Omjjara 150 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Omjjara 150 mg
Omjjara je indikovaná na liečbu splenomegálie súvisiacej s ochorením alebo jeho príznakov
u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou anémiou, ktorí majú primárnu myelofibrózu, myelofibrózu po polycytémii vera alebo myelofibrózu po esenciálnej trombocytémii a ktorí nemali predchádzajúcu liečbu inhibítorom Janusovej kinázy (JAK) alebo boli liečení ruxolitinibom.
Liečbu majú začať a monitorovať lekári, ktorí majú skúsenosti s používaním protinádorových liekov. Dávkovanie
Omjjara sa nemá používať v kombinácii s inými JAK inhibítormi. Odporúčaná dávka je 200 mg jedenkrát denne.
Pred začatím liečby, pravidelne počas liečby a podľa klinickej indikácie sa musia vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu a testy pečeňových funkcií (pozri časť 4.4).
Úpravy dávky
Úpravy dávky sa majú zvážiť pri hematologických a nehematologických toxicitách (tabuľka 1).
Tabuľka 1: Úpravy dávky pre nežiaduce reakcie
| Hematologické toxicity | ||
| Trombocytopénia | Úprava dávkya | |
| Počet krvných doštičiek na začiatku liečby | Počet krvných doštičiek | |
| ≥ 100 x 109/l | 20 x 109/l až< 50 x 109/l | Znížiť dennú dávky o 50 mg z poslednej podanej dávky |
| < 20 x 109/l | Prerušiť liečbu do obnovenia krvných doštičiek na 50 x 109/lZnovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mgnižšou ako posledná podaná dávkab | |
| ≥ 50 x 109/l až< 100 x 109/l | < 20 x 109/l | Prerušiť liečbu do obnovenia krvných doštičiek na 50 x 109/lZnovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mgnižšou ako posledná podaná dávkab |
| < 50 x 109/l | < 20 x 109/l | Prerušiť liečbu do obnovenia krvných doštičiek na východiskovú hodnotuZnovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mgnižšou ako posledná podaná dávkab |
| Neutropénia | Úprava dávkya | |
| ANC < 0,5 x 109/l | Prerušiť liečbu do ANC ≥ 0,75 x 109/lZnovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mgnižšou ako posledná podaná dávkab | |
| Nehematologické toxicity | ||
| Hepatotoxicita(pokiaľ nie sú iné zjavné príčiny) | Úprava dávkya | |
| ALT a/alebo AST > 5 x ULN (alebo > 5 x východisková hodnota,pokiaľ nie je východisková hodnota v norme) a/alebo celkovýbilirubín > 2 x ULN(alebo > 2 x východisková hodnota, pokiaľ nie je východisková hodnota vnorme) | Prerušiť liečbu do AST a ALT ≤ 2 x ULN alebo do východiskovej hodnoty a do celkovéhobilirubínu ≤ 1,5 x ULN alebo do východiskovej hodnoty Znovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mg nižšou ako posledná podaná dávkabPri opätovnom zvýšení ALT alebo AST > 5 x ULN, trvalo ukončiť liečbu Omjjarou | |
| Ďalšie nehematologické | Úprava dávkya | |
| 3. stupeň alebo vyššícKrvácanie 2. stupňa alebo vyššiehoc | Prerušiť liečbu do úpravy toxicity na 1. stupeň alebo nižší (alebo na východiskovú hodnotu)Znovu začať liečbu Omjjarou s dennou dávkou o 50 mgnižšou ako posledná podaná dávkab | |
ANC = absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count); ALT = alanínaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horná hranica normálu (upper limit of normal).
a Znovu začať alebo stupňovať liečbu až na začiatočnú dávku, ako je klinicky vhodné.
b Možnosť znovu začať liečbu na 100 mg, ak predchádzajúca dávka bola 100 mg.
c Hodnotené podľa spoločných kritérií pre názvoslovie nežiaducich udalostí (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Národného onkologického ústavu.
Liečba Omjjarou sa má ukončiť u pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať 100 mg jedenkrát denne.
Dĺžka použitia
Liečba môže pokračovať, pokým podľa hodnotenia ošetrujúceho lekára ostane pomer prínosu a rizika pre pacientov pozitívny.
Vynechaná dávka
Ak sa vynechá dávka Omjjary, ďalšia plánovaná dávka sa má užiť nasledujúci deň. Dve dávky sa nemajú užiť naraz, aby sa nahradila vynechaná dávka.
Špeciálne skupiny pacientov
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek (> 15 ml/min). Omjjara sa neskúmala u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek.
Porucha funkcie pečene
Nie je odporúčaná úprava dávky u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4). Odporúčaná začiatočná dávka Omjjary je 150 mg jedenkrát denne u pacientov
s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Omjjary u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Omjjara je len na perorálne použitie a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Gravidita a dojčenie (pozri časť 4.6).
Infekcie
U pacientov liečených Omjjarou sa vyskytli infekcie, vrátane závažných a fatálnych bakteriálnych a vírusových infekcií (vrátane COVID-19) (pozri časť 4.8). Liečba Omjjarou sa nemá začať
u pacientov s aktívnou infekciou. Lekári majú dôsledne sledovať prejavy a príznaky infekcie (vrátane, ale nie výlučne horúčky, kašľa, hnačky, vracania, nevoľnosti a bolesti pri močení) u pacientov, ktorí dostávajú Omjjaru, a majú okamžite začať s vhodnou liečbou.
Reaktivácia hepatitídy B
Bolo hlásené zvýšenie nálože vírusu hepatitídy B (titer HBV-DNA), so súvisiacim zvýšením alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) alebo bez ich zvýšenia,
u pacientov s chronickou infekciou vírusom hepatitídy B (HBV) užívajúcich JAK inhibítory, vrátane Omjjary. Vplyv Omjjary na replikáciu vírusu u pacientov s chronickou HBV infekciou nie je známy. Pacienti s chronickou HBV infekciou, ktorí dostávajú Omjjaru, majú byť liečení na chronickú HBV infekciu a sledovaní podľa klinických usmernení pre HBV.
Trombocytopénia a neutropénia
U pacientov liečených Omjjarou sa pozoroval nový nástup ťažkej (stupeň ≥ 3) trombocytopénie a neutropénie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Omjjarou, pravidelne počas liečby a podľa klinickej indikácie sa má urobiť kompletné vyšetrenie krvného obrazu vrátane počtu krvných doštičiek. Môže byť potrebné dávku prerušiť alebo ju znížiť (pozri časť 4.2).
Sledovanie funkcií pečene
Pred začatím liečby Omjjarou, pravidelne počas liečby a podľa klinickej indikácie sa majú urobiť testy pečeňových funkcií. Ak je podozrenie na zvýšenie hodnôt ALT, AST alebo bilirubínu súvisiace
s liečbou, môže byť potrebné dávku prerušiť alebo ju znížiť (pozri časť 4.2).
Závažné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (major adverse cardiovascular events, MACE)
Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (ďalší JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom bola pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi tumor
nekrotizujúcich faktorov (TNF) pozorovaná vyššia miera MACE, definovaných ako kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) a nefatálna mŕtvica.
MACE udalosti boli hlásené u pacientov liečených Omjjarou, príčinná súvislosť však nebola stanovená. Pred začatím alebo pokračovaním liečby Omjjarou sa majú u individuálneho pacienta zvážiť prínosy a riziká, najmä u pacientov vo veku 65 rokov a starších, u pacientov, ktorí aktuálne sú alebo v minulosti boli dlhodobí fajčiari, a u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s inými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi v anamnéze.
Trombóza
Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (ďalší JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom bola pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF pozorovaná od dávky závislá vyššia miera žilových tromboembolických udalostí (venous
thromboembolic events, VTE) vrátane hlbokej žilovej trombózy (deep venous thrombosis, DVT) a pľúcnej embólie (PE).
DVT a PE udalosti boli hlásené u pacientov liečených Omjjarou. Príčinná súvislosť však nebola stanovená. U pacientov s myelofibrózou liečených Omjjarou v klinických skúšaniach bola miera tromboembolických udalostí podobná u pacientov liečených Omjjarou ako u pacientov liečených kontrolným liekom. Pred začatím alebo pokračovaním liečby Omjjarou sa majú u individuálneho pacienta zvážiť prínosy a riziká, najmä u pacientov s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi (pozri tiež časť 4.4 Závažné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti [MACE]).
Pacienti s príznakmi trombózy majú byť okamžite vyšetrení a vhodne liečení. Druhé primárne malignity
Vo veľkej randomizovanej aktívne kontrolovanej štúdii s tofacitinibom (ďalší JAK inhibítor) u pacientov s reumatoidnou artritídou vo veku 50 rokov a starších s najmenej jedným ďalším kardiovaskulárnym rizikovým faktorom bola pri tofacitinibe v porovnaní s inhibítormi TNF
pozorovaná vyššia miera malignít, najmä rakovina pľúc, lymfóm a nemelanómová rakovina kože (non-melanoma skin cancer, NMSC).
Lymfóm a iné malignity boli hlásené u pacientov liečených JAK inhibítormi, vrátane Omjjary. Príčinná súvislosť však nebola stanovená.
Interakcie
Vzhľadom na potenciál Omjjary zvýšiť plazmatické koncentrácie určitých liekov (napr. citlivé substráty proteínu rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ako sú rosuvastatín a sulfasalazín) pacienti majú byť pri súbežnom podávaní sledovaní na prítomnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie silných induktorov cytochrómu P450 (CYP) 3A4 môže viesť k zníženej expozícii Omjjare a následne k riziku zníženej účinnosti. Preto sa odporúča dodatočné sledovanie klinických prejavov a príznakov myelofibrózy počas súbežného použitia Omjjary a silných induktorov CYP3A4 (vrátane, ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu a ľubovníka bodkovaného [Hypericum perforatum]) (pozri časť 4.5).
Ženy vo fertilnom veku
Vzhľadom na neistotu, či Omjjara môže znižovať účinnosť hormonálnej antikoncepcie, ženy, ktoré užívajú systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, majú počas liečby a počas najmenej
1 týždňa po poslednej dávke Omjjary pridať bariérovú metódu (pozri časti 4.5 a 4.6). Pomocné látky so známym účinkom
Omjjara obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Vplyv iných liekov na momelotinib
Momelotinib je metabolizovaný prostredníctvom viacerých CYP enzýmov (vrátane CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP1A2) a aldehydoxidázy, s najväčším prispením CYP3A4.
Silné induktory CYP3A4
Viacnásobné dávky rifampicínu (600 mg denne počas 7 dní) znížili Cmax momelotinibu o 29,4 % a AUCinf o 46,1 % v porovnaní s momelotinibom (200 mg jednotlivá dávka) plus jednotlivá dávka rifampicínu (600 mg) na zaznamenanie indukčného vplyvu rifampicínu. Súbežné podávanie silných induktorov CYP3A4 môže viesť k zníženiu expozície momelotinibu a následne k riziku zníženej účinnosti. Preto sa odporúča dodatočné sledovanie klinických prejavov a príznakov myelofibrózy počas súbežného použitia momelotinibu a silných induktorov CYP3A4 (vrátane, ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu a ľubovníka bodkovaného [Hypericum perforatum]).
Viacnásobné dávky rifampicínu (600 mg denne počas 7 dní) nezmenili Cmax momelotinibu a znížili AUCinf momelotinibu o 15,3 % v porovnaní so samotným momelotinibom (200 mg jednotlivá dávka), zaznamenajúc kombinovaný účinok indukcie CYP3A4 a inhibície peptidov transportujúcich organické anióny (OATP)1B1 a OATP1B3. Momelotinib môže byť podávaný súbežne s rifampicínom bez úpravy dávky.
Transportéry
Momelotinib je substrátom transportérov OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie s jednotlivou dávkou rifampicínu, pri zaznamenaní inhibičného účinku OATP1B1/1B3, mierne zvýšilo expozíciu momelotinibu (Cmax o 40,4 % a AUCinf o 57,1 %). Preto sa počas súbežného použitia inhibítorov OATP1B1/1B3, vrátane cyklosporínu, odporúča opatrnosť a sledovanie nežiaducich reakcií.
Vplyv momelotinibu na iné lieky
Transportéry
Momelotinib je inhibítor BCRP. Súbežné podávanie jednotlivej 10 mg dávky rosuvastatínu (substrát BCRP) s viacnásobnými dávkami momelotinibu (200 mg jedenkrát denne) zvýšilo 3,2-násobne Cmax a 2,7-násobne AUC rosuvastatínu, čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií rosuvastatínu. Tmax a t1/2
rosuvastatínu ostali bez zmeny. Momelotinib môže zvýšiť expozíciu iným citlivým substrátom BCRP, vrátane sulfasalazínu.
Momelotinib môže inhibovať P-gp v čreve a zvýšiť expozíciu substrátom P-gp. Preto sa pri podávaní momelotinibu so substrátmi P-gp s úzkym terapeutickým indexom odporúča opatrnosť.
Momelotinib môže inhibovať transportér 1 organických katiónov (organic cation transporter 1, OCT1). Aktívny metabolit momelotinibu, M21, môže inhibovať transportér 1 vylučujúci viaceré lieky a toxíny (multidrug and toxic compound extrusion transporter 1, MATE1). Momelotinib a M21 neboli hodnotené v inhibícii MATE2-K. Odporúča sa preto opatrnosť pri podávaní momelotinibu s citlivými substrátmi OCT1, MATE1 a MATE2-K (napr. metformín).
Substráty CYP450
Momelotinib môže indukovať CYP1A2 a CYP2B6 a môže inhibovať CYP2B6. Preto sa lieky s úzkym terapeutickým indexom alebo citlivé substráty CYP1A2 (napr. teofylín, tizanidín) alebo CYP2B6 (napr. cyklofosfamid) majú podávať súbežne s momelotinibom s opatrnosťou.
Hormonálna antikoncepcia
Viacnásobné dávky momelotinibu nemali vplyv na expozíciu midazolamu, citlivého substrátu CYP3A. Riziko indukcie iných enzýmov regulovaných pregnanovým X receptorom (PXR), okrem CYP3A4, nemôže byť však úplne vylúčené a účinnosť súbežne podávanej systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie môže byť znížená (pozri časti 4.4 a 5.2).
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia
Ženám vo fertilnom veku má byť odporučené, aby predišli gravidite počas liečby Omjjarou. Aktuálne nie je známe, či Omjjara môže znižovať účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy, ktoré užívajú systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu, majú počas liečby
a najmenej 1 týždeň po poslednej dávke Omjjary pridať bariérovú metódu (pozri časti 4.4 a 4.5). Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití momelotinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryo-fetálnu toxicitu pri expozíciách nižších ako expozícia pri odporúčanej dávke u ľudí (pozri časť 5.3). Na základe mechanizmu účinku môže Omjjara poškodiť plod. Bolo preukázané, že Omjjara, ako JAK inhibítor, pri klinicky relevantných expozíciách spôsobila embryo-fetálnu mortalitu a teratogenitu u gravidných potkanov a králikov. Omjjara je kontraindikovaná počas gravidity (pozri časť 4.3). Ak sa Omjjara použije počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, pacientka má ukončiť liečbu a má byť poučená o potenciálnom nebezpečenstve pre plod.
Dojčenie
Nie je známe, či sa momelotinib/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Momelotinib bol prítomný u potkaních mláďat, ktoré boli dojčené liečenými samicami, s nežiaducimi udalosťami
u potomstva (pozri časť 5.3). Riziko u dojčaťa nemôže byť vylúčené. Omjjara je kontraindikovaná počas laktácie (pozri časť 4.3).
Fertilita
Nie sú k dispozícii údaje o vplyve momelotinibu na mužskú alebo ženskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách momelotinib narušil fertilitu u samcov a samíc potkanov (pozri časť 5.3).
Omjjara môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, môžu sa vyskytnúť závraty alebo rozmazané videnie. Pacienti, u ktorých sa po užití Omjjary vyskytnú závraty alebo rozmazané videnie, majú byť obozretní počas vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov (pozri časť 4.8).
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť Omjjary, hodnotená v troch randomizovaných, aktívne kontrolovaných, multicentrických štúdiách u dospelých s myelofibrózou (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 a SIMPLIFY-2), je uvedená nižšie (tabuľka 2). Najčastejšie nežiaduce reakcie medzi pacientmi liečenými 200 mg Omjjary denne v randomizovanom liečebnom období klinických skúšaní (n = 448) boli hnačka (23 %), trombocytopénia (21 %), nauzea (17 %), bolesť hlavy (13 %), závraty (13 %), únava (12 %), asténia (11 %), bolesť brucha (11 %) a kašeľ (10 %).
Najčastejšia závažná nežiaduca reakcia (≥ 3. stupeň) bola trombocytopénia (12 %). Najčastejšia nežiaduca reakcia, ktorá viedla k ukončeniu liečby Omjjarou, bola trombocytopénia (2,5 %). Najčastejšia nežiaduca reakcia, ktorá si vyžiadala zníženie dávky a/alebo prerušenie liečby, bola trombocytopénia (7 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytli u 448 pacientov vystavených Omjjare počas mediánu trvania 24 týždňov v klinických skúšaniach (pozri časť 5.1). Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (TOS) podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne:
Veľmi časté: ≥ 1/10 Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100 Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme: nedá sa odhadnúť z dostupných údajov
Tabuľka 2: Zhrnutie nežiaducich reakcií hlásených v štúdiách fázy 3 u dospelých s myelofibrózou
| Trieda orgánových systémov(TOS) | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Infekcie a nákazy | Infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, pneumónia, nazofaryngitída, COVID-19, cystitída, bronchitída, orálny herpes, sinusitída, herpes zoster, celulitída, infekcia dýchacích ciest, sepsa, infekcia dolných dýchacích ciest, orálna kandidóza, infekcia kože,gastroenteritída | Časté |
| Pneumónia spojená s COVID-19 | Menej časté | |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Trombocytopéniaa | Veľmi časté |
| Neutropéniab | Časté | |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosťc | Neznáme |
| Trieda orgánových systémov(TOS) | Nežiaduca reakcia | Kategória frekvencie |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Deficiencia vitamínu B1 | Časté |
| Poruchy nervového systému | Závraty, bolesť hlavy | Veľmi časté |
| Synkopa, periférna neuropatiad, parestézia | Časté | |
| Poruchy oka | Rozmazané videnie | Časté |
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo | Časté |
| Poruchy ciev | Hypotenzia, hematóm, návaly tepla | Časté |
| Poruchy dýchacej sústavy,hrudníka a mediastína | Kašeľ | Veľmi časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačka, bolesť brucha, nauzea | Veľmi časté |
| Vracanie, zápcha | Časté | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Vyrážkae | Časté |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia, bolesť v končatine | Časté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Asténia, únava | Veľmi časté |
| Pyrexia | Časté | |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | Zvýšená alanínaminotransferáza (ALT), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) | Časté |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Kontúzia | Časté |
a Trombocytopénia zahŕňa znížený počet krvných doštičiek.
b Neutropénia zahŕňa znížený počet neutrofilov.
c Nežiaduca reakcia na liek odvodená zo skúseností po uvedení lieku na trh.
d Periférna neuropatia zahŕňa periférnu senzorickú neuropatiu, periférnu motorickú neuropatiu, periférnu neuropatiu, periférnu senzorimotorickú neuropatiu, neuralgiu a polyneuropatiu.
e Vyrážka zahŕňa makulo-papulóznu vyrážku, erytematóznu vyrážku, liekový výsev, folikulárnu vyrážku, makulárnu vyrážku a pustulóznu vyrážku.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Infekcie
V troch randomizovaných klinických skúšaniach najčastejšie infekcie boli infekcia močových ciest (6 %), infekcia horných dýchacích ciest (4,9 %), pneumónia (3,6 %), nazofaryngitída (2,9 %), COVID-19 (2,7 %), cystitída (2,7 %), bronchitída (2,5 %) a orálny herpes (2,5 %). Väčšina infekcií bola mierna až stredne závažná, najčastejšie hlásené závažné (≥ 3. stupeň) infekcie boli pneumónia, sepsa, infekcia močových ciest, celulitída, pneumónia spojená s COVID-19, COVID-19, herpes zoster, cystitída a infekcia kože. Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli infekcii, bol 2 % (9/448). Fatálne infekcie boli hlásené u 2,2 % (10/448) pacientov (najčastejšie hlásené COVID 19 a pneumónia spojená s COVID-19).
Trombocytopénia
V troch randomizovaných klinických skúšaniach 21 % (94/448) pacientov liečených Omjjarou malo trombocytopéniu, 12 % (54/448) pacientov liečených Omjjarou malo ťažkú trombocytopéniu (≥ 3. stupeň). Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli trombocytopénii, bol 2,5 % (11/448).
Periférna neuropatia
V troch randomizovaných klinických skúšaniach malo 8,7 % (39/448) pacientov liečených Omjjarou periférnu neuropatiu. Väčšina prípadov bola ľahká až stredne ťažká, zatiaľ čo jeden z 39 prípadov bol ťažký (≥ 3. stupeň). Podiel pacientov, ktorí ukončili liečbu kvôli periférnej neuropatii, bol 0,7 % (3/448).
Zvýšené ALT/AST
V troch randomizovaných klinických skúšaniach sa vyskytli nové alebo zhoršené zvýšenia hladiny (všetkých stupňov) ALT u 20 % (88/448) a AST u 20 % (90/448) pacientov liečených Omjjarou; zvýšenia aminotransferáz 3. stupňa sa vyskytli u 1,1 % (5/448) a 4. stupňa u 0,2 % (1/448) pacientov. U pacientov s myelofibrózou liečených Omjjarou v klinických skúšaniach bolo hlásené reverzibilné poškodenie pečene vyvolané liekom.
Vyrážka
V podmienkach po uvedení lieku na trh boli hlásené prípady vyrážky (vrátane multiformného erytému a prípadu toxickej epidermálnej nekrolýzy [TEN]), ktoré vyžadovali hospitalizáciu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Pri podozrení na predávkovanie sa má pacient sledovať na prítomnosť prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií alebo účinkov a okamžite sa majú zaviesť primerané opatrenia štandardnej starostlivosti. Ďalšia liečba má byť podľa klinickej indikácie. Nepredpokladá sa, že hemodialýza zvýši elimináciu momelotinibu.
Farmakologické vlastnosti - Omjjara 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EJ04 Mechanizmus účinku
Momelotinib a jeho hlavný cirkulujúci metabolit u ľudí (M21) sú inhibítory divokého typu Janusovej kinázy 1 a 2 (JAK1/JAK2) a mutanta JAK2V617F, ktoré sú zapojené do signalizácie množstva cytokínov a rastových faktorov, ktoré sú dôležité pre hematopoézu a funkciu imunity. JAK1 a JAK2 prijmú a aktivujú proteíny, signálové transduktory a aktivátory transkripcie (signal transducer and activator of transcription, STAT), ktoré kontrolujú génovú transkripciu ovplyvňujúcu zápal, hematopoézu a imunitnú reguláciu. Myelofibróza je myeloproliferatívna neoplázia spojená
s konštitutívnou aktiváciou a dysregulovanou JAK signalizáciou, ktorá prispieva k zvýšenému zápalu a hyperaktivácii receptora aktivínu A typu 1 (ACVR1), taktiež známeho ako kináza 2 podobná aktivínovému receptoru. Navyše, momelotinib a M21 sú priamymi inhibítormi ACVR1, čo následne znižuje expresiu hepcidínu v pečeni a má za následok zvýšenú dostupnosť železa a tvorbu červených krviniek. Momelotinib a M21 potenciálne inhibujú ďalšie kinázy, ako sú ďalší členovia JAK rodiny, inhibítor κB kinázy (IKK), kináza 1 asociovaná s receptorom interleukínu-1 (IRAK1) a iné.
Farmakodynamické účinky
Momelotinib inhibuje cytokínom indukovanú fosforyláciu STAT3 v celej krvi pacientov
s myelofibrózou a inhibuje hepcidín. Maximálna inhibícia fosforylácie STAT3 nastala 2 hodiny po dávke momelotinibu s trvaním inhibície najmenej 6 hodín. Bolo pozorované akútne a pretrvávajúce zníženie cirkulujúceho hepcidínu počas 24-týždňovej štúdie, spojené so zvýšenými hladinami železa a hemoglobínu, po podaní momelotinibu pacientom s myelofibrózou.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť momelotinibu v liečbe pacientov s myelofibrózou bola hodnotená v dvoch randomizovaných skúšaniach fázy 3, MOMENTUM a SIMPLIFY-1.
Pacienti s myelofibrózou, ktorí boli liečení ruxolitinibom
MOMENTUM bola dvojito zaslepená, 2:1 randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy 3 u 195 symptomatických a anemických pacientov s myelofibrózou, ktorí boli predtým liečení JAK inhibítorom. Všetci pacienti dostávali ruxolitinib a 4,6 % pacientov dostávalo tiež fedratinib; predchádzajúca liečba JAK inhibítorom trvala ≥ 90 dní alebo ≥ 28 dní, ak došlo k prerušeniu liečby
z dôvodu potreby transfúzie červených krviniek alebo kvôli trombocytopénii 3. alebo 4. stupňa, anémii alebo hematómu. Pacienti boli liečení 200 mg Omjjary jedenkrát denne alebo 300 mg danazolu dvakrát denne počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza liečby Omjjarou. Dva primárne cieľové ukazovatele účinnosti boli percento pacientov so znížením celkového skóre príznakov (total symptom score, TSS) z hodnoty na začiatku liečby o 50 % alebo viac do 24. týždňa (merané podľa formulára hodnotenia príznakov myelofibrózy (Myelofibrosis Symptom Assessment Form [MFSAF] v4.0)) a percento pacientov, ktorí boli nezávislí od transfúzie (transfusion independent, TI) v 24. týždni (definované ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom). Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ meral percento osôb s objemom sleziny zmenšeným z hodnoty na začiatku liečby o ≥ 35 % v 24. týždni.
Podľa kritérií vhodnosti boli pacienti symptomatickí s MFSAF TSS ≥ 10 bodov v čase vyšetrenia (priemerné MFSAF TSS 27 na začiatku liečby) a anemickí s hodnotami hemoglobínu (Hg) < 10 g/dl. Denník MFSAF zaznamenal hlavné príznaky MF: nočné potenie, abdominálny diskomfort, bolesť pod ľavým rebrom, únava, skorá sýtosť, pruritus a bolesť kostí. Položka nečinnosti bola vylúčená z TSS výpočtu. Každý z príznakov z MFSAF v4.0 bol meraný na stupnici 0 (neprítomný) až 10 (najhorší predstaviteľný). Vhodní pacienti museli mať na začiatku liečby zväčšenú slezinu a minimálny počet krvných doštičiek 25 x 109/l.
Pacienti boli najskôr liečení JAK inhibítorom počas mediánu trvania 99 týždňov. Medián veku bol 71 rokov (rozpätie 38 až 86 rokov); 79 % malo 65 rokov alebo viac a 31 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší a 63 % boli muži. Šesťdesiatštyri percent (64 %) pacientov malo primárnu myelofibrózu, 19 % malo post-PV myelofibrózu a 17 % malo post-ET myelofibrózu. Päť percent (5 %) pacientov malo stredné riziko 1 a 57 % malo stredné riziko 2 a 35 % malo vysokorizikové ochorenie, stanovené podľa dynamického medzinárodného prognostického skórovacieho systému (Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS). Šestnásť percent (16 %) pacientov malo ťažkú trombocytopéniu (definovanú ako hodnoty krvných doštičiek menej ako 50 x 109/l). Štyridsaťosem percent (48 %) pacientov malo ťažkú anémiu (definovanú ako hodnoty Hg na začiatku liečby < 8 /dl). Počas
8 týždňov pred zaradením malo 79 % transfúzie červených krviniek. Na začiatku liečby 13 % pacientov liečených Omjjarou a 15 % pacientov liečených danazolom nebolo závislých od transfúzie (žiadna transfúzia a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred dávkou). Medián hodnoty Hg na začiatku liečby bol 8,0 g/dl (rozsah 3,8 g/dl až 10,7 g/dl) a medián počtu krvných doštičiek bol 96 x 109/l (rozsah 24 x 109/l až 733 x 109/l). Medián hmatateľnej dĺžky sleziny pod ľavým rebrovým oblúkom na začiatku liečby bol 11,0 cm; medián objemu sleziny (meraného zobrazením magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging [MRI]) alebo počítačovou tomografiou (computed tomography [CT])) bol 2105 cm3 (rozpätie 609 až 9717 cm3).
V 24. týždni dosiahlo podstatne vyššie percento pacientov liečených Omjjarou zníženie TSS od začiatku liečby o 50 % alebo viac (superiorita, jeden z primárnych cieľových ukazovateľov)
a zmenšenie objemu sleziny o 35 % alebo viac od začiatku liečby (superiorita, jeden zo sekundárnych cieľových ukazovateľov) (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Percento pacientov, ktorí dosiahli zmiernenie príznakov a zmenšenie objemu sleziny
v 24. týždni (MOMENTUM)
| Omjjaran = 130 | Danazol n = 65 | |
| Pacienti so znížením TSS o 50 %alebo viac, n (%) | 32 (25 %) | 6 (9 %) |
| Rozdiel v liečbea (95 % IS) | 16 % (6, 26) | |
| p-hodnota (superiorita) | 0,0095 | |
| Pacienti s objemom sleziny zmenšeným o 35 % alebo viac, n (%) | 29 (22 %) | 2 (3 %) |
| Rozdiel v liečbea (95 % IS) | 18 % (10, 27) | |
| p-hodnota (superiorita) | 0,0011 | |
TSS = celkové skóre príznakov; IS = interval spoľahlivosti.
a Superiorita na základe stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszel testu.
Početne vyššie percento pacientov liečených Omjjarou (30 %; 39/130) dosiahlo nezávislosť od transfúzie (definovanú ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty Hg ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom) v porovnaní s 20 % (13/65) na danazole v 24. týždni.
Pacienti s myelofibrózou bez predchádzajúcej liečby JAK inhibítorom
SIMPLIFY-1 bola dvojito zaslepená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia u 432 pacientov s myelofibrózou, ktorí predtým nedostávali JAK inhibítor. Post-hoc analýzy sa uskutočnili na podskupine 181 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou anémiou (Hg < 10 g/dl). Charakteristiky na začiatku liečby a výsledky účinnosti sú uvedené pre túto podskupinu.
V celkovej populácii bolo primárnym cieľovým ukazovateľom percento pacientov s odpoveďou v objeme sleziny (zmenšenie o 35 % alebo viac) v 24. týždni. Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali rýchlosť odpovede TSS podľa modifikovaného formulára hodnotenia príznakov
myeloproliferatívnych neoplázií (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN-SAF) v 24. týždni (definovanú ako percento pacientov so znížením TSS od začiatku liečby do 24. týždňa o 50 % alebo viac) a nezávislosť od transfúzie v 24. týždni (definovanú ako žiadne transfúzie a všetky hodnoty Hg ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred 24. týždňom).
Podľa kritérií vhodnosti bola TSS odpoveď pacienta meraná podľa denníka na základe modifikovaného MPN-SAF v2.0 (priemerné TSS MPN-SAF 19 na začiatku liečby). Položka nečinnosti bola vylúčená z TSS výpočtu. Vhodní pacienti tiež museli mať na začiatku liečby zväčšenú slezinu a minimálny počet krvných doštičiek 50 x 109/l.
V podskupine s anémiou bol medián veku 68 rokov (rozpätie 25 až 86 rokov) s 67 % pacientov staršími ako 65 rokov a 19 % bolo vo veku 75 rokov alebo starší a 59 % boli muži. Šesťdesiattri percent (63 %) pacientov malo primárnu myelofibrózu, 13 % malo post-PV myelofibrózu a 24 % malo post-ET myelofibrózu. Štyri percentá (4 %) pacientov mali stredné riziko 1 a 25 % malo stredné
riziko 2 a 71 % malo vysokorizikové ochorenie, stanovené podľa medzinárodného prognostického skórovacieho systému (International Prognostic Scoring System, IPSS).V tejto štúdii malo 42 % pacientov stredne ťažkú až ťažkú anémiu (definovanú ako hodnoty Hg na začiatku liečby < 10 g/dl). Počas 8 týždňov pred zaradením malo 55 % pacientov transfúzie červených krviniek. Na začiatku liečby 29 % pacientov liečených Omjjarou a 44 % pacientov liečených ruxolitinibom boli nezávislí od transfúzie (žiadna transfúzia a všetky hodnoty hemoglobínu ≥ 8 g/dl počas 12 týždňov pred dávkou). Medián hodnoty Hg na začiatku liečby bol 8,8 g/dl (rozsah 6 g/dl až 10 g/dl) a medián počtu krvných doštičiek na začiatku liečby bol 193 x 109/l (rozsah 54 x 109/l až 2865 x 109/l). Medián hmatateľnej dĺžky sleziny pod ľavým rebrovým oblúkom na začiatku liečby bol 12,0 cm; medián objemu sleziny (meraného MRI alebo CT) bol 1843 cm3 (rozpätie 352 až 9022 cm3). Charakteristické vlastnosti celkovej populácie na začiatku liečby boli podobné podskupine s anémiou, okrem stupňa závažnosti anémie a potreby transfúzie.
Pacienti boli liečení 200 mg Omjjary denne alebo prispôsobenou dávkou ruxolitinibu dvakrát denne počas 24 týždňov, po ktorých nasledovala otvorená fáza liečby Omjjarou bez znižovania ruxolitinibu. Účinnosť Omjjary v SIMPLIFY-1 bola založená na post-hoc analýze odpovede objemu sleziny (zníženie o 35 % alebo viac) v podskupine pacientov s anémiou (hodnoty Hg < 10 g/dl) (tabuľka 4). V tejto podskupine početne nižšie percento pacientov liečených Omjjarou (25 %) dosiahlo zníženie TSS o 50 % alebo viac v 24. týždni v porovnaní s ruxolitinibom (36 %).
Table 4: Percento pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie objemu sleziny v 24. týždni v podskupine s anémiou (SIMPLIFY-1)
| Omjjaran = 86 | Ruxolitinib n = 95 | |
| Pacienti so zmenšením objemu sleziny o 35 % alebo viac, n (%)(95 % IS) | 27 (31 %)(22, 42) | 31 (33 %)(23, 43) |
V celkovej populácii percento pacientov, ktorí dosiahli zmenšenie objemu sleziny o 35 % alebo viac od začiatku liečby (non-inferiorita, primárny cieľový ukazovateľ) v 24. týždni, bolo 27 % pri Omjjare a 29 % pri ruxolitinibe (rozdiel v liečbe 9 %; 95 % IS: 2, 16, p-hodnota: 0,014).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Omjjarou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu myelofibrózy (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Momelotinib je po perorálnom podaní rýchlo absorbovaný s dosiahnutím maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) do 3 hodín od podania dávky, s plazmatickými expozíciami zvýšenými menej ako úmerne dávke, najmä pri dávkach nad 300 mg. V klinickej štúdii u pacientov s myelofibrózou pri dávke 200 mg jedenkrát denne v ustálenom stave je priemerná Cmax momelotinibu (% CV) 479 ng/ml (61 %) a AUCtau je 3288 ng x h/ml (60 %).
Po vysokokalorických jedlách bolo u zdravých dobrovoľníkov Cmax momelotinibu o 38 % vyššie
a AUC bolo o 16 % vyššie a po nízkokalorických jedlách bolo Cmax o 28 % vyššie a AUC bolo o 28 %
vyššie v porovnaní s podmienkami nalačno. Tieto zmeny v expozícii neboli klinicky významné. Distribúcia
Väzba momelotinibu na bielkoviny v plazme je u ľudí približne 91 %. Na základe populačnej farmakokinetiky bol u pacientov s myelofibrózou liečených 200 mg momelotinibu jedenkrát denne priemerný zdanlivý distribučný objem momelotinibu v ustálenom stave 984 l, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu v tkanive.
Biotransformácia
Na základe in vitro hodnotenia je momelotinib prevažne metabolizovaný mnohými CYP enzýmami s prispením v nasledujúcom poradí: CYP3A4 (36 %), CYP2C8 (19 %), CYP2C19 (19 %), CYP2C9 (17 %) a CYP1A2 (9 %). M21 je aktívny metabolit u ľudí, ktorý má približne 40 % farmakologickej
aktivity rodičovskej formy a jeho tvorba zahŕňa biotransformáciu CYP enzýmami, po ktorej nasleduje metabolizácia aldehydoxidázou. Priemerný pomer M21 k momelotinibu pre AUC bol v rozsahu od 1,4 do 2,1.
Eliminácia
Po perorálnej 200 mg dávke momelotinibu bol priemerný koncový polčas (t½) momelotinibu približne 4 až 8 hodín, polčas M21 bol podobný. Na základe klinickej štúdie u pacientov s myelofibrózou bol celkový zdanlivý klírens (CL/F) momelotinibu 103 l/h.
Momelotinib sa vylučuje hlavne prostredníctvom metabolizmu a následne je vylúčený stolicou. Po jednotlivej perorálnej dávke momelotinibu značeného [14C] u zdravých mužov bolo 69 % rádioaktivity vylúčenej stolicou (13 % dávky ako nezmenený momelotinib) a 28 % močom (< 1 % dávky ako nezmenený momelotinib).
In vitro hodnotenie potenciálu liekovej interakcie (pozri tiež časť 4.5)
Vplyv momelotinibu na iné lieky
Vplyv momelotinibu na UDP-glukuronyltransferázu (UGT)
Momelotinib je v klinicky relevantných koncentráciách inhibítor UGT1A1 a UGT1A9, ale klinický význam nie je známy. Momelotinib a jeho hlavný cirkulujúci metabolit nie sú v klinicky relevantných koncentráciách inhibítormi iných izoforiem (UGT1A3/4/6 a 2B7).
Vplyv momelotinibu na CYP450 enzýmy
Momelotinib ani jeho hlavný cirkulujúci metabolit M21 v klinicky relevantných koncentráciách nepredstavujú riziko inhibície CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.
Vplyv momelotinibu na liekové transportéry
Údaje in vitro naznačujú, že momelotinib v klinicky relevantných koncentráciách inhibuje OCT1 a aktívny metabolit M21 inhibuje MATE1. Inhibícia MATE2-K momelotinibom ani M21 nebola hodnotená.
Údaje in vitro naznačujú, že momelotinib ani jeho hlavný metabolit M21 v klinicky relevantných koncentráciách neinhibujú nasledujúce transportéry: transportéry organických aniónov 1 a 3 (OAT1, OAT3) a OCT2.
Vplyv momelotinibu na hormonálnu antikoncepciu
Viacnásobné dávky momelotinibu nemali vplyv na expozíciu midazolamu, citlivého substrátu CYP3A. Riziko indukcie iných enzýmov regulovaných pregnanovým X receptorom (PXR), okrem CYP3A4, však nemôže byť úplne vylúčené a účinnosť súbežne podávanej systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie môže byť znížená (pozri časti 4.4 a 4.5).
Špeciálne skupiny pacientov
Vek, telesná hmotnosť, pohlavie a rasa
Na základe údajov o expozícii (AUC) u zdravých osôb pohlavie a rasa (biela vs ázijská) nemajú klinicky relevantný vplyv na farmakokinetiku momelotinibu. Exploratórne výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov nepreukázali žiadny vplyv veku, telesnej hmotnosti alebo pohlavia na farmakokinetiku momelotinibu.
Porucha funkcie pečene
U osôb so stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene sa AUC momelotinibu zvýšilo o 8 % a u osôb s ťažkou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene o 97 % v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Omjjara 150 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza monohydrát laktózy
sodná soľ karboxymetylškrobu A stearát horečnatý
bezvodý koloidný oxid kremičitý propyl-galát
Obal tablety
polyvinylalkohol makrogoly
oxid titaničitý (E171) mastenec
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
Uchovávajte v pôvodnej fľaške na ochranu pred vlhkosťou. Vysúšadlo nevyberajte. Vysúšadlo neprehĺtajte. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Každá škatuľka obsahuje jednu bielu fľašku z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým uzáverom a indukciou zatavenou hliníkovou membránou. Každá fľaška obsahuje 30 filmom obalených tabliet, silikagélové vysúšadlo a polyesterovú vatu.