Depakine 400 mg/4 ml Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Depakine 400 mg/4 ml sa intravenózne podáva pacientom, u ktorých je perorálna liečba prechodne nemožná:

Liek sa používa na liečbu generalizovanej epilepsie, najmä s nasledujúcimi druhmi záchvatov:

• absencie

• myoklonické záchvaty

• tonicko-klonické záchvaty

• atonické záchvaty

• zmiešané záchvaty

  ako aj pri parciálnej epilepsii:

• jednoduché alebo komplexné záchvaty

• sekundárne generalizované záchvaty

• špecifické syndrómy (Westov, Lennoxov-Gastautov)

Dievčatá v detskom veku a ženy vo fertilnom veku

Liečbu Depakinom musí začať a ďalej sledovať špecialista so skúsenosťami s liečbou epilepsie.

Valproát sa má používať na liečbu u dievčat v detskom veku a žien vo fertilnom veku iba v prípade, pokiaľ nie sú účinné iné spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje.

Valproát sa predpisuje a vydáva v súlade s Programom prevencie tehotenstva týkajúceho sa valproátu (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pri pravidelných kontrolách liečby sa má starostlivo prehodnotiť pomer prínosu a rizika liečby.

Valproát sa má prednostne predpisovať ako monoterapia a v najnižšej účinnej dávke, pokiaľ možno vo forme s predĺženým uvoľňovaním. Denná dávka sa má rozdeliť na najmenej dve jednotlivé dávky

(pozri časť 4.6).

Muži

Odporúča sa, aby liečbu valproátom začal a ďalej sledoval špecialista so skúsenosťami s liečbou

epilepsie (pozri časti 4.4 a 4.6).

Dávkovanie

Dennú dávku určuje a kontroluje individuálne lekár špecialista. Denná dávka závisí od veku a telesnej hmotnosti; má sa však zohľadniť aj veľká individuálna variabilita citlivosti na valproát. Denná dávka sa má prispôsobiť klinickej odpovedi, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka pre individuálneho pacienta.

Jasná korelácia medzi dennou dávkou, koncentráciou v sére a terapeutickým účinkom nebola preukázaná. Terapeutický rozsah je zvyčajne medzi 40 – 100 mg/l (300 – 700 μmol/l). Okrem monitorovania klinickej odpovede sa môže zvážiť stanovenie plazmatických hladín kyseliny

valproovej, ak sa nedosiahne adekvátna kontrola záchvatov alebo existuje podozrenie na nežiaduce

reakcie.

Dospelí

Prestavenie liečby z perorálneho na intravenózne podávanie valproátu u pacientov užívajúcich valproát

Pacienti, ktorí sa už perorálne liečia valproátom, sa môžu liečiť rovnakou dennou dávkou vo forme opakovane podávanej alebo kontinuálnej infúzie. Intravenózne podávanie sa má začať 6 hodín po poslednom perorálnom užití (napr. pred očakávaným chirurgickým výkonom):

• ako kontinuálna infúzia počas 24 hodín;

• alebo vo forme rozdelených dávok ako 4 opakovane podávané jednohodinové infúzie.

U pacientov začínajúcich liečbu valproátom

Na začiatku liečby Depakinom 400 mg/4 mlje zvyčajná odporúčaná dávka 15 mg/kg podávaná vo forme pomalej intravenóznej injekcie počas 3-5 minút, po ktorej nasleduje kontinuálna alebo opakovane podávaná infúzia v dávke 1 mg/kg/hodinu. Odporúčaná denná dávka je 20-30 mg/kg.

Prestavenie liečby z intravenózneho na perorálne podávanie valproátu

Po ukončení podávania infúzie sa má začať perorálna liečba rovnakou dávkou na zabezpečenie kontinuálnej expozície. Obnovenie perorálnej liečby sa má zvážiť čo najskôr ako je to možné. Intravenózne podávanie valproátu dlhšie ako 2 týždne sa neskúmalo.

Informácie o kombinovanej liečbe s valproátom, pozri časť 4.5.

Špeciálne populácie

Starší pacienti

Hoci je u starších pacientov odlišná farmakokinetika valproátu sodného, má to obmedzený klinický význam, pretože dávka sa má titrovať na základe kontroly záchvatov.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť nevyhnutné znížiť dávku alebo u pacientov na

hemodialýze môže byť nevyhnutné zvýšiť dávku. Valproát sodný je dialyzovateľný (pozri časť 4.9).

Dávkovanie sa má upraviť podľa klinického monitorovania pacienta (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene

Pozri časti 4.3 a 4.4.

Pediatrická populácia

Prestavenie liečby z perorálneho na intravenózne podávanie u pediatrických pacientov užívajúcich valproát

Pediatrickí pacienti, ktorí sa už perorálne liečia valproátom, sa môžu liečiť rovnakou dennou dávkou opakovaným alebo kontinuálnym podávaním infúzie začatím intravenózneho podávania namiesto nasledujúceho perorálneho užitia (napr. pred očakávaným chirurgickým výkonom).

Pediatrickí pacienti, ktorí začínajú liečbu valproátom

Deti vo veku nad 10 rokov a dospievajúci: odporúčaná dávka je rovnaká ako u dospelých pacientov,

pozri časť Dospelí vyššie.

Deti vo veku do 10 rokov: zvyčajná odporúčaná dávka je 20–30 mg/kg podávaná vo forme pomalej intravenóznej injekcie, po ktorej nasleduje kontinuálne alebo opakované podávanie infúzie v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti/hodinu, pozri časť 5.2.

Používanie u detí vo veku do 3 rokov, pozri časť 4.4.

Spôsob podávania

Depakine 400 mg/4 ml injekčná liekovka s práškom je len na jednorazové použitie.

Depakine 400 mg/4 ml sa môže podávať priamou, pomalou intravenóznou injekciou alebo infúziou s použitím samostatnej intravenóznej linkyy, ak sa aj iné lieky podávajú infúzne.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku predpodaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Akútna hepatitída

• Chronická hepatitída

• Ťažká hepatitída v osobnej alebo rodinnej anamnéze, spôsobená najmä liekmi

• Hepatálna porfýria

• Valproát je kontraindikovaný u pacientov so známymi mitochondriálnymi poruchami

  zapríčinenými mutáciou jadrového génu kódujúceho mitochondriálny enzým polymerázu γ (POLG), ako je napr. Alpersov-Huttenlocherov syndróm, a u detí mladších ako dva roky, u ktorých je podozrenie, že majú poruchu súvisiacu s POLG (pozri časť 4.4)

• Pacienti s nekorigovaným systémovým primárnym deficitom karnitínu (pozri časť 4.4 Pacienti s rizikom hypokarnitinémie)

• Poruchy cyklu močoviny (pozri časť 4.4)

• Počas tehotenstva, pokiaľ existuje iná vhodná alternatívna liečba epilepsie (pozri časti 4.4 a 4.6)

• U žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené podmienky Programu prevencie tehotenstva

  (pozri časti 4.4 a 4.6)

Program prevencie tehotenstva

Valproát má vysoký teratogénny potenciál a u detí vystavených účinku valproátu in utero je vysoké riziko vrodených malformácií a porúch vývoja nervového systému (pozri časť 4.6).

Depakine 400 mg/4 ml je kontraindikovaný v nasledovných situáciách:

• počas tehotenstva, pokiaľ existuje iná vhodná alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

• u žien vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú splnené podmienky Programu prevencie tehotenstva

  (pozri časti 4.3 a 4.6).

  Podmienky Programu prevencie tehotenstva:

  Ošetrujúci lekár sa musí uistiť, že

• v každom prípade sa majú vyhodnotiť individuálne okolnosti zapojením pacientky do

  diskusie s cieľom prediskutovať terapeutické možnosti a uistiť sa, že pacientka rozumie rizikám a opatreniam potrebným na minimalizáciu týchto rizík.

• u všetkých pacientok bola vyhodnotená možnosť otehotnenia.

• pacientka rozumie rizikám vrodených malformácií a porúch vývoja nervového systému, vrátane závažnosti týchto rizík u detí vystavených účinku valproátu in utero a je si ich vedomá.

• pacientka rozumie nutnosti absolvovať tehotenský test pred začatím liečby a podľa potreby počas liečby.

• pacientka absolvovala poradenstvo o metódach antikoncepcie a je schopná dodržiavať pokyny zabezpečujúce účinnú antikoncepciu (ďalšie informácie nájdete v podsekcii Antikoncepcia tohto upozornenia v rámčeku), bez prerušenia počas celého trvania liečby valproátom.

• pacientka rozumie potrebe pravidelného (minimálne raz ročne) prehodnocovania liečby špecialistom so skúsenosťami s liečbou epilepsie.

• pacientka rozumie potrebe skontaktovať sa so svojím lekárom, ihneď ako začne plánovať tehotenstvo, aby sa pred počatím a vysadením antikoncepcie zabezpečila včasná diskusia a prestavenie na alternatívne možnosti liečby.

• pacientka rozumie potrebe urgentne sa v prípade tehotenstva skontaktovať so svojím lekárom.

• pacientka dostala príručku pre pacientku.

• pacientka potvrdila, že rozumie rizikám a potrebným opatreniam spojeným s užívaním valproátu (Formulár na potvrdenie o pravidelnom informovaní pacientky).

  Tieto podmienky sa vzťahujú aj na ženy, ktoré v súčasnosti nie sú sexuálne aktívne, pokiaľ lekár nemá presvedčivé dôkazy, že neexistuje riziko otehotnenia.

  Dievčatá v detskom veku

• Ošetrujúci lekár musí zabezpečiť, že rodičia/opatrovníci dievčat v detskom veku porozumeli nutnosti kontaktovať špecialistu ihneď ako sa u dievčaťa, užívajúceho valproát, vyskytne prvá menštruácia.

• Ošetrujúci lekár sa musí uistiť, že rodičom/opatrovníkom dievčat v detskom veku, u ktorých sa vyskytla prvá menštruácia, boli poskytnuté úplné informácie o možných rizikách vrodených malformácií a porúch vývoja nervového systému, vrátane závažnosti týchto rizík u detí vystavených účinku valproátu in utero.

• U pacientok, u ktorých sa vyskytla prvá menštruácia musí špecialista predpisujúci liek

  každý rok prehodnotiť potrebu liečby valproátom a zvážiť alternatívne možnosti liečby. Ak je valproát jediná vhodná liečba, je potrebné prediskutovať použitie účinnej antikoncepcie a ďalšie podmienky Programu prevencie tehotenstva. Lekár má vynaložiť všetko úsilie, aby

  prestavil pacientku v detskom veku na alternatívnu liečbu predtým, ako pacientka dosiahne

  dospelosť.

  Tehotenský test

  Pred začiatkom liečby valproátom musí byť vylúčené tehotenstvo. Liečba valproátom sa nesmie

  začať u žien vo fertilnom veku bez negatívneho výsledku tehotenského testu (tehotenský test z krvnej plazmy), potvrdeného zdravotníkom, aby sa vylúčilo neúmyselné použitie počas tehotenstva.

  Antikoncepcia

  Ženy vo fertilnom veku, ktorým je predpísaný valproát, musia používať účinnú antikoncepciu bez prerušenia počas celého trvania liečby valproátom. Takýmto pacientkam musí byť poskytnutá

  komplexná informácia o prevencii tehotenstva a poradenstvo v prípade, že pacientka neužíva

  účinnú antikoncepciu. Má sa použiť aspoň jedna účinná metóda antikoncepcie (najlepšie nezávislá od užívateľky, akými sú vnútromaternicové teliesko alebo implantát) alebo dve doplnkové formy antikoncepcie vrátane bariérovej metódy. V každom prípade majú byť pri výbere antikoncepčnej metódy zohľadnené individuálne okolnosti vrátane diskusie s pacientkou a jej zapojenia sa a dodržiavania zvolených opatrení. Pacientka musí dodržiavať všetky pokyny o účinnej

  antikoncepcii aj v prípade amenorey.

  Lieky obsahujúce estrogén

  Súbežné použitie s liekmi obsahujúcimi estrogén vrátane hormonálnych kontraceptív obsahujúcich estrogén, môže potenciálne viesť k zníženiu účinnosti valproátu (pozri časť 4.5). Lekári majú

  sledovať klinickú odpoveď (kontrola záchvatov alebo kontrola nálady) pri začatí alebo ukončení liečby liekmi obsahujúcimi estrogén.

  Naopak, valproát neznižuje účinnosť hormonálnych kontraceptív. Každoročné prehodnotenie liečby špecialistom

  Špecialista má aspoň raz ročne zhodnotiť, či je valproát pre pacientku najvhodnejšou liečbou.

  Špecialista má s pacientkou prediskutovať Formulár na potvrdenie o pravidelnom informovaní pacientky na začiatku liečby a počas každoročného hodnotenia a uistiť sa, že pacientka porozumela jeho obsahu.

  Plánovanie tehotenstva

  Pokiaľ žena s epilepsiou plánuje otehotnieť, musí špecialista so skúsenosťami s liečbou epilepsie prehodnotiť liečbu valproátom a zvážiť alternatívne možnosti liečby. Má sa vynaložiť všetko úsilie na prestavenie liečby na vhodnú alternatívnu liečbu pred počatím a vysadením antikoncepcie (pozri časť 4.6). Ak zmena liečby nie je možná, žena má dostať ďalšie poradenstvo týkajúce sa rizík

  valproátu pre nenarodené dieťa, ktoré jej dopomôže k informovanému rozhodnutiu o plánovaní

  rodiny.

  V prípade tehotenstva

  Pokiaľ žena užívajúca valproát otehotnie, musí byť okamžite odoslaná k špecialistovi, aby bola prehodnotená liečba valproátom a zvážené alternatívne možnosti liečby. Pacientky vystavené

  účinku valproátu počas tehotenstva a ich partneri musia byť odoslaní k špecialistovi so skúsenosťami v teratológii kvôli zhodnoteniu situácie a poradenstvu ohľadom exponovaného tehotenstva (pozri časť 4.6).

  Lekárnik musí zabezpečiť, aby

• pri každom vydávaní valproátu bola pacientke poskytnutá karta pacienta a pacientka rozumela jej obsahu.

• pacientky boli upozornené, aby v prípade plánovania alebo podozrenia na tehotenstvo liečbu valproátom neprerušovali, ale okamžite kontaktovali špecialistu.

Použitie u pacientov mužského pohlavia

Retrospektívna observačná štúdia naznačuje zvýšené riziko porúch vývoja nervového systému (neuro-developmental disorders, NDD) u detí narodených mužom liečeným valproátom v období 3 mesiacov pred splodením dieťaťa v porovnaní s deťmi narodenými mužom liečeným

lamotrigínom alebo levetiracetamom (pozri časť 4.6).

Ako preventívne opatrenie majú ošetrujúci lekári informovať pacientov mužského pohlavia o tomto možnom riziku (pozri časť 4.6) a prediskutovať potrebu zvážiť používanie účinnej antikoncepcie, a to aj u partnerky, počas užívania valproátu a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby. Pacienti mužského pohlavia nemajú darovať spermie počas liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby.

Pacientov mužského pohlavia liečených valproátom má ošetrujúci lekár pravidelne kontrolovať, aby zhodnotil, či valproát zostáva pre pacienta najvhodnejšou liečbou. U pacientov mužského pohlavia, ktorí plánujú splodiť dieťa, sa majú zvážiť a prediskutovať vhodné alternatívy liečby. V každom prípade sa majú vyhodnotiť individuálne okolnosti.

Podľa potreby sa odporúča poradiť so špecialistom, ktorý má skúsenosti s liečbou epilepsie.

Pre zdravotníckych pracovníkov a pacientov mužského pohlavia sú k dispozícii edukačné materiály. Pacientom mužského pohlavia užívajúcim valproát sa má poskytnúť príručka pre pacienta mužského pohlavia.

Porucha funkcie pečene

Podmienky vzniku:

Výnimočne sa vyskytlo ťažké poškodenie pečene, končiace niekedy až fatálne.

Skúsenosti s epilepsiou dokazujú, že najrizikovejšou skupinou pacientov, najmä v prípade

kombinovanej antikonvulzívnej terapie sú dojčatá a deti do 3 rokov s ťažkými epileptickými

záchvatmi, predovšetkým tiež s poškodením mozgu, mentálnou retardáciou a (alebo) vrodenými metabolickými poruchami vrátane mitochondriálnych ochorení, ako je nedostatok karnitínu, poruchy cyklu močoviny, mutácie POLG (pozri časti 4.3 a 4.4) alebo degeneratívnymi poruchami.

Po dosiahnutí veku 3 rokov sa incidencia výrazne znižuje a s vekom postupne klesá.

Vo viacerých prípadoch sa poškodenie pečene môže vyskytnúť počas prvých 6 mesiacov liečby.

Klinické príznaky

Klinické symptómy umožňujú včasnú diagnózu. Hlavne u rizikových pacientov treba brať do úvahy nasledujúce príznaky, ktoré môžu predchádzať ikteru (pozri časť 4.4):

• nešpecifické symptómy, zvyčajne s náhlym začiatkom, ako asténia, anorexia, letargia, ospalosť, ktoré sú niekedy spojené s opakovaným vracaním a bolesťou brucha.

• u pacientov s epilepsiou, opakovanie epileptických záchvatov, napriek tomu, že liečba pokračuje.

Pacienti (alebo v prípade detí ich rodina) majú byť poučení, že v takýchto a akýchkoľvek iných prípadoch majú okamžite informovať lekára. Okamžite je potrebné klinické vyšetrenie a funkčné vyšetrenie pečene.

Diagnostika

Pred začatím liečby a potom periodicky počas prvých šiestich mesiacov liečby sa majú vyšetrovať pečeňové testy. Najdôležitejšie vyšetrenie spomedzi vyšetrení monitorujúcich syntézu proteínov je protrombínový čas. Ak je protrombínový čas výrazne nízky súčasne s inými biologickými parametrami (výrazné zníženie fibrinogénu a koagulačných faktorov, zvýšenie hladiny bilirubínu a transamináz), musí sa terapia Depakinom 400 mg/4 ml prerušiť. Prerušenie je potrebné aj v prípade užívania salicylátov, keďže tieto sú metabolizované rovnakým spôsobom.

Pankreatitída

Veľmi zriedkavo bola hlásená ťažká pankreatitída, ktorá môže končiť smrťou. Najviac ohrozené sú malé deti. Toto riziko klesá s vekom. Rizikovými faktormi môžu byť ťažké epileptické záchvaty, neurologické poškodenia alebo antikonvulzívna liečba. Zlyhanie pečene s pankreatitídou zvyšuje riziko fatálneho konca.

Pacienti, ktorí majú akútne bolesti brucha majú byť okamžite vyšetrení. V prípade pankreatitídy sa má podávanie valproátu prerušiť.

Suicidálne myšlienky a správanie

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov hlásené suicidálne myšlienky

a správanie. Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií s antiepileptikami

ukázala malé zvýšenie rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u valproátu.

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (a opatrovateľom pacientov) je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky suicidálnych myšlienok alebo správania.

Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo s podozrením na mitochondriálne ochorenie

Valproát môže vyvolať alebo zhoršiť klinické prejavy základných mitochondriálnych ochorení zapríčinených mutáciami mitochondriálnej DNA, ako aj jadrového génu kódujúceho POLG.

Konkrétne bolo hlásené akútne zlyhávanie pečene indukované valproátom a úmrtia súvisiace

s pečeňou vo vyššej miere u pacientov s dedičnými neurometabolickými syndrómami zapríčinenými mutáciami génu pre mitochondriálny enzým polymerázu γ (POLG), ako je napr. Alpersov-

Huttenlocherov syndróm.

U pacientov s rodinnou anamnézou alebo symptómami naznačujúcimi poruchu súvisiacu s POLG vrátane nevysvetlenej encefalopatie, ale bez obmedzenia na ňu, refraktérnej epilepsie (fokálnej, myoklonickej), status epilepticus pri prezentácii, oneskoreného vývinu, psychomotorickej regresie, axónovej senzorimotorickej neuropatie, myopatie, cerebelárnej ataxie, oftalmoplégie alebo

komplikovanej migrény s okcipitálnou aurou prichádza do úvahy podozrenie na poruchy súvisiace

s POLG. V súlade so súčasnou klinickou praxou sa musí vykonať testovanie mutácie POLG

na diagnostické vyhodnotenie takýchto porúch (pozri časť 4.3).

Zhoršenie záchvatov

Rovnako ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov liečených valproátom môže dôjsť namiesto zlepšenia k reverzibilnému zhoršeniu frekvencie a závažnosti záchvatov (vrátane status epilepticus) alebo nástupu nových typov záchvatov. Pacienti majú byť poučení, aby v prípade zhoršenia záchvatov okamžite informovali lekára (pozri časť 4.8).

Opatrenia pri používaní

Závažné poškodenie pečene

Funkčné pečeňové testy sa majú vykonať pred začatím liečby a pravidelne počas prvých šiestich mesiacov liečby, hlavne u rizikových pacientov. Pri zmenách súbežne užívaných liekov (zvýšenie dávky alebo pridania liekov) o ktorých je známe, že ovplyvňujú funkciu pečene, sa má podľa potreby opätovne iniciovať monitorovanie pečene (pozri tiež časť 4.5 riziko poškodenia funkcie pečene

salicylátmi, inými antikonvulzívami vrátane kanabidiolu). Podobne ako pri iných antiepileptikách môže byť zaznamenané mierne zvýšenie pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku terapie. Toto

zvýšenie je len prechodné a izolované, bez klinických príznakov. U rizikových pacientov sa odporúča

podrobné laboratórne vyšetrenie (vrátane protrombínového času), v prípade potreby je možné dávku upraviť a testy vykonať znova.

Krvné testy

Pred začatím liečby, pred operáciou alebo v prípade spontánnych podliatin alebo krvácania sa odporúča vykonať krvné testy (krvný obraz, vrátane počtu trombocytov, čas zrážania a koagulačné testy) (pozri časť 4.8).

Pacienti so systémovým lupus erythematosus

Výnimočne sa počas liečby liekom Depakine 400 mg/4 ml zaznamenali poruchy imunity, je potrebné zvážiť prínos liečby liekom Depakine 400 mg/4 ml oproti možnému riziku u pacientov s lupus erythematosus.

Závažné kožné nežiaduce reakcie a angioedém

V súvislosti s liečbou valproátom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), ako je Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), toxická epidermálna nekrolýza (TEN), lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými symptómami (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), multiformný erytém a angioedém. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch závažných kožných prejavov a majú byť starostlivo sledovaní.

V prípade, ak sa spozorujú prejavy SCAR alebo angioedému, je potrebné okamžité vyšetrenie, a ak sa potvrdí diagnóza SCAR alebo angioedému, liečba sa musí ukončiť.

Poruchy cyklu močoviny a riziko hyperamonémie

Pri poruche enzýmov zasahujúcich do cyklu tvorby močoviny sú potrebné metabolické testy kvôli

riziku hyperamoniémie spôsobenej valproátom (pozri časti 4.3 a 4.4 Pacienti s rizikom hypokarnitinémie a závažného poškodenia pečene).

Pacienti s rizikom hypokarnitinémie

Podávanie valproátu môže vyvolať výskyt alebo zhoršenie hypokarnitinémie, ktorá môže viesť k hyperamonémii (ktorá môže viesť k hyperamonemickej encefalopatii). Pozorovali sa ďalšie

symptómy, ako je toxicita pečene, hypoketotická hypoglykémia, myopatia vrátane kardiomyopatie, rabdomyolýza, Fanconiho syndróm, predovšetkým u pacientov s rizikovými faktormi

hypokarnitinémie alebo s už existujúcou hypokarnitinémiou. Medzi pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypokarnitinémie pri liečbe valproátom patria pacienti s metabolickými poruchami vrátane mitochondriálnych ochorení spojených s karnitínom (pozri tiež časť 4.4 Pacienti so známym mitochondriálnym ochorením alebo pri jeho podozrení a poruchami cyklu močoviny a s rizikom hyperamonémie), poruchou nutričného príjmu karnitínu, pacienti mladší ako 10 rokov, súbežne

užívajúci lieky konjugované pivalátom alebo iné antiepileptiká.

Pacienti majú byť upozornení, aby okamžite hlásili akékoľvek prejavy hyperamonémie, ako je ataxia, poruchy vedomia, vracanie. Pri pozorovaní symptómov hypokarnitinémie sa má zvážiť suplementácia karnitínu.

Pacienti so systémovým primárnym deficitom karnitínu a korigovanou hypokarnitinémiou sa môžu liečiť valproátom len vtedy, ak prínosy liečby valproátom u týchto pacientov prevážia riziká a

neexistuje žiadna terapeutická alternatíva. U týchto pacientov sa má monitorovať karnitín.

Pacienti s deficitom karnitínpalmitoyltransferázy (carnitine palmitoyltransferase, CPT) typu II majú byť upozornení na vyššie riziko rabdomyolýzy pri užívaní valproátu. U týchto pacientov sa má zvážiť suplementácia karnitínu.

Pozri tiež časti 4.5, 4.8 a 4.9.

Karbapenémy

Súčasné užívanie kyseliny valproovej/valproátu sodného a karbapenémov sa neodporúča (pozri časť

4.5).

Zvýšenie telesnej hmotnosti

Pacienti majú byť upozornení na možné riziko zvýšenia telesnej hmotnosti na začiatku terapie a má sa zvoliť vhodná stratégia na minimalizovanie tohoto rizika (pozri časť 4.8).

Deficit karnitín-palmitoyl-transferázy (CPT) typu II

Pacienti s deficitom karnitín-palmitoyl-transferázy (CPT) typu II musia byť upozornení na vyššie riziko rabdomyolýzy pri užívaní valproátu.

Alkohol

Počas liečby valproátom sa neodporúča konzumovať alkohol.

Pediatrická populácia

Pri predpisovaní valproátu sa u detí vo veku do 3 rokov odporúča monoterapia, ale pred začatím liečby sa má u takýchto pacientov zvážiť potenciálny prínos valproátu oproti možnému riziku poškodenia

pečene alebo pankreatitídy (pozri časť 4.4 Závažné poškodenie pečene a pozri tiež časť 4.5).

U detí vo veku do 3 rokov sa má vyhnúť súbežnému užívaniu salicylátov z dôvodu rizika toxického poškodenia pečene (pozri tiež časť 4.5)

Renálna insuficiencia

U pacientov s renálnou insuficienciou môže byť potrebné dávku znížiť. Keďže monitorovanie plazmatickej koncentrácie môže byť zavádzajúce, dávku prispôsobujeme výsledkom klinického monitorovania (pozri časť 5.2).

Tento liek obsahuje 55,4 mg sodíka v jednej injekčnej liekovke, čo zodpovedá 2,77 % WHO

odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Účinok valproátu na iné lieky

Neuroleptiká, MAO inhibítory, antidepresíva a benzodiazepíny

Depakine 400 mg/4 ml môže zosilňovať účinok niektorých psychotropných látok ako sú neuroleptiká, inhibítory MAO, antidepresíva a benzodiazepíny. Odporúča sa preto klinické monitorovanie a úprava dávky podľa potreby.

Lítium

Depakine 400 mg/4 ml nemá žiadny účinok na hladinu lítia v sére.

mg/4 ml zvyšuje plazmatickú koncentráciu fenobarbitalu (v dôsledku inhibície hepatálneho

katabolizmu) a môže viesť k sedácii, najmä u detí. Preto sa odporúča klinické monitorovanie počas prvých 15 dní kombinovanej liečby s okamžitým znížením dávky fenobarbitalu, ak dôjde k sedácii a stanovením hladiny fenobarbitalu v plazme, ak je nutné.

Primidón

Depakine 400 mg/4 ml zvyšuje hladinu primidónu v plazme a zosilňuje jeho nežiaduce účinky (ako napr. sedatívne), tieto účinky pri dlhodobej liečbe prestanú. Klinické monitorovanie sa odporúča

najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

Fenytoín

Depakine 400 mg/4 ml znižuje celkovú hladinu fenytoínu v plazme. Okrem toho Depakine 400 mg/4 ml zvyšuje hladinu voľného fenytoínu a môže spôsobiť symptómy predávkovania (kyselina valproová uvoľňuje fenytoín z väzby na bielkoviny a znižuje jeho hepatálny katabolizmus). Preto sa odporúča

klinické monitorovanie. V prípade, že sa stanovuje hladina fenytoínu v plazme, musí sa hodnotiť voľná forma.

Karbamazepín

V prípade podávania valproátu s karbamazepínom sa zaznamenala klinická toxicita, pretože valproát môže zosilniť toxický účinok karbamazepínu.

Klinické monitorovanie sa odporúča najmä na začiatku kombinovanej liečby s úpravou dávky, ak je potrebné.

Lamotrigín

Depakine 400 mg/4 ml znižuje metabolizmus lamotrigínu a zvyšuje priemerný polčas lamotrigínu približne o dvojnásobok. Táto interakcia môže spôsobiť zvýšenú toxicitu lamotrigínu, najmä závažnú kožnú vyrážku. Preto sa odporúča klinické monitorovanie a v prípade potreby úprava dávky (dávka lamotrigínu sa zníži).

Zidovudín

Valproát môže zvýšiť hladinu zidovudínu v plazme až na toxickú.

Felbamát

Kyselina valproová môže znížiť priemerný klírens felbamátu až o 16 %.

Olanzapín

Kyselina valproová môže znížiť plazmatickú koncentráciu olanzapínu.

Rufinamid

Kyselina valproová môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny rufinamidu. Toto zvýšenie je

nezávislé od koncentrácie kyseliny valproovej. Opatrnosť je potrebná najmä u detí, keďže tento účinok je výraznejší u tejto populácie.

Propofol

Kyselina valproová môže viesť k zvýšeniu krvnej hladiny propofolu. Pri súbežnom podávaní

s valproátom je potrebné zvážiť zníženie dávky propofolu.

Nimodipín

U pacientov súbežne liečených valproátom sodným a nimodipínom môže byť expozícia nimodipínu zvýšená o 50%. V prípade hypotenzie sa má preto dávka nimodipínu znížiť.

Účinky iných liekov na valproát

Antiepileptiká

Antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy (vrátane fenytoínu, fenobarbitalu, karbamazepínu)

znižujú hladinu kyseliny valproovej v sére. V prípade kombinovanej liečby sa dávka musí upraviť na základe klinickej odpovede a sledovania plazmatických hladín.

Na druhej strane, kombinácia felbamátu a valproátu znižuje klírens kyseliny valproovej o hodnoty

v rozmedzí 22% až 50% a v dôsledku toho zvyšuje plazmatickú koncentráciu kyseliny valproovej. Je

potrebné monitorovať hladinu valproátu v krvi.

Hladiny metabolitov kyseliny valproovej môžu byť zvýšené v prípade súbežného užívania

s fenytoínom alebo fenobarbitalom. U pacientov liečených týmito dvoma liekmi sa musia preto starostlivo sledovať príznaky a prejavy hyperamonémie.

Meflochín

Meflochín urýchľuje metabolizmus kyseliny valproovej a má konvulzívne účinky. V prípade kombinovanej liečby sa môžu preto vyskytnúť epileptické záchvaty.

Látky silne sa viažuce na bielkoviny

V prípade súčasného použitia valproátu a látok, ktoré sa silne viažu na bielkoviny (napr. kyselina

acetylsalicylová), sa môže zvýšiť hladina voľnej kyseliny valproovej v sére.

Vitamín K dependentné antikoagulanciá

Sledovanie protrombínového času sa má vykonávať v prípade súčasného užívania vitamín

K dependentných antikoagulancií.

Cimetidín alebo erytromycín

Hladina kyseliny valproovej v sére sa môže zvýšiť (ako výsledok spomalenia metabolizmu v pečeni)

v prípade súčasného užívania s cimetidínom alebo erytromycínom.

Karbapenémy

Karbapenémy (panipeném, meropeném, imipeném, atď.): Súčasné podávanie kyseliny valproovej

a karbapenémov spôsobilo zníženie hladiny kyseliny valproovej v krvi (60-100 % zníženie v priebehu

dvoch dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie karbapenémov

u pacientov stabilizovaných na kyseline valproovej nepovažuje za zvládnuteľné, a preto sa mu je nutné vyhnúť (pozri časť 4.4). Ak nie je možné vyhnúť sa liečbe týmito antibiotikami, je nutné dôkladne

sledovať hladinu Depakine 400 mg/4 ml v krvi.

Rifampicín

Rifampicín môže znižovať hladinu kyseliny valproovej v krvi, čoho dôsledkom je nedostatočný terapeutický účinok. Preto pri súčasnom podávaní valproátu s rifampicínom sa môže vyžadovať úprava dávky valproátu.

Inhibítory proteázy

Inhibítory proteázy ako napríklad lopinavir, ritonavir znižujú pri súbežnej liečbe sérové hladiny valproátu.

Cholestyramín

Cholestyramín môže viesť pri súbežnom podávaní k zníženiu plazmatických hladín valproátu.

Lieky obsahujúce estrogén, vrátane hormonálnej antikoncepcie obsahujúcej estrogén

Estrogény sú induktormi izoforiem UDP-glukuronozyltransferázy (UGT), ktoré sa podieľajú na

glukuronidácii valproátu, a môžu zvýšiť klírens valproátu, čo môže mať za následok zníženie sérovej koncentrácie valproátu a potenciálne znížiť účinnosť valproátu (pozri časť 4.4). Treba zvážiť

sledovanie hladiny valproátu v sére.

Naopak, valproát neindukuje hepatálne enzýmy, takže neznižuje účinok estrogén-progestagénov u žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu.

Metamizol

Metamizol môže pri súbežnom podávaní znižovať sérové hladiny valproátu, čo môže viesť

k potenciálne zníženej klinickej účinnosti valproátu. Predpisujúci lekári majú monitorovať klinickú odpoveď (kontrola záchvatov alebo nálady) a podľa potreby zvážiť sledovanie sérových hladín

valproátu.

Metotrexát

V niektorých hláseniach sa opisuje významný pokles hladín valproátu v sére po podaní metotrexátu s výskytom záchvatov. Predpisujúci lekári majú monitorovať klinickú odpoveď (kontrola záchvatov

alebo kontrola nálady) a podľa potreby zvážiť monitorovanie hladín valproátu v sére.

Ďalšie interakcie

Súčasné podávanie valproátu a topiramátu alebo acetazolamidu bolo spojené s encefalopatiou a/alebo hyperamoniémiou. Pacienti liečení týmito dvomi liečivami majú byť pozorne monitorovaní na prítomnosť príznakov a symptómov hyperamoniemickej encefalopatie.

Riziko poškodenia pečene

U detí vo veku do 3 rokov sa má vyhnúť súbežnému užívaniu salicylátov z dôvodu rizika toxického poškodenia pečene (pozri tiež časť 4.4)

Súbežné užívanie valproátu a opakovane podávanej antikonvulzívnej liečby zvyšuje riziko poškodenia pečene, predovšetkým u malých detí (pozri časť 4.4).

Súbežné užívanie s kanabidiolom zvyšuje riziko zvýšenej hladiny transamináz. V klinických skúšaniach s pacientmi všetkých vekových skupín, ktorí súbežne dostávali kanabidiol v dávkach 10 až 25 mg/kg a valproát, sa u 19 % pacientov hlásili zvýšenia ALT o viac ako trojnásobok hornej hranice normy. Pri súbežnom užívaní valproátu s inými antikonvulzívami s potenciálnou hepatotoxicitou

vrátane kanabidiolu sa má adekvátne monitorovať funkcia pečene a v prípade významných anomálií pečeňových parametrov sa má zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.4).

Lieky konjugované pivolátom

Súbežnému podávaniu valproátu a liekov konjugovaných pivalátom (ako je cefditoren pivoxil,

adefovir dipivoxil, pivmecilinam a pivampicilín) sa treba vyhnúť z dôvodu zvýšeného rizika deplécie karnitínu (pozri časť 4.4 Pacienti s rizikom hypokarnitinémie). U pacientov, u ktorých sa súbežnému podávaniu nemožno vyhnúť, je potrebné starostlivo sledovať prejavy a symptómy hypokarnitinémie.

Klozapín

Súbežná liečba valproátom a klozapínom môže zvýšiť riziko neutropénie a myokarditídy vyvolanej klozapínom. Ak je súbežné použitie valproátu s klozapínom nevyhnutné, vyžaduje sa starostlivé

sledovanie oboch udalostí.

Kvetiapín

Súbežné užívanie valproátu a kvetiapínu môže zvýšiť riziko neutropénie/leukopénie.

Depakine 400 mg/4 ml sa nemá podávať dievčatám v detskom veku, dospievajúcim dievčatám, ženám vo fertilnom veku a gravidným ženám. Použiť sa smie iba v prípade, ak nie sú účinné alternatívne spôsoby liečby alebo ich pacientka netoleruje. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať

účinnú antikoncepciu. U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

Produkty obsahujúce estrogén

Produkty obsahujúce estrogén, vrátane hormonálnej antikoncepcie obsahujúcej estrogén, môžu zvýšiť klírens valproátu, čo môže mať za následok zníženie koncentrácie valproátu v sére a potenciálne znížiť jeho účinnosť. (pozri časti 4.4 a 4.5).

Gravidita a ženy vo fertilnom veku

Teratogenita a vývojové účinky pri expozícii in utero

Riziko spojené s expozíciou valproátu počas tehotenstva

U žien, užívanie valproátu v monoterapii aj v kombinácii s inými antiepileptikami je často spojené s poruchami u detí po narodení. Dostupné údaje poukazujú na zvýšené riziko závažných kongenitálnych malformácií a porúch vývoja nervového systému pri monoterapii a aj polyterapii valproátom, v porovnaní s populáciou, ktorá nebola vystavená účinku valproátu.

Bolo preukázané, že valproát prechádza cez placentárnu bariéru u druhov zvierat aj u ľudí (pozri časť

5.2).

U zvierat: teratogénne účinky boli preukázané u myší, potkanov a králikov (pozri časť 5.3).

V predklinických skúšaniach sa u zvierat vystavených účinku valproátu in utero preukázal pokles

pôrodnej hmotnosti plodu súvisiaci s dávkou v porovnaní so zvieratami, ktoré neboli vystavené účinku valproátu (pozri časť 5.3).

Vrodené malformácie pri expozícii in utero

Metaanalýza (vrátane registrov a kohortových štúdií) ukázala, že približne 11 % detí matiek

s epilepsiou, ktoré užívali v priebehu gravidity valproát samotný, malo závažné kongenitálne malformácie. Jedná sa o vyššie riziko závažných malformácií ako u bežnej populácie (okolo 2-3 %). Riziko závažných kongenitálnych malformácií u detí po in utero expozícii polyterapii antiepileptikami zahŕňajúcimi valproát je vyššie v porovnaní s polyterapiou antiepileptikami, ktorá neobsahuje

valproát. Toto riziko je pri monoterapii valproátom závislé od dávky a dostupné údaje naznačujú, že je závislé od dávky aj pri polyterapii s valproátom, avšak nie je možné stanoviť prahovú dávku, pod

ktorou by žiadne riziko neexistovalo.

Dostupné údaje ukazujú zvýšený výskyt menej závažných aj ťažkých malformácií. Medzi najčastejšie typy malformácií patria poruchy neurálnej trubice, dysmorfizmus tváre, rázštep pery a podnebia, kraniostenóza, poruchy srdca, obličiek a urogenitálneho traktu, poruchy končatín (vrátane bilaterálnej aplázie rádia) a viacpočetné anomálie zahŕňajúce rôzne telesné systémy.

Expozícia valproátu in utero môže spôsobiť poruchy sluchu alebo stratu sluchu spôsobenú malformáciami uší a nosa (sekundárny účinok) a/alebo priamou toxicitou na funkciu sluchu. Prípady preukázali unilaterálnu a bilaterálnu stratu sluchu alebo problémy so sluchom. Výsledky neboli

vo všetkých prípadoch hlásené. Vo väčšine nahlásených výsledkov nedošlo k náprave.

Expozícia valproátu in utero môže spôsobiť očné malformácie (vrátane kolobómov, mikroftalmu), ktoré boli hlásené v súvislosti s inými kongenitálnymi malformáciami. Tieto očné malformácie môžu mať vplyv na zrak.

Poruchy vývoja nervového systému pri expozícii in utero

Údaje naznačujú, že expozícia valproátu in utero môže mať nežiaduce účinky na duševný a fyzický vývin exponovaných detí. Zdá sa, že riziko porúch nervového vývoja (vrátane autizmu) je závislé od dávky, keď sa valproát používa samostatne, avšak na základe dostupných údajov nemožno stanoviť prahovú dávku, pod ktorou riziko nehrozí. Keď sa valproát podával počas tehotenstva v polyterapii

s inými antiepileptikami, riziko porúch nervového vývoja u potomstva sa v porovnaní s rizikom u detí

z bežnej populácie alebo u detí narodených matkám s neliečenou epilepsiou tiež významne zvýšilo. Presné gestačné obdobie tohto rizika je nejasné a možnosť rizika v priebehu celej gravidity nemožno vylúčiť.

Pri podávaní valproátu samostatne, štúdie u detí predškolského veku vystavených valproátu in utero ukazujú, že až 30-40 % vykazuje oneskorenie v ranom vývine, ako napr. oneskorené rozprávanie a chôdza, znížené intelektuálne schopnosti, slabé jazykové zručnosti (rozprávanie a porozumenie)

a problémy s pamäťou.

Inteligenčný kvocient (IQ) meraný u detí v školskom veku (6 rokov), ktoré boli vystavené valproátu

in utero, bol v priemere o 7-10 bodov nižší ako u detí, ktoré boli vystavené iným antiepileptikám. Hoci pôsobenie ďalších faktorov nemožno vylúčiť, existujú dôkazy, že riziko mentálnej poruchy u detí

vystavených valproátu môže byť nezávislé na materskom IQ.

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o dlhodobých výsledkoch.

Dostupné údaje z populačnej štúdie ukazujú, že deti vystavené valproátu in utero majú zvýšené riziko porúch autistického spektra (približne 3-násobne) a detského autizmu (približne 5-násobne)

v porovnaní s neexponovanou populáciou v štúdii.

Dostupné údaje z inej populačnej štúdie ukazujú, že u detí vystavených valproátu in utero je zvýšené riziko vzniku poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD, Attention Deficit Hyperactivity Disorder) (približne 1,5-násobne) v porovnaní s neexponovanou populáciou v štúdii.

Nízka pôrodnáhmotnosť vzhľadom na gestačný vek po expozícii in utero

Niektoré epidemiologické štúdie naznačujú vyššie riziko narodenia s nízkou pôrodnou hmotnosťou vzhľadom na gestačný vek (small for gestational age, SGA definovaná ako pôrodná hmotnosť pod

10. percentilom korigovaná pre gestačný vek, stratifikovaná podľa pohlavia) u detí vystavených

účinku valproátu in utero v porovnaní s deťmi, ktoré neboli vystavené účinku valproátu alebo boli vystavené účinku lamotrigínu. SGA sa pozorovala u približne 11–15 % detí vystavených účinku

valproátu in utero, 8–9 % detí vystavených účinku lamotrigínu a 5–10 % detí, ktoré neboli vystavené účinku valproátu.

Dostupné údaje u ľudí neumožňujú vyvodiť záver o možnom účinku súvisiacom s dávkou.

Dievčatá v detskom veku, dospievajúce dievčatá a ženy vo fertilnom veku (pozri vyššie a časť 4.4)

Pokiaľ žena plánuje tehotenstvo

Pokiaľ žena s epilepsiou plánuje otehotnieť, musí špecialista so skúsenosťami s liečbou epilepsie prehodnotiť liečbu valproátom a zvážiť alternatívne možnosti liečby. Má sa vynaložiť všetko úsilie na prechod na vhodnú alternatívnu liečbu pred počatím a vysadením antikoncepcie (pozri časť 4.4).

Ak nie je zmena liečby možná, má žena dostať ďalšie poradenstvo týkajúce sa rizík valproátu pre nenarodené dieťa, ktoré jej dopomôžu k informovanému rozhodnutiu o plánovaní rodiny.

• Tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou matky počas gravidity môžu predstavovať určité riziko smrti pre matku a plod.

• U žien, ktoré plánujú graviditu alebo sú gravidné, sa musí liečba valproátom prehodnotiť.

• U žien, ktoré plánujú graviditu, sa musí pred počatím vynaložiť všetko úsilie prejsť na vhodnú alternatívnu liečbu, ak je to možné.

  Liečba valproátom sa nesmie ukončiť bez opätovného prehodnotenia pomeru prínosov a rizík liečby valproátom pre pacientku lekárom so skúsenosťami s liečbou epilepsie. Ak liečba valproátom počas gravidity po dôkladnom posúdení rizík a prínosov pokračuje, odporúča sa:

  • Použiť najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku valproátu na niekoľko menších dávok

    užitých v priebehu celého dňa. Použitie formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť vhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým hodnotám plazmatickej koncentrácie.

  • Dopĺňanie folátov pred graviditou môže znížiť riziko porúch neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u všetkých gravidít. Avšak dostupné údaje nepotvrdzujú, že foláty bránia výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených podávaním valproátu v priebehu gravidity.

  • Zaviesť špecializované prenatálne sledovanie za účelom zistenia možného výskytu porúch neurálnej trubice alebo iných malformácií.

  Tehotné ženy

  Valproát je kontraindikovaný na liečbu epilepsie počas tehotenstva, pokiaľ existuje vhodná alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.4).

  Ak pacientka užívajúca valproát otehotnie, musí byť okamžite odoslaná k lekárovi, ktorý zváži

  alternatívne možnosti liečby. Počas tehotenstva môžu materské tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus s hypoxiou predstavovať veľké riziko úmrtia pre matku a nenarodené dieťa.

  Pokiaľ tehotná žena, napriek známym rizikám valproátu počas tehotenstva a po dôkladnom zvážení alternatívnej liečby, musí za výnimočných okolností valproát užívať, odporúča sa:

• užívať najnižšiu účinnú dávku a rozdeliť dennú dávku do niekoľkých malých dávok užívaných v priebehu dňa. Použitie liekovej formy s predĺženým uvoľňovaním môže byť výhodnejšie ako iné liekové formy, aby sa zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentráciám (pozri časť 4.2).

Všetky pacientky, ktoré boli vystavené účinku valproátu počas tehotenstva a taktiež ich partneri musia byť odoslaní k špecialistovi so skúsenosťami v teratológii kvôli zhodnoteniu situácie a poradenstvu ohľadne exponovaného tehotenstva. Musí sa uskutočniť špecializované prenatálne monitorovanie, aby sa zaistil možný výskyt defektov neurálnej trubice alebo iných malformácií. Podávanie kyseliny listovej pred otehotnením môže znížiť riziko defektov neurálnej trubice, ktoré sa môžu vyskytnúť u

všetkých tehotenstiev. Dostupné údaje však nenaznačujú, že je podávanie kyseliny listovej prevenciou výskytu vrodených porúch alebo malformácií spôsobených valproátom.

Riziko u novorodencov

- U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené s frekvenciou

výskytu veľmi zriedkavo prípady hemoragického syndrómu. Tento hemoragický syndróm súvisí

s trombocytopéniou, hypofibrinogenémiou a/alebo znížením ďalších koagulačných faktorov.

Taktiež bola hlásená afibrinogenémia, ktorá môže byť fatálna. Avšak tento syndróm je potrebné odlíšiť od poklesu faktorov vitamínu K vyvolaných fenobarbitalom a enzymatickými induktormi. Preto sa musí u novorodencov vyšetriť počet krvných doštičiek, hladina fibrinogénu v plazme, koagulačné faktory a urobiť koagulačné testy.

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, boli hlásené prípady hypoglykémie.

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas gravidity, boli hlásené prípady hypotyreózy.

• U novorodencov, ktorých matky užívali valproát počas tretieho trimestra gravidity, sa môže vyskytnúť syndróm z vysadenia (ako je najmä nepokoj, podráždenosť, nadmerná vzrušivosť, nervozita, hyperkinéza, tonické poruchy, tras, kŕče a poruchy kŕmenia).

Muži a možné riziko porúch vývoja nervového systému u detí otcov liečených valproátom v období 3 mesiacov pred splodením dieťaťa

Retrospektívna observačná štúdia v 3 severských krajinách naznačuje zvýšené riziko porúch vývoja nervového systému (neuro-developmental disorders, NDD) u detí (vo veku od 0 do 11 rokov)

narodených mužom liečeným valproátom v monoterapii v období 3 mesiacov pred splodením dieťaťa v porovnaní s deťmi, ktoré sa narodili mužom liečeným lamotrigínom alebo levetiracetamom v monoterapii, so súhrnným upraveným pomerom rizika (hazard ratio, HR) 1,50 (95 % CI: 1,09-2,07). Upravené kumulatívne riziko NDD sa pohybovalo v rozmedzí 4,0 % až 5,6 % v skupine s valproátom oproti 2,3 % až 3,2 % v skupine tvorenej monoterapiou lamotrigínom/levetiracetamom. Štúdia nebola dostatočne veľká na preskúmanie súvislostí so špecifickými podtypmi NDD a obmedzenia štúdie

zahŕňali možné zámeny indikácií a rozdiely v čase následného sledovania medzi skupinami exponovanými liekom. Priemerný čas následného sledovania detí v skupine s valproátom sa pohyboval v rozmedzí 5,0 a 9,2 rokov v porovnaní so 4,8 a 6,6 rokmi u detí v skupine s

lamotrigínom/levetiracetamom. Celkovo je možné zvýšené riziko NDD u detí otcov liečených

valproátom 3 mesiace pred splodením dieťaťa, no príčinná súvislosť úlohy valproátu nie je potvrdená.

Okrem toho štúdia nehodnotila riziko NDD u detí narodených mužom, ktorí ukončili užívanie valproátu na obdobie dlhšie ako 3 mesiace pred splodením dieťaťa (t. j. bola umožnená nová spermatogenéza bez expozície valproátu).

Ako preventívne opatrenie majú ošetrujúci lekári informovať pacientov mužského pohlavia o tomto možnom riziku a prediskutovať potrebu zvážiť používanie účinnej antikoncepcie, a to aj u partnerky, počas užívania valproátu a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby (pozri časť 4.4). Pacienti mužského pohlavia nemajú darovať spermie počas liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby.

Pacientov mužského pohlavia liečených valproátom má ošetrujúci lekár pravidelne kontrolovať, aby zhodnotil, či je valproát pre daného pacienta najvhodnejšou liečbou. U pacientov mužského pohlavia, ktorí plánujú splodiť dieťa, sa majú zvážiť a prediskutovať vhodné alternatívy liečby. V každom prípade sa majú vyhodnotiť individuálne okolnosti. Podľa potreby sa odporúča poradiť so

špecialistom, ktorý má skúsenosti s liečbou epilepsie.

U zvierat: teratogénne účinky boli preukázané u myší, potkanov a králikov (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Valproát sa vylučuje do materského mlieka s koncentráciou v rozmedzí od 1 % do 10 % hladiny v sére

matky. U kojených novorodencov/dojčiat liečených žien boli hlásené hematologické poruchy (pozri časť 4.8).

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť/prerušiť liečbu Depakinom 400 mg/4 ml sa má urobiť

po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa oproti prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

U žien užívajúcich valproát boli hlásené amenorea, polycystické vaječníky a zvýšené hladiny testosterónu (pozri časť 4.8). Podávanie valproátu môže taktiež narušiť fertilitu mužov (pozri

časť 4.8). Poruchy fertility sú v niektorých prípadoch reverzibilné minimálne 3 mesiace po ukončení liečby. Obmedzený počet kazuistík naznačuje, že výrazné zníženie dávky môže funkciu fertility

zlepšiť. Avšak v niektorých ďalších prípadoch bola reverzibilita mužskej plodnosti neznáma.

Pacienti majú byť upozornení na riziko možnej ospalosti najmä v prípade antikonvulzívnej polyterapie

alebo terapie kombinovanej s benzodiazepínmi (pozri časť 4.5).

Nasledujúce nežiaduce účinky sú rozdelené podľa orgánových tried a na základe frekvencie výskytu

sa delia na: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé

(≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Vrodené, familiárne a genetické poruchy:

Vrodené malformácie a poruchy vývoja nervového systému (pozri časti 4.4 a 4.6).

Poruchy pečene a žlčových ciest:

Časté: poškodenie pečene (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu:

Veľmi časté: nauzea*.

Časté: zvracanie, poruchy ďasien (najmä hyperplázia ďasien), stomatitída, bolesť v hornej oblasti brucha, hnačka sa často vyskytli u niektorých pacientov na začiatku terapie, ale zvyčajne vymizli po niekoľkých dňoch bez prerušenia liečby.

Menej časté: pankreatitída, niekedy až smrteľná (pozri časť 4.4).

* Objavuje sa niekoľko minút po intravenóznej injekcii, samovoľne zmizne o niekoľko minút.

Poruchy metabolizmu a výživy:

Časté: hyponatriémia, zvýšenie telesnej hmotnosti*.

* Keďže zvýšenie telesnej hmotnosti je rizikový faktor pre syndróm polycystických vaječníkov, musí sa starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

Zriedkavé: hyperamoniémia (pozri časť 4.4)*, obezita.

* Môžu sa objaviť prípady izolovanej a stredne ťažkej hyperamoniémie bez zmeny funkcie pečene, čo nemôže byť dôvodom na prerušenie liečby. Vyskytla sa tiež hyperamoniémia združená s neurologickými symptómami. V takýchto prípadoch sú potrebné ďalšie vyšetrenia (pozri časti 4.3 a 4.4 Poruchy cyklu močoviny a riziko hyperamonémie a Pacienti s rizikom hypokarnitinémie).

Neznáme: hypokarnitinémia (pozri časti 4.3 a 4.4).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy):

Zriedkavé: myelodysplastický syndróm.

Poruchy nervového systému:

Veľmi časté: tremor.

Časté: extrapyramidálna porucha, stupor*, somnolencia, kŕče*, zhoršenie pamäti, bolesť hlavy, nystagmus, závrat (pri intravenóznej aplikácii Depakinu 400 mg/4 ml sa môže niekoľko minút po injekcii objaviť závrat, ktorý však zvyčajne po niekoľkých minútach samovoľne zmizne).

Menej časté: kóma*, encefalopatia*, letargia* (pozri nižšie), reverzibilný parkinsonizmus, ataxia,

parestézia, zhoršenie záchvatov (pozri časť 4.4).

Zriedkavé: prípady reverzibilnej demencie súvisiace s reverzibilnou atrofiou mozgu, kognitívne

poruchy, diplopia.

* Stupor a letargia, ktoré niekedy vedú k prechodnej kóme/encefalopatii; sa vyskytli izolované alebo spojené

s nárastom kŕčov počas liečby a ich počet klesol po prerušení liečby alebo znížení dávky. Tieto prípady sa

častejšie vyskytli počas kombinovanej terapie (najmä s fenobarbitalom alebo topiramátom) alebo po náhlom zvýšení dávky valproátu.

Poruchy krvi a lymfatického systému:

Časté: anémia, trombocytopénia.

Menej časté: pancytopénia, leukopénia.

Zriedkavé: zlyhanie kostnej drene, vrátane aplázie červenej zložky kostnej drene, agranulocytóza,

makrocytická anémia, makrocytóza.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia:

Zriedkavé: zníženie koagulačných faktorov (najmenej jeden), abnormálne koagulačné testy (napr. predĺžený protrombínový čas, predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas, predĺžený trombínový čas, predĺžené INR) (pozri časti 4.4 a 4.6), biotínová deficiencia/biotinidázová deficiencia. Neznáme: získaná Pelgerova-Hüetova anomália*

* boli hlásené prípady získanej Pelgerovej-Huetovej anomálie s myelodysplastickým syndrómom alebo bez

neho.

Vzhľadom na to, že valproát sa vylučuje predovšetkým obličkami čiastočne vo forme ketolátok, môžu

u pacientov s diabetom vyjsť falošne pozitívne testy na vylučovanie ketónov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:

Časté: precitlivenosť, prechodná a/alebo od dávky závislá alopécia, poruchy nechtov a nechtového lôžka.

Menej časté: angioedém, vyrážka, porucha vlasov (abnormálna štruktúra vlasov, zmena farby vlasov, abnormálny rast vlasov).

Zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm a multiformný erytém, liekový hypersenzitívny syndróm [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome].

Neznáme: hyperpigmentácia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:

Menej časté: zníženie kostnej denzity, osteopénia, osteoporóza a zlomeniny u pacientov, ktorí sú dlhodobo liečení Depakinom 400 mg/4 ml. Mechanizmus, ktorým Depakine 400 mg/4 ml ovplyvňuje kostný metabolizmus, zatiaľ nebol určený.

Zriedkavé: systémový lupus erythematosus (pozri časť 4.4), rabdomyolýza (pozri časť 4.4).

Poruchy endokrinného systému:

Menej časté: syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH), hyperandrogenizmus (hirzutizmus, virilizmus, akné, alopécia mužského typu a/alebo zvýšená hladina androgénov).

Zriedkavé: hypotyreóza (pozri časť 4.6).

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:

Časté: dysmenorea.

Menej časté: amenorea.

Zriedkavé: mužská neplodnosť (pozri časť 4.6), polycystické vaječníky.

Poruchy ciev:

Časté: hemorágia (pozri časti 4.4 a 4.6).

Menej časté: vaskulitída.

Poruchy ucha a labyrintu:

Časté: hluchota.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:

Menej časté: pleurálny výpotok (eozinofilný).

Poruchy obličiek a močových ciest:

Časté: inkontinencia moču.

Menej časté: zlyhanie obličiek.

Zriedkavé: enuréza, tubulointersticiálna nefritída, Fanconiho syndróm, avšak mechanizmus účinku nie je zatiaľ známy.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:

Menej časté: hypotermia, nezávažný periférny edém.

Psychické poruchy:

Časté: stav zmätenosti, halucinácie, agresia*, agitácia*, porucha pozornosti*.

Zriedkavé: abnormálne správanie*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učenia*.

* Tieto nežiaduce účinky sú pozorované najmä u detskej populácie.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil valproátu v pediatrickej populácii je porovnateľný s dospelými, ale niektoré

nežiaduce reakcie sú závažnejšie alebo sú pozorované hlavne v pediatrickej populácii. Osobitné riziko závažného poškodenia pečene je u dojčiat a malých detí, najmä vo veku do 3 rokov. U malých detí je taktiež osobitné riziko pankreatitídy. Tieto riziká klesajú s pribúdajúcim vekom (pozri časť 4.4).

Psychické poruchy ako agresivita, agitácia, poruchy pozornosti, poruchy správania, psychomotorická

hyperaktivita a poruchy učenia sú pozorované hlavne v pediatrickej populácii.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Príznaky masívneho akútneho predávkovania zvyčajne zahŕňajú kómu so svalovou hypotóniou,

hyporeflexiou, miózou, poruchami dýchania, metabolickou acidózou, hypotenziu a obehový

kolaps/šok. Po závažnom predávkovaní môže nastať smrť, zvyčajne však predávkovanie nevyústi do fatálneho konca.

Symptómy môžu byť rôzne a epileptické záchvaty sa vyskytli pri veľmi vysokých koncentráciách

v plazme. Boli zaznamenané prípady intrakraniálnej hypertenzie podmienenej cerebrálnym edémom.

Prítomnosť obsahu sodíka v liekových formách valproátu môže viesť v prípade predávkovania

k hypernatriémii.

Liečba predávkovania

V prípade predávkovania valproátom, ktoré vedie k hyperamonémii, sa karnitín môže podať i.v. cestou, s cieľom pokúsiť sa normalizovať hladiny amoniaku.

Nemocničná liečba po predávkovaní má byť symptomatická: výplach žalúdka, môže byť prínosný, ak sa uskutoční do10 - 12 hodín po užití, monitorovanie kardiálnych a respiračných parametrov.

Vo veľmi ťažkých prípadoch sa môže využiť dialýza alebo výmenná transfúzia. V jednom prípade bol úspešne použitý Naloxon.

V prípade závažného predávkovania sa úspešne použila hemodialýza a hemoperfúzia.