Ritonavir Viatris 100 mg filmom obalené tablety

Ritonavir je indikovaný ako liek na zlepšenie farmakokinetiky súbežne podávaných inhibítorov proteázy ako súčasť kombinovanej antiretrovírusovej liečby u pacientov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1) (dospelí a deti vo veku 2 roky a staršie) (pozri časti 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ritonavir Viatris má predpisovať lekár so skúsenosťami v liečbe HIV infekcie. Dávkovanie

Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteáz, je nevyhnutné si prečítať súhrn charakteristických vlastností (SPC) konkrétneho súčasne podávaného inhibítora proteáz.

Nasledujúce inhibítory HIV-1 proteáz boli schválené na použitie s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky pri uvedených dávkach.

Dospelí

Atazanavir 300 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Fosamprenavir 700 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne.

Lopinavir v jednom lieku s ritonavirom (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg alebo 800 mg/200 mg. Tipranavir 500 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 200 mg dvakrát denne (tipranavir s ritonavirom sa nemajú používať u pacientov, ktorí neboli liečení antiretrovírusovou terapiou).

Darunavir 600 mg dvakrát denne spolu s ritonavirom 100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli liečení antiretrovírusovou terapiou (ART). U niektorých pacientov, ktorí boli liečení terapiou ART, sa môže použiť darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne. Pre ďalšie informácie o dávkovaní jedenkrát denne u pacientov, ktorí boli liečení terapiou ART pozri SPC pre darunavir.

Darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s ritonavirom 100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí neboli liečení terapiou ART.

Deti a dospievajúci

Ritonavir sa odporúča deťom vo veku 2 rokov a starším. Ďalšie odporúčania pre dávku sú uvedené v SPC o iných inhibítoroch proteáz (PI) schválených pre súbežné podávanie s ritonavirom.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje preukázali, že u starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (pozri

časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Keďže ritonavir sa metabolizuje primárne v pečeni, je potrebná opatrnosť pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie obličiek, v závislosti od špecifickosti inhibítora proteáz, s ktorým sa súbežne podáva. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa však neočakáva zníženie celkového klírensu ritonaviru, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný.

Porucha funkcie pečene

Ritonavir sa nesmie podávať na zlepšenie farmakokinetiky pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.3). Neexistujú farmakokinetické štúdie u pacientov so stabilizovanou ťažkou poruchou funkcie pečene (Childov-Pughov stupeň C) bez dekompenzácie, preto je potrebná opatrnosť, keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, nakoľko môže dochádzať k zvýšeniu hladín súbežne podávaného inhibítora proteázy. Osobitné odporúčania pre použitie ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky u pacientov s poruchou funkcie pečene závisia od súbežne podávaného inhibítora proteáz. Je potrebné zhodnotiť SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy pre špecifické dávkovanie u týchto pacientov.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť ritonaviru u detí vo veku do 2 rokov sa nestanovila. V súčasnosti dostupné údaje sú uvedené v častiach 5.1 a 5.2, ale nie je možné urobiť odporúčania pre dávkovanie.

Spôsob podávania

Filmom obalené tablety Ritonavir Viatris sa podávajú perorálne a majú sa užívať s jedlom (pozri

časť 5.2).

Filmom obalené tablety Ritonavir Viatris sa majú prehltnúť vcelku bez hryzenia, lámania alebo drvenia.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Ritonavir sa nesmie podávať pacientom s dekompenzovaným ochorením pečene.

In vitro a in vivo štúdie ukázali, že ritonavir je silným inhibítorom biotransformácií sprostredkovaných CYP3A a CYP2D6. Schopnosť ritonaviru ovplyvňovať enzýmy môže závisieť od dávky (pozri

časť 5.1). Nasledujúce lieky sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom a pokiaľ nie je uvedené inak, kontrandikácia je založená na schopnosti ritonaviru inhibovať metabolizmus súbežne podávaného lieku, v dôsledku čoho dochádza k zvýšenej expozícii súbežne podávaného lieku a riziku klinicky signifikatných nežiaducich udalostí.

Tabuľka 2. Lieky, ktoré sú kontraindikované, keď sa podávajú s ritonavirom

Všeobecné

Ritonavir sa používa ako liečivo na zlepšenie farmakokinetiky spolu s inými inhibítormi proteázy. Je potrebné detailne zvážiť všetky upozornenia a bezpečnostné opatrenia daného inhibítora proteázy

a riadiť sa SPC daného inhibítora proteázy.

Ritonavir nelieči HIV-1 infekciu alebo AIDS. U pacientov, ktorí dostávajú ritonavir alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú terapiu môže pokračovať vývoj oportúnnych infekcií a iných komplikácií HIV-1 infekcie. Preto majú pacienti zostať dôkladne sledovaní lekármi so skúsenosťami s liečbou pacientov s infekciami súvisiacimi s HIV.

Pacienti s koexistujúcimi ochoreniami

Pacienti s chronickou hnačkou alebo malabsorpciou

Pri výskyte hnačky sa odporúča pozornejšie sledovanie. Pomerne zvýšený výskyt hnačiek v priebehu liečby ritonavirom môže zhoršovať absorpciu a účinnosť (vplyvom zníženej compliance) ritonaviru alebo iných súbežne podávaných liekov. Závažné pretrvávajúce vracanie a/alebo hnačka spojené

s použitím ritonaviru môže tiež zhoršiť funkciu obličiek. U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.

Hemofília

U pacientov s hemofíliou typu A a B liečených inhibítormi proteáz bolo hlásené zvýšené krvácanie vrátane spontánnych kožných hematómov a hemartrózy. Niektorým pacientom bol dodatočne podaný faktor VIII. U viac ako polovice hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe inhibítormi proteáz alebo liečba bola po prerušení znovu začatá. Predpokladá sa kauzálny vzťah, hoci mechanizmus účinku nie je objasnený. Pacienti s hemofíliou majú byť upozornení na možnosť zvýšeného krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Pankreatitída

Pankreatitídu treba zvážiť, keď klinické príznaky (nauzea, vracanie, abdominálna bolesť) alebo abnormality laboratórnych hodnôt (ako sú zvýšené hodnoty lipázy a amylázy v sére) naznačujú, že môže ísť o pankreatitídu. Pacienti s týmito prejavmi alebo príznakmi musia byť vyšetrení a v prípade stanovenia diagnózy pankreatitídy musí byť liečba ritonavirom ukončená (pozri časť 4.8).

Imunitný rekonštitučný zápalový syndróm

U HIV infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môžu vzniknúť v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (Combination Antiretroviral Therapy, CART) zápalové reakcie na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Zvyčajne sa takéto reakcie pozorujú počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov od začatia liečby CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie apneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci. Všetky zápalové symptómy sa majú vyhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba.

Pri imunitnej rekonštitúcii boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Ochorenie pečene

Ritonavir sa nesmie podávať pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene (pozri časť 4.2).

U pacientov schronickou hepatitídou B alebo C liečených kombinovanou antiretrovírusovou liečbou existuje zvýšené riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. V prípade súbežnej antiretrovírusovej terapie hepatitídy B alebo C, preštudujte si, prosím, príslušné informácie

o týchto liekoch.

Pacienti s už prítomnou dysfunkciou pečene vrátane chronickej aktívnej hepatitídy majú v priebehu kombinovanej antiretrovírusovej liečby zvýšený výskyt abnormalít funkcie pečene a majú byť monitorovaní v súlade so štandardným postupom. Ak u týchto pacientov dôjde k zhoršeniu ochorenia pečene, musí sa zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby.

Ochorenie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neočakáva zníženie celkového klírensu ritonaviru, pretože renálny klírens ritonaviru je zanedbateľný (pozri tiež časť 4.2).

Zlyhanie obličiek, poškodenie obličiek, zvýšený kreatinín, hypofosfatémia a proximálna tubulopatia (vrátane Fanconiho syndrómu) boli hlásené s použitím tenofovir-dizoproxilfumarátu (DF) v klinickej praxi (pozri časť 4.8).

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady

osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (“Combination Antiretroviral Therapy”, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Predĺženie PR intervalu

Preukázalo sa, že ritonavir spôsobuje u niektorých zdravých dospelých jedincov mierne asymptomatické predĺženie PR intervalu. U pacientov, ktorí užívali ritonavir, a mali štrukturálnu chorobu srdca a už existujúce abnormality prevodového systému alebo dostávali lieky, o ktorých je známe, že predlžujú PR interval (ako verapamil alebo atazanavir), boli zriedkavé hlásenia o výskyte atrioventrikulárnej blokády II. alebo III. stupňa. U takýchto pacientov sa má ritonavir používať

s opatrnosťou (pozri časť 5.1). Interakcie s inými liekmi

Inhibítory HIV proteázy podávané súbežne s ritonavirom

Profily interakcií inhibítorov HIV proteázy, súbežne podávaných s nízkymi dávkami ritonaviru, závisia od konkrétneho súbežne podávaného inhibítora proteázy.

Mechanizmus a potenciálny mechanizmus prispievajúci k profilu interakcií s inhibítormi proteázy, pozri časť 4.5. Prečítajte si aj SPC pre konkrétny posilňovaný inhibítor proteázy.

Tipranavir

Súbežné podávanie tipranaviru s 200 mg ritonaviru bolo spojené s hláseniami klinickej hepatitídy a hepatálnej dekompenzácie, v niektorých prípadoch fatálnych. U pacientov s chronickou hepatitídou B alebo hepatitídou C sa vyžaduje mimoriadna opatrnosť, keďže u týchto pacientov existuje zvýšené riziko hepatotoxicity.

Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať, pretože by mohli zmeniť profil účinnosti tejto kombinácie.

Fosamprenavir

Súbežné podávanie fosamprenaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne nebolo klinicky hodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil tejto kombinácie, preto sa neodporúča.

Atazanavir

Súbežné podávanie atazanaviru s ritonavirom v dávkach vyšších ako 100 mg jedenkrát denne nebolo klinicky hodnotené. Použitie vyšších dávok ritonaviru môže zmeniť bezpečnostný profil atazanaviru (kardiologické príhody, hyperbilirubinémia), preto sa neodporúča. Len v prípade, že sa atazanavir

s ritonavirom podávajú súbežne s efavirenzom, môže sa zvážiť zvýšenie dávky ritonaviru na 200 mg jedenkrát denne. V tomto prípade je potrebné dôkladné klinické monitorovanie. Ďalšie informácie pozri v SPC pre atazanavir.

Iné, ne-antiretrovírusové lieky súbežne podávané s ritonavirom

Keď sa ritonavir používa ako antiretrovírusová látka, musia sa zvážiť nasledujúce upozornenia

a opatrenia. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky v hladinách 100 mg a 200 mg, nepredpokladá sa, že nasledujúce upozornenie a opatrenia budú tiež relevantné. Keď sa ritonavir používa na zlepšenie farmakokinetiky, musia sa zvážiť všetky podrobnosti týkajúce sa upozornení

a opatrení vzťahujúcich sa na konkrétny inhibítor proteázy, preto sa riaďte SPC, časť 4.4, konkrétneho inhibítora proteázy, aby ste zistili, či sú nižšie uvedené informácie relevantné.

Inhibítory PDE5

Zvýšená pozornosť je potrebná, keď sa pacientom užívajúcim ritonavir predpisuje sildenafil alebo tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie. Predpokladá sa, že súbežné podávanie ritonaviru s týmito liekmi významne zvýši ich koncentrácie, čo môže spôsobiť vznik nežiaducich účinkov, ako sú hypotenzia a prolongovaná erekcia (pozri časť 4.5). Súbežné užívanie avanafilu alebo vardenafilu

s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné užívanie sildenafilu a ritonaviru je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Inhibítory HMG-CoA reduktázy

Inhibítory HMG-CoA reduktázy, simvastatín a lovastatín, sú výrazne závislé od metabolizmu CYP3A, preto súbežné užívanie ritonaviru so simvastatínom alebo lovastatínom sa neodporúča vzhľadom

na zvýšené riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy. Súbežné užívanie ritonaviru a atorvastatínu, ktorý je v menšej miere metabolizovaný CYP3A, vyžaduje opatrnosť a majú sa zvážiť nižšie dávky. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa používajú s ritonavirom, ktorý sa podáva na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa podávať najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu.

Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a neočakávajú sa interakcie

s ritonavirom. Keď je indikovaná liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa použiť pravastatín alebo fluvastatín (pozri časť 4.5).

Kolchicín

Život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A ako ritonavir (pozri časti 4.3. a 4.5).

Digoxín

Pacientom užívajúcim digoxín sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou, pretože pri súbežnom podávaní ritonaviru a digoxínu sa očakáva nárast hladín digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu sa môžu s časom znižovať (pozri časť 4.5).

Pacientom, ktorí už užívali digoxín pred začatím liečby ritonavirom, sa má dávka digoxínu znížiť na polovicu ich bežnej dávky a títo pacienti majú byť dôslednejšie sledovaní ako obyčajne, počas niekoľkých týždňov po začatí súbežného podávania ritonaviru a digoxínu.

Pacientom, ktorí už užívali ritonavir pred začatím liečby digoxínom, sa má digoxín podávať postupne a s väčšou opatrnosťou ako zvyčajne. Hladiny digoxínu majú byť počas tohto obdobia monitorované intenzívnejšie ako obyčajne a ak je to potrebné, má sa na základe klinických a elektrokardiografických nálezov a hladín digoxínu upraviť jeho dávka.

Etinylestradiol

Pri používaní ritonaviru v terapeutických alebo nízkych dávkach sa má zvážiť použitie bariérových alebo iných nehormonálnych antikoncepčných metód, pretože ritonavir pravdepodobne znižuje účinok a mení profil krvácania z maternice, keď sa súbežne podáva s kontraceptívami s obsahom estradiolu.

Glukokortikoidy

Neodporúča sa súbežné užívanie ritonaviru a flutikazónu alebo iných glukokortikoidov metabolizovaných CYP3A4, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (pozri časť 4.5).

Trazodón

Pacientom užívajúcim trazodón sa má ritonavir predpisovať so zvláštnou opatrnosťou. Trazodón je substrátom pre CYP3A4 a pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva zvýšenie hladín trazodónu. Nežiaduce reakcie, ako nauzea, závrat, hypotenzia a synkopa boli hlásené z klinických štúdií, v ktorých sa pozorovali interakcie po podaní jednej dávky zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 4.5).

Rivaroxaban

U pacientov užívajúcich rivaroxaban sa neodporúča užívať ritonavir vzhľadom na riziko zvýšeného krvácania (pozri časť 4.5).

Riociguát

Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície riociguátu (pozri časť 4.5).

Vorapaxar

Súbežné užívanie ritonaviru sa neodporúča z dôvodu potenciálneho zvýšenia expozície vorapaxaru (pozri časť 4.5).

Bedachilín

Silné inhibítory CYP3A4, ako sú inhibítory proteázy, môžu zvýšiť expozíciu bedachilínu, čo môže potenciálne zvýšiť riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom. Preto je potrebné vyhnúť sa kombinácii bedachilínu s ritonavirom. Ak však prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.5 a SPC pre bedachilín).

Delamanid

Súbežné podávanie delamanidu so silným inhibítorom CYP3A (ritonavir) môže zvýšiť expozíciu metabolitu delamanidu, ktorý je spojený s predĺžením intervalu QTc. Preto, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.5 a SPC pre delamanid).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 87,75 mg sodíka v tablete, čo zodpovedá 4,4 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelého.

Maximálna denná dávka tohto lieku zodpovedá 53 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.

U Ritonaviru treba zvážiť vysoký obsah sodíka. To je potrebné brať do úvahy u pacientov na diéte s nízkym obsahom sodíka.

Ritonavir má vysokú afinitu k niekoľkým izoformám cytochrómu P450 (CYP) a môže inhibovať oxidáciu v nasledujúcom poradí: CYP3A4 > CYP2D6. Súbežné podávanie ritonaviru a liekov metabolizovaných hlavne CYP3A môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií iných liekov, ktoré môžu zvýšiť alebo predĺžiť jeho liečebné a vedľajšie účinky. U niektorých vybraných liekov (napr. alprazolam) sa môžu inhibičné účinky ritonaviru na CYP3A4 časom znižovať. Ritonavir má tiež vysokú afinitu k P-glykoproteínu a môže inhibovať účinok tohto prenášača. Inhibičný účinok ritonaviru (s alebo bez iných inhibítorov proteáz) na aktivitu P-gp sa môže časom znižovať (napr. digoxín a fexofenadín – pozri tabuľku Účinky ritonaviru na non-antiretrovírusové lieky, nižšie).

Ritonavir môže indukovať glukuronidáciu a oxidáciu prostredníctvom CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 a tým zvyšovať biotransformáciu niektorých liekov metabolizovaných týmito cestami, čo môže mať za následok zníženie systémovej expozície týmto liekom, čo môže znížiť alebo skrátiť ich liečebný účinok.

Dôležité informácie týkajúce sa liekových interakcií pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v SPC súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Lieky ovplyvňujúce hladiny ritonaviru

Súbežné užívanie rastlinných prípravkov, obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), môže spôsobiť zníženie hladiny ritonaviru v sére. Toto je zapríčinené indukciou metabolických enzýmov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa preto nesmú používať v kombinácii s ritonavirom. Ak pacient už užíva ľubovník bodkovaný, jeho užívanie

sa má ukončiť a ak je možné, zistiť hladinu vírusu. Hladiny ritonaviru sa po skončení užívania ľubovníka bodkovaného môžu zvýšiť a môže byť potrebné upraviť dávku ritonaviru. Enzymatická indukcia pretrváva minimálne 2 týždne po skončení podávania ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.3).

Sérové hladiny ritonaviru môžu byť ovplyvnené súbežným podávaním vybraných liekov (napr. fenytoín a rifampicín). Tieto interakcie sú uvedené v tabuľkách liekových interakcií nižšie.

Lieky, ktoré sú ovplyvnené použitím ritonaviru

V tabuľke nižšie sú uvedené interakcie medzi ritonavirom a inhibítormi proteáz, antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz a inými non-antiretrovírusovými liekmi. Tento zoznam nie je úplný ani konečný. Je potrebné si preštudovať jednotlivé SPC.

Tabuľka 3. Interakcie liekov – ritonavir s inhibítormi proteáz

Ritonavir zvyšuje hladiny atazanaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť pri podávaní 300 mg atazanaviru raz denne

s ritonavirom 100 mg raz denne u liečených pacientov. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v SPC pre atazanavir.

Darunavir 600, jednorazová dávka 100 à 1 Darunavir ↑ 14-krát

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie darunaviru následkom inhibície CYP3A. Aby sa zabezpečil liečebný účinok darunaviru, musí byť podaný s ritonavirom. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s darunavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pozri v SPC pre darunavir.

Fosamprenavir 700 à 12 h 100 à 12 h Amprenavir ↑ 2,4-krát ↑ 11-krát Ritonavir zvyšuje hladiny amprenaviru v sére (z fosamprenaviru) v dôsledku inhibície CYP3A4. Fosamprenavir sa musí podávať s ritonavirom, aby sa prejavil jeho terapeutický účinok. Klinické štúdie potvrdili bezpečnosť a účinnosť fosamprenaviru 700 mg dvakrát

denne s ritonavirom 100 mg dvakrát denne. Dávky ritonaviru vyššie ako 100 mg dvakrát denne s fosamprenavirom sa neštudovali. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v SPC pre fosamprenavir.

Ritonavir zvyšuje hladiny indinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne. Pri súbežnom podávaní ritonaviru (100 mg dvakrát denne) a indinaviru (800 mg dvakrát denne) je potrebná opatrnosť, pretože sa môže zvýšiť riziko vzniku nefrolitiázy.

Nelfinavir 1250 à 12 h 100 à 12 h Nelfinavir ↑ 20 až ND

39 %

Ritonavir zvyšuje hladiny nelfinaviru v sére v dôsledku inhibície CYP3A4. Neurčilo sa vhodné dávkovanie pre túto kombináciu vzhľadom na bezpečnosť a účinnosť. Minimálny prínos zlepšenia farmakokinetiky pôsobením ritonaviru sa dosiahne pri dávkach vyšších ako 100 mg dvakrát denne.

Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie tipranaviru následkom inhibície CYP3A. Tipranavir sa musí podávať s nízkou dávkou ritonaviru na zabezpečenie jeho terapeutického účinku. Dávky ritonaviru nižšie ako 200 mg dvakrát denne sa nesmú používať s tipranavirom, pretože sa môže zmeniť účinok tejto kombinácie. Ďalšie informácie pre lekárov sú uvedené v SPC pre tipranavir.

ND (Not Determined): nestanovené.

1. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní so 400 mg atazanaviru raz denne, samotný.

2. Prekrížená štúdia založená na porovnávaní s 800 mg indinaviru trikrát denne, samotný.

Tabuľka 4. Interakcie liekov – ritonavir s antiretrovírusovými látkami inými ako inhibítory proteáz

Maravirok 100 à 12 h 100 à 12 h Maravirok ↑ 161 % ↑ 28 % Ritonavir zvyšuje sérové koncentrácie maraviroku následkom inhibície CYP3A. Maravirok sa môže podávať s ritonavirom na zvýšenie expozície maraviroku. Ďalšie informácie pozri v SPC pre maravirok.

Raltegravir 400, jednorazová dávka 100 à 12 h Raltegravir ↓ 16 % ↓ 1 % Súbežné podávanie ritonaviru a raltegraviru má za následok malé zníženie hladín raltegraviru.

Tabuľka 5. Účinky ritonaviru na súbežne podávané non-antiretrovírusové lieky

Alfuzosín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií alfuzosínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Amfetamín Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií amfetamínu a jeho derivátov. Keď sa tieto lieky podávajú súbežne s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Buprenorfín 16 à 24 h 100 à 12 h ↑ 57 % ↑ 77 % Norbuprenorfín ↑ 33 % ↑ 108 %

Glukurónové metabolity ↔ ↔

Zvýšenia plazmatických hladín buprenorfínu a jeho aktívnych metabolitov neviedli ku klinicky signifikantným farmakodynamickým zmenám v skupine pacientov tolerujúcich opioid. Nie je preto potrebná úprava dávky buprenorfínu alebo ritonaviru, keď sa tieto dve liečivá podávajú spolu. Ak sa ritonavir používa v kombinácii s iným inhibítorom proteázy

a buprenorfínom, informácia o špecifickom dávkovaní sa má overiť v SPC súbežne podávaného inhibítora proteázy.

Petidín, propoxyfén Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií norpetidínu a propoxyfénu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fentanyl Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií fentanylu v plazme. Keď sa fentanyl súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (vrátane respiračnej depresie).

Metadon¹ 5, jednorazová

dávka

500 à 12 h ↓36 % ↓38

%

Zvýšenie dávky metadonu môže byť potrebné, ak sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky v dôsledku indukcie glukuronidácie. V závislosti od klinickej odpovede pacienta na liečbu metadonom sa má zvážiť úprava dávkovania.

Morfín Pri súbežnom podávaní ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky môže dochádzať k zníženiu hladín morfínu v dôsledku indukcie glukuronidácie.

Ranolazín Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie ranolazínu. Súbežné podávanie s ranolazínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Amiodarón, bepridil, dronedarón, enkainid, flekainid, propafenón, chinidín

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobuje zvýšenie koncentrácií amiodaronu, beperidilu, dronedarón, enkainidu, flekainidu, propafenónu a chinidínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Digoxín 0,5 jedna i.v. dávka 300 à 12 h, 3 dni ↑ 86 % ND

0,4 jedna perorálna dávka

200 à 12 h, 13 dní ↑ 22 % ↔

Príčinou tejto interakcie môže byť ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, vyvolaná modifikácia P-glykoproteínom sprostredkovaného efluxu digoxínu. Zvýšené hladiny digoxínu pozorované

u pacientov užívajúcich ritonavir môžu časom klesať v dôsledku vzniku indukcie (pozri časť 4.4).

Teofylín¹ 3 mg/kg à 8 h 500 à 12 h ↓ 43 % ↓ 32 %

Pri súbežnom podávaní teofylínu a ritonaviru môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu v dôsledku indukcie CYP1A2.

Afatinib 20 mg,

jednorazová dávka

40 mg, jednorazová dávka

40 mg, jednorazová dávka

200 á 12 h/1 h pred

200 á 12 h/ súbežne podávaná

200 á 12 h/6 h po

↑ 48 %

↑ 19 %

↑ 11 %

↑ 39 %

↑ 4 %

↑ 5 %

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a silnej inhibície P-gp ritonavirom.

Miera zvýšenia AUC a Cmax závisí od načasovania podávania ritonaviru.Pri súbežnom podávaní afatinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť(pozri súhrn charakteristických vlastností pre afatinib). Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním afatinibu.

Abemaciklib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom.

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu abemaciklibu a ritonaviru. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, pozri odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v súhrne charakteristických vlastností pre abemaciklib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním abemaciklibu.

Apalutamid Apalutamid je stredne silný až silný induktor CYP3A4, čo môže viesť k zníženej expozícii ritonaviru a potenciálnej strate virologickej odpovede. Okrem toho, sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v prípade súbežného podávania s ritonavirom, čo môže viesť k potenciálnym závažným nežiaducim udalostiam vrátane záchvatu.

Súbežné užívanie ritonaviru s apalutamidom sa neodporúča.

Ceritinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A a P-gp ritonavirom. Pri súbežnom podávaní ceritinibu s ritonavirom je nutná opatrnosť. Odporúčania pre úpravu dávky pozri v súhrne charakteristických vlastností pre ceritinib. Monitorujte nežiaduce účinky súvisiace s podávaním ceritinibu.

Dasatinib, nilotinib, vinkristín, vinblastín Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené, keď sa podajú spolu

s ritonavirom, čo má za následok potenciál zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov.

Enkorafenib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v prípade súbežného podávania s ritonavirom, čo môže zvýšiť riziko toxicity vrátane rizika závažných nežiaducich udalostí, ako je predĺženie QT intervalu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu enkorafenibu a ritonaviru. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom

a ritonavir sa musí použiť, pacientov treba starostlivo sledovať kvôli bezpečnosti.

Fostamatinib Súbežné podávanie fostamatinibu s ritonavirom môže zvýšiť expozíciu metabolitu fostamatinibu R406, čo vedie k nežiaducim účinkom súvisiacim s dávkou, ako je hepatotoxicita, neutropénia, hypertenzia alebo hnačka. Ak sa takéto udalosti vyskytnú, pozrite si odporúčania na zníženie dávky v súhrne charakteristických vlastností pre fostamatinib.

Ibrutinib Sérové koncentrácie ibrutinibu môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku toxicity vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru. Súbežné podávanie ibrutinibu

a ritonaviru sa neodporúča. Ak sa predpokladá, že prínos prevažuje nad rizikom a ritonavir sa musí použiť, znížte dávku ibrutinibu na 140 mg a u pacienta sledujte pozorne toxicitu.

Neratinib Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A ritonavirom.

Súbežné používanie neratinibu a ritonaviru je kontraindikované z dôvodu závažných a/alebo život ohrozujúcich reakcií vrátane hepatotoxicity (pozri časť 4.3).

Venetoklax Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom, čo vedie k zvýšenému riziku syndrómu z rozpadu nádoru pri začatí dávkovania a počas fázy titrácie dávky (pozri časť 4.3 a súhrn charakteristických vlastností pre venetoklax).

U pacientov, ktorí ukončili fázu titrácie dávky a ktorí sú na stabilnej dennej dávke venetoklaxu, znížte dávku venetoklaxu o najmenej 75%, ak sa používa so silnými inhibítormi CYP3A (informácie o dávkovaní pozri v súhrne charakteristických vlastností pre venetoklax).

Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené v dôsledku inhibície P-gp ritonavirom. Klinické monitorovanie a/alebo zníženie dávky priamych perorálnych antikoagulancií (direct oral anticoagulants, DOAC) sa má zvážiť, keď sa DOAC transportovaný P-gp, ale nemetabolizovaný CYP3A, vrátane dabigatran-etexilátu

a edoxabánu, podáva súbežne s ritonavirom.

Rivaroxaban 10, jedná dávka 600 à 12 h ↑ 153 % ↑ 55 %

Inhibícia CYP3A a P-gp vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám a farmakodynamickým účinkom rivaroxabanu, čo môže mať za následok zvýšené riziko krvácania. Preto sa neodporúča použitie ritonaviru u pacientov užívajúcich rivaroxaban.

Vorapaxar Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibícieCYP3A ritonavirom. Súbežné podávanie vorapaxaru a ritonaviru sa neodporúča (pozri súhrn charakteristických vlastností pre vorapaxar).

Indukcia CYP1A2 a CYP2C9 viedla k zníženiu hladín R-warfarínu, kým u S- warfarínu sa zaznamenal len malý farmakokinetický účinok, keď sa podáva s ritonavirom. Zníženie hladín R-warfarínu môže spôsobiť zníženie antikoagulácie, preto sa odporúča monitorovanie antikoagulačných parametrov pri súbežnom podávaní warfarínu s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Karbamazepín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa predpokladá zvýšenie koncentrácií karbamazepínu v plazme. Pri súbežnom podávaní karbamazepínu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Divalprox, lamotrigín, fenytoín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka indukuje oxidáciu prostredníctvom CYP2C9 a glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií antikonvulzív v plazme. Pri súbežnom podávaní týchto liekov s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov. Fenytoín môže znížiť hladiny ritonaviru v sére.

Amitriptylín, fluoxetín, imipramín, nortriptylín, paroxetín, sertralín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií imipramínu, amitriptylínu, nortriptylínu, fluoxetínu, paroxetínu alebo sertralínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Desipramín 100, jednorazová

perorálna dávka

500 à 12 h ↑ 145 % ↑ 22 %

AUC a Cmax 2-hydroxy metabolitu boli znížené o 15, resp. 67 %. Keď sa podáva súbežne s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou, odporúča sa zníženie dávky desipramínu.

Trazodón 50, jednorazová

dávka

200 à 12 h ↑ 2,4-krát ↑ 34 %

Zaznamenal sa zvýšený výskyt nežiaducich účinkov v súvislosti s trazodónom, keď sa podával s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Keď sa trazodón podáva s ritonavirom, má sa táto kombinácia používať s opatrnosťou, liečbu začať najnižšou dávkou trazodónu a monitorovať ako klinickú odpoveď, tak aj toleranciu.

Kolchicín Pri súbežnom podávaní s ritonavirom sa očakáva nárast koncentrácií kolchicínu.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene, liečených kolchicínom a ritonavírom (CYP3A a P-gp inhibícia), sa zaznamenali život ohrozujúce a fatálne liekové interakcie (pozri časti 4.3 a 4.4). Pozri SPC pre kolchicín.

Astemizol, terfenadín Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií astemizolu a terfenadínu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Fexofenadín Ritonavir môže pozmeniť P-glykoproteínom sprostredkovaný eflux fexofenadínu, keď sa podáva ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, čo sa prejaví zvýšenými koncentráciami fexofenadínu. Zvýšené hladiny fexofenadínu sa môžu časom znížiť v dôsledku vývoja indukcie.

Loratadín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií loratadínu v plazme. Keď sa loratidín súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa dôsledné monitorovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Kyselina fusidová Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií kyseliny fusidovej a ritonaviru v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Rifabutín¹

Metabolit 25-O-desacetylrifabutín

150 denne 500 à 12 h ↑ 4-krát

↑ 38-krát

↑ 2,5-krát

↑ 16-krát

Zníženie dávky rifabutinu na 150 mg 3-krát týždenne môže byť indikované pre vybraný PI, keď sa súbežne podáva s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky. Špecifické odporúčania sú uvedené v SPC súbežne podávaného inhibítora proteáz. Riaďte sa oficiálnymi pokynmi na vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov

s HIV.

Rifampicín Aj keď rifampicín môže ovplyvniť metabolizmus ritonaviru, obmedzené údaje naznačujú, že keď sa vysoké dávky ritonaviru (600 mg dvakrát denne) podávajú súbežne s rifampicínom, dodatočný indukčný účinok rifampicínu (popri indukčnom účinku samotného ritonaviru) je malý a nemusí mať žiadny klinicky závažný účinok na hladiny ritonaviru pri monoterapii vysokými dávkami. Účinok ritonaviru na rifampicín nie je známy.

Vorikonazol

200 à 12 h 100 à 12 h ↓ 39 % ↓ 24 %

Vorikonazol sa nemá podávať súbežne s ritonavirom na zlepšenie farmakokinetiky, pokiaľ zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta neoprávňuje jeho použitie.

Atovachón

Bedachilín

Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka indukuje glukuronidáciu, v dôsledku čoho sa očakáva zníženie koncentrácií atovachónu. Keď sa atovachón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie sérových hladín alebo terapeutických účinkov.

Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.

V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a opakovanými dávkami lopinaviru/ritonaviru bola AUC

bedachilínu zvýšená o 22 %. Toto zvýšenie pravdepodobne spôsobil ritonavir a výraznejší účinok sa môže pozorovať pri dlhšom súbežnom podávaní. Vzhľadom na riziko nežiaducich účinkov súvisiacich s bedachilínom je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu. Ak prínos prevažuje nad rizikami, súbežné podávanie bedachilínu s ritonavirom je nutné vykonávať

s opatrnosťou. Odporúča sa častejšie monitorovanie EKG a transamináz (pozri časť 4.4 a SPC pre bedachilín).

Klaritromycín

Metabolit 14-OH klaritromycín

500 à 12 h 200 à 8 h ↑ 77 %

↓ 100 %

↑ 31 %

↓ 99 %

U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je potrebné zníženie dávky vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g denne sa nemajú súbežne používať s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

U pacientov s poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť zníženie dávky klaritromycínu: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min má byť dávka znížená o 50%, u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml/min má byť dávka znížená o 75 %.

Delamanid Nie sú dostupné žiadne interakčné štúdie iba s ritonavirom.

V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podávanie delaminidu 100 mg dvakrát denne

a lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denne po dobu 14 dní k zvýšeniu expozície metabolitu delamanidu DM-6705 o 30%.

Vzhľadom na riziko predĺženia intervalu QTc spojené s DM-6705

, ak sa považuje za nevyhnutné súbežné podávanie delamanidu s ritonavirom, odporúča sa veľmi časté sledovanie EKG počas celého priebehu liečby delamanidom (pozri časť 4.4 a SPC pre delamanid).

Erytromycín, itrakonazol Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií erytromycínu a itrakonazolu

v plazme. Keď sa erytromycín alebo itrakonazol súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Ketokonazol 200 denne 500 à 12 h ↑ 3,4-krát ↑ 55 % Ritonavir inhibuje metabolizmus ketokonazolu prostredníctvom CYP3A. Vzhľadom na zvýšený výskyt gastrointestinálnych

a hepatálnych nežiaducich účinkov má sa zvážiť zníženie dávky ketokonazolu, keď sa súbežne podáva s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky.

Úprava dávkovania sulfametoxazolu/trimetoprimu počas súbežnej liečby s ritonavirom sa nevyžaduje.

Klozapín, pimozid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klozapínu alebo pimozidu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Haloperidol, risperidon, tioridazín

Lurasidón

Kvetiapín

Ritonavir podávaný ako antiretrovírusová látka pravdepodobne inhibuje CYP2D6, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií haloperidolu, risperidonu a tioridazínu. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s antiretrovírusovými dávkami ritonaviru, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lurasidónu. Súbežné podávanie s lurasidónom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

V dôsledku inhibície CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie kvetiapínu. Súbežné podávanie ritonaviru a kvetiapínu môže zvýšiť toxicitu kvetiapínu, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Salmeterol Ritonavir inhibuje CYP3A4 v dôsledku čoho sa očakáva výrazne zvýšenie koncentrácií salmeterolu v plazme. Preto sa neodporúča súbežmé užívanie.

Amlodipin, diltiazem, nifedipín Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií antagonistov kalciových kanálov v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Bosentan Pri súbežnom podávaní bosentanu a ritonaviru môže dôjsť k zvýšeniu maximálnych koncentrácií (Cmax) bosentanu

v rovnovážnom stave a plochy pod krivkou (AUC).

Riociguát Sérové koncentrácie môžu byť zvýšené z dôvodu inhibície CYP3A

a P-gp ritonavirom. Súbežné podávanie riociguátu s ritonavirom sa neodporúča (pozri časť 4.4 a súhrn charakteristických vlastnost pre riociguát).

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií námeľových alkaloidov v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Cisaprid Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií cisapridu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Glekaprevir/pibrentasvir Sérové koncentrácie sa môžu zvýšiť v dôsledku inhibície P-

glykoproteínu, BCRP a OATP1B ritonavirom.

Súbežné podávanie glekapreviru/pibrentasviru a ritonaviru sa neodporúča z dôvodu zýšeného rizika zvýšenia alanínaminotransferázy (ALT) spojeného so zvýšenou expozíciou glekapreviru.

Simeprevir 200 denne 100 à 12 h ↑ 7,2-krát ↑ 4,7-krát

Ritonavir zvyšuje plazmatické koncentrácie simepreviru

v dôsledku inhibície CYP3A4. Neodporúča sa súbežné podávanie ritonaviru so simeprevirom..

U inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú značne závislé od metabolizmu CYP3A, ako sú lovastatín a simvastatín, sa predpokladá výrazné zvýšenie ich plazmatických koncentrácií, keď sa súbežne podávajú s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky. Pretože zvýšené koncentrácie lovastatínu a simvastatínu môžu spôsobiť predispozíciu pacientov k myopatii, vrátene rabdomyolýzy, kombinácia týchto liečiv s ritonavirom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Atorvastatín je menej závislý od metabolizmu CYP3A. Zatiaľ čo eliminácia rosuvastatínu nezávisí od CYP3A, pri súbežnom podávaní s ritonavirom bola hlásená zvýšená expozícia rosuvastatínu. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy, ale môže byť výsledkom inhibície prenášača. Keď sa užíva s ritonavirom podávaným na zlepšenie farmakinetiky alebo ako antiretrovírusová látka, majú sa použiť čo možno najnižšie dávky atorvastatínu alebo rosuvastatínu. Metabolizmus pravastatínu a fluvastatínu nezávisí od CYP3A a interakcie

s ritonavirom sa neočakávajú. Ak je indikovaná liečba

s inhibítormi HMG-CoA reduktázy, odporúča sa pravastatín alebo fluvastatín.

Etinylestradiol 50 µg,

jednorazová dávka

500 à 12 h ↓ 40 % ↓ 32 %

Vzhľadom na zníženie koncentrácií etinylestradiolu pri súbežnom užívaní s ritonavirom, podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky, majú sa zvážiť bariérové alebo iné nehormonálne antikoncepčné metódy. Ritonavir pravdepodobne mení profil krvácania z maternice a znižuje účinnosť kontraceptív obsahujúcich estradiol (pozri časť 4.4).

Cyklosporín, takrolimus, everolimus Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako

antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A4, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií cyklosporínu, takrolimu

a everolimu v plazme. Keď sa tieto lieky súbežne podávajú

s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Lomitapid Inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu lomitapidu, pričom silné inhibítory zvyšujú expozíciu približne 27-násobne. Kvôli inhibícii CYP3A ritonavirom sa predpokladajú zvýšené koncentrácie lomitapidu. Súbežné použitie ritonaviru s lomitapidom je kontraindikované (pozri SPC pre lomitapid) (pozri časť 4.3).

Avanafil 50, jednorazová

dávka

600 à 12 h ↑ 13-krát ↑ 2,4-krát

Súbežné podávanie avanafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Sildenafil 100, jednorazová

dávka

500 à 12 h ↑ 11-krát ↑ 4-krát

Pri súbežnom užívaní sildenafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom podávaným ako antiretrovírusová látka alebo na zlepšenie farmakokinetiky je potrebná opatrnosťa dávky sildenafilu nemajú v žiadnom prípade presiahnuť 25 mg za

48 hodín (pozri tiež časť 4.4). Súbežné podávanie sildenafilu s ritonavirom je kontraindikované u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou (pozri časť 4.3).

Tadalafil 20, jednorazová

dávka

200 à 12 h ↑ 124 % ↔

Pri súbežnom podávaní tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie s ritonavirom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky sa vyžadaje opatrnosť pri znížení dávok a to nie viac ako 10 mg tadalafilu každých 72 hodín, so zvýšeným monitorovaním nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie tadalafilu s ritonavirom u pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou, pozri SPC pre tadalafil.

Vardenafil 5, jednorazová

dávka

600 à 12 h ↑ 49-krát ↑ 13-krát

Súbežné užívanie vardenafilu s ritonavirom je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Klorazepát, diazepam, estazolam, flurazepam, perorálny a parenterálny midazolam

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií klorazepátu, diazepamu, estazolamu a flurazepamu

v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3). Midazolam je značne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Súbežné podávanie s ritonavirom môže spôsobiť veľké zvýšenie koncentrácie tohto benzodiazepínu. Neuskutočnila sa žiadna interakčná lieková štúdia o súbežnom podávaní ritonaviru

s benzodiazepínmi. Na základe údajov týkajúcich sa iných CYP3A4 inhibítorov sa dá očakávať, že plazmatické koncentrácie midazolamu budú významne vyššie, keď sa midazolam podá perorálne. Preto sa ritonavir nemá podávať súbežne s perorálnym midazolamom (pozri časť 4.3), zatiaľ čo pri súbežnom podávaní ritonaviru a parenterálneho midazolamu je potrebná obozretnosť. Údaje o súčasnom použití parenterálneho midazolamu s inými inhibítormi proteáz naznačujú možné 3- až 4-násobné zvýšenie plazmatických hladín midazolamu. Ak je ritonavir podávaný spolu s parenterálnym midazolamom, má sa podávať na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) alebo v podobnom zariadení, kde je pre prípad respiračnej depresie a/alebo predĺženej sedácie zabezpečené podrobné klinické monitorovanie a primeraný lekársky manažment. Má sa zvážiť úprava dávky midazolamu, najmä ak sa podáva viac dávok midazolamu.

Triazolam 0,125;

jednorazová dávka

200, 4 dávky ↑ >20-krát ↑ 87 %

Súbežné podávanie ritonaviru pravdepodobne spôsobí zvýšenie koncentrácií triazolamu v plazme, preto je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Petidín

Metabolit norpetidín

50, perorálne jednorazová dávka

500 à 12 h ↓ 62 %

↑ 47 %

↓ 59 %

↑ 87 %

Použitie petidínu a ritonaviru je kontraindikované, vzhľadom na zvýšené koncentrácie metabolitu, norpetidínu, ktorý má analgetický aj stimulačný účinok na CNS. Zvýšenie koncentrácií norpetidínu môže zvýšiť riziko účinkov na CNS (napr. kŕče), pozri časť 4.3.

Alprazolam 1, jednorazová

dávka

200 à 12 h, 2

dni

500 à 12 h,

10 dní

↑2,5-krát ↔

↓ 12 % ↓ 16 %

Metabolizmus alprazolamu bol inhibovaný na začiatku liečby ritonavirom. Nepozoroval sa žiaden inhibičný účinok spôsobený ritonavirom po 10 dňoch užívania ritonaviru. Opatrnosť je potrebná počas prvých niekoľkých dní, keď sa ritonavir súbežne podáva s alprazolamom ako antiretrovírusovou látkou alebo na zlepšenie farmakokinetiky, predtým ako dôjde k indukčnému vplyvu na metabolizmus alprazolamu.

Buspirón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií buspirónu v plazme. Keď sa buspirón súbežne podáva s ritonavirom, odporúča sa pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Zolpidem 5 200, 4 dávky ↑ 28 % ↑ 22 % Zolpidem a ritonavir sa majú súbežne podávať s opatrnosťou pri pozornom sledovaní nadmerných sedatívnych účinkov.

Bupropión je primárne metabolizovaný CYP2B6. Očakáva sa, že súbežné podávanie bupropiónu s opakovanými dávkami ritonaviru zníži hladiny bupropiónu. Predpokladá sa, že tieto účinky sú prejavom indukcie metabolizmu bupropiónu. Pretože sa ale preukázalo, že ritonavir in vitro inhibuje CYP2B6, odporúčaná dávka bupropiónu sa nemá prekročiť. Na rozdiel od dlhodobého podávania ritonaviru s bupropiónom sa po krátkodobom podaní nízkych dávok ritonaviru (200 mg dvakrát denne počas 2 dní) nepreukázala žiadna významná interakcia, čo naznačuje, že zníženie koncentrácií bupropiónu môže nastúpiť niekoľko dní po začiatku súbežného podávania ritonaviru.

Inhalačný, injekčný alebo intranazálny flutikazónpropionát, budezonid, triamcinolón

Systémové účinky kortikosteroidov vrátane Cushingovho syndrómu a supresie nadobličiek (vo vyššie uvedenej štúdii bolo uvedené zníženie hladín kortizolu v plazme o 86 % ), sa hlásili u pacientov, ktorí užívali ritonavir a ktorým sa inhalačne alebo intranazálne podával flutikazónpropionát; podobné účinky sa môžu vyskytnúť aj pri iných kortikosteroidoch, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A, napr. budezonid a

triamcinolón. Vzhľadom na to sa neodporúča súbežné podávanie ritonaviru ako antiretrovírusovej látky alebo na zlepšenie farmakokinetiky a glukokortikoidov, pokiaľ potenciálny prínos liečby neprevýši riziko systémových účinkov kortikosteroidov (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť zníženie dávky glukokortikoidu s dôsledným monitorovaním lokálnych

a systémových účinkov alebo prejsť na glukokortikoid, ktorý nie je substrátom pre CYP3A4 (napr. beklometazón). Navyše,

v prípade vysadzovania glukokortikoidov môže byť potrebné postupné znižovanie dávky počas dlhšieho obdobia.

Dexametazón Ritonavir podávaný na zlepšenie farmakokinetiky alebo ako antiretrovírusová látka inhibuje CYP3A, v dôsledku čoho sa očakáva zvýšenie koncentrácií dexametazónu v plazme. Pri súbežnom podávaní dexametazónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov.

Pri súbežnom podávaní prednizolónu s ritonavirom sa odporúča pozorné sledovanie terapeutických a nežiaducich účinkov. AUC metabolitu prednizolónu sa zvýšila o 37 a 28 % po 4, resp.

14 dňoch s ritonavirom.

Levotyroxín Boli hlásené prípady po uvedení lieku na trh, z ktorých vyplýva potenciálna interakcia medzi liekmi obsahujúcimi ritonavir

a levotyroxínom. V prípade pacientov liečených levotyroxínom sa má minimálne počas prvého mesiaca od začiatku a/alebo ukončenia liečby ritonavirom sledovať hormón stimulujúci štítnu žľazu (thyroid-stimulating hormone, TSH).

ND (Not Determined): nestanovené

1. Na základe porovnania s paralelnou skupinou.

2. Sulfametoxazol bol súbežne podávaný s trimetoprimom.

Pri súbežnom podávaní ritonaviru s dizopyramidom, mexiletínom alebo nefazodónom boli hlásené kardiologické a neurologické príhody. Nie je možné vylúčiť možnosť liekových interakcií.

Vzhľadom na vyššie uvedené, keďže ritonavir sa pevne viaže na bielkoviny, treba zvážiť možnosť zvýšených terapeutických alebo toxických účinkov pri jeho vytesnení z väzby súbežne podávaným liekom.

Dôležité informácie o liekových interakciách pri použití ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky sú tiež uvedené v SPC súbežne podávaného inhibítora proteáz.

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov

Inhibítory protónovej pumpy a antagonisty H2-receptorov (napr. omeprazol alebo ranitidín) môžu znížiť koncentrácie súbežne podávaných inhibítorov proteázy. Špecifické informácie týkajúce sa dopadu súbežného podávania antacíd, pozri v SPC pre súbežne podávaný inhibítor proteázy. Na základe interakčných štúdií s ritonavirom podávaným na posilnenie inhibítorov proteáz (lopinavir/ritonavir, atazanavir), súbežné podávanie omeprazolu alebo ranitidínu signifikantne nemodifikuje účinnosť ritonaviru podávaného na zlepšenie farmakokinetických vlastností napriek miernej zmene expozície (asi 6 - 18 %).

Gravidita

Počas gravidity bol vystavený účinku ritonaviru veľký počet gravidných žien (6100 pôrodov živých detí); z toho 2800 živonarodených bolo vystavených počas prvého trimestra. Tieto údaje sa väčšinou vzťahujú na expozície, pri ktorých sa ritonavir použil v kombinovanej liečbe a nie v terapeutických dávkach ritonaviru ale v nižších dávkach na zlepšenie farmakokinetiky iných inhibítorov proteáz.

Tieto údaje nepreukázali zvýšenie podielu vrodených chýb v porovnaní s podielom pozorovaným

v systémoch zisťovania vrodených chýb v populácii. Údaje u zvierat preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri 5.3). Ritonavir sa môže používať počas tehotenstva, ak je to klinicky potrebné.

Ritonavir nepriaznivo interaguje s perorálnymi kontraceptívami. Preto sa počas liečby má používať alternatívna, účinná a bezpečná metóda antikoncepcie.

Dojčenie

Obmedzené publikované údaje uvádzajú, že ritonavir je prítomný v ľudskom mlieku.

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o účinkoch ritonaviru na dojčené dieťa alebo o účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Kvôli možnosti (1) prenosu HIV (u HIV-negatívnych detí), (2) rozvoja vírusovej rezistencie (u HIV-pozitívnych detí) a (3) závažných nežiaducich reakcií u dojčeného dieťaťa, ženy žijúce s HIV nesmú dojčiť svoje deti, ak užívajú ritonavir.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku ritonaviru na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky ritonaviru na fertilitu (pozri časť 5.3).

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Závrat je známy nežiaduci účinok, čo sa má brať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

Súhrn bezpečnostného profilu

Nežiaduce účinky súvisiace s použitím ritonaviru na zlepšenie farmakokinetiky závisia od špecifickosti súbežne podávaného inhibítora proteázy. Nežiaduce účinky sú uvedené v SPC špecifického súbežne podávaného inhibítora proteázy.

Nežiaduce účinky z klinických štúdií a postmarketingové skúsenosti u dospelých pacientov

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov, ktorí dostávali ritonavir samostatne alebo

v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi boli gastrointestinálne (vrátane hnačky, nevoľnosti, vracania, bolesti brucha (v hornej a spodnej časti)), neurologické poruchy (vrátane parestézie a orálnej parestézie) a únava/asténia.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Boli hlásené nasledovné nežiaduce reakcie miernej až závažnej intenzity s možným alebo pravdepodobným vzťahom k ritonaviru. V rámci každej skupiny frekvencií nežiaduce reakcie sú uvedené v poradí klesajúcej závažnosti: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až < 1/1 000); neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

Účinky uvedené ako s neznámou frekvenciou sa zistili počas postmarketingového sledovania.

Tabuľka 6. Nežiaduce reakcie z klinických štúdií a postmarketingového sledovania u dospelých pacientov

Opis vybraných nežiaducich účinkov

U pacientov, ktorí užívali ritonavir buď samotný alebo v kombinácii s ďalšími antiretrovírusovými liekmi, sa vyskytlo zvýšenie hladiny pečeňových transamináz prevyšujúce päťnásobok normálnych hodnôt alebo horného limitu, klinická hepatitída a žltačka.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli hlásené aj autoimunitné poruchy (ako napr. Gravesova choroba

a autoimunitná hepatitída), ale hlásená doba nástupu je variabilnejšia a môže sa vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených ritonavirom vrátane pacientov, u ktorých sa vyvinula hypertriglyceridémia, sa pozorovala pankreatitída. V niektorých prípadoch bol pozorovaný fatálny priebeh. Pacienti

s pokročilým ochorením HIV majú riziko zvýšenia triglyceridov a pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil ritonaviru u detí vo veku 2 rokov a starších je podobný ako u dospelých. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky

Skúseností s akútnym predávkovaním ritonaviru u ľudí sú obmedzené. Jeden pacient počas klinických štúdií užil 1 500 mg/deň ritonaviru po dva dni. Pociťoval parestéziu, ktorá zmizla po znížení dávok.

Bol hlásený prípad renálneho zlyhania s eozinofíliou.

Znaky toxicity pozorované u zvierat (myši, potkany) boli: znížená aktivita, ataxia, dyspnoe a tremor. Manažment

Nejestvuje špecifické antidotum pri predávkovaní ritonavirom. Liečba predávkovania má spočívať v základných podporných opatreniach vrátane monitorovania základných životných funkcií

a sledovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na charakter rozpustnosti ritonaviru a možnosť vylučovania črevom sa odporúča pri liečbe predávkovania gastrická laváž a podanie aktívneho uhlia. Keďže sa ritonavir metabolizuje najmä pečeňou a pevne sa viaže na bielkoviny, je málo pravdepodobné, že by sa dialýzou odstránilo signifikantné množstvo lieku.