Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml Infúzny koncentrát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Cabazitaxel 3 ml/60 mg
Cabazitaxel Fresenius Kabi v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli
v predchádzajúcom období liečení režimom obsahujúcim docetaxel (pozri časť 5.1).
Použitie Cabazitaxelu Fresenius Kabi sa má obmedziť na oddelenia špecializované na podávanie cytostatík a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s používaním protinádorovej chemoterapie. K dispozícii musia byť prostriedky a zariadenie na liečbu závažných hypersenzitívnych reakcií ako hypotenzia a bronchospazmus (pozri časť 4.4).
Premedikácia
Na zmiernenie rizika a závažnosti hypersenzitívnych reakcií sa má minimálne 30 minút pred každým podaním kabazitaxelu vykonať odporúčaný premedikačný režim s nasledujúcimi intravenózne podávanými liekmi:
-
antihistaminikum (dexchlórfeniramín 5 mg alebo difenhydramín 25 mg alebo ich ekvivalenty),
-
kortikosteroid (dexametazón 8 mg alebo jeho ekvivalent) a
-
antagonista H2-receptorov (ranitidín alebo jeho ekvivalent) (pozri časť 4.4).
Odporúča sa antiemetická profylaxia a podľa potreby sa môže podávať perorálne alebo intravenózne. Počas liečby je nutné zabezpečiť primeranú hydratáciu pacienta, aby sa predišlo komplikáciám ako je
renálne zlyhanie.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka kabazitaxelu je 25 mg/m2 podávaná formou 1-hodinovej intravenóznej infúzie každé 3 týždne v kombinácii s 10 mg prednizónu alebo prednizolónu podávaným denne perorálne počas celého trvania liečby.
Úpravy dávky
Dávka sa má upraviť u pacientov, u ktorých sa vyskytnú nasledujúce nežiaduce reakcie (stupne podľa
Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):
Tabuľka 1 – Odporúčané úpravy dávky kvôli nežiaducim reakciám u pacientov liečených
kabazitaxelom
Nežiaduce reakcie Úprava dávky Prolongovaná neutropénia stupňa ≥ 3 (dlhšie ako 1týždeň) napriek primeranej liečbe, vrátane G-CSF Odložte liečbu až kým nebude počet neutrofilov> 1 500 buniek/mm3, potom znížte dávkukabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Febrilná neutropénia alebo neutropenická infekcia Odložte liečbu až kým sa stav nezlepší alebo nevylieči a až kým nebude počet neutrofilov> 1 500 buniek/mm3, potom znížte dávkukabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Hnačka stupňa ≥ 3 alebo pretrvávajúca hnačka napriek primeranej liečbe, vrátane náhrady tekutína elektrolytov Odložte liečbu až kým sa stav nezlepší alebo nevylieči, potom znížte dávku kabazitaxeluz 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Periférna neuropatia stupňa > 2 Odložte liečbu až kým sa stav nezlepší alebo nevylieči, potom znížte dávku kabazitaxeluz 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Ak sa u pacientov vyskytujú akékoľvek z týchto nežiaducich reakcií pri dávke 20 mg/m2, je potrebné zvážiť ďalšie zníženie dávky na 15 mg/m2 alebo ukončenie liečby kabazitaxelom. Údaje u pacientov s dávkou nižšou ako 20 mg/m2 sú obmedzené.
Súbežné užívanie iných liekov
Má sa zabrániť súbežnému užívaniu liekov, ktoré sú silnými induktormi alebo silnými inhibítormi CYP3A. Ak je však potrebné pacientom podávať súbežne silný CYP3A inhibítor, má sa zvážiť 25 % zníženie dávky kabazitaxelu (pozri časti 4.4 a 4.5).
Osobitné skupiny pacientov
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Kabazitaxel je extenzívne metabolizovaný pečeňou. Pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5-násobok hornej hranice normálu (ULN) alebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5-násobok ULN) sa má dávka kabazitaxelu znížiť na 20 mg/m2. Kabazitaxel sa má podávať pacientom s miernou poruchou funkcie pečene s opatrnosťou a za starostlivého sledovania bezpečnosti.
U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3-násobok ULN) bola maximálna tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, u ktorých sa predpokladá liečba kabazitaxelom, dávka nesmie presiahnuť 15 mg/m2.
K dispozícii sú však iba obmedzené údaje o účinnosti tejto dávky.
Kabazitaxel sa nemá podávať pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3-
násobok ULN) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Kabazitaxel sa vylučuje obličkami iba minimálne. U pacientov s poruchou funkcie obličiek bez potreby hemodialýzy nie je nutná žiadna úprava dávky. Pacienti s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (klírens kreatinínu (CLCR < 15 ml/min/1,73 m2) by podľa ich stavu a obmedzeného množstva
dostupných údajov mali byť liečení s opatrnosťou a počas liečby pozorne sledovaní (pozri časti 4.4
a 5.2).
Staršie osoby
Pri používaní kabazitaxelu u starších pacientov sa neodporúčajú žiadne špecifické úpravy dávky (pozri
Pediatrická populácia
Použitie kabazitaxelu sa netýka pediatrickej populácie.
Bezpečnosť a účinnosť kabazitaxelu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli doteraz stanovené (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Cabazitaxel Fresenius Kabi je určený na intravenózne použitie.
Pokyny na prípravu a podanie lieku, pozri časť 6.6.
Nesmú sa používať infúzne obaly s obsahom PVC a polyuretánové infúzne súpravy.
Cabazitaxel Fresenius Kabi sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
-
Precitlivenosť na kabazitaxel, na iné taxány, na polysorbát 80 alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Počet neutrofilov menej ako 1 500/mm3.
-
Závažná porucha funkcie pečene (celkový bilirubín > 3-násobok ULN).
-
Súbežné očkovanie vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5).
Hypersenzitívne reakcie
Pred začatím liečby infúznym roztokom kabazitaxelu musia byť všetci pacienti premedikovaní (pozri
časť 4.2).
Pacienti musia byť pozorne sledovaní pre hypersenzitívne reakcie, predovšetkým počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých minút po začatí infúzie kabazitaxelu, preto musia byť k dispozícii prostriedky a zariadenie na liečbu hypotenzie
a bronchospazmu. Môžu sa vyskytnúť závažné reakcie a môžu zahŕňať generalizovaný erytém/vyrážku, hypotenziu a bronchospazmus. Závažné hypersenzitívne reakcie si vyžadujú okamžité ukončenie liečby kabazitaxelom a vhodnú liečbu. U pacientov s hypersenzitívnou reakciou sa musí liečba kabazitaxelom ukončiť (pozri časť 4.3).
Útlm kostnej drene
Môže sa vyskytnúť útlm kostnej drene prejavujúci sa ako neutropénia, anémia, trombocytopénia alebo pancytopénia (pozri nižšie časť 4.4 „Riziko neutropénie“ a „Anémia“).
Riziko neutropénie
Podľa pokynov Americkej spoločnosti klinickej onkológie (American Society of Clinical Oncology, ASCO) a/alebo aktuálnych inštitucionálnych pokynov môžu pacienti liečení kabazitaxelom dostávať profylakticky G-CSF na zníženie rizika alebo zvládnutie komplikácií spojených s neutropéniou (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia alebo neutropenická infekcia). Primárna profylaxia G-CSF sa má zvážiť u pacientov s vysoko rizikovými klinickými faktormi (vek vyšší ako 65 rokov, zlý zdravotný stav, predchádzajúce epizódy febrilnej neutropénie, predchádzajúca extenzívna rádioterapia, nedostatočná výživa, alebo iné závažné komorbidity), ktoré ich predisponujú na zvýšený výskyt komplikácií z prolongovanej neutropénie. Ukázalo sa, že používanie G-CSF obmedzuje výskyt a závažnosť neutropénie.
Neutropénia je najčastejšou nežiaducou reakciou kabazitaxelu (pozri časť 4.8). Je nevyhnutné monitorovať kompletný krvný obraz každý týždeň počas prvého cyklu liečby a pred každým cyklom liečby, aby bolo v prípade potreby možné upraviť dávku.
Ak sa pri správne nastavenej liečbe vyskytne febrilná neutropénia alebo prolongovaná neutropénia,
dávku je potrebné znížiť (pozri časť 4.2).
Liečba sa môže u pacientov obnoviť, iba ak počet neutrofilov bude opäť ≥ 1 500/mm3 (pozri časť 4.3).
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Príznaky ako bolesť a citlivosť brucha, horúčka, pretrvávajúca zápcha, hnačka s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť prvotnými prejavmi závažnej gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne vyhodnotiť a náležite liečiť. Môže byť potrebné liečbu kabazitaxelom odložiť alebo ukončiť.
Riziko nauzey, vracania, hnačky a dehydratácie
Ak sa u pacientov po podaní kabazitaxelu vyskytne hnačka, môžu byť liečení bežne používanými liekmi proti hnačke. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na rehydratáciu pacientov. Častejšie sa hnačka môže vyskytnúť u pacientov, ktorí absolvovali rádioterapiu v oblasti brucha a panvy.
Dehydratácia je častejšia u pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. Je potrebné urobiť príslušné opatrenia na rehydratáciu pacientov a monitorovať a upravovať hladiny elektrolytov v sére, predovšetkým draslíka. Pri hnačke ≥ 3. stupňa môže byť potrebné liečbu odložiť alebo znížiť dávku (pozri časť 4.2). Ak sa u pacientov vyskytla nauzea alebo vracanie, môžu byť liečený bežne používanými antiemetikami.
Riziko závažných gastrointestinálnych reakcií
U pacientov liečených kabazitaxelom boli hlásené gastrointestinálne (GI) krvácanie a perforácia, ileus, kolitída, vrátane fatálnych prípadov (pozri časť 4.8). Opatrnosť sa odporúča najmä pri liečbe pacientov s rizikom vývoja gastrointestinálnych komplikácií: u pacientov s neutropéniou, u starších pacientov,
u pacientov súčasne užívajúcich NSAID, s antiagregačnou alebo antikoagulačnou liečbou
a u pacientov, ktorí majú v anamnéze rádioterapiu panvy alebo gastrointestinálne ochorenie ako je ulcerácia alebo GI krvácanie.
Periférna neuropatia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovali prípady periférnej neuropatie, periférnej senzorickej neuropatie (napr. parestézia, dyzestézia) a periférnej motorickej neuropatie. Pacientov liečených kabazitaxelom je potrebné poučiť, aby pred pokračovaním liečby informovali svojho lekára o výskyte príznakov neuropatie ako sú bolesť, pálenie, brnenie, necitlivosť alebo slabosť. Lekár má pred každou liečbou posúdiť prítomnosť alebo zhoršenie neuropatie. Liečba sa musí odložiť až kým sa príznaky nezlepšia. Ak pretrváva periférna neuropatia > 2. stupňa, dávka kabazitaxelu sa má znížiť
z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (pozri časť 4.2).
Anémia
U pacientov liečených kabazitaxelom sa pozorovala anémia (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby kabazitaxelom sa má skontrolovať hemoglobín a hematokrit a zistiť, či pacienti vykazujú prejavy a príznaky anémie alebo straty krvi. U pacientov s hemoglobínom < 10 g/dl sa odporúča opatrnosť a v klinicky indikovaných prípadoch sa majú urobiť vhodné opatrenia.
Riziko renálneho zlyhania
Prípady poruchy funkcie obličiek boli hlásené v súvislosti so sepsou, závažnou dehydratáciou spôsobenou hnačkou, vracaním a obštrukčnou uropatiou. Bolo pozorované zlyhanie obličiek, vrátane fatálnych prípadov. V prípade výskytu je potrebné pacientov intenzívne liečiť a urobiť príslušné opatrenia na identifikáciu príčiny.
Počas liečby kabazitaxelom sa má zabezpečiť adekvátna hydratácia. Pacient musí byť poučený, aby ihneď oznámil výraznú zmenu v dennom objeme moču. Koncentráciu kreatinínu v sére je nutné zmerať na začiatku liečby, pri každom krvnom obraze a vždy, keď pacient oznámi zmenu v objeme moču. Liečba kabazitaxelom sa má ukončiť v prípade akéhokoľvek zhoršenia funkcie až zlyhania obličiek ≥ 3. stupeň podľa CTCAE 4.0.
Respiračné poruchy
Boli hlásené prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, ktoré môžu byť spojené s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8).
Pokiaľ sa rozvinú nové alebo sa zhoršia súčasné pľúcne príznaky, pacienti majú byť starostlivo sledovaní, ihneď vyšetrení a vhodným spôsobom liečení. Odporúča sa prerušiť liečbu kabazitaxelom
do tej doby, kým nebude stanovená diagnóza. Včasné použitie podporných opatrení môže pomôcť zlepšiť stav. Prínosy opätovného nasadenia liečby kabazitaxelom sa musia starostlivo zhodnotiť.
Riziko srdcovej arytmie
Hlásili sa srdcové arytmie, najčastejšie tachykardia a atriálna fibrilácia (pozri časť 4.8).
Staršie osoby
Starší pacienti (≥ 65 rokov) majú zvýšenú pravdepodobnosť výskytu nežiaducich reakcií vrátane neutropénie a febrilnej neutropénie (pozri časť 4.8).
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Liečba Cabazitaxelom Fresenius Kabi je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie
pečene (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Dávka sa má znížiť pacientom s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5-
násobok ULN alebo AST > 1,5-násobok ULN) (pozri časti 4.2 a 5.2).
Interakcie
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov, pretože môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5). Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silným CYP3A inhibítorom, má sa zvážiť starostlivé sledovanie toxicity a zníženie dávky kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).
Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov, pretože môžu znížiť plazmatické koncentrácie kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.5).
Pomocné látky
Tento liek obsahuje 395 mg etanolu (alkoholu) v 1 ml, čo zodpovedá 39,5 % m/V. Množstvo
v 2,25 ml dávke zodpovedá 23 ml piva alebo 9 ml vína.
Dávka 45 mg tohto lieku podávaná dospelému s telesnou hmotnosťou 70 kg vedie k expozícii 12,7 mg/kg etanolom a môže spôsobiť zvýšenie koncentrácie alkoholu v krvi (blood alcohol concentration, BAC) o približne 2,12 mg/100 ml.
Malé množstvo alkoholu v tomto lieku nebude mať žiadne znateľné účinky. Avšak je potrebné urobiť špeciálne opatrenia u vysoko rizikových skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene, s epilepsiou
a u pacientov s anamnézou alkoholizmu.
Polysorbát 80
Tento liek obsahuje 540 mg polysorbátu 80. Existuje riziko predĺženia QT intervalu a torsades de pointes pri súbežnom užívaní liekov, ktoré predĺžujú QT/QTc interval alebo u pacientov s vrodeným syndrómom.
Antikoncepčné opatrenia
Muži majú počas liečby a 4 mesiace po ukončení liečby kabazitaxelom používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).
In vitro štúdie ukázali, že kabazitaxel je metabolizovaný predovšetkým prostredníctvom CYP3A
(80 % až 90 %) (pozri časť 5.2).
Inhibítory CYP3A
Opakované podávanie ketokonazolu (400 mg raz denne), silného CYP3A inhibítora, viedlo k 20 % zníženiu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 25 % nárastu AUC. Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A inhibítorov (napr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycín, indinavir, nefazodón, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromycín, vorikonazol), keďže sa môže vyskytnúť zvýšenie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4).
Súbežné podávanie aprepitantu, stredne silného CYP3A inhibítora, neovplyvnilo klírens kabazitaxelu.
Induktory CYP3A
Opakované podávanie rifampicínu (600 mg raz denne), silného CYP3A induktora, viedlo k 21 % zvýšeniu klírensu kabazitaxelu zodpovedajúcemu 17 % zníženiu AUC. Preto je nutné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných CYP3A induktorov (napr. fenytoín, karbamazepín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, fenobarbital), keďže sa môže vyskytnúť zníženie plazmatických koncentrácií kabazitaxelu (pozri časti 4.2 a 4.4). Pacienti tiež nemajú užívať ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).
OATP1B1
Kabazitaxel preukázal in vitro inhibíciu transportných proteínov organických aniónových transportných polypeptidov OATP1B1. Riziko interakcie so substrátmi OATP1B1 (napr. statíny, valsartan, repaglinid) existuje najmä počas trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po ukončení infúzie. Pred podaním substrátov OATP1B1 sa odporúča dodržať časový odstup 12 hodín pred podaním infúzie a najmenej 3 hodiny po ukončení podávania infúzie.
Očkovania
Podávanie živých alebo atenuovaných vakcín pacientom, ktorí sú imunokompromitovaní chemoterapiou, môže mať za následok závažné alebo fatálne infekcie. U pacientov dostávajúcich kabazitaxel je potrebné zabrániť očkovaniu živými atenuovanými vakcínami. Môžu sa podávať mŕtve alebo inaktivované vakcíny, avšak odpoveď na očkovanie môže byť v tomto prípade znížená.
Antikoncepčné opatrenia
Vzhľadom na riziko genotoxicity kabazitaxelu (pozri časť 5.3) majú muži počas liečby a 4 mesiace po ukončení liečby kabazitaxelom používať účinnú metódu antikoncepcie.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití kabazitaxelu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri maternotoxických dávkach (pozri časť 5.3) a že kabazitaxel prechádza cez placentárnu bariéru (pozri časť 5.3). Rovnako ako aj iné cytostatiká, kabazitaxel môže poškodiť plod u exponovaných gravidných žien.
Kabazitaxel nie je indikovaný na použitie u žien.
Dojčenie
Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat ukázali, že kabazitaxel a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka (pozri časť 5.3).
Fertilita
Štúdie na zvieratách ukázali, že kabazitaxel ovplyvňuje reprodukčný systém samcov potkanov a psov bez akéhokoľvek funkčného účinku na fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak, ak sa vezme do úvahy farmakologická aktivita taxánov, ich genotoxický potenciál aneugenickým mechanizmom a účinok niektorých látok z tejto triedy na fertilitu v štúdiách na zvieratách, nie je možné vylúčiť účinok na mužskú fertilitu u ľudí.
Mužov treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií.
Kabazitaxel má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu a závraty. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, ak pocítia počas liečby tieto nežiaduce účinky.
Súhrn bezpečnostného profilu
Bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom bola hodnotená v 3 randomizovaných, otvorených, kontrolovaných štúdiách (TROPIC, PROSELICA a CARD), celkovo u 1 092 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli liečení
dávkou 25 mg/m2 kabazitaxelu raz za 3 týždne. Pacienti dostávali kabazitaxel v mediáne 6 až 7 cyklov.
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií vyplývajúca zo súhrnnej analýzy týchto 3 klinických skúšaní je uvedená nižšie a v tabuľke.
Najčastejšie nežiaduce reakcie všetkých stupňov boli anémia (99,0 %), leukopénia (93,0 %), neutropénia (87,9 %), trombocytopénia (41,1 %), hnačka (42,1 %), únava (25,0 %) a asténia (15,4 %). Najčastejšie nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa vyskytujúce sa u najmenej 5 % pacientov boli neutropénia (73,1 %), leukopénia (59,5 %), anémia (12,0 %), febrilná neutropénia (8,0 %) a hnačka (4,7 %).
Liečba bola kvôli nežiaducim reakciám ukončená u pacientov dostávajúcich kabazitaxel s podobnou
frekvenciou naprieč 3 štúdiami (18,3 % v štúdii TROPIC, 19,5 % v štúdii PROSELICA a 19,8 % v štúdii CARD). Najčastejšími nežiaducimi reakciami (> 1,0 %), ktoré viedli k ukončeniu liečby kabazitaxelom, boli hematúria, únava a neutropénia.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie rozdelené do tried podľa orgánových systémov MedDRA s uvedením frekvencie ich výskytu sú uvedené v tabuľke 2. V rámci každej skupiny s rovnakou frekvenciou sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti. Intenzita nežiaducich reakcií je odstupňovaná podľa CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3). Frekvencie výskytu sú určené podľa všetkých stupňov a definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Hlásené nežiaduce reakcie a hematologické abnormality pri kabazitaxeli v kombinácii
s prednizónom alebo prednizolónom zo súhrnnej analýzy (n = 1 092)
| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Všetky stupne n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Veľmi časté | Časté | Menejčasté | |||
| Infekcie a nákazy | neutropenická infekcia/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septický šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| celulitída | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| infekciemočových ciest | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| chrípka | 22 (2,0) | 0 | |||
| cystitída | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| infekcie horných dýchacích ciest | 23 (2,1) | 0 | |||
| pásový opar | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidóza | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | |||
| Poruchy krvia lymfatického systému | neutropéniaa* | 950 (87,9) | 790 (73,1) | ||
| anémiaa | 1 073 (99,0) | 130 (12,0) | |||
| leukopéniaa | 1 008 (93,0) | 645 (59,5) | |||
| trombocytopéniaa | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Všetky stupne n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Veľmi časté | Časté | Menejčasté | |||
| febrilná neutropénia | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poruchy imunitného systému | hypersenzitivita | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | znížená chuť dojedla | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehydratácia | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hyperglykémia | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hypokaliémia | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psychické poruchy | nespavosť | 45 (4,1) | 0 | ||
| úzkosť | 13 (1,2) | 0 | |||
| stav zmätenosti | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poruchy nervového systému | dysgeuzia | 64 (5,9) | 0 | ||
| porucha chuti | 56 (5,1) | 0 | |||
| periférna neuropatia | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| periférna senzorickáneuropatia | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| polyneuropatia | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| parestézia | 46 (4,2) | 0 | |||
| hypestézia | 18 (1,6) | 1 (< 0,1) | |||
| závrat | 63 (5,8) | 0 | |||
| bolesť hlavy | 56 (5,1) | 1 (< 0,1) | |||
| letargia | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | |||
| ischias | 9 (0,8) | 1 (< 0,1) | |||
| Poruchy oka | konjunktivitída | 11 (1,0) | 0 | ||
| zvýšená lakrimácia | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| vertigo | 15 (1,4) | 1 (< 0,1) | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti* | atriálna fibrilácia | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| tachykardia | 11 (1,0) | 1 (< 0,1) | |||
| Poruchy ciev | hypotenzia | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| hlboká žilová trombóza | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| hypertenzia | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| ortostatická hypotenzia | 6 (0,5) | 1 (< 0,1) | |||
| návaly tepla | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | |||
| sčervenanie pokožky | 9 (0,8) | 0 | |||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | dyspnoe | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| kašeľ | 79 (7,2) | 0 | |||
| orofaryngeálna bolesť | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| pneumónia | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| pľúcna embólia | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Poruchygastrointestinálneho | hnačka | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| nauzea | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Všetky stupne n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Veľmi časté | Časté | Menejčasté | |||
| traktu | vracanie | 207 (19,0) | 14 (1,3) | ||
| zápcha | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| bolesť brucha | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| dyspepsia | 53 (4,9) | 0 | |||
| bolesť v hornejčasti brucha | 46 (4,2) | 1 (< 0,1) | |||
| hemoroidy | 22 (2,0) | 0 | |||
| gastroezofágový reflux | 26 (2,4) | 1 (< 0,1) | |||
| krvácaniez konečníka | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| sucho v ústach | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| abdominálnadistenzia | 14 (1,3) | 1 (< 0,1) | |||
| stomatitída | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,5) | |||
| gastritída | 10 (0,9) | 0 | |||
| kolitída* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| gastrointestinálna perforácia | 3 (0,3) | 1 (< 0,1) | |||
| gastrointestinálnahemorágia | 2 (0,2) | 1 (< 0,1) | |||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | alopécia | 80 (7,3) | 0 | ||
| suchá koža | 23 (2,1) | 0 | |||
| erytém | 8 (0,7) | 0 | |||
| poruchy nechtov | 18 (1,6) | ||||
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | bolesť chrbta | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgia | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bolesťv končatinách | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| svalové kŕče | 51 (4,7) | 0 | |||
| myalgia | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| muskuloskeletálna bolesť na hrudníku | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| svalová slabosť | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| bolesť v trieslach | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Poruchy obličieka močových ciest | akútne zlyhanie obličiek | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| zlyhanie obličiek | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dyzúria | 52 (4,8) | 0 | |||
| obličková kolika | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematúria | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakizúria | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hydronefróza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| retencia moču | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| inkontinenciamoču | 22 (2,0) | 0 | |||
| obštrukcia močovodov | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Trieda orgánového systému | Nežiaduca reakcia | Všetky stupne n (%) | Stupeň > 3 n (%) | ||
| Veľmi časté | Časté | Menejčasté | |||
| Poruchyreprodukčného systému a prsníkov | bolesť panvy | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | únava | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| asténia | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pyrexia | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periférny edém | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| zápal slizníc | 23 (2,1) | 1 (< 0,1) | |||
| bolesť | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bolesť na hrudníku | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edém | 8 (0,7) | 1 (< 0,1) | |||
| zimnica | 12 (1,1) | 0 | |||
| malátnosť | 21 (1,9) | 0 | |||
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | úbytok hmotnosti | 81 (7,4) | 0 | ||
| zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy | 13 (1,2) | 1 (< 0,1) | |||
| zvýšená hladina transamináz | 7 (0,6) | 1 (< 0,1)0 | |||
a na základe laboratórnych hodnôt
* podrobnejšie informácie pozri v časti nižšie
Opis vybraných nežiaducich účinkov
Neutropénia a pridružené klinické udalosti
Ukázalo sa, že používanie G-CSF limituje výskyt a závažnosť neutropénie (pozri časti 4.2 a 4.4).
Na základe laboratórnych údajov sa výskyt neutropénie ≥ 3. stupňa pohyboval v závislosti od použitia G-CSF od 44,7 % do 76,7 %, pričom najnižší výskyt bol hlásený pri použití profylaxie G-CSF. Podobne sa výskyt febrilnej neutropénie ≥ 3. stupňa pohyboval od 3,2 % do 8,6 %.
Neutropenické komplikácie (vrátane febrilnej neutropénie, neutropenickej infekcie/sepsy
a neutropenickej kolitídy), ktoré v niektorých prípadoch viedli k fatálnemu koncu, boli hlásené
u 4,0 % pacientov, keď sa použila primárna profylaxia G-CSF a inak u 12,8 % pacientov.
Poruchy srdca a arytmie
V súhrnnej analýze boli udalosti spojené so srdcom hlásené u 5,5 % pacientov, z ktorých 1,1 % malo srdcové arytmie ≥ 3. stupňa. Výskyt tachykardie pri kabazitaxeli bol 1,0 %, z ktorého menej ako 0,1 % bolo ≥ 3. stupňa. Výskyt atriálnej fibrilácie bol 1,3 %. Udalosti srdcového zlyhania boli hlásené u 2 pacientov (0,2 %), jeden z nich zomrel. Fatálna ventrikulárna fibrilácia bola hlásená u 1 pacienta
(0,3 %) a zástava srdca u 3 pacientov (0,5 %). Žiadna nebola investigátorom posúdená ako súvisiaca
s liekom.
Hematúria
Frekvencia výskytu hematúrie všetkých stupňov závažnosti bola v súhrnnej analýze 18,8 % pri dávke 25 mg/m2 (pozri časť 5.1). Zavádzajúce príčiny, ak boli zdokumentované, ako napríklad progresia ochorenia, prístrojové vyšetrenie, infekcia alebo antikoagulačná liečba/liečba NSAID/liečba kyselinou acetylsalicylovou, boli identifikované v takmer polovici prípadov.
Ďalšie laboratórne abnormality
V súhrnnej analýze na základe laboratórnych abnormalít bol výskyt anémie ≥ 3. stupňa 12,0 %,
zvýšené hladiny AST 1,3 %, ALT 1,0 % a bilirubínu 0,5 %.
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pozorovaná bola kolitída (vrátane enterokolitídy a neutropenickej enterokolitídy) a gastritída. Hlásilo sa aj gastrointestinálne krvácanie, gastrointestinálna perforácia a ileus (intestinálna obštrukcia) (pozri časť 4.4).
Respiračné poruchy
Prípady intersticiálnej pneumónie/pneumonitídy a intersticiálneho ochorenia pľúc, niekedy fatálne, boli hlásené s neznámou frekvenciou výskytu (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov) (pozri časť 4.4).
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej často bola hlásená cystitída, vrátane hemoragickej cystitídy, spôsobená recall fenoménom po liečbe ožarovaním.
Pediatrická populácia
Pozri časť 4.2.
Iné osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Z 1 092 pacientov, ktorí boli v štúdiách karcinómu prostaty liečení kabazitaxelom 25 mg/m2, bolo 755 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a z nich 238 starších ako 75 rokov. Nasledujúce nehematologické nežiaduce reakcie boli hlásené v pomere ≥ 5 % vyššom u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s mladšími pacientmi: únava (33,5 % oproti 23,7 %), asténia (23,7 % oproti 14,2 %), zápcha (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %) v uvedenom poradí.
Výskyt neutropénie (90,9 % oproti 81,2 %) a trombocytopénie (48,8 % oproti 36,1 %) bol tiež vyšší o 5 % u pacientov vo veku 65 rokov a starších v porovnaní s mladšími pacientmi. Neutropénia ≥ 3. stupňa a febrilná neutropénia boli hlásené s najvyššou mierou rozdielov medzi obidvomi vekovými skupinami (o 14 % a 4 % vyššie u pacientov vo veku ≥ 65 rokov v porovnaní s pacientmi < 65 rokov, v uvedenom poradí) (pozri časti 4.2 a 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Nie je známe žiadne antidotum pre kabazitaxel. Predpokladané komplikácie z predávkovania sú exacerbácia nežiaducich reakcií, ako útlm kostnej drene a poruchy gastrointestinálneho traktu.
V prípade predávkovania musí pacient zostať na špecializovanom pracovisku a byť pozorne monitorovaný. Ihneď po zistení, že došlo k predávkovaniu, musí pacient dostávať terapeutické dávky G-CSF. Podľa okolností treba začať ďalšie vhodné symptomatické opatrenia.
Farmakologické vlastnosti - Cabazitaxel 3 ml/60 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD04 Mechanizmus účinku
Kabazitaxel je antineoplastická látka, ktorá narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť. Kabazitaxel sa viaže na tubulín a podporuje zabudovávanie tubulínu do mikrotubulov a zároveň inhibuje ich depolymerizáciu. Toto vedie k stabilizácii mikrotubulov a výsledkom je inhibícia mitotických
a medzifázových bunkových funkcií.
Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel preukázal široké spektrum protinádorovej aktivity voči pokročilým ľudským nádorom, ktoré boli xenotransplantované myšiam. Kabazitaxel je aktívny v nádoroch senzitívnych na docetaxel. Navyše kabazitaxel preukázal aktivitu v modeloch nádorov nesenzitívnych na chemoterapiu vrátane docetaxelu.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť kabazitaxelu v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom boli hodnotené
v randomizovanej, otvorenej, medzinárodnej, multicentrovej štúdii fázy III (štúdia EFC6193)
u pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, ktorí boli
v predchádzajúcom období liečení režimom obsahujúcim docetaxel.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (Overall Survival, OS). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali čas prežívania bez progresie [progression free survival, PFS (definovaný ako čas od randomizácie do progresie nádoru, progresie prostatického špecifického antigénu (prostatic specific antigen, PSA), progresie bolesti alebo do úmrtia z rôznych príčin, podľa toho, čo sa objavilo skôr], mieru odpovede nádoru (Tumour Response Rate) s použitím kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours,
RECIST), progresiu PSA (definovaná ako ≥ 25 % nárast PSA bez odpovede alebo > 50 % pri PSA s odpoveďou), PSA odpoveď (pokles hladín PSA v sére aspoň o 50 %), progresiu bolesti [vyhodnotené podľa škály intenzity prítomnej bolesti (Present Pain Intensity, PPI) z McGillovho-
Melzackovho dotazníka bolesti a podľa analgetického skóre (Analgesic Score, AS)] a odpoveď bolesti (definovaná ako viac ako 2 bodový pokles zo vstupného mediánu PPI bez súčasného zvýšenia v AS, alebo pokles ≥ 50 % v užívaní analgetík z priemernej počiatočnej hodnoty AS bez súčasného zvýšenia bolesti).
Celkovo bolo randomizovaných 755 pacientov dostávajúcich buď 25 mg/m2 kabazitaxelu intravenózne každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s 10 mg prednizónu alebo prednizolónu denne perorálne (n=378), alebo dostávajúcich 12 mg/m2 mitoxantrónu intravenózne každé 3 týždne v maximálne 10 cykloch s 10 mg prednizónu alebo prednizolónu denne perorálne (n=377).
Do štúdie boli zaradení pacienti starší ako 18 rokov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty buď merateľným prostredníctvom kritérií RECIST alebo nemerateľným typom so zvýšenými hladinami PSA alebo vznikom nových lézií a výkonnostným stavom 0 až 2 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Pacienti museli mať hladinu neutrofilov > 1 500/mm3, krvných doštičiek > 100 000/mm3, hemoglobínu > 10 g/dl, kreatinínu < 1,5-násobok ULN, celkového bilirubínu < 1-násobok ULN, AST a ALT < 1,5-násobok ULN.
Pacienti s osobnou anamnézou kongestívneho zlyhávania srdca alebo infarktu myokardu počas posledných 6 mesiacov alebo pacienti s nekontrolovanou srdcovou arytmiou, anginou pectoris, a/alebo hypertenziou neboli zaradení do štúdie.
Demografické charakteristiky vrátane veku, rasy a výkonnostného stavu ECOG (0 až 2), boli vyvážené medzi obidvomi liečebnými skupinami štúdie. V skupine s kabazitaxelom bol priemerný vek 68 rokov (od 42 do 92) a zastúpenie podľa rasy bolo 83,9 % belochov, 6,9 % aziatov, 5,3 % černochov a 4 % iných.
V skupine s kabazitaxelom bol medián počtu cyklov 6 a v skupine s mitoxantrónom 4. Počet pacientov, ktorí dokončili liečbu v rámci štúdie (10 cyklov) bol 29,4 % v skupine s kabazitaxelom a 13,5 % v skupine s komparátorom.
Celkové prežívanie bolo štatisticky významne dlhšie pri kabazitaxeli (15,1 mesiacov) v porovnaní
s mitoxantrónom (12,7 mesiacov), s 30 % znížením rizika úmrtia v porovnaní s mitoxantrónom (pozri tabuľku 3 a graf 1).
Podskupina 59 pacientov dostávala predtým kumulatívnu dávku docetaxelu < 225 mg/m² (29 pacientov v skupine s kabazitaxelom, 30 pacientov v skupine s mitoxantrónom). V tejto skupine pacientov nebol žiadny významný rozdiel v celkovom prežívaní pacientov (HR (95% IS) 0,96 (0,49 - 1,86)).
Tabuľka 3 – Účinnosť kabazitaxelu v štúdii EFC6193 v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty
| kabazitaxel+ prednizónn = 378 | mitoxantrón+ prednizón n = 377 | |
| Celkové prežívanie | ||
| Počet úmrtí (%) | 234 (61,9 %) | 279 (74 %) |
| Medián prežívania (mesiace) (95% IS) | 15,1 (14,1 – 16,3) | 12,7 (11,6 – 13,7) |
| Pomer rizika (Hazard Ratio, HR)1 (95% IS) | 0,70 (0,59 – 0,83) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
1HR odhadnutý pomocou Coxovho modelu; hodnota HR nižšia ako 1 v prospech kabazitaxelu Graf 1: Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (EFC6193)
V skupine s kabazitaxelom bolo zlepšenie prežívania bez progresie v porovnaní so skupinou
s mitoxantrónom, 2,8 (2,4 – 3,0) mesiaca oproti 1,4 (1,4 – 1,7) mesiaca v uvedenom poradí, HR (95%
IS) 0,74 (0,64 – 0,86), p < 0,0001.
U pacientov v skupine s kabazitaxelom bola štatisticky významne vyššia miera odpovede nádoru, a to 14,4 % (95% IS: 9,6 – 19,3) v porovnaní so 4,4 % (95% IS: 1,6 – 7,2) u pacientov v skupine
s mitoxantrónom, p = 0,0005.
Sekundárne koncové ukazovatele PSA boli pozitívne v skupine s kabazitaxelom. Medián progresie PSA bol 6,4 mesiacov (95% IS: 5,1 – 7,3) u pacientov v skupine s kabazitaxelom v porovnaní s 3,1 mesiacov (95% IS: 2,2 – 4,4) v skupine s mitoxantrónom, HR 0,75 mesiaca (95% IS: 0,63 – 0,90),
p = 0,0010. PSA odpoveď bola 39,2 % u pacientov v skupine s kabazitaxelom (95% IS: 33,9 – 44,5) oproti 17,8 % pacientov, ktorým bol podávaný mitoxantrón (95% IS: 13,7 – 22,0), p = 0,0002.
V progresii bolesti a v odpovedi na bolesť nebol medzi oboma skupinami štatisticky významný
rozdiel.
V neinferiórnej, multicentrovej, multinárodnej, randomizovanej otvorenej štúdii (štúdia EFC11785) fázy III bolo randomizovaných 1 200 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty, v minulosti liečených režimom obsahujúcim docetaxel, ktorí dostávali buď dávku kabazitaxelu 25 mg/m2 (n = 602) alebo 20 mg/m2 (n = 598). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS).
Štúdia splnila svoj primárny cieľ preukázania neinferiority kabazitaxelu 20 mg/m2 v porovnaní
s 25 mg/m2 (pozri tabuľku 4). Štatisticky významne vyššie percento (p < 0,001) pacientov preukázalo PSA odpoveď v skupine s 25 mg/m2 (42,9 %) oproti skupine s 20 mg/m2 (29,5 %). Bolo pozorované štatisticky významne vyššie riziko progresie PSA u pacientov s dávkou 20 mg/m2, oproti dávke
25 mg/m2 (HR 1,195; 95% IS: 1,025 až 1,393). Neboli zistené žiadne štatistické rozdiely v súvislosti s ďalšími sekundárnymi koncovými ukazovateľmi (PFS, odpoveď nádoru a odpoveď na bolesť, progresia nádoru a bolesti a štyri podkategórie FACT-P).
Tabuľka 4 – Celkové prežívanie v štúdii EFC11785, v skupine s kabazitaxelom 25 mg/m2 oproti skupine s kabazitaxelom 20 mg/m2 (analýza pri zámere liečiť, Intent-to-treat analysis) – primárny koncový ukazovateľ účinnosti
| CBZ20 + PRED n = 598 | CBZ25 + PRED n = 602 | |
| Celkové prežívanie | ||
| Počet úmrtí, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2 %) |
| Medián prežívania (95% IS) (mesiace) | 13,4 (12,19 až 14,88) | 14,5 (13,47 až 15,28) |
| Pomer rizikaa | ||
| oproti CBZ25 + PRED | 1,024 | - |
| 1-stranná 98,89 % UIS | 1,184 | - |
| 1-stranná 95 % LIS | 0,922 | - |
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednizón/prednizolón, IS
= interval spoľahlivosti (confidence interval), LIS = dolná hranica intervalu spoľahlivosti (lower bound of the confidence interval), UIS = horná hranica intervalu spoľahlivosti (upper bound of the confidence interval)
aPomer rizika sa odhaduje použitím Coxovho regresného modelu proporcionálneho rizika. Pomer rizika < 1 indikuje nižšie riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 oproti 25 mg/m2.
Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m2 pozorovaný v štúdii EFC11785 bol kvalitatívne
a kvantitatívne podobný tomu, ktorý bol pozorovaný v štúdii EFC6193. Štúdia EFC11785 preukázala lepší bezpečnostný profil pre dávku kabazitaxelu 20 mg/m2.
Tabuľka 5 – Súhrn bezpečnostných údajov v skupine s kabazitaxelom 25 mg/m2 oproti skupine s kabazitaxelom 20 mg/m2 v štúdii EFC11785
CBZ20+PRED n = 580
CBZ25+PRED n = 595
Medián počtu cyklov/ medián trvania liečby
6/18 týždňov 7/ 21 týždňov
Počet pacientov so zníženou dávkou
n (%)
od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Všetky stupne nežiaducich reakciía (%)
| hnačka | 30,7 | 39,8 |
| nauzea | 24,5 | 32,1 |
| únava | 24,7 | 27,1 |
| hematúria | 14,1 | 20,8 |
| asténia | 15,3 | 19,7 |
| znížená chuť do jedla | 13,1 | 18,5 |
| vracanie | 14,5 | 18,2 |
| zápcha | 17,6 | 18,0 |
| bolesť chrbta | 11,0 | 13,9 |
| klinická neutropénia | 3,1 | 10,9 |
| infekcie močového traktu | 6,9 | 10,8 |
| periférna senzorická | 6,6 | 10,6 |
| neuropatia | ||
| dysgeuzia | 7,1 | 10,6 |
| Nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňab (%) | ||
| klinická neutropénia | 2,4 | 9,6 |
| febrilná neutropénia | 2,1 | 9,2 |
| Hematologické abnormalityc (%) | ||
| neutropénia ≥ 3. stupňa | 41,8 | 73,3 |
| anémia ≥ 3. stupňa | 9,9 | 13,7 |
| trombocytopénia ≥ 3. stupňa | 2,6 | 4,2 |
CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednizón/prednizolón
aNežiaduce reakcie všetkých stupňov s výskytom vyšším ako 10 % bNežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa s výskytom vyšším ako 5 % cZaložené na laboratórnych hodnotách
V prospektívnej, medzinárodnej, randomizovanej a otvorenej štúdii fázy IV s aktívnym komparátorom (štúdia LPS14201/CARD) bolo 255 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) predtým liečených režimom obsahujúcim docetaxel a liekmi zameranými na AR (abiraterón alebo enzalutamid, s progresiou ochorenia do 12 mesiacov od začiatku liečby) v akomkoľvek poradí, randomizovaných tak, aby dostávali buď kabazitaxel 25 mg/m2 každé 3 týždne plus prednizón/prednizolón 10 mg denne (n = 129) alebo lieky zamerané na AR (abiraterón 1 000 mg jedenkrát denne plus prednizón/prednizolón
5 mg dvakrát denne alebo enzalutamid 160 mg jedenkrát denne) (n = 126). Primárnym koncovým ukazovateľom bolo rádiografické prežívanie bez progresie (rPFS), ako ho definovala pracovná skupina pre rakovinu prostaty-2 (Prostate Cancer Working Group- 2, PCWG2). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali celkové prežívanie, prežívanie bez progresie, PSA odpoveď a odpoveď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Na začiatku bol celkový medián veku 70 rokov, 95 % pacientov malo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleason skóre bol 8. Šesťdesiatjeden percent (61 %) pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu liekom zameraným na AR po predchádzajúcej liečbe docetaxelom.
Štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ: rPFS bol signifikantne dlhší pri kabazitaxeli
v porovnaní s liekom zameraným na AR (8,0 mesiacov oproti 3,7 v uvedenom poradí), so znížením rizika rádiografickej progresie o 46 % v porovnaní s liekom zameraným na AR (pozri tabuľku 6
a obrázok 2).
Tabuľka 6 – Účinnosť kabazitaxelu v štúdii CARD v liečbe pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (intent to-treat analýza) – rádiografické prežívanie bez progresie (rPFS)
kabazitaxel
+ prednizón/prednizolón
+ G-CSF
n = 129
liek zameraný na AR: abiraterón + prednizón/prednizolón alebo
enzalutamid n = 126
Počet udalostí ku dňu ukončenia (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (mesiace) (95% IS) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Pomer rizika (HR) (95% IS) 0,54 (0,40 až 0,73)
p-hodnota1 < 0,0001
1stratifikovaný long-rank test, prah štatistickej významnosti = 0,05
Obrázok 2 – Primárny koncový ukazovateľ: Kaplan-Meierov graf rádiografického PFS (ITT
populácia)
Krížikom sú označené cenzurované údaje
Plánované analýzy rPFS založené na stratifikačných faktoroch pri randomizácii ukázali pomer rizika 0,61 (95% IS: 0,39 až 0,96) v podskupine pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR pred docetaxelom a pomer rizika 0,48 (95% IS: 0,32 až 0,70) v podskupine pacientov, ktorí dostávali liek zameraný na AR po docetaxeli.
Kabazitaxel bol štatisticky lepší ako komparátory zamerané na AR pre každý z alfa-chránených kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov vrátane celkového prežívania (13,6 mesiacov
v skupine s kabazitaxelom oproti 11,0 mesiacov v skupine s liekom zameraným na AR, HR 0,64, 95% IS: 0,46 až 0,89; p = 0,008), prežívanie bez progresie (4,4 mesiacov v skupine s kabazitaxelom 2,7 mesiacov v skupine s liekom zameraným na AR, HR 0,52; 95% IS: 0,40 až 0,68), potvrdená PSA odpoveď (36,3 % v skupine s kabazitaxelom oproti 14,3 % v skupine s liekom zameraným na AR,
p = 0,0003) a najlepšia odpoveď nádoru (36,5 % v skupine s kabazitaxelom oproti 11,5 % v skupine s liekom zameraným na AR, p = 0,004).
Bezpečnostný profil kabazitaxelu 25 mg/m2 pozorovaný v štúdii CARD bol celkovo v súlade
s bezpečnostným profilom pozorovaným v štúdiách TROPIC a PROSELICA (pozri časť 4.8). Výskyt nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa bol 53,2 % v skupine s kabazitaxelom oproti 46,0 % v skupine
s liekom zameraným na AR. Výskyt závažných nežiaducich udalostí ≥ 3. stupňa bol 31,7 % v skupine s kabazitaxelom oproti 37,1 % v skupine s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov, ktorí natrvalo prerušili liečbu v štúdii kvôli nežiaducim udalostiam, bol 19,8 % v skupine s kabazitaxelom oproti 8,1 % v skupine s liekom zameraným na AR. Pomer pacientov s nežiaducou udalosťou vedúcou
k fatálnemu koncu bol 5,6 % v skupine s kabazitaxelom oproti 10,5 % v skupine s liekom zameraným
na AR.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kabazitaxelom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre schválenú indikáciu karcinómu prostaty (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Kabazitaxel bol hodnotený v otvorenej multicentrovej štúdii fázy 1 a 2 vykonanej celkovo u 39 pediatrických pacientov (vo veku od 4 do 18 rokov pre časť štúdie fázy 1 a vo veku od 3 do 16 rokov pre časť štúdie fázy 2). Štúdia fázy 2 nepreukázala účinnosť kabazitaxelu v dávke 30 mg/m2
v monoterapii v pediatrickej populácii s rekurentným alebo refraktérnym difúznym vnútorným gliómom mozgového kmeňa a high- grade gliómom (HGG).
Populačná farmakokinetická analýza sa uskutočnila u 170 pacientov vrátane pacientov s pokročilými solídnymi nádormi (n = 69), metastatickým karcinómom prsníka (n = 34) a metastatickým karcinómom prostaty (n = 67). Títo pacienti dostávali kabazitaxel v dávkach od 10 do 30 mg/m2 každý týždeň alebo každé 3 týždne.
Absorpcia
U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty (n = 67) bola po 1-hodinovej intravenóznej infúzii
25 mg/m2 kabazitaxelu Cmax 226 ng/ml (variačný koeficient - Coefficient of Variation (CV): 107 %)
a bola dosiahnutá na konci 1-hodinovej infúzie (Tmax). Priemerná hodnota AUC bola 991 ng.h/ml (CV: 34 %).
U pacientov s pokročilými solídnymi nádormi (n = 126) nebola pozorovaná veľká odchýlka vo vzťahu
k proporcionalite dávky od 10 do 30 mg/m2.
Distribúcia
Distribučný objem (Vss) bol 4 870 l (2 640 l/m2 u pacientov s mediánom BSA 1,84 m2) v rovnovážnom stave.
In vitro, viazanie kabazitaxelu na ľudské sérové proteíny bolo 89 – 92 % a nebolo saturovateľné do 50 000 ng/ml, čo pokrýva maximálnu koncentráciu v klinických štúdiách. Kabazitaxel sa viaže predovšetkým na ľudský sérový albumín (82,0 %) a lipoproteíny (87,9 % pre HDL, 69,8 % pre LDL, a 55,8 % pre VLDL). V ľudskej krvi bol in vitro pomer koncentrácie v krvi a plazme od 0,90 do 0,99, čo naznačuje, že kabazitaxel sa distribuoval do krvi a plazmy rovnomerne.
Biotransformácia
Kabazitaxel sa extenzívne metabolizuje v pečeni (> 95 %), predovšetkým prostredníctvom izoenzýmu CYP3A (80 % až 90 %). V ľudskej plazme cirkuluje ako hlavná zložka kabazitaxel. V plazme bolo zistených sedem metabolitov (vrátane 3 aktívnych metabolitov, ktoré vznikli z O-demetylácií), pričom hlavný tvoril 5 % expozície. Okolo 20 metabolitov kabazitaxelu sa vylučuje do ľudského moču
a stolice.
Na základe in vitro štúdií je v klinicky relevantných koncentráciách možné riziko inhibície kabazitaxelom vo vzťahu k tým liekom, ktoré sú predovšetkým substrátmi CYP3A. Avšak v klinickej štúdii sa preukázalo, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný vo forme samostatnej 1-hodinovej infúzie) nemenil plazmatické hladiny midazolamu, skúšobného substrátu CYP3A. Pri súčasnom podávaní substrátov CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkach sa preto neočakáva žiadny klinický dopad na pacienta.
Nejestvuje potenciálne riziko inhibície liekov, ktoré sú substrátmi iných CYP enzýmov (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a 2D6), rovnako ako neexistuje potenciálne riziko indukcie kabazitaxelom tých liekov, ktoré sú substrátmi CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. Kabazitaxel in vitro neinhiboval hlavnú cestu biotransformácie warfarínu na 7-hydroxywarfarín sprostredkovaný CYP2C9. Preto sa in vivo neočakáva žiadna farmakokinetická interakcia kabazitaxelu a warfarínu. In vitro kabazitaxel neinhiboval proteíny mnohopočetnej liekovej rezistencie (Multidrug-Resistant Proteins, MRP): MRP1 a MRP2 ani transportér organických katiónov (Organic Cation Transporter, OCT1). Kabazitaxel inhiboval transport sprostredkovaný P-glykoproteínom (PgP) (digoxín, vinblastín), proteínom rezistencie rakoviny prsníka (Breast-Cancer-Resistant-Proteins, BCRP) (metotrexát) a organickým aniónovým transportným polypeptidom (Organic Anion Transporting Polypeptide) OATP1B3 (CCK8) pri koncentráciách minimálne 15-násobne vyšších ako v klinických podmienkach, zatiaľ čo inhiboval transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) pri koncentráciách len 5-násobne vyšších
ako v klinických podmienkach. Preto je pri dávke 25 mg/m2 riziko interakcie so substrátmi MRP, OCT1, PgP a OATP1B3 in vivo nepravdepodobné. Existuje riziko interakcie s transportérom OATP1B1, predovšetkým v priebehu trvania infúzie (1 hodina) a až do 20 minút po ukončení infúzie (pozri časť 4.5).
Vylučovanie
Po 1-hodinovej intravenóznej infúzii [14C]-kabazitaxelu v dávke 25 mg/m2 sa u pacientov približne
80 % podanej dávky eliminovalo v priebehu 2 týždňov. Kabazitaxel je vylučovaný predovšetkým v stolici, ako viaceré metabolity (76 % dávky), zatiaľ čo renálne vylučovanie kabazitaxelu a jeho metabolitov predstavuje menej ako 4 % dávky (2,3 % sa v nezmenenej podobe vylúči močom).
Kabazitaxel mal vysoký plazmatický klírens: 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 u pacientov s mediánom BSA
1,84 m2) a dlhý terminálny polčas 95 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
V populačnej farmakokinetickej analýze u 70 pacientov vo veku 65 rokov a starších (57 pacientov vo veku od 65 do 75 rokov a 13 pacientov starších ako 75 rokov) nebol pozorovaný žiadny vplyv veku na farmakokinetiku kabazitaxelu.
Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť kabazitaxelu neboli u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov stanovené.
Porucha funkcie pečene
Kabazitaxel je eliminovaný predovšetkým metabolizáciou v pečeni.
Špecializovaná štúdia so 43 pacientami s rakovinou s poruchou funkcie pečene nepreukázala žiadny vplyv miernej (celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5-násobok ULN alebo AST > 1,5-násobok ULN) alebo stredne závažnej (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3-násobok ULN) poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximálna tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu bola 20 a 15 mg/m2 v uvedenom poradí.
U 3 pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3 ULN) bolo pozorované zníženie klírensu o 39 % v porovnaní s pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene, čo naznačuje určitý vplyv závažnej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene nebola stanovená.
Na základe údajov o bezpečnosti a znášanlivosti by mala byť u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene dávka kabazitaxelu znížená (pozri časti 4.2, 4.4).U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je Cabazitaxel Fresenius Kabi kontraindikovaný (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie obličiek
Kabazitaxel sa vylučuje obličkami iba minimálne (2,3 % dávky). V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u 170 pacientov, medzi ktorými bolo 14 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 30 až 50 ml/min) a 59 pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu v rozmedzí 50 až 80 ml/min) bolo preukázané, že mierna až stredne závažná porucha funkcie obličiek nemá významný účinok na farmakokinetiku kabazitaxelu. Toto bolo potvrdené aj v špecializovanej porovnávacej farmakokinetickej štúdii u pacientov so solídnymi nádormi s normálnou funkciou obličiek (8 pacientov), so stredne závažnou (8 pacientov)
a závažnou (9 pacientov) poruchou funkcie obličiek, ktorí sa liečili niekoľkými cyklami kabazitaxelu
v samostatnej intravenóznej infúzii až do 25 mg/m2.
Farmaceutické informácie - Cabazitaxel 3 ml/60 mg
Neotvorená injekčná liekovka 3 roky.
Po otvorení
Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a po otvorení sa má použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ.
Po finálnom zriedení v infúznom vaku/fľaši
Chemická a fyzikálna stabilita infúzneho roztoku v obaloch bez obsahu PVC bola preukázaná počas 8
hodín pri teplote 15 ºC až 30 ºC (vrátane 1 hodiny podávania infúzie) a 48 hodín pri uchovávaní
v chladničke (vrátane 1 hodiny podávania infúzie).
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ a zvyčajne to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa zriedenie neuskutočnilo na mieste s kontrolovanými a validovanými aseptickými podmienkami.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie lieku po riedení lieku, pozri časť 6.3.
3 ml koncentrátu v 6 ml tubulárnej injekčnej liekovke z číreho skla (typ I) uzatvorenej chlórbutylovou gumovou zátkou a utesnenej hliníkovým vyklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku.
a iné zaobchádzanie s liekom
Cabazitaxel Fresenius Kabi má pripravovať a podávať len personál vyškolený na prácu
s cytostatikami. Tehotné pracovníčky nemajú manipulovať s liekom. Tak, ako aj pri iných cytostatikách, je potrebné byť opatrný pri zaobchádzaní a príprave roztoku kabazitaxelu a zvážiť použitie oddelených priestorov, osobných ochranných prostriedkov (napr. rukavice) a dodržiavať postupy na prípravu cytostatík. Ak sa kabazitaxel v ktoromkoľvek kroku počas zaobchádzania s ním dostane do kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa dostane do kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne umyte vodou.
Príprava na intravenózne podanie
Cabazitaxel Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrát na infúzny roztok nevyžaduje ŽIADNE predchádzajúce riedenie a je pripravený na pridanie do infúzneho roztoku.
NEPOUŽÍVAJTE spolu s inými liekmi obsahujúcimi kabazitaxel s inou koncentráciou kabazitaxelu.
Cabazitaxel Fresenius Kabi obsahuje 20 mg/ml kabazitaxelu (najmenej 3 ml dodávaného objemu). Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a má sa použiť okamžite. Všetok nepoužitý roztok zlikvidujte. Na podanie predpísanej dávky môže byť potrebné použiť viac injekčných liekoviek lieku Cabazitaxel Fresenius Kabi.
Koncentrát na infúzny roztok sa má vždy pred pridaním do infúzneho roztoku riediť s celým dodávaným rozpúšťadlom.
Proces riedenia pri príprave infúzneho roztoku sa má vykonať aseptickým spôsobom.
Príprava infúzneho roztoku
Krok 1.
Asepticky natiahnite požadované množstvo
Cabazitaxelu Fresenius Kabi (ktorý obsahuje
20 mg/ml kabazitaxelu) kalibrovanou injekčnou striekačkou s upevnenou ihlou. Napríklad dávka 45 mg kabazitaxelu si vyžaduje 2,25 ml Cabazitaxelu Fresenius Kabi.
Krok 2
Vstreknite odobraný objem do sterilnej infúznej nádoby bez obsahu PVC obsahujúcej buď 5 % roztok glukózy alebo infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Koncentrácia infúzneho roztoku má byť medzi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.
Krok 3
Odstráňte injekčnú striekačku a ručne premiešajte obsah infúzneho vaku alebo fľaše kývavým pohybom. Infúzny roztok je číry bezfarebný roztok.
Krok 4
Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, výsledný infúzny roztok sa musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Infúzny roztok je supersaturovaný a preto môže po čase skryštalizovať. V takomto prípade sa roztok nesmie použiť a má sa znehodnotiť.
Infúzny roztok sa má podať ihneď. Avšak čas použitia pri správnom uchovávaní môže byť dlhší, ak sú dodržané špeciálne podmienky popísané v časti 6.3.
Na podávanie sa odporúča použiť filter, ktorého nominálna veľkosť pórov je 0,22 mikrometrov
(označovaný tiež 0,2 mikrometrov).
Na prípravu a podávanie kabazitaxelu nepoužívajte infúzne vaky alebo fľaše obsahujúce PVC alebo
polyuretánové infúzne súpravy.
Cabazitaxel Fresenius Kabi sa nesmie miešať so žiadnymi inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené.
Všetok nepoužitý liek a materiál použitý pri rekonštitúcii, riedení a podávaní sa musí zlikvidovať
v súlade s nemocničnými postupmi pri zaobchádzaní s cytotoxickými látkami a v súlade s aktuálnou legislatívou o likvidácii nebezpečného materiálu.