ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN 70 mg/2 800 IU tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - ALENDRONIC 70 mg/2 800 IU
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze s rizikom insuficiencie vitamínu D. Znižuje riziko zlomenín stavcov a proximálneho femuru.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna tableta jedenkrát týždenne.
Pacientky je potrebné poučiť, že ak vynechajú dávku lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN, majú užiť jednu tabletu nasledujúce ráno, ako si na to spomenú. Nesmú užiť dve
tablety v ten istý deň, ale majú sa vrátiť k užívaniu jednej tablety jedenkrát týždenne vo vybraný deň,
ako to bolo pôvodne naplánované.
Z dôvodu povahy chorobného procesu pri osteoporóze je ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN určený na dlhodobé užívanie.
Optimálna dĺžka liečby osteoporózy bisfosfonátmi sa nestanovila. Potreba pokračovať v liečbe sa má u jednotlivých pacientok pravidelne prehodnocovať na základe prínosov a možných rizík lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN, najmä po 5 alebo viacerých rokoch užívania.
Pacientky majú dostávať suplementárny vápnik, ak je jeho príjem v potrave nedostatočný (pozri časť 4.4). Ďalšiu suplementáciu vitamínom D je potrebné zvážiť individuálne, pričom do úvahy je potrebné vziať akýkoľvek príjem vitamínu D z vitamínových a výživových doplnkov.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN 70 mg/2 800 IU tablety
Rovnocennosť príjmu 2 800 IU vitamínu D3 týždenne pri lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN a denného dávkovania 400 IU vitamínu D sa neskúmala.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN 70 mg/5 600 IU tablety
Rovnocennosť príjmu 5 600 IU vitamínu D3 týždenne pri lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN a denného dávkovania 800 IU vitamínu D sa neskúmala.
Staršie osoby
V klinických štúdiách nebol žiadny rozdiel v profiloch účinnosti a bezpečnosti alendronátu v súvislosti s vekom. U starších pacientok preto nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie obličiek
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa z dôvodu nedostatku skúseností neodporúča pre pacientky s poruchou funkcie obličiek, ktorých klírens kreatinínu je nižší ako 35 ml/min.
U pacientok s klírensom kreatinínu vyšším ako 35 ml/min nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Tento liek sa nemá používať u detí vo veku menej ako 18 rokov vzhľadom na chýbajúce údaje pre kombináciu kyseliny alendrónovej/cholekalciferolu. V súčasnosti dostupné údaje pre kyselinu alendrónovú u pediatrickej populácie sú opísané v časti 5.1.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Aby sa umožnila primeraná absorpcia alendronátu:
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa musí užívať iba s vodou (nie minerálnou vodou) najmenej 30 minút pred prvým jedlom, nápojom alebo liekom v daný deň (vrátane antacíd, doplnkov vápnika a vitamínov). Je pravdepodobné, že iné nápoje (vrátane minerálnej vody), jedlá a niektoré lieky budú znižovať absorpciu alendronátu (pozri časť 4.5 a časť 4.8).
Je potrebné prísne dodržiavať nasledujúce pokyny, aby sa minimalizovalo riziko podráždenia pažeráka a s tým spojených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4):
-
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa má prehltnúť výlučne ráno, po vstaní, s plným pohárom vody (najmenej 200 ml).
-
Pacientky majú ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN prehltnúť iba vcelku. Pacientky nesmú tabletu drviť, ani žuť, ani nechať tabletu rozpustiť v ústach kvôli možnému vzniku orofaryngálnej ulcerácie.
-
Pacientky si nesmú ľahnúť najmenej 30 minút po užití lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN a kým neskonzumujú svoje prvé jedlo v daný deň.
-
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa nesmie užívať pred spaním alebo ráno pred vstaním.
-
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Abnormality pažeráka a ďalšie faktory, ktoré spomaľujú jeho vyprázdňovanie, ako sú striktúra alebo achalázia.
-
Neschopnosť stáť alebo sedieť vzpriamene aspoň 30 minút.
-
Hypokalciémia.
Alendronát
Nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu
Alendronát môže spôsobiť lokálne podráždenie sliznice hornej časti gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na možnosť zhoršenia základného ochorenia je potrebná opatrnosť, keď sa alendronát podáva pacientkam s aktívnymi problémami v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako je dysfágia, ochorenie pažeráka, gastritída, duodenitída, vredy alebo pacientkam s anamnézou nedávneho (počas predchádzajúceho roka) závažného gastrointestinálneho ochorenia, ako je peptický vred alebo aktívne krvácanie do gastrointestinálneho traktu, alebo operácia v hornej časti gastrointestinálneho traktu okrem pyloroplastiky (pozri časť 4.3). U pacientok, o ktorých je známe, že majú Barrettov ezofágus, majú predpisujúci lekári zvážiť prínosy a možné riziká alendronátu na základe individuálneho posúdenia pacientky.
U pacientok užívajúcich alendronát boli hlásené ezofágové reakcie (niekedy závažné a vyžadujúce hospitalizáciu), ako je ezofagitída, vredy pažeráka a erózie pažeráka, po ktorých zriedkavo došlo k striktúre pažeráka. Lekári majú preto venovať pozornosť akýmkoľvek prejavom alebo príznakom signalizujúcim možnú ezofágovú reakciu a pacientky majú byť poučené, aby ukončili užívanie alendronátu a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia príznaky podráždenia pažeráka, ako je dysfágia, bolesť pri prehĺtaní alebo retrosternálna bolesť alebo nové alebo zhoršujúce sa pálenie záhy (pozri časť 4.8).
Riziko ťažkých ezofágových nežiaducich reakcií sa zdá byť vyššie u pacientok, ktoré neužívajú alendronát správne a/alebo pokračujú v užívaní alendronátu po vzniku príznakov naznačujúcich podráždenie pažeráka. Je veľmi dôležité, aby pacientka dostala úplné pokyny o dávkovaní a porozumela im (pozri časť 4.2). Pacientky majú byť informované, že nedodržanie týchto pokynov u nich môže zvýšiť riziko problémov s pažerákom.
Zatiaľ čo v rozsiahlych klinických skúšaniach s alendronátom sa nepozorovalo žiadne zvýšené riziko, vyskytli sa zriedkavé hlásenia (po uvedení lieku na trh) žalúdočných a duodenálnych vredov,
z ktorých niektoré boli závažné a s komplikáciami (pozri časť 4.8).
Osteonekróza čeľuste
U pacientov s rakovinou, ktorí dostávali liečebné režimy zahŕňajúce predovšetkým intravenózne podávané bisfosfonáty, sa hlásila osteonekróza čeľuste, spravidla spojená s extrakciou zubov a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov tiež dostávalo chemoterapiu a kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa tiež hlásila u pacientok s osteoporózou užívajúcich perorálne bisfosfonáty.
Pri hodnotení rizika vzniku osteonekrózy čeľuste u jednotlivca sa majú vziať do úvahy nasledujúce rizikové faktory:
-
účinnosť bisfosfonátu (najvyššia pri kyseline zoledrónovej), spôsob podávania (pozri vyššie) a
kumulatívna dávka,
-
rakovina, chemoterapia, rádioterapia, kortikosteroidy, inhibítory angiogenézy, fajčenie,
-
ochorenie zubov v anamnéze, slabá ústna hygiena, ochorenie periodoncia, invazívne dentálne zákroky a nesprávne prichytené zubné náhrady.
U pacientok so zubami v zlom stave sa má pred liečbou perorálnymi bisfosfonátmi zvážiť vyšetrenie
zubov s príslušnou preventívnou zubnou starostlivosťou.
Ak je to možné, tieto pacientky sa majú počas liečby vyhnúť invazívnym dentálnym zákrokom. Pacientkam, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinie osteonekróza čeľuste, môže dentálny zákrok zhoršiť stav. U pacientok vyžadujúcich dentálne zákroky nie sú k dispozícii žiadne údaje, ktoré by naznačovali, či ukončenie liečby bisfosfonátmi znižuje riziko osteonekrózy čeľuste. Plán liečby každej pacientky založený na individuálnom zhodnotení prínosu a rizika sa má riadiť klinickým posúdením ošetrujúceho lekára.
Počas liečby bisfosfonátmi majú byť všetky pacientky vedené k tomu, aby dodržiavali správnu ústnu hygienu, chodili na štandardné zubné prehliadky a hlásili akékoľvek príznaky, ako napr. kývanie zubov, bolesť alebo opuch.
Osteonekróza vonkajšieho zvukovodu
Pri používaní bisfosfonátov bola hlásená osteonekróza vonkajšieho zvukovodu, najmä v súvislosti s dlhodobou liečbou. K možným rizikovým faktorom osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu patrí používanie steroidov a chemoterapia a/alebo miestne rizikové faktory, ako je infekcia alebo trauma. Možnosť osteonekrózy vonkajšieho zvukovodu treba zvážiť u pacientok užívajúcich bisfosfonáty, ktoré majú ušné príznaky, ako je bolesť alebo výtok, či chronické infekcie ucha.
Muskuloskeletálna bolesť
U pacientok užívajúcich bisfosfonáty bola hlásená bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. V rámci skúseností po uvedení lieku na trh boli tieto príznaky zriedkavo závažné a/alebo invalidizujúce (pozri časť 4.8). Čas od začiatku liečby po nástup príznakov sa pohyboval od jedného dňa do niekoľkých mesiacov. U väčšiny pacientok príznaky ustúpili po prerušení liečby. Obnovenie liečby tým istým liekom alebo iným bisfosfonátom viedlo v podskupine pacientok k opätovnému výskytu príznakov.
Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientok, ktoré sa dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, od oblasti tesne pod malým trochanterom až po oblasť tesne nad suprakondylickou časťou. K týmto zlomeninám dochádza po minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientok sa niekoľko týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne; preto sa má u pacientok liečených bisfosfonátmi, ktoré utrpeli zlomeninu diafýzy stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientok
s podozrením na atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má počas prebiehajúcich vyšetrení na základe
individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika pre pacientku zvážiť ukončenie liečby bisfosfonátmi. Počas liečby bisfosfonátmi majú byť pacientky poučené, aby hlásili akúkoľvek bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každú pacientku s takýmito príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej kosti.
Porucha funkcie obličiek
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa neodporúča pacientkam s poruchou funkcie
obličiek, pri ktorej je klírens kreatinínu nižší ako 35 ml/min (pozri časť 4.2).
Metabolizmus kostí a minerálov
Okrem nedostatku estrogénov a starnutia sa majú sa zvážiť aj iné príčiny osteoporózy.
Pred začiatkom liečby liekom ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa musí upraviť hypokalciémia (pozri časť 4.3).
Pred začiatkom liečby týmto liekom je treba efektívne liečiť aj iné poruchy ovplyvňujúce metabolizmus minerálov (ako je nedostatok vitamínu D a hypoparatyreóza). Obsah vitamínu D v lieku ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN nie je vhodný na korekciu nedostatku vitamínu
D. U pacientok s týmito stavmi je potrebné počas liečby liekom ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sledovať vápnik v sére a príznaky hypokalciémie.
Vzhľadom na pozitívne účinky alendronátu na zvyšovanie hustoty kostného minerálu môže dôjsť
k poklesu sérových koncentrácií vápnika a fosfátu, zvlášť u pacientok užívajúcich glukokortikoidy,
u ktorých môže byť znížená absorpcia vápnika. Tento pokles je zvyčajne malý a asymptomatický. Boli však zaznamenané zriedkavé hlásenia o symptomatickej hypokalciémii, ktorá bola občas závažná
a často sa vyskytovala u pacientok s predisponujúcimi stavmi (napr. hypoparatyreóza, nedostatok vitamínu D a malabsorpcia vápnika) (pozri časť 4.8).
Cholekalciferol
Vitamín D3 môže zvyšovať závažnosť hyperkalciémie a/alebo hyperkalciúrie, ak sa podáva pacientkam s ochorením spojeným s neregulovanou nadprodukciou kalcitriolu (napr. leukémiou, lymfómom, sarkoidózou). U týchto pacientok je potrebné sledovať vápnik v moči a v sére.
U pacientok s malabsorpciou môže byť absorpcia vitamínu D3 nedostatočná.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje laktózu a sacharózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, galaktózovej intolerancie, celkového deficitu laktázy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu sacharázy a izomaltázy, nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Alendronát
Je pravdepodobné, že jedlo a nápoje (vrátane minerálnej vody), doplnky vápnika, antacidá a niektoré perorálne lieky budú interferovať s absorpciou alendronátu, ak sa užijú v rovnakom čase. Pacientky preto musia po užití alendronátu počkať aspoň 30 minút predtým, ako užijú akýkoľvek iný perorálny liek (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pri súbežnom užívaní nesteroidových protizápalových liekov (Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug, NSAID) s alendronátom je potrebná opatrnosť, keďže použitie NSAID je spojené s dráždením gastrointestinálneho traktu.
Cholekalciferol
Olestra, minerálne oleje, orlistát a sekvestranty žlčových kyselín (napr. kolestyramín, kolestipol) môžu zhoršiť absorpciu vitamínu D. Antikonvulzíva, cimetidín a tiazidy môžu zvýšiť katabolizmus vitamínu
D. Individuálne možno zvážiť ďalšie doplnky vitamínu D.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN je určený len pre ženy po menopauze a preto sa nemá užívať počas tehotenstva alebo u dojčiacich žien.
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití alendronátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Alendronát podávaný potkanom počas gravidity spôsobil dystokiu v súvislosti s hypokalciémiou (pozri časť 5.3). Štúdie na zvieratách s vysokými dávkami vitamínu D preukázali hyperkalciémiu a reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa nemá užívať počas gravidity.
Dojčenie
Nie je známe, či sa alendronát/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Cholekalciferol a niektoré jeho aktívne metabolity prechádzajú do materského mlieka. ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
Bisfosfonáty sú začlenené do kostnej matrix, odkiaľ sa postupne uvoľňujú po dobu niekoľkých rokov. Množstvo bisfosfonátu začlenené do dospelej kosti, a teda množstvo, ktoré je k dispozícii pre spätné uvoľňovanie do systémovej cirkulácie, je priamo závislé od dávky a trvania používania bisfosfonátu (pozri časť 5.2). Nie sú k dispozícii údaje o fetálnom riziku u ľudí. Existuje však teoretické riziko fetálneho poškodenia, predovšetkým skeletálneho, ak žena otehotnie po skončení liečby bisfosfonátom. Vplyv premenných, ako je čas medzi ukončením liečby bisfosfonátom a počatím, konkrétny použitý bisfosfonát a spôsob podávania (intravenózny verzus perorálny), na mieru rizika nebol hodnotený.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN nemá žiadny alebo má zanedbateľný priamy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientok sa môžu vyskytnúť niektoré nežiaduce reakcie (napríklad rozmazané videnie, závrat a silná bolesť kostí, svalov alebo kĺbov (pozri časť 4.8)), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú nežiaduce reakcie v hornej časti gastrointestinálneho traktu, vrátane bolesti brucha, dyspepsie, vredu pažeráka, dysfágie, distenzie brucha a regurgitácie kyslého obsahu žalúdka (> 1 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Počas klinických štúdií a/alebo počas užívania alendronátu po uvedení na trh boli hlásené nasledujúce
nežiaduce reakcie.
Pre kombináciu alendronátu a cholekalciferolu neboli identifikované žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
| Trieda orgánového systému | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | zriedkavé | reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce urtikáriu a angioedém |
| Poruchy metabolizmu a výživy | zriedkavé | symptomatická hypokalciémia, často v súvislosti s predisponujúcimi stavmi§ |
| Poruchy nervového systému | časté | bolesť hlavy, závrat† |
| menej časté | dysgeúzia† |
| Poruchy oka | menej časté | zápal oka (uveitída, skleritída alebo episkleritída) |
| Poruchy ucha a labyrintu | časté | vertigo† |
| veľmizriedkavé | osteonekróza vonkajšieho zvukovodu (nežiaducareakcia triedy bisfosfonátov) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | časté | bolesť brucha, dyspepsia, zápcha, hnačka, plynatosť, vred pažeráka*, dysfágia*, distenzia brucha, regurgitácia kyslého obsahu žalúdka |
| menej časté | nauzea, vracanie, gastritída, ezofagitída*, eróziepažeráka*, meléna† | |
| zriedkavé | striktúra pažeráka*, orofaryngálna ulcerácia*, PVK (perforácia, vredy, krvácanie) hornej časti gastrointestinálneho traktu§ | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | časté | alopécia†, pruritus† |
| menej časté | vyrážka, erytém | |
| zriedkavé | vyrážka s fotosenzitivitou, ťažké kožné reakcie vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy‡ | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | veľmi časté | muskuloskeletálna (kostná, svalová alebo kĺbová) bolesť, ktorá je niekedy silnᆧ |
| časté | opuch kĺbov† | |
| zriedkavé | osteonekróza čeľuste‡§, atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti (nežiaduca reakcia triedy bisfosfonátov) | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | časté | asténia†, periférny edém† |
| menej časté | prechodné príznaky ako pri odpovedi v akútnej fáze (myalgia, malátnosť a zriedkavo horúčka), typicky súvisiace so začiatkom liečby† | |
| § Pozri časť 4.4† Frekvencia v klinických skúšaniach bola v skupine s liekom podobná skupine s placebom.* Pozri časti 4.2 a 4.4‡ Táto nežiaduca reakcia bola identifikovaná počas sledovania po uvedení lieku na trh. Frekvencia„zriedkavé“ bola stanovená na základe príslušných klinických skúšaní. | ||
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Alendronát
Príznaky
V dôsledku perorálneho predávkovania môže dôjsť k hypokalciémii, hypofosfatémii a nežiaducim reakciám v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočná nevoľnosť, pálenie záhy, ezofagitída, gastritída alebo vred.
Liečba
Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o liečbe predávkovania alendronátom. V prípade predávkovania liekom ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN treba na naviazanie alendronátu podať mlieko alebo antacidá. Kvôli riziku podráždenia pažeráka sa nemá vyvolávať vracanie a pacientka má zostať úplne vzpriamená.
Cholekalciferol
Toxicita vitamínu D sa počas chronickej liečby u celkovo zdravých dospelých pri dávke nižšej ako 10 000 IU/deň nepreukázala. V klinickej štúdii so zdravými dospelými sa denná dávka 4 000 IU vitamínu D3 podávaná až počas piatich mesiacov nespájala s hyperkalciúriou alebo hyperkalciémiou.
Farmakologické vlastnosti - ALENDRONIC 70 mg/2 800 IU
Farmakoterapeutická skupina: liečivá na liečbu ochorení kostí, bisfosfonáty, kombinácie, ATC kód: M05BB03
Mechanizmus účinku
Alendronát
Alendronát sodný je bisfosfonát, ktorý inhibuje osteoklastickú resorpciu kosti bez priameho účinku na tvorbu kosti. Predklinické štúdie preukázali prednostnú lokalizáciu alendronátu do miest aktívnej resorpcie. Aktivita osteoklastov je inhibovaná, ale zhlukovanie a väzba osteoklastov nie sú ovplyvnené. Kosť, ktorá sa tvorí počas liečby alendronátom, má normálnu kvalitu.
Cholekalciferol (vitamín D3)
Vitamín D3 sa tvorí v koži konverziou 7-dehydrocholesterolu na vitamín D3 pôsobením ultrafialového svetla. Pri absencii dostatočnej expozície slnečnému žiareniu je vitamín D3 esenciálna dietetická živina. Vitamín D3 sa konvertuje v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a uchováva sa, pokiaľ nie je potrebný. Konverzia na aktívny vápnik-mobilizujúci hormón 1,25-dihydroxyvitamín D3 (kalcitriol)
v obličke je prísne regulovaná. Hlavným účinkom 1,25-dihydroxyvitamínu D3 je zvyšovanie intestinálnej absorpcie vápnika aj fosfátu, rovnako ako aj regulácia vápnika v sére, vylučovanie vápnika a fosfátu obličkami, tvorba kosti a resorpcia kosti.
Vitamín D3 je potrebný pre normálnu tvorbu kosti. Insuficiencia vitamínu D vzniká pri nedostatočnej expozícii slnečnému žiareniu aj nedostatočnom príjme v potrave. Insuficiencia je spojená s negatívnou bilanciou vápnika, úbytkom kostnej hmoty a zvýšeným rizikom zlomeniny kosti. V ťažkých prípadoch vedie nedostatok k sekundárnej hyperparatyreóze, hypofosfatémii, proximálnej svalovej slabosti
a osteomalácii, čím sa ďalej zvyšuje riziko pádov a zlomenín u osôb s osteoporózou. Suplementárny vitamín D znižuje tieto riziká a ich následky.
Osteoporóza je definovaná ako denzita kostného minerálu (bone mineral density, BMD) chrbtice alebo proximálneho femuru 2,5 štandardných odchýlok (standard deviation, SD) pod priemernou hodnotou normálnej mladej populácie alebo ako predchádzajúca zlomenina v dôsledku krehkosti kosti bez ohľadu na BMD.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdie s alendronátom (70 mg)/vitamínom D3 (2 800 IU/5 600 IU)
Účinok nižšej dávky alendronátu 70 mg/vitamín D3 2 800 IU na stav vitamínu D bol preukázaný v 15-týždňovej multinárodnej štúdii, v ktorej bolo zaradených 682 postmenopauzálnych žien s osteoporózou (východisková hodnota 25-hydroxyvitamínu D v sére: priemerná hodnota 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; rozpätie 22,5 - 225 nmol/l [9 - 90 ng/ml]). Pacientky dostávali nižšiu dávku alendronátu 70 mg/vitamín D3 2 800 IU alebo alendronát 70 mg (n=332) jedenkrát týždenne; ďalšie doplnky vitamínu D boli zakázané. Po 15 týždňoch liečby boli priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére
významne vyššie (26 %) v skupine užívajúcej alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU (56 nmol/l [23 ng/ml]) ako v skupine so samotným alendronátom (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). V 15. týždni bolo percento pacientok s deficitom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) významne znížené o 62,5 % v skupine užívajúcej alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU oproti samotnému alendronátu (12 % oproti 32 %, v uvedenom poradí). Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D v sére < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) bolo významne znížené o 92 %
v skupine užívajúcej alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU oproti samotnému alendronátu (1 % oproti 13 %, v uvedenom poradí). V 15. týždni tejto štúdie sa priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D u pacientok s východiskovým deficitom vitamínu D (25-hydroxyvitamín D 22,5 až 37,5 nmol/l [9 až < 15 ng/ml]) zvýšili z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) na 40 nmol/l (15,9 ng/ml) v skupine užívajúcej alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU (n=75) a klesli z východiskových 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na 26 nmol/l (10,4 ng/ml) v skupine so samotným alendronátom (n=70). Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách vápnika, fosfátu v sére alebo vápnika v moči v priebehu 24 hodín.
Účinok nižšej dávky alendronátu 70 mg/vitamín D3 2 800 IU a dodatočných 2 800 IU vitamínu D3 na dosiahnutie celkovej dávky 5 600 IU jedenkrát týždenne bol preukázaný v 24-týždňovej rozšírenej štúdii, v ktorej bolo zaradených 619 postmenopauzálnych žien s osteoporózou. Pacientky v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 dostávali alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU (n=299) a pacientky v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 dostávali alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU a dodatočných 2 800 IU vitamínu D3 (n=309) jedenkrát týždenne; ďalšie doplnky vitamínu D boli povolené. Po 24 týždňoch liečby boli priemerné hladiny 25-hydroxyvitamínu D v sére významne vyššie v skupine s 5 600 IU vitamínu D3 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]) ako v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Počas 24-týždňového rozšírenia bolo percento pacientok s deficitom vitamínu D 5,4 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti 3,2 % v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Percento pacientok s nedostatkom vitamínu D bolo 0,3 % v skupine s 2 800 IU vitamínu D3 oproti nule v skupine s 5 600 IU vitamínu D3. Medzi liečebnými skupinami neboli žiadne rozdiely v priemerných hodnotách vápnika, fosfátu v sére alebo vápnika v moči v priebehu 24 hodín. Percento pacientok s hyperkalciúriou nebolo medzi liečebnými skupinami na konci 24-týždňového rozšírenia štatisticky rozdielne.
Štúdie s alendronátom
Terapeutická ekvivalencia alendronátu 70 mg jedenkrát týždenne (n=519) a alendronátu 10 mg denne (n=370) bola preukázaná v jednoročnej multicentrickej štúdii u postmenopauzálnych žien
s osteoporózou. Priemerné zvýšenia BMD lumbálnej chrbtice oproti východiskovej hodnote boli po prvom roku 5,1 % (95 % IS: 4,8; 5,4 %) v skupine so 70 mg jedenkrát týždenne a 5,4 % (95 % IS: 5,0; 5,8 %) v skupine s 10 mg denne. Priemerné zvýšenia BMD krčku femuru boli 2,3 % a 2,9 % a celkového proximálneho femuru boli 2,9 % a 3,1 % v skupinách so 70 mg jedenkrát týždenne a 10 mg denne, v uvedenom poradí. Tieto dve liečebné skupiny boli podobné aj z hľadiska zvýšení BMD na iných miestach skeletu.
Účinky alendronátu na kostnú hmotu a výskyt zlomenín u postmenopauzálnych žien sa skúmali
v dvoch prvotných štúdiách účinnosti s identickým dizajnom (n=994), rovnako ako aj v skúšaní FIT
(Fracture Intervention Trial: n=6 459).
V prvotných štúdiách účinnosti boli priemerné zvýšenia BMD pri alendronáte 10 mg/deň v porovnaní s placebom po troch rokoch 8,8 % v chrbtici, 5,9 % v krčku femuru a 7,8 % v trochantri. Významne sa zvýšila aj celková telesná BMD. Podiel pacientok liečených alendronátom, u ktorých došlo k jednej alebo viacerým zlomeninám stavcov, bol o 48 % nižší v porovnaní s pacientkami dostávajúcimi placebo (alendronát 3,2 % oproti placebu 6,2 %). V dvojročnom predĺžení týchto štúdií pokračovalo zvyšovanie BMD v chrbtici a trochantri a BMD krčka femuru a celého tela zostali zachované.
Štúdie FIT pozostávali z dvoch placebom kontrolovaných štúdií s alendronátom užívaným denne (5 mg denne počas dvoch rokov a 10 mg denne buď počas jedného alebo dvoch ďalších rokov):
-
FIT 1: Trojročná štúdia s 2 027 pacientkami, ktoré mali aspoň jednu východiskovú (kompresívnu) zlomeninu stavcov. V tejto štúdii alendronát užívaný denne znížil výskyt
≥ 1 novej zlomeniny stavcov o 47 % (alendronát 7,9 % oproti placebu 15,0 %). Okrem toho sa zistilo štatisticky významné zníženie výskytu zlomenín proximálneho femuru (1,1 % oproti 2,2 %, zníženie o 51 %).
-
FIT 2: Štvorročná štúdia so 4 432 pacientkami s nízkou hustotou kostnej hmoty, ale bez
východiskovej zlomeniny stavcov. V tejto štúdii sa v rámci analýzy podskupiny žien
s osteoporózou (37 % celkovej populácie, ktoré zodpovedajú vyššie uvedenej definícii osteoporózy) pozoroval významný rozdiel vo výskyte zlomenín proximálneho femuru (alendronát 1,0 % oproti placebu 2,2 %, zníženie o 56 %) a vo výskyte ≥ 1 zlomeniny stavcov (2,9 % oproti 5,8 %, zníženie o 50 %).
Nálezy laboratórnych vyšetrení
V klinických štúdiách sa pozorovali asymptomatické, mierne a prechodné zníženia vápnika v sére približne u 18 % a fosfátu v sére približne u 10 % pacientok užívajúcich alendronát 10 mg/deň oproti približne 12 % a 3 % pacientok užívajúcich placebo. Výskyt znížení vápnika v sére na < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) a fosfátu v sére na ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) bol však v oboch liečebných skupinách podobný.
Pediatrická populácia
Alendronát sodný sa skúmal u malého počtu pacientok vo veku menej ako 18 rokov s osteogenesis imperfecta. Výsledky nie sú dostatočné na to, aby podporili použitie alendronátu sodného u pediatrických pacientok s osteogenesis imperfecta.
Alendronát
Absorpcia
V porovnaní s intravenóznou referenčnou dávkou bola priemerná perorálna biologická dostupnosť alendronátu u žien 0,64 % pre dávky v rozsahu od 5 do 70 mg podané po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred štandardizovanými raňajkami. Biologická dostupnosť bola znížená podobne na odhadnutých 0,46 % a 0,39 %, keď bol alendronát podaný jednu hodinu alebo polhodinu pred štandardizovanými raňajkami. V štúdiách osteoporózy bol alendronát účinný, keď sa podával najmenej 30 minút pred prvým jedlom alebo nápojom v daný deň.
Alendronátová zložka v kombinovanej tablete alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU a kombinovanej tablete alendronát 70 mg/vitamín D3 5 600 IU je bioekvivalentná s alendronátom vo forme 70-mg tablety.
Biologická dostupnosť bola zanedbateľná, ak bol alendronát podaný so štandardizovanými raňajkami alebo do dvoch hodín po nich. Súbežné podanie alendronátu s kávou alebo pomarančovým džúsom znížilo biologickú dostupnosť približne o 60 %.
U zdravých osôb perorálny prednizón (20 mg trikrát denne počas piatich dní) nespôsobil klinicky významnú zmenu v perorálnej biologickej dostupnosti alendronátu (priemerné zvýšenie v rozmedzí od 20 % do 44 %).
Distribúcia
Štúdie na potkanoch ukazujú, že alendronát sa po intravenóznom podaní 1 mg/kg prechodne distribuuje do mäkkých tkanív, ale potom sa rýchlo redistribuuje do kostí alebo sa vylúči močom. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave, s výnimkou kostí, je u ľudí najmenej 28 litrov. Koncentrácie alendronátu v plazme po terapeutických perorálnych dávkach sú príliš nízke na analytickú detekciu (< 5 ng/ml). Väzba na bielkoviny v ľudskej plazme je približne 78 %.
Biotransformácia
Nie sú dôkazy o tom, že alendronát sa u zvierat alebo ľudí metabolizuje.
Eliminácia
Po jednorazovej intravenóznej dávke alendronátu sa počas 72 hodín vylúčilo do moču približne 50 % rádioaktívne značenej látky a len malá alebo žiadna časť rádioaktívne značenej látky sa zistila v stolici. Po jednorazovej intravenóznej dávke 10 mg bol renálny klírens alendronátu 71 ml/min a systémový klírens neprekročil 200 ml/min. Plazmatické koncentrácie sa počas šiestich hodín po intravenóznom podaní znížili o viac než 95 %. Vzhľadom na uvoľňovanie alendronátu zo skeletu sa terminálny polčas u ľudí odhaduje na viac ako desať rokov. Alendronát sa nevylučuje cez transportné systémy kyselín alebo zásad v obličkách potkanov, a preto sa neočakáva, že by interferoval s exkréciou iných liekov týmito systémami u ľudí.
Cholekalciferol
Absorpcia
U zdravých dospelých osôb (mužov a žien) bola po podaní tabliet alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou koncentrácií v sére (AUC0-120 h) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3) 296,4 ng h/ml. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 v sére bola 5,9 ng/ml a priemerný čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 12 hodín. Biologická dostupnosť 2 800 IU vitamínu D3 v kombinácii alendronát 70 mg/vitamín D3 2 800 IU je podobná ako u 2 800 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.
U zdravých dospelých osôb (mužov a žien) bola po podaní tabliet alendronát 70 mg/vitamín D3
5 600 IU po celonočnom hladovaní a dve hodiny pred jedlom priemerná plocha pod časovou krivkou koncentrácií v sére (AUC0-80 h) pre vitamín D3 (neupravená na endogénne hladiny vitamínu D3) 490,2 ngh/ml. Priemerná maximálna koncentrácia (Cmax) vitamínu D3 v sére bola 12,2 ng/ml a priemerný čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v sére (Tmax) bol 10,6 hodín. Biologická dostupnosť 5 600 IU vitamínu D3 v kombinácii alendronát 70 mg/vitamín D3 je podobná ako u 5 600 IU vitamínu D3 podávaného samostatne.
Distribúcia
Po absorpcii sa vitamín D3 dostáva do krvi ako súčasť chylomikrónov. Vitamín D3 je rýchlo distribuovaný hlavne do pečene, kde sa metabolizuje na 25-hydroxyvitamín D3 – hlavnú formu, v ktorej sa ukladá. Menšie množstvá sú distribuované do tukového a svalového tkaniva a uložené v týchto miestach ako vitamín D3 na neskoršie uvoľnenie do cirkulácie. Cirkulujúci vitamín D3 je viazaný na väzbový proteín vitamínu D.
Biotransformácia
Vitamín D3 je rýchlo metabolizovaný hydroxyláciou v pečeni na 25-hydroxyvitamín D3 a následne metabolizovaný v obličkách na 1,25-dihydroxyvitamín D3, ktorý predstavuje biologicky aktívnu formu. K ďalšej hydroxylácii dochádza pred elimináciou. Malé percento vitamínu D3 pred elimináciou podlieha glukuronidácii.
Eliminácia
Keď sa rádioaktívne značený vitamín D3 podával zdravým osobám, priemerná hodnota vylúčenia rádioaktívne značenej látky močom po 48 hodinách bola 2,4 % a priemerná hodnota vylúčenia rádioaktívne značenej látky stolicou po 4 dňoch bola 4,9 %. Vylúčená rádioaktívne značená látka bola v oboch prípadoch skoro výlučne vo forme metabolitov materskej látky. Priemerný biologický polčas vitamínu D3 v sére po perorálnej dávke alendronátu 70 mg/vitamín D3 70 mg/2 800 IU je približne 24 hodín.
Porucha funkcie obličiek
Predklinické štúdie ukazujú, že alendronát, ktorý sa neuloží v kosti, sa rýchlo vylúči v moči. U zvierat sa po opakovanom podávaní kumulatívnych intravenóznych dávok až do 35 mg/kg nenašiel dôkaz saturácie vychytávania kostným tkanivom. Hoci nie sú k dispozícii žiadne klinické informácie, je pravdepodobné, že tak ako u zvierat, bude eliminácia alendronátu obličkami znížená u pacientok s poruchou funkcie obličiek. Preto možno u pacientok s poruchou funkcie obličiek očakávať o niečo väčšiu kumuláciu alendronátu v kostiach (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - ALENDRONIC 70 mg/2 800 IU
mikrokryštalická celulóza laktóza
sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý rafinovaný slnečnicový olej butylhydroxytoluén želatína
sacharóza kukuričný škrob
kremičitan hlinito-horečnatý
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN 70 mg/2 800 IU tablety
Al/Al blister v škatuliach obsahujúci 4 alebo 12 tabliet.
ALENDRONIC ACID/VITAMIN D3 PHARMAGEN 70 mg/5 600 IU tablety
Al/Al blister v škatuliach obsahujúci 4 alebo 12 tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.