Ammonaps 940 mg/g granuly Granulát
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ammonaps 266 g
AMMONAPS sa indikuje ako prídavná liečba pri chronickom manažmente porúch močovinového cyklu, vrátane deficitu karbamylfosfátsyntetázy, ornitíntranskarbamylázy alebo arginínosukcinátsyntetázy.
Indikuje sa u všetkých pacientov s prejavmi neonatálneho nástupu (úplné deficity enzýmov prejavujúce sa počas prvých 28 dní života). Indikuje sa aj u pacientov s neskorším nástupom ochorenia (čiastočné deficity enzýmov prejavujúce sa po prvom mesiaci života), ktorí majú v anamnéze hyperamonemickú encefalopatiu.
Na terapiu liekom AMMONAPS musí dohliadať lekár so skúsenosťami s liečbou porúch močovinového cyklu.
Granuly AMMONAPS sa podávajú perorálne (dojčatám a deťom, ktoré nedokážu prehltnúť tablety
a pacientom s dysfágiou) alebo pomocou gastrostomickej alebo nasogastrickej rúrky.
Denná dávka má byť nastavenáindividuálne podľa toho, ako pacient toleruje proteín, a podľa denného príjmu bielkovín v strave potrebného pre rast a vývoj.
Obvyklá celková denná dávka nátriumfenylbutyrátu v klinickej praxi je:
-
450 - 600 mg/kg/deň u novorodencov, dojčiat a detí s hmotnosťou menšou ako 20 kg,
-
9,9 – 13,0 g/m2/deň u detí s hmotnosťou väčšou ako 20 kg, dospievajúcich a dospelých. Bezpečnosť a účinnosť dávok prevyšujúcich 20 g denne nebola stanovená.
Terapeutické sledovanie: Hladiny amónia, arginínu, esenciálnych aminokyselín v plazme (najmä aminokyselín s rozvetveným reťazcom), karnitínu a sérových bielkovín v sére sa musia udržať
v normálnych medziach. Glutamín v plazme sa musí udržiavať pod hodnotou 1 000 µmol/l.
Dietetická starostlivosť: AMMONAPS sa musí kombinovať s obmedzením príjmu bielkovín v potrave
a v niektorých prípadoch aj s náhradou esenciálnych aminokyselín a karnitínu.
Suplementácia citrulínu alebo arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom karbamylfosfátsyntetázy alebo ornitíntranskarbamylázy vo forme ochorenia s formou neonatálneho nástupu, a to v dávke 0,17 g/kg/deň alebo 3,8 g/m2/deň.
Suplementácia arginínu sa vyžaduje u pacientov s diagnostikovaným deficitom arginínosukcinátsyntetázy v dávke 0,4 – 0,7 g/kg/deň alebo 8,8 – 15,4 g/m2/deň.
Ak sa indikuje kalorická suplementácia, odporúča sa výrobok neobsahujúci proteíny.
Celková denná dávka sa musí rozdeliť na rovnaké množstvá a podávať pri každom jedle alebo kŕmení (napr. 4 až 6-krát denne u malých detí). Pri perorálnom podávaní sa granuly zmiešajú s jedlom
v pevnej forme (napr. zemiaková kaša alebo jablkové pyré) alebo s tekutinami (napr. voda, jablkový džús, pomarančový džús alebo dojčenské formuly bez obsahu bielkovín).
K dispozícii sú tri odmerné lyžičky, ktorými sa podá 1,2 g, 3,3 g alebo 9,7 g nátriumfenylbutyrátu. Pred podaním fľaštičku zľahka potriasť.
-
Tehotenstvo.
-
Dojčenie.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
Tento liek obsahuje 124 mg (5,4 mmol) sodíka na gram nátriumfenylbutyrátu, čo zodpovedá 6 %
WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka.
Maximálna odporúčaná denná dávka tohto lieku obsahuje 2,5 g sodíka, čo zodpovedá 124 %
maximálneho denného príjmu sodíka odporúčaného WHO.
Obsah sodíka v AMMONAPS sa považuje za vysoký. Je to potrebné zohľadniť najmä u osôb s diétou s nízkym obsahom soli.
AMMONAPS sa má teda podávať opatrne u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca alebo ťažkou renálnou nedostatočnosťou a pri klinických ochoreniach, kde dochádza k zadržiavaniu sodíka s edémom.
Keďže metabolizmus a vylučovanie nátriumfenylbutyrátu prebieha v pečeni a obličkách, AMMONAPS sa má pri pečeňovej alebo obličkovej nedostatočnosti podávať opatrne.
Počas liečby sa majú monitorovať hladiny kália v sére, pretože vylučovanie fenylacetylglutamínu obličkami môže indukovať straty kália močom.
U mnohých pacientov sa môže objaviť akútna hyperamonemická encefalopatia, aj keď sú liečení.
AMMONAPS sa neodporúča na liečbu akútnej hyperamonémie, ktorá predstavuje naliehavý zdravotný stav.
Súbežné podávanie probenecidu môže mať vplyv na obličkové vylúčenie produktu konjugácie nátriumfenylbutyrátu.
Boli publikované hlásenia hyperamonémie, ktorá bola vyvolaná haloperidolom a valproátom. Kortikosteroidy môžu spôsobovať rozklad telesného proteínu a tak zvyšovať hladiny amónia
v plazme. Pri potrebe podávania týchto liečiv sa odporúča častejšie sledovanie hladín amónia v plazme.
Gravidita
Bezpečnosť použitia tohto lieku v tehotenstve u ľudí nebola stanovená. Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú toxicitu, t.j. vplyv na vývoj embrya alebo plodu. Prenatálne vystavenie mláďat potkanov účinkom fenylacetátu (aktívny metabolit fenylbutyrátu) vyvolalo lézie v kortikálnych pyramidálnych bunkách, dendritické spiny boli dlhšie a tenšie ako normálne a ich počet bol menší. Význam týchto údajov pre tehotné ženy nie je známy, takže podávanie AMMONAPS je počas tehotenstva kontraindikované (pozri časť 4.3).
Ženy vo fertilnom veku musia užívať účinné antikoncepčné prostriedky.
Laktácia
Keď boli mláďatám potkanov podkožne podané vysoké dávky fenylacetátu (190 - 474 mg/kg), bola pozorovaná menšia proliferácia a zvýšená strata neurónov ako aj redukcia myelínu v CNS. Dozrievanie cerebrálnych synáps bolo spomalené a počet funkčných nervových zakončení v mozgu bol znížený, čo viedlo k narušeniu rastu mozgu. Nebolo určené, či sa fenylacetát vylučuje v ľudskom mlieku, takže podávanie AMMONAPS je počas dojčenia kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pri klinických skúškach s liekom AMMONAPS sa u 56 % pacientov vyskytol najmenej jeden nežiaduci účinok a 78 % z týchto nežiaducich účinkov sa považuje za nesúvisiace s AMMONAPSom. Nežiaduce reakcie sa týkali najmä reprodukčného a gastrointestinálneho systému.
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú nižšie podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu. Frekvencia výskytu je definovaná takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nedajú sa stanoviť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: anémia, trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, trombocytóza Menej časté: aplastická anémia, ekchymóza
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: metabolická acidóza, alkalóza, znížená chuť do jedla
Psychické poruchy
Časté: depresia, podráždenosť
Poruchy nervového systému
Časté: synkopa, bolesti hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: edém
Menej časté: arytmia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesti brucha, dávenie, nevoľnosť, zápcha, dysgeúzia
Menej časté: pankreatitída, peptický vred žalúdka, krvácanie z konečníka, gastritída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, abnormálny zápach kože
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: renálna tubulárna acidóza
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté: amenorea, nepravidelná menštruácia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: znížené hladiny draslíka, albumínu, celkových bielkovín a fosfátov v krvi. Zvýšené hladiny alkalickej fosfatázy, transamináz, bilirubínu, kyseliny močovej, chloridov, fosfátov a sodíka v krvi. Zvýšená telesná hmotnosť.
Bol popísaný prípad pravdepodobnej toxickej reakcie na prípravok AMMONAPS (450 mg/kg/deň) u 18-ročnej pacientky, u ktorej sa vyvinula metabolická encefalopatia s laktátovou acidózou, ťažkou hypokaliémiou, pancytopéniou, periférnou neuropatiou a pankreatitídou. Po znížení dávky sa
pacientka uzdravila s výnimkou epizód recidivujúcej pankreatitídy, ktorá nakoniec urýchlila vysadenie liečby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.
Objavil sa jeden prípad predávkovania u 5-mesačného dieťaťa s náhodným podaním 10 g
(1370 mg/kg) v jednorazovej dávke. U pacienta sa objavila hnačka, podráždenosť a metabolická acidóza s hypokaliémiou. Pacient sa zotavil po 48 hodinách symptomatickej liečby.
Tieto symptómy zodpovedajú nahromadeniu fenylacetátu, čo viedlo k prejavom neurotoxicity limitovanej dávkou pri intravenóznom podaní v dávkach do 400 mg/kg/deň. Prejavmi neurotoxicity boli predovšetkým spavosť, únava a závraty. K menej častým prejavom patrili: zmätenosť, bolesti hlavy, dysgeúzia, hypakúzia, dezorientácia, poruchy pamäti a exacerbácia už existujúcej neuropatie. V prípade predávkovania prerušiť liečbu a zaviesť podporné opatrenia. Hemodialýza alebo peritoneálna dialýza môžu byť prospešné.
Farmakologické vlastnosti - Ammonaps 266 g
Farmakoterapeutická skupina: rôzne produkty tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16A X03.
Nátriumfenylbutyrát je proliečivo a rýchlo sa metabolizuje na fenylacetát. Fenylacetát je metabolicky aktívna zlúčenina, ktorá konjuguje s glutamínom formou acetylácie, čím vzniká fenylacetylglutamín, ktorý sa potom vylučuje obličkami. Z molárneho hľadiska je fenylacetylglutamín porovnateľný
s ureou (každá z látok obsahuje 2 móly dusíka) a poskytuje teda alternatívny vehikul pre vylúčenie odpadového dusíka. Na základe štúdií vylučovania fenylacetylglutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu je možné odhadovať, že na každý gram podaného nátriumfenylbutyrátu sa vyprodukuje od 0,12 do 0,15 g fenylacetylglutamín dusíka. V dôsledku toho nátriumfenylbutyrát znižuje zvýšené hladiny plazmového amónia a glutamínu u pacientov s poruchami močovinového cyklu.
Je dôležité, aby sa diagnóza určila včas a aby sa okamžite začala liečba s cieľom zvýšiť šance na prežitie a klinický výsledok.
V minulosti boli poruchy močovinového cyklu s neonatálnym nástupom takmer univerzálne smrteľné do prvého roku života, a to aj vtedy, ak boli liečené peritoneálnou dialýzou a esenciálnymi aminokyselinami alebo ich analógmi bez obsahu dusíka. S hemodialýzou, použitím alternatívnych ciest vylúčenia odpadového dusíka (nátriumfenylbutyrát, benzoan sodný a fenylacetát sodný), obmedzením príjmu bielkovín v strave a v niektorých prípadoch aj so suplementáciou esenciálnych aminokyselín sa miera prežitia u novorodencov diagnostikovaných po pôrode (ale v prvom mesiaci života) zvýšila na takmer 80 %, keď sa najvyšší počet úmrtí vyskytol počas záchvatu akútnej hyperamonemickej encefalopatie. Pacienti s neonatálnym nástupom ochorenia mali vysokú incidenciu mentálnej retardácie.
U pacientok diagnostikovaných počas gravidity a liečených ešte pred vypuknutím záchvatu hyperamonemickej encefalopatie bolo prežitie 100 %, avšak aj u týchto pacientok sa u mnohých následne prejavili kognitívne poruchy alebo iné neurologické deficity.
U pacientov s neskorým nástupom deficiencie vrátane heterozygotných žien pre deficit ornitín transkarbamylázy, ktorí sa zotavili po hyperamonemickej encefalopatii a potom boli chronicky liečení reštrikciou proteínu v potrave a nátriumfenylbutyrátom, bola miera prežitia 98 %. Väčšina z týchto pacientov, ktorá bola testovaná, mala IQ v rozsahu od priemerného až po nízky priemer/hranicu mentálnej retardácie. Ich kognitívna výkonnosť zostala behom liečby fenylbutyrátom relatívne nemenná.
Nie je pravdepodobné, že liečbou dôjde k zvráteniu už existujúcej neurologickej poruchy
a u niektorých pacientov môže neurologické zhoršenie pokračovať.
Liečba AMMONAPSom môže byť potrebná po celý život, pokiaľ sa nezvolí možnosť ortotopickej transplantácie pečene.
Je známe, že fenylbutyrát sa oxiduje na fenylacetát, ktorý enzymaticky konjuguje s glutamínom, čím v pečeni a obličkách vzniká fenylacetylglutamín. Fenylacetát sa hydrolyzuje esterázami v pečeni
a krvi.
Koncentrácie fenylbutyrátu a jeho metabolitov v plazme a moči sa získali nalačno od zdravých dospelých, ktorí dostali jednu dávku 5 g nátriumfenylbutyrátu, a od pacientov s poruchami močovinového cyklu, s hemoglobínopatiami a cirhózou, ktorí perorálne dostali jednorazové
a opakované dávky až do 20 g/deň (nekontrolované štúdie). Dispozícia fenylbutyrátu a jeho metabolitov sa skúmala aj u pacientov s rakovinou po intravenóznej infúzii nátriumfenylbutyrátu (do 2 g/m²) fenylacetátu.
Absorpcia
Fenylbutyrát sa nalačno rýchlo absorbuje. Po jednorazovej perorálnej dávke 5 g nátriumfenylbutyrátu, vo forme granúl, sa 15 minút po podaní zistia merateľné hladiny fenylbutyrátu v plazme. Stredný čas k maximálnej koncentrácii je 1 hodina a stredná maximálna koncentrácia 195 µg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý na 0,8 hodiny.
Účinok jedla na absorpciu nie je známy.
Distribúcia
Distribučný objem fenylbutyrátu je 0,2 l/kg.
Biotransformácia
Po jednorazovej 5 g dávke nátriumfenylbutyrátu vo forme granúl sa 30, respektíve 60 minút po podaní zistia príslušné merateľné hladiny fenylacetátu a fenylacetylglutamínu. Stredný čas potrebný pre
maximálnu koncentráciu je príslušne 3,55 a 3, 23 hodiny a stredná maximálna koncentrácia je príslušne 45,3 a 62,8 µg/ml. Polčas eliminácie bol odhadnutý príslušne na 1,3 a 2,4 hodiny.
Štúdie s vysokými intravenóznymi dávkami fenylacetátu dokázali nelineárnu farmakokinetiku charakterizovanú saturovateľným metabolizmom na fenylacetylglutamín. Opakované dávkovanie fenylacetátu preukázalo dôkaz o indukcii klírens.
U väčšiny pacientov s poruchami cyklu močoviny alebo hemoglobinopatiami dostávajúcimi rôzne dávky fenylbutyrátu (300 - 650 mg/kg/deň až 20 g/deň) by sa po pôste počas noci nedali zistiť žiadne plazmatické hladiny fenylacetátu. U pacientov s poškodenou funkciou pečene premena fenylacetátu na fenylacetylglutamín môže byť relatívne pomalšia. U troch cirhotických pacientov (zo 6), ktorí opakovane perorálne prijímali nátriumfenylbutyrát (20 g/deň v troch dávkach), sa na tretí deň prejavili udržané hladiny fenylacetátu v plazme, ktoré boli päťkrát vyššie ako hladiny dosiahnuté po prvej dávke.
U zdravých dobrovoľníkov boli zistené rozdiely vo farmakokinetických parametroch fenylbutyrátu
a fenylacetátu (AUC a Cmax vyššia cca o 30 – 50 % u žien), ale nie fenylacetylglutamínu. To môže byť spôsobené lipofíliou nátriumfenylbutyrátu a následnými rozdielmi distribučného objemu.
Eliminácia
Okolo 80 – 100 % lieku sa vylúči obličkami do 24 hodín ako konjugovaný produkt, fenylacetylglutamín.
