilúzia,impulzívne správanie, strata libida, obsesívne myšlienky, paranoja,predčasná ejakulácia, nápory spánku, sociálna fóbia,samovražedné zmýšľanie | |
| Poruchy nervového systému | dyskinéza, ospalosť, závraty, bolesť hlavy, Parkinsono va choroba | parestézia,poruchy rovnováhy, hypoestézia, dystónia, nepríjemné pocity v hlave,dyzartria, synkopa,kognitívna porucha | abnormálna koordinácia, narušenie pozornosti, dysgeúzia,hyporeflexia, radikulárna bolesť, syndróm nepokojných nôh,sedácia | |
| Poruchy oka | katarakta | rozmazané videnie, skotóm,diplopia, fotofóbia, poruchy retiny, konjuktivitída, glaukóm | amblyopia, chromatopsia, diabetická retinopatia, erytropsia,očné krvácanie, bolesť oka,edém očného viečka, hypermetropia, keratitída,zvýšená lakrimácia, nočná slepota, edém papily, presbyopia,strabizmus | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | |||
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | palpitácie, tachykardia,sínusová bradykardia, arytmia | infarkt myokardu | ||
| Poruchy ciev | Orthostatichypotenzia | Hypertension, hypotenzia, kŕčové žily | Arterial spasm, arterioskleróza, hypertenzná kríza |
| - Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | kašeľ, dyspnoe, Rinorea | bronchospazmus, dysfónia,orofaryngeálna bolesť, orofaryngeálny spazmus | ||
| Poruchy gastrointestinálneh o traktu | nevoľnosť | zápcha, dyspepsia, zvracanie, sucho v ústach, hnačka,abdominálna bolesť, gastritída, plynatosť,abdominálna distensia, zvýšená tvorba slín, ochorenie gastroezofagálneho reflexu,aftózna stomatitída | peptické vredy, nevoľnosti,krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | Hyperbilirubinémia | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | hyperhidróza, generalizovaný pruritus, reakcie z fotosenzitivity, erytém | alopécia, pľuzgier,kontaktná dermatitída, dermatóza, ekchymóza, lichenoidná keratóza, nočné potenie,bolesť kože,poruchy pigmentácie, psoriáza,seboroická dermatitída | ||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť chrbta, artralgia, svalové kŕče,svalová stuhnutosť, bolesť v končatinách, svalová slabosť, pocit ťažoby | ankylozujúca spondylitída, bolesť boku, opuch kĺbov, muskuloskeletálna bolesť,myalgia, bolesť krku, osteoartritída,synoviálna cysta | ||
| Poruchy obličieka močových ciest | noktúria, dyzúria | nutkanie na močenie, polyúria, pyúria, oneskorené močenie | ||
| Poruchy reprodukčného systému aprsníkov | erektilná dysfunkcia | benígna hyperplázia prostaty,porucha prsníkov, bolesť prsníkov | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava, asténia,poruchy chôdze, periférny edém, | znížený účinok lieku, lieková neznášanlivosť, pocit chladu, nevoľnosť, |
| - Trieda orgánových systémov | Veľmi časté | Časté | Menej časté | Zriedkavé |
| bolesť,pocit tepla | pyrexia, xerózy | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | úbytok hmotnosti, prírastok hmotnosti, zvýšená kreatinín fosfokináza krvi, zvýšené triglyceridy v krvi,zvýšená glukóza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi,zvýšený bikarbonát v krvi,zvýšený kreatinín v krvi, predĺžený interval QT na EKG,abnormálne testy funkcie pečene,abnormálny rozbor moču, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, abnormálne očnédiagnostické postupy | znížený vápnik v krvi , znížený draslík v krvi, znížený cholesterol v krvi,zvýšená telesná teplota, srdcový šelest, abnormálna ergometria, znížené hematokrity, znížený hemoglobín, znížený medzinárodný normalizovaný pomer, znížený počet lymfocytov,znížený počet krvných doštičiek,zvýšený lipoproteín s veľmi nízkou hustotou | ||
| Úrazy, otravya komplikácieliečebného postup | pád | zlomenina chodidla | pomliaždenina, tuková embolizácia, úraz hlavy,zranenie úst, zranenie skeletu | |
| Sociálnepodmienky | Hráčstvo |
Opis zvolených nežiaducich reakcií
Dyskinéza sa vyskytla na začiatku liečby, bola hodnotená ako „závažná“, viedla k ukončeniu liečby
len u málo pacientov (približne 1,5 %) a nevyžadovala si u žiadneho pacienta zníženie dávky. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
U jedného pacienta, u ktorého je podozrenie, že užil viac ako dennú predpísanú dávku 100 mg počas jedného mesiaca boli hlásené príznaky zmätenosti, ospalosti, zábudlivosti a rozšírené zrenice. Tieto príznaky ustúpili po vysadení lieku, bez následkov.
Očakávaný model udalostí alebo príznakov po zámernom alebo náhodnom predávkovaní safinamidom bude spojený s farmakodynamickým profilom: inhibícia MAO-B s inhibíciou kanálov Na+ v závislosti od aktivity. K príznakom nadmernej inhibície MAO-B (zvýšenie hladiny dopamínu) môžu patriť hypertenzia, posturálna hypotenzia, halucinácie, podráždenosť, nevoľnosť, vracanie a dyskinéza.
Na predávkovanie safinamidom neexistuje žiadna známa protilátka alebo špecifická liečba. V prípade výskytu významného predávkovania má byť užívanie safinamidu ukončené a má byť podaná klinicky indikovaná podporná liečba.
Farmakologické vlastnosti - Xadago 50 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, inhibítory monoaminooxidázy typu B, ATC kód: N04BD03.
Mechanizmus účinku
Safinamid účinkuje prostredníctvom dopaminergického aj nedopaminergineckého mechanizmu účinku. Safinamid je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor MAO-B, spôsobujúci zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Safinamid je spojený s inhibíciou napäťovo riadených sodíkových (Na+) kanálov a moduláciou stimulovaného uvoľňovania glutamátu. Do akého rozsahu nedopaminergický účinok prispieva k celkovému účinku nebolo stanovené.
Farmakodynamické účinky
Populácia PK modelov, ktorá vznikla pri štúdiách pacientov s Parkinsonovou chorobu naznačuje, že farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu neboli závislé na veku, pohlaví, hmotnosti, funkcii obličiek a expozícii na levodopu, čo znamená, že nebude potrebná úprava dávky na základe týchto premenných parametrov.
Spoločné analýzy údajov nežiaducich udalostí z placebom kontrolovaných štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou naznačujú, že súbežné podávanie safinamidu spolu so širokým spektrom kategórie bežne užívaných liekov u tejto populácie pacientov (antihypertenzíva, betablokátory znižujúce cholesterol, nesteroidné protizápalové lieky, inhibítory protónovej pumpy, antidepresíva, atď.) nebolo spojené so zvýšeným rizikom výskytu nežiaducich udalostí. Štúdie neboli stratifikované na súbežné lieky a pre tieto lieky neboli vykonané žiadne randomizované interakčné štúdie.
Klinická účinnosť
Štúdie pacientov s PD v strednom až neskorom štádiu
Účinnosť safinamidu ako prídavnej liečby pacientov v strednom až neskorom štádiu PD (LSPD)
s motorickou fluktuáciou, ktorí v súčasnosti užívajú L-dopu samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD, bola vyhodnotená v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách: v štúdii SETTLE (štúdia 27919; 50-100 mg/deň; 24 týždňov), a štúdii 016/018 (50 a 100 mg/deň; 2 roky dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná štúdia).
Primárnym parametrom účinnosti bola zmena od úvodnej hodnoty do koncového bodu v čase aktivity
„ON“ bez problematickej dyskinézy.
Sekundárnym parametrom účinnosti bol čas aktivity OFF, UPDRS II a III (Zjednotená hodnotiaca stupnica Parkinsonovej choroby, Unified Parkinsons Disease Rating Scale – časti II a III) a CGI-C (Celkový klinický dojem zmeny, Clinical Global Impression of Change).
Obe štúdie, SETTLE aj 016/18, indikovali výraznú nadradenosť safinamidu v porovnaní s placebom, pri cieľových dávkach 50 a 100 mg/deň pre primárne a zvolené sekundárne premenné účinnosti, ako je zhrnuté v tabuľke nižšie. Účinok času „ON“ bol na konci 24-mesačného obdobia dvojito zaslepenej liečby zachovaný pre dávky safinamidu v porovnaní s placebom.
| Štúdia | 016 (24 týždňov) | 016/018 (2 roky) | 27919 (SETTLE) (24týždňov) | |||||
| Dávka (mg/day)(a) | Placebo | safinamid | Placebo | safinamid | Placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomizovaní | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Vek (vrokoch) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 59,4(9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 62,1(9,0) | 61,7 (9,0) |
| Trvanie PD (vrokoch) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2(3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9(3,9) | 8,2(3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| Čas ON bez problémovej dyskinézie (v hodinách) (c) | ||||||||
| Úvodná hodnota(b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6(2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4(2,2) | 9,6(2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| Zmena LSM (SE) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2(0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4(0,2) | 1,5(0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| LS rozdiel oproti placebu | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95% CI | [0,1,0,9] | [0,3,1,0] | [0,1,1,0] | [0,2,1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| p-hodnota | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| Čas OFF (v hodinách) (c) | ||||||||
| Úvodná hodnota(b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2(2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2(2,2) | 5,2(2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Zmena LSM (SE) | -0,8(0,20) | -1,4(0,20) | -1,5(0,20) | -1,0(0,20) | -1,5(0,19) | -1,6(0,19) | -0,5(0,10) | -1,5(0,10) |
| LS rozdiel oproti placebu | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95% CI | [-0,9,-0,3] | [-1,0,-0,4] | [-0,8,-0,2] | [-0,9,-0,3] | [-1,3,-0,7] | |||
| p-hodnota | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Úvodná hodnota(b) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 23,0(12,8) | 22,3(11,8) |
| Zmena LSM (SE) | -4,5(0,83) | -6,1(0,82) | -6,8(0,82) | -4,4(0,85) | -5,6(0,84) | -6,5(0,84) | -2,6(0,34) | -3,5(0,34) |
| LS rozdiel oproti placebu | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95% CI | [-3,0,-0,2] | [-3,7,-0,9] | [-2,6,0,2] | [-3,5,-0,6] | [-1,8,0,0] | |||
| p-hodnota | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Úvodná hodnota(b) | 12,2 (5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 12,2(5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 10,4(6,3) | 10,0 (5,6) |
| Zmena LSM (SE) | -1,2 (0,4) | -1,9(0,4) | -2,3(0,4) | -1,4(0,3) | -2,0(0,3) | -2,5(0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| LS rozdiel oproti placebu | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| 95% CI | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3,0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9,0,0] | |||
| p-hodnota | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analýza pacientov s odpoveďou (post-hoc) (e) n (%) | ||||||||
| Predĺženie času ON o ≥ 60 minút | 93(43,9) | 119(54,8) | 121(56,0) | 100(47,2) | 125(57,6) | 117(54,2) | 116(42,5) | 152(56,3) |
| p-hodnota | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| Štúdia | 016 (24 týždňov) | 016/018 (2 roky) | 27919 (SETTLE) (24týždňov) | |||||
| Dávka (mg/day)(a) | Placebo | safinamid | Placebo | safinamid | Placebo | safinamid | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Predĺženie času ON o ≥ 60 minúť a skrátenie času OFF a ≥ 30%zlepšenie v UPDRS III | 32 (15,1) | 52(24,0) | 56(25,9) | 28(13,2) | 43(19,8) | 42(19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| p-hodnota | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| CGI-C: pacienti, u ktorých došlo k veľkému/veľmiveľkému zlepšeniu | 42 (19,8) | 72(33,2) | 78(36,1) | 46(21,7) | 62(28,6) | 64(29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| p-hodnota (f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 | |||
| (a) denná cieľová dávka, (b) priemer (SD), (c) analyzovaná populácia (mITT); MMRM model pre zmenu od úvodného hodnotenia po koncový bod považuje liečbu, oblasť a návštevu za pevné hodnoty a úvodnú hodnotu za premennú; (d) cieľová dávka 100 mg/deň, (e) analyzovaná populácia (mITT), údaje sú uvádzané ako počet (podiel) pacientov v každej skupine, ktorí spĺňajú definíciu pacienta s odpoveďou, (f) chí-kvadrát test miery pravdepodobnosti liečebných skupín v porovnaní s placebom pomocou logistického modelu regresie s fixnými účinkami pre liečbu a krajinu.SE štandardná chyba, SD štandardná odchýlka, LSM priemer najmenšieho štvorca, LS Diff. Rozdiel najmenšieho štvorca oproti placebuPopulácia mITT: štúdia 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/deň (n = 217) a 80 100 mg/deň (n = 216), a SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/deň (n = 273). | ||||||||
Pediatrická populácia
Farmakodynamické účinky safinamidu neboli u detí a dospievajúcich hodnotené.
Absorpcia
Safinamid sa rýchlo vstrebáva po jednorazovej alebo viacnásobnej perorálnej dávke a dosahuje Tmax v časovom rozmedzí 1,8 – 2,8 hodiny po podaní dávky v stave nalačno. Absolútna biodostupnosť je vysoká (95 %), čo naznačuje, že safinamid sa takmer úplne vstrebáva po perorálnom podaní a presystémový metabolizmus (first pass) je zanedbateľný. Vysoká absorpcia klasifikuje safinamid do skupiny vysoko permabilných látok.
Distribúcia
Objem distribúcie (Vss) je približne 165 l, čo je 2,5-násobok telesného objemu, čo naznačuje rozsiahlu extravaskulárnu distribúciu safinamidu. Celkový klírens bol stanovený na 4,6 l/hod., čo zaraďuje safinamid medzi látky s nízkym klírensom.
Viazanie safinamidu na bielkoviny plazmy predstavuje 88-90 %.
Biotransformácia
U ľudí je safinamid takmer výlučne vylučovaný metabolizmom (< 10 % safinamidu sa vylúčilo v moči v nezmenenej forme), čo je umožnené hlavne cez vysoko kapacitné amidázy, ktoré ešte neboli charakterizované. Pokusy in vitro naznačili, že inhibícia amidáz v ľudských hepatocytoch viedla
k úplnej supresii formovania NW-1153. Amidázy prítomné v krvi, plazme, sére, v simulovaných žalúdočných tekutinách a simulovaných črevných tekutinách, ako aj v ľudskej karboxylesteráze hCE-1 a hCE-2 nie sú zodpovedné za biotransformáciu safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH bola schopná kalalyzovať tvorbu NW-1153 iba pri nízkej rýchlosti. Preto iné amidázy sú tiež pravdepodobne zapojené do konverzie na NW-1153. Metabolizmus safinamidu nezávisí na enzýmoch cytochrómu P450 (CYP).
Objasnenie štruktúry metabolitov ukázalo tri metabolické dráhy safinamidu. Hlavná dráha zahŕňa hydrolýzu amido skupiny, čo vedie k primárnemu metabolitu „kyseline safinamidu“ (NW-1153). Iná dráha zahŕňa oxidačné štiepenie éterovej väzby, čím sa vytvára „O-debenzylovaný
safinamid“ (NW-1199). Nakoniec „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) sa formuje oxidačným štiepením amínovej väzby buď safinamidu (menšie) alebo primárneho metabolitu kyseliny safinamidu (NW-1153) (väčšie). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) prechádza konjugáciou s kyselinou glukurónovou k acylglukuronidu. Žiadny z týchto metabolitov nie je farmakologicky aktívny.
Safinamid výrazne neindukuje ani neinhibuje enzýmy v klinicky významných systémových koncentráciách. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že nedochádza k významnej indukcii alebo inhibícii cytochrómu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5 v koncentráciách, ktoré sú relevantné (Cmax voľného safinamidu 0,4 µmol/l pri 100 mg/deň) u ľudí. Príslušné liekové interakčné štúdie vykonané s ketokonazolom, L-dopou a substrátmi CYP1A2 a CYP3A4 (kofeín a midazolam) nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu, alebo na L-dopu, kofeín a midazolam.
Štúdia rovnováhy ukázala, že plazmatická hodnota AUC0-24h nezmeneného 14C-safinamidu
predstavovala približne 30 % celkovej rádioaktivity AUC0-24h, čo naznačuje výrazný metabolizmus. Transportéry
Predbežné in vitro štúdie ukázali, že safinamid nie je substrát pre transportéry P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 alebo OAT2P1. Metabolit NW-1153 nie je substrát pre OCT2, alebo OAT1, ale je substrátom pre OAT3. Táto interakcia má potenciál znížiť klírens NW-1153 a zvýšiť expozíciu, avšak systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 pôvodného safinamidu) a keďže je metabolizovaný na sekundárne a terciárne metabolity, nie je pravdepodobné, že to má klinický význam.
Safinamid prechodne inhibuje BCRP v tenkom čreve (pozri časť 4.5). Pri koncentráciách 50 µmol/l safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantné koncentrácie safinamidu v plazme sú výrazne nižšie, preto klinicky významná interakcia so súbežne podávanými substrátmi týchto transportérov nie je pravdepodobná. NW-1153 nie je inhibítorom OCT2, MATE1, alebo MATE2-K až do koncentrácií 5 µmol/l.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika safinamidu je lineárna po jednorazovej alebo po opakovaných dávkach. Nebola pozorovaná žiadna závislosť na čase.
Eliminácia
Safinamid prechádza takmer úplnou metabolickou transformáciou (< 10 % podanej dávky sa vylúčilo v moči v nezmenenej forme). Rádioaktivity spojená s látkou bola vo veľkej miere vylučovaná v moči (76 %) a iba v malom rozsahu v stolici (1,5 %) po 192 hodinách. Koncový polčas eliminácie celkovej rádioaktivity bol približne 80 hodín.
Polčas eliminácie safinamidu je 20 - 30 hodín. Stabilný stav je dosiahnutý v priebehu jedného týždňa. Pacienti s poruchou pečene
Expozícia safinamidu u pacientov s miernou poruchou pečene sa zvýšila marginálne (30 % hodnoty AUC), zatiaľ čo u pacientov so stredne závažnou poruchou pečene sa expozícia zvýšila o približne 80 % (pozri časť 4.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Stredne závažné alebo závažné poškodenie funkcie obličiek nepozmenilo expozíciu safinamidu v porovnaní so zdravými účastníkmi (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Xadago 50 mg
Jadro tablety
Mikrokryštalická celulóza Krospovidón typu A Stearan horečnatý
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Obalový film
Hypromelóza Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E171) Oxid železitý (E172) Sľuda (E555)
Blistrové balenia z PVC/PVDC/hliníka po 14, 28, 30, 90 a 100 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.