Refixia 1000 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Refixia 1000 IU+4 ml solv.
Liečba a profylaxia krvácania u pacientov s hemofíliou B (vrodený deficit faktora IX). Refixia sa môže používať pre všetky vekové skupiny.
Liečba sa má vykonávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou hemofílie.
Monitorovanie liečby
Rutinné monitorovanie hladín aktivity faktora IX za účelom úpravy dávky nie je potrebné. V programe klinického skúšania nebola vykonaná úprava dávky. Priemerné najnižšie hladiny faktora IX
v rovnovážnom stave ≥ 15 % boli pozorované u všetkých vekových skupín, podrobnosti pozri časť 5.2.
Kvôli interferencii polyetylénglykolu (PEG) v jednostupňovej analýze zrážania s rôznymi reakčnými činidlami na stanovenie aPTT sa odporúča použiť chromogénnu analýzu (napr. Rox Factor IX alebo Biophen), kde je potrebné monitorovanie. Ak chromogénna analýza nie je dostupná, odporúča sa použiť jednostupňovú analýzu zrážania s reakčným činidlom na stanovenie aPTT (napr. Cephascreen) spĺňajúce požiadavky na použitie s liekom Refixia. U produktov s modifikovaným dlhodobo účinkujúcim faktorom je známe, že výsledky jednostupňovej analýzy zrážania sú významne závislé od použitého reakčného činidla na stanovenie aPTT a referenčného štandardu. U lieku Refixia niektoré činidlá spôsobia podhodnotenie (30 – 50 %), pričom väčšina činidiel obsahujúcich oxid kremičitý spôsobí nadhodnotenie (viac ako 400 %) aktivity faktora IX. Preto by sa činidlá na báze oxidu kremičitého nemali používať. Ak chromogénna analýza alebo primerane vhodná jednostupňová analýza zrážania nie sú dostupné lokálne, odporúča sa využiť referenčné laboratórium.
Dávkovanie
Počet jednotiek podávaného faktora IX je vyjadrený v medzinárodných jednotkách (IU), ktoré zodpovedajú súčasnému WHO štandardu pre lieky obsahujúce faktor IX. Aktivita faktora IX v plazme je vyjadrená buď v percentách (porovnaním k normálnej ľudskej plazme), alebo v medzinárodných jednotkách (porovnaním k medzinárodnému štandardu pre faktor IX v plazme).
Profylaxia
40 IU/kg telesnej hmotnosti raz týždenne.
Úprava dávok a intervaly podávania sa majú zvážiť na základe dosiahnutých hladín FIX
a individuálnej tendencii krvácania. Najnižšie hladiny dosiahnuté v režime dávkovania 40 IU/kg raz týždenne sú zhrnuté v časti 5.2.
Pacientom s profylaxiou, ktorí si zabudnú podať dávku, sa odporúča použiť ju ihneď, ako to zistia, a potom pokračovať vo svojej zvyčajnej dávkovacej schéme raz týždenne. Nemá sa podávať dvojitá dávka.
On-demand (podľa potreby) liečba
Dávka a trvanie substitučnej liečby závisia od miesta a závažnosti krvácania, pokyny na dávkovanie pri epizódach krvácania si pozrite v Tabuľke 1.
Tabuľka 1 Liečba epizód krvácania liekom Refixia| Stupeň krvácania | Odporúčaná dávka IU/kg lieku Refixia | Odporúčania ohľadomdávkovania |
| Začínajúca hemartróza, krvácanie do svalov alebo do ústnej dutiny.Rozsiahlejšia hemartróza, krvácanie do svalov alebo hematóm. | 40 | Odporúča sa jedna dávka. |
| Závažné alebo život ohrozujúce krvácanie. | 80 | Je možné podať ďalšie dávky 40 IU/kg. |
Chirurgický zákrok
Veľkosť dávky a intervaly dávkovania pri chirurgickom zákroku závisia od zákroku a od miestnych postupov. Všeobecné odporúčania nájdete v Tabuľke 2.
Tabuľka 2 Liečba liekom Refixia pri chirurgickom zákroku| Typ chirurgického zákroku | Odporúčaná dávka IU/kg telesnej hmotnosti | Odporúčania ohľadom dávkovania |
| Menší chirurgický zákrok vrátane extrakcie zuba. | 40 | V prípade potreby je možné podať ďalšie dávky. |
| 80 | Predoperačná dávka. |
| Typ chirurgického zákroku | Odporúčaná dávka IU/kg telesnej hmotnosti | Odporúčania ohľadom dávkovania |
| Veľký chirurgický zákrok. | 40 | Zvážte dve opakované dávky 40 IU/kg (v intervaloch 1–3 dni) v rámci prvého týždňa po chirurgickom zákroku.Kvôli dlhému polčasu premeny lieku Refixia môže byť frekvencia dávkovania v období po chirurgickom zákroku po prvom týždni predĺžená na raz týždenne, kým krvácanie neprestane a nedôjdek zahojeniu. |
Pediatrická populácia
Odporúčania ohľadom dávky pre deti sú rovnaké ako pre dospelých (pre viac podrobností
o pediatrických pacientoch pozri časti 5.1 a 5.2). Spôsob podávania
Intravenózne použitie.
Refixia sa podáva ako intravenózna bolusová injekcia počas niekoľkých minút po rekonštitúcii prášku na injekciu v histidínovom rozpúšťadle. Rýchlosť podávania sa má určiť tak, aby vyhovovala pacientovi, do maximálnej rýchlosti injekcie 4 ml/min.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
V prípade, keď si liek podáva pacient, alebo liek podáva opatrovateľ je potrebné príslušné školenie.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa alergická reakcia na škrečiu bielkovinu.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Hypersenzitivita
Pri používaní lieku Refixia sa môžu vyskytnúť hypersenzitívne reakcie alergického typu. Liek obsahuje stopy škrečích bielkovín. Ak sa objavia príznaky precitlivenosti, pacienti majú byť poučení, aby ihneď prerušili liečbu týmto liekom a obrátili sa na svojho lekára. Pacienti majú byť informovaní o počiatočných prejavoch hypersenzitívnych reakcií, vrátane žihľavky, generalizovanej urtikárie, zvierania na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie.
V prípade šoku sa má dodržať štandardná medicínska liečba pri šoku.
Inhibítory
Po opakovanej liečbe liekmi s ľudským koagulačným faktorom IX majú byť pacienti monitorovaní ohľadom tvorby neutralizujúcich protilátok (inhibítorov), ktoré sa majú kvantifikovať Bethesda jednotkami (BU) pomocou príslušného biologického testovania.
V literatúre sa publikovali správy poukazujúce na koreláciu medzi výskytom inhibítora faktora IX
a alergickými reakciami. Preto majú byť pacienti, u ktorých sa vyskytli alergické reakcie, vyšetrení na prítomnosť inhibítora. Je potrebné si uvedomiť, že pacienti s inhibítormi faktora IX môžu mať zvýšené riziko anafylaxie pri ďalšom vystavení sa faktoru IX.
Kvôli riziku alergických reakcií u liekov s faktorom IX majú byť prvé podania faktora IX, podľa posúdenia ošetrujúceho lekára, vykonané pod lekárskym dohľadom na mieste, kde je možné poskytnúť vhodnú lekársku starostlivosť pri alergických reakciách.
V prípade reziduálnych hladín aktivity FIX, existuje riziko interferencie, keď sa vykoná testovanie inhibítora pomocou Nijmegen modifikovanej metódy Bethesda testu. Preto je na zaistenie detekcie inhibítorov s nízkym titrom potrebný krok predhriatia alebo vhodné vymytie.
Tromboembólia
Kvôli možnému riziku trombotických komplikácií sa má začať klinický dohľad týkajúci sa včasných prejavov trombotickej a konzumpčnej koagulopatie príslušným biologickým testovaním, keď sa tento liek podáva pacientom s ochorením pečene, pacientom po operácii, novorodencom alebo pacientom
s rizikom trombotického fenoménu alebo DIC. V každej z týchto situácií sa má zvážiť prínos liečby liekom Refixia oproti riziku týchto komplikácií.
Kardiovaskulárna príhoda
U pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi môže substitučná liečba FIX zvýšiť kardiovaskulárne riziko.
Komplikácie spojené s katétrom
Ak je potrebný centrálny žilový katéter (CVAD, central venous access device), má sa brať do úvahy riziko komplikácií spojených s CVAD, vrátane bakterémie a trombózy v mieste katetrizácie.
Pediatrická populácia
Uvedené varovania a upozornenia platia pre deti aj dospelých. Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekčnej liekovke, čo znamená, že v podstate „neobsahuje sodík“. V prípade liečby viacerými injekčnými liekovkami sa má vziať do úvahy celkový obsah sodíka.
Neboli hlásené žiadne interakcie liekov s ľudským koagulačným faktorom IX (rDNA) s inými liekmi.
Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné štúdie s faktorom IX na zvieratách. Vzhľadom na zriedkavý výskyt hemofílie B u žien, nie sú dostupné skúsenosti s použitím faktora IX počas gravidity a dojčenia. Preto sa má faktor IX použiť počas gravidity alebo dojčenia, len ak je to jednoznačne indikované.
Refixia nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Hypersenzitivita alebo alergické reakcie (ktoré môžu zahŕňať angioedém, pálenie a štípanie v mieste podania infúzie, triašku, začervenanie, generalizovanú urtikáriu, bolesť hlavy, vyrážku, hypotenziu, letargiu, nauzeu, nepokoj, tachykardiu, zvieranie na hrudníku, brnenie, vracanie, sipot) boli u liekov s rekombinantným faktorom IX hlásené zriedkavo a v niektorých prípadoch môžu viesť k závažnej anafylaxii (vrátane šoku). V niektorých prípadoch tieto reakcie viedli k závažnej anafylaxii a vyskytli sa v tesnej časovej súvislosti s vývojom inhibítorov faktora IX (pozri tiež časť 4.4). Pri pokusoch navodiť imunitnú toleranciu u pacientov s hemofíliou B s inhibítormi faktora IX a anamnézou alergickej reakcie bol hlásený nefrotický syndróm.
Veľmi zriedkavo bola pozorovaná tvorba protilátok proti škrečím bielkovinám spojená s hypersenzitívnymi reakciami.
U pacientov s hemofíliou B sa môžu tvoriť neutralizujúce protilátky (inhibítory) proti faktoru IX. Ak sa objavia takéto inhibítory, stav sa bude prejavovať ako nedostatočná klinická odpoveď. V týchto prípadoch sa odporúča obrátiť sa na špecializované centrum pre liečbu hemofílie.
Po podaní liekov s faktorom IX existuje možné riziko tromboembolických epizód so zvýšeným rizikom u liekov s nízkou čistotou. Používanie liekov s faktorom IX s nízkou čistotou bolo spojené
s prípadmi infarktu myokardu, diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, žilovej trombózy a pľúcnej embólie. Používanie liekov s faktorom IX s vysokou čistotou ako Refixia je zriedkavo spojené
s takýmito nežiaducimi reakciami. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Tabuľka nižšie je v súlade s klasifikáciou podľa tried orgánových systémov MedDRA (TOS a Preferované termíny početnosti).
Frekvencie výskytu boli hodnotené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Celkovo 115 v minulosti liečených pacientov (PTP) a 54 predtým neliečených pacientov (PUP) so strednou až závažnou hemofíliou B bolo vystavených lieku Refixia, čo celkovo tvorilo
543 pacientorokov v dokončených klinických skúšaniach.
Tabuľka 3 Frekvencia nežiaducich reakcií v klinických skúšaniach| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Inhibícia faktora IX | Časté* |
| Poruchy imunitného systému | Hypersenzitivita Anafylaktická reakcia | Časté Časté* |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Palpitácie | Menej časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Nauzea | Časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Svrbenie** Vyrážka | Časté Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podávania | Únava Návaly teplaReakcie v mieste podávania injekcie*** | Časté Menej časté Časté |
*Frekvencia na základe výskytu v skúšaní s predtým neliečenými pacientmi PUP (N=54)
**Svrbenie zahŕňa termíny svrbenie a svrbenie ucha
***Reakcie v mieste podávania injekcie zahŕňajú bolesť v mieste podávania injekcie, bolesť v mieste podávania infúzie, opuch v mieste podávania injekcie, erytém v mieste podávania injekcie a vyrážku v mieste podávania injekcie.
Popis vybraných nežiaducich účinkov
Inhibícia faktora IX a anafylaktické reakcie sa u PTP nepozorovali, a preto sú frekvencie založené na skúšaní PUP s 54 pacientmi. V tomto skúšaní sa inhibícia faktora IX vyskytla u 4/54 (8 %) a anafylaktická reakcia sa vyskytla u 1/54 (2 %), pričom tieto udalosti boli kategorizované ako časté. Prípad s anafylaktickou reakciou sa vyskytol u pacienta, u ktorého sa tiež vyvinula inhibícia faktora IX.
Pediatrická populácia
Očakáva sa, že frekvencia, typ a závažnosť nežiaducich reakcií u detí budú podobné ako u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Refixia 1000 IU+4 ml solv.
Farmakoterapeutická skupina: antihemoragiká, krvný koagulačný faktor IX, ATC kód: B02BD04. Mechanizmus účinku
Refixia je purifikovaný rekombinantný ľudský faktor IX (rFIX) s polyetylénglykolom (PEG)
s molekulovou hmotnosťou 40 kDa konjugovaným na proteín. Priemerná molekulová hmotnosť lieku Refixia je približne 98 kDa a molekulová hmotnosť samotnej proteínovej zložky je 56 kDa. Po aktivácii lieku Refixia je aktivačný peptid vrátane 40 kDa polyetylénglykolovej skupiny odštiepený, čím ostane natívna aktivovaná molekula faktoru IX.
Faktor IX je glykoproteín s jedným reťazcom. Je to koagulačný faktor závislý od vitamínu K a je syntetizovaný v pečeni. Faktor IX je aktivovaný faktorom XIa a komplexom faktora VII/tkanivového faktora. Aktivovaný faktor IX v kombinácii s aktivovaným faktorom VIII aktivuje faktor X.
Aktivovaný faktor X konvertuje protrombín na trombín. Trombín potom konvertuje fibrinogén na fibrín a vytvára sa zrazenina. Hemofília B je dedičná porucha krvnej zrážanlivosti viazaná
na pohlavie zapríčinená zníženými hladinami faktora IX a dôsledkom je profúzne krvácanie do kĺbov, svalov alebo vnútorných orgánov, buď spontánne alebo ako dôsledok úrazu alebo chirurgického zákroku. Pri substitučnej liečbe sa plazmatické hladiny faktora IX zvýšia, čo umožní dočasnú úpravu deficitu faktora a tým sa upravia sklony ku krvácaniu.
Klinická účinnosť
Program klinického skúšania zahŕňal jedno skúšanie fázy 1 a päť multicentrických nekontrolovaných skúšaní fázy 3. Všetci pacienti mali závažnú (hladina faktora IX < 1 %) alebo stredne závažnú (hladina faktora IX ≤ 2 %) hemofíliu B.
Je potrebné poznamenať, že ročná miera krvácania (ABR) nie je porovnateľná medzi rôznymi koncentrátmi faktorov a medzi rôznymi klinickými skúšaniami.
Profylaxia
Stojeden predtým liečených pacientov a predtým neliečených pacientov vo všetkých vekových skupinách bolo liečených týždennou profylaktickou dávkou 40 IU/kg, pričom 40 (40%) týchto pacientov nemalo žiadne epizódy krvácania (pozri podrobnosti nižšie).
Pivotné skúšanie
Pivotné skúšanie zahŕňalo 74 dospievajúcich (13–17 rokov) a dospelých (18–65 rokov) v minulosti liečených pacientov (PTP). Skúšanie zahŕňalo jedno otvorené rameno s on-demand (podľa potreby) liečbou počas približne 28 týždňov a dve profylaktické liečebné ramená s jednostranne zaslepenou randomizáciou buď s 10 IU/kg alebo 40 IU/kg raz týždenne počas približne 52 týždňov. Pri porovnaní liečby s 10 IU/kg a 40 IU/kg bola ročná frekvencia krvácania u pacientov v ramene 40 IU/kg o 49 % nižšia ako frekvencia krvácania (95 % IS; 5 %; 73 %) u pacientov v ramene 10 IU/kg (p<0,05).
Medián (IQR) celkovej ABR (annual bleeding rate) u pacientov (13–65 rokov) liečených profylaktickou dávkou 40 IU/kg raz týždenne bol 1,04 (0,00; 4,01), pričom traumatická ABR bola 0,00 (0,00; 2,05), kĺbová ABR bola 0,97 (0,00; 2,07) a spontánna ABR bola 0,00 (0,00; 0,99).
V tomto pivotnom skúšaní u dospievajúcich a dospelých pacientov bolo 70 náhlych krvácavých epizód u 16 z 29 pacientov v profylaktickom ramene 40 IU/kg. Celková miera úspešnosti liečby náhlych krvácaní bola 97,1 % (67 zo 69 hodnotených krvácaní). Celkovo 69 (98,6 %) zo 70 epizód krvácania bolo liečených jednou injekciou. Epizódy krvácania boli liečené liekom Refixia 40 IU/kg pri miernom až strednom krvácaní.
Z 29 dospelých a dospievajúcich liečených pacientov bolo 13 pacientov s 20 cieľovými kĺbmi liečených jeden rok týždennou profylaktickou dávkou 40 IU/kg. Osemnásť z týchto 20 kĺbov (90 %) sa na konci skúšania už nepovažovalo za cieľové kĺby.
On-demand (podľa potreby) liečba
V pivotnom skúšaní bolo nerandomizované rameno, kde bolo 15 pacientov liečených v on-demand režime dávkou 40 IU/kg pri miernych až stredných krvácaniach a 80 IU/kg pri závažných krvácaniach. Celková miera úspešnosti (definovaná ako výborná alebo dobrá) liečba krvácaní bola 95 %, pričom bolo 98 % krvácaní liečených jednou alebo dvoma injekciami.
Pediatrická populácia
Predtým liečení pacienti (PTP)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Refixia na profylaxiu a liečbu krvácania sa hodnotila v otvorenom, jednoramennom, nekontrolovanom skúšaní fázy 3. V hlavnej fáze pediatrického skúšania s PTP dostávalo 25 pacientov pôvodne zaradených vo veku 0 až 12 rokov rutinné profylaktické podávanie lieku Refixia 40 IU/kg raz týždenne počas 52 týždňov. Pacienti boli rozdelení do dvoch vekových skupín; 12 pacientov malo v čase podpisu informovaného súhlasu 0 až 6 rokov a 13 pacientov 7 až 12 rokov. Dvadsaťdva pacientov pokračovalo v predlžovacej fáze a z nich 12 pacientov malo až 8 rokov rutinnej profylaktickej liečby. Hlavné výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≤ 12 rokov oddelených hlavnou a predĺženou fázou sú zhrnuté v tabuľke 4 podľa veku v čase randomizácie.
Tabuľka 4: Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickom skúšaní s PTP – hlavná a predlžovacia fáza| Hlavná fáza | Predlžovacia fáza | |||
| Vek pacienta | ≤ 6 rokov N=12 | 7-12 rokov N=13 | ≤ 6 rokov N=11 | 7-12 rokov N=11 |
| Priemerná dobaliečby (roky) | 1,05 | 1,27 | 7,71 | 6,85 |
| Celková ABR | ||||
| Poissonov odhad priemeru (95% CI) | 0,87 (0,38; 2,01) | 1,88 (1,14; 3,09) | 0,62 (0,30; 1,32) | 0,78 (0,34; 1,80) |
| Medián (IQR) | 0,00 (0,00; 3,00) | 2,00 (0,00; 6,51) | 0,00 (0,00; 1,40) | 0,40 (0,14; 1,55) |
Kvôli dlhému trvaniu skúšania niekoľko pacientov prekročilo vekové skupiny a 10 pacientov, ktorí boli pôvodne zaradení ako ≤ 6 rokov, tiež prispelo k vekovej kategórii 7-12 rokov. Vo vekovej skupine 7-12 rokov, 10 pacientov postúpilo do vekovej skupiny 13-17 rokov. Z nich 3 pacienti ďalej postúpili do vekovej skupiny ≥18 rokov. Ak vezmeme do úvahy tento skutočný vek pre hlavnú a predĺženú fázu skúšania dohromady, bol celkový medián/Poissonov odhad ABR 0,55/1,02 (95 % CI: 0,68; 1,54) u pacientov ≤ 6 rokov a 0,52/0,92 (95 % CI: 0,47; 1,78) u pacientov vo veku 7-12 rokov.
Medián/Poissonov odhad ABR bol 0,00/0,20 (95 % CI: 0,09; 0,47) a 0,00/0,22 (95 % CI: 0,05; 0,92) pre spontánne krvácanie, ako aj 0,53/0,82 (95 % CI: 0,55; 1,23 ) a 0,33/0,64 (95 % CI: 0,31; 1,31) pre traumatické krvácanie u pacientov vo veku ≤ 6 rokov a pacientov vo veku 7-12 rokov. Úspešnosť liečby (definovaná ako výborná alebo dobrá odpoveď) bola dosiahnutá pri 88,6 % a 92,0 % epizód krvácania, ktoré sa vyskytli počas profylaxie u pacientov vo veku ≤ 6 rokov a pacientov vo veku 7-12 rokov. Štyria z 25 pacientov (20 %) nemalo počas skúšania žiadne krvácanie. Priemerná ročná spotreba na profylaxiu bola 2 209,3 (SD: 79,3) IU/kg a 2 324,9 (SD: 83,5) IU/kg u pacientov ≤ 6 rokov a pacientov 7-12 rokov. Dvaja pacienti mali cieľové kĺby na začiatku liečby, ktoré boli
v priebehu hlavnej fázy považované za vyliečené. U žiadneho z pacientov sa v skúšaní nevyvinuli nové cieľové kĺby.
Predtým neliečení pacienti (PUP)
Účinnosť a bezpečnosť lieku Refixia na profylaxiu a liečbu krvácania sa hodnotila v otvorenom, jednoramennom multicentrickom nekontrolovanom skúšaní fázy 3. Z 54 pacientov vystavených lieku (vo veku < 6 rokov) dokončilo hlavnú fázu 47 pacientov (87 %) a 42 pacientov (77,8 %) dokončilo predĺžovaciu fázu. Hlavné výsledky účinnosti oddelené hlavnou a predĺženou fázou sú zhrnuté v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Ročná miera krvácania (ABR) v pediatrickej štúdii s PUP – hlavná a predlžovacia fáza| Hlavná fázaN=51 | Predlžovacia fázaN=46 | |
| Priemerná doba liečby (roky) | 0,78 | 3,34 |
| Total ABR | ||
| Poissonov odhad priemeru (95% CI) | 0,78 (0,33 ; 1,82) | 0,69 (0,41 ; 1,15) |
| Medián (IQR) | 0,00 (0,00 ; 1,02) | 0,20 (0,00 ; 0,71) |
Celkový medián ABR bol 0,00 pre spontánne, traumatické epizódy a epizódy krvácania do kĺbov pre hlavnú fázu a 0,20 pre predlžovaciu fázu. Pre hlavnú a predlžovaciu fázu skúšania bol medián/Poissonov odhad ABR 0,33/0,71 (95 % CI: 0,41; 1,22) pre PUP na profylaxii. Poissonov odhad ABR pre spontánne a traumatické krvácania bol 0,13 (95 % CI: 0,05; 0,37) a 0,56 (95 % CI: 0,32; 0,98) počas skúšobného obdobia (medián ABR bol 0 pre obe). 47,8 % PUP nezaznamenali žiadne krvácavé príhody. U žiadneho z pediatrických pacientov sa v skúšaní nevyvinuli cieľové kĺby. Z 200 krvácaní bolo 194 (97,0 %) úspešne liečených s dosiahnutím výborného alebo dobrého výsledku a 182 (91,0 %) bolo liečených jednou injekciou. Zo 194 úspešne liečených krvácaní bola pre úspešnú liečbu potrebná iba jedna injekcia lieku Refixia u 92,8 % prípadov.
Celková hemostatická účinnosť
Mierne alebo stredne závažné epizódy krvácania boli liečené liekom Refixia 40 IU/kg a závažné krvácania 80 IU/kg, pričom jedno krvácanie bolo ohodnotené ako závažné. Celkové hodnotenie hemostatickej účinnosti vykonal pacient alebo opatrovateľ (pri domácej liečbe) alebo skúšajúci na pracovisku klinického skúšania (pri liečbe pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka) pomocou 4-bodovej stupnice výborná, dobrá, stredná alebo slabá. Celková miera úspešnosti liečby krvácaní
u predtým liečených pacientov (definovaná ako výborná alebo dobrá) bola 91,6 % (645 z 704). Z 704 liečených krvácaní pozorovaných u 85 (80,9 %) zo 105 pacientov sa 608 (86,4 %) krvácaní vyriešilo
1 injekciou a 72 (10,2 %) krvácaní sa vyriešilo 2 injekciami lieku Refixia.
Miera úspešnosti a potrebná dávka na liečbu epizód krvácania nezáviseli od miesta krvácania. Miera úspešnosti liečby epizód krvácania tiež nezávisela od toho, či bolo krvácanie traumatického alebo spontánneho pôvodu.
Chirurgický zákrok
Päť skúšaní, z ktorých jedno bolo zamerané na chirurgické zákroky, zahŕňali celkom 20 veľkých a 105 malých chirurgických zákrokov. Hemostatický účinok lieku Refixia počas chirurgického
zákroku bol potvrdený s mierou úspešnosti 100 % u 20 veľkých chirurgických zákrokov v skúšaniach. Všetky hodnotené malé chirurgické zákroky boli vykonané úspešne.
V skúšaní zameranom na chirurgické zákroky analýza účinnosti zahŕňala 13 veľkých chirurgických zákrokov vykonaných u 13 doteraz už liečených dospelých a dospievajúcich pacientov. Zákroky zahŕňali 9 ortopedických, 1 gastrointestinálny a 3 chirurgické zákroky v ústnej dutine. Pacienti dostali pred operáciou 1 injekciu 80 IU/kg v deň chirurgického zákroku a po operácii injekcie 40 IU/kg.
Predoperačná dávka lieku Refixia 80 IU/kg bola účinná a žiadny z pacientov nepotreboval ďalšie dávky v deň chirurgického zákroku. V období po chirurgickom zákroku 1. až 6. deň a 7. až 13. deň, medián počtu ďalších podaných dávok 40 IU/kg bol 2,0; 1,5 v uvedenom poradí. Priemerná celková spotreba lieku Refixia počas chirurgického zákroku a po ňom bola 241 IU/kg (rozsah: 81–460 IU/kg).
Refixia má v porovnaní s nemodifikovaným faktorom IX predĺžený polčas premeny. Všetky farmakokinetické štúdie lieku Refixia boli vykonané u doteraz už liečených pacientov s hemofíliou B (faktor IX≤2 %). Analýza vzoriek plazmy sa vykonala pomocou jednostupňovej analýzy zrážania.
Farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave u dospievajúcich a dospelých sú zobrazené v Tabuľke 6.
Tabuľka 6 Farmakokinetické parametre lieku Refixia (40 IU/kg) v rovnovážnom stave u dospievajúcich a dospelých PTP (geometrický priemer (CV %))| Farmakokinetický parameter | 13–17 rokov N=3 | ≥18 rokov N=6 |
| Biologický polčas (t1/2) (hodiny) | 103 (14) | 115 (10) |
| Relatívna výťažnosť (IR) (IU/ml na IU/kg) | 0,018 (28) | 0,019 (20) |
| Plocha pod krivkou (AUC)0 – 168 h(IU*h/ml) | 91 (22) | 93 (15) |
| Klírens (CL) (ml/h/kg) | 0,4 (17) | 0,4 (11) |
| Priemerný čas zotrvania (MRT, Mean residence time) (hodiny) | 144 (15) | 158 (10) |
| Distribučný objem (Vss) (ml/kg) | 61 (31) | 66 (12) |
| Aktivita faktora IX 168 h po podaní dávky (IU/ml) | 0,29 (19) | 0,32 (17) |
Klírens = klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť; relatívna výťažnosť = relatívna výťažnosť 30 min po podaní dávky; distribučný objem = distribučný objem v stabilizovanom stave prepočítaný na telesnú hmotnosť. CV = koeficient variácie
Všetci pacienti hodnotení vo farmakokinetickej analýze v rovnovážnom stave mali 168 hodín po podaní dávky hodnoty aktivity faktora IX nad 0,24 IU/ml, pričom týždenná dávka bola 40 IU/kg.
Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky lieku Refixia sú uvedené podľa veku v Tabuľke 7.
Tabuľka 7 Farmakokinetické parametre jednorazovej dávky lieku Refixia (40 IU/kg) u PTP podľa veku (geometrický priemer (CV %))| Farmakokinetický parameter | 0–6 rokov N=12 | 7–12 rokov N=13 | 13–17 rokov N=3 | ≥18 rokov N=6 |
| Biologický polčas (t1/2) (hodiny) | 70 (16) | 76 (26) | 89 (24) | 83 (23) |
| Relatívna výťažnosť (IR) (IU/ml na IU/kg) | 0,015 (7) | 0,016 (16) | 0,020 (15) | 0,023 (11) |
| Plocha pod krivkou (AUC)inf (IU*h/ml) | 46 (14) | 56 (19) | 80 (35) | 91 (16) |
| Klírens (CL) (ml/h/kg) | 0,8 (13) | 0,6 (22) | 0,5 (30) | 0,4 (15) |
| Priemerný čas zotrvania (MRT, Mean residence time) (hodiny) | 95 (15) | 105 (24) | 124 (24) | 116 (22) |
| Farmakokinetický parameter | 0–6 rokov N=12 | 7–12 rokov N=13 | 13–17 rokov N=3 | ≥18 rokov N=6 |
| Distribučný objem (Vss) (ml/kg) | 72 (15) | 68 (22) | 59 (8) | 47 (16) |
| Aktivita faktora IX 168 h po podaní dávky (IU/ml) | 0,08 (16) | 0,11 (19) | 0,15 (60) | 0,17 (31) |
Klírens = klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť; relatívna výťažnosť = relatívna výťažnosť 30 min po podaní dávky; distribučný objem = distribučný objem v rovnovážnom stave prepočítaný na telesnú hmotnosť. CV = koeficient variácie
Ako sa očakávalo, klírens prepočítaný na telesnú hmotnosť pediatrických pacientov a dospievajúcich bol v porovnaní s dospelými vyšší. U pediatrických pacientov ani u dospievajúcich v klinických štúdiach nebola potrebná žiadna úprava dávky.
Priemerné najnižšie hladiny v rovnovážnom stave sú uvedené v Tabuľke 8. Vychádzajú zo všetkých meraní pred podaním dávky vykonaných každých 8 týždňov v rovnovážnom stave u všetkých pacientov s dávkovaním 40 IU/kg raz týždenne.
Tabuľka 8 Priemer najnižších hladín* lieku Refixia (40 IU/kg) v rovnovážnom stave| 0–6 rokov (PTP) N=12 | 7–12 rokov (PTP) N=13 | 13–17 rokov(PTP)N=9 | 18–65 rokov(PTP) N=20 | 0–5 rokov (PUP) N=51 | |
| Odhad | 0,15 | 0,19 | 0,24 | 0,29 | 0,17 |
| priemeru | (0,13;0,18) | (0,16;0,22) | (0,20;0,28) | (0,26;0,33) | (0,16; 0,18) |
| najnižších | |||||
| hladín | |||||
| faktora IX | |||||
| (IU/ml) | |||||
| (95 % IS) |
* Najnižšie hladiny faktora IX = aktivita faktora IX meraná pred ďalšou týždennou dávkou (5 až 10 dní po podaní dávky) v rovnovážnom stave.
Farmakokinetika bola skúmaná u 16 dospelých a dospievajúcich pacientov, z ktorých 6 malo normálnu telesnú hmotnosť (BMI 18,5–24,9 kg/m2) a 10 malo nadváhu (BMI 25–29,9 kg/m2). Medzi pacientmi s normálnou telesnou hmotnosťou a nadváhou neboli žiadne viditeľné rozdiely vo farmakokinetických profiloch.
V pediatrickom skúšaní s PTP a PUP boli priemerné najnižšie hladiny faktora IX v rovnovážnom stave v rozsahu miernej hemofílie (t. j. 0,05 – 0,4 IU/ml), nezávisle od veku.
Farmaceutické informácie - Refixia 1000 IU+4 ml solv.
Prášok:
chlorid sodný histidín
sacharóza (E 473)
polysorbát 80 (E 433)
manitol (E 421)
hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507) Rozpúšťadlo:
histidín
voda na injekcie
hydroxid sodný (na úpravu pH) (E 524)
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) (E 507)
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi, ani rekonštituovať s infúznymi roztokmi inými ako je histidínové rozpúšťadlo, ktoré je súčasťou balenia.
Pred otvorením:
30 mesiacov. Počas času použiteľnosti sa môže Refixia uchovávať nepretržite pri teplote do 30 °C počas obdobia nepresahujúceho 1 rok. Ak bol liek už raz vybratý z chladničky, nesmie sa už
do chladničky vrátiť. Zaznačte si, prosím, na škatuli lieku dátum, kedy ste začali liek uchovávať
pri izbovej teplote. Po rekonštitúcii:
Chemická a fyzikálna stabilita po rekonštitúcii bola dokázaná počas 24 hodín v chladničke
(2 °C – 8 °C) a počas 4 hodín pri uchovávaní pri izbovej teplote (≤30 °C) pri ochrane pred svetlom.
Z mikrobilologického hľadiska sa rekonštituovaný roztok má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania po rekonštitúcii a pred použitím nesú zodpovednosť používatelia a neodporúča sa uchovávanie dlhší čas ako 4 hodiny pri izbovej teplote (≤30 °C) alebo 24 hodín
v chladničke (2 °C – 8 °C), ak rekonštitúcia prebehla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok. Rekonštituovaný liek uchovávajte v injekčnej liekovke.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie pri izbovej teplote a po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Každé balenie obsahuje:
-
1 sklenenú injekčnú liekovku (typ I) s práškom a chlórbutylovou gumenou zátkou
-
1 sterilný adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu
-
1 naplnenú injekčnú striekačku so 4 ml histidínového rozpúšťadla s poistným uzáverom (polypropylén), gumeným piestom (brómbutyl) a uzáverom so zátkou (brómbutyl)
-
1 nástavec piesta (polypropylén).
Veľkosť balenia 1.
a iné zaobchádzanie s liekom
Refixia sa podáva intravenózne po rekonštitúcii prášku s rozpúšťadlom, ktoré sa dodáva v injekčnej striekačke. Po rekonštitúcii je roztok číra a bezfarebná až slabo žltá tekutina bez viditeľných častíc. Rekonštituovaný liek je potrebné pred podávaním vizuálne skontrolovať, či neobsahuje častice a či nie je sfarbený. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny. Rekonštituovaný liek uchovávajte v injekčnej liekovke.
Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podávaním, pozri písomnú informáciu pre používateľa.
Rýchlosť podávania sa má určiť tak, aby vyhovovala pacientovi, do maximálnej rýchlosti injekcie 4 ml/min.
Budete potrebovať aj infúznu súpravu (hadičku a motýlikovú ihlu), sterilné alkoholové tampóny, gázové tampóny a náplasti. Tieto pomôcky nie sú súčasťou balenia lieku Refixia.
Vždy používajte aseptickú techniku.
Likvidácia
Po aplikácii injekčnú striekačku, infúznu súpravu a injekčnú liekovku s adaptérom zlikvidujte bezpečným spôsobom.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.