Koselugo 5 mg granulát v kapsule na otváranie

Selumetinib
2

Inhibítory mitogénom aktivovanej Inhibítory proteínkinázy

Terapeutické indikácie

Dávkovanie a spôsob podávania

Zoznam interakcií

Obmedzenia

Preskripčné informácie

Indikačná skupina

44 - CYTOSTATICA

Spôsob úhrady

Liek nie je v zozname.

Režim výdaja

Rx - Viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania

Indikačné obmedzenie úhrady

Žiadne data

Ďalšie informácie

Meno LP

Koselugo 5 mg granulát v kapsule na otváranie

Zloženie

Žiadne data

Lieková forma

Granulát v kapsule na otváranie

Držiteľ registrácie

AstraZeneca AB

Posledná aktualizácia SmPC

1. 7. 2026

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

Skenujte pomocou kamery v telefóne.

4.9

Viac ako 36k hodnotení

Použiť aplikáciu Mediately

Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.

4,9 hviezd, viac ako 20 000 hodnotení

SPC - Koselugo 5 mg

Terapeutické indikácie

Liek Koselugo je v monoterapii indikovaný pacientom s neurofibromatózou 1. typu (NF1) vo veku od 1 roka do 7 rokov a starším pacientom, ktorí majú problémy s prehĺtaním, na liečbu symptomatických, neoperovateľných plexiformných neurofibrómov (PN).

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Koselugom má začať lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou pacientov s nádormi súvisiacimi s NF1.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka granulátu Koselugo zodpovedá 25 mg/m² plochy povrchu tela (body surface area, BSA), užívaná dvakrát denne (približne každých 12 hodín).

Dávkovanie u dospelých a pediatrických pacientov sa má individuálne upraviť na základe BSA (mg/m²) a zaokrúhliť na najbližšiu dosiahnuteľnú dávku 2,5 mg, 5 mg alebo 10 mg (až do maximálnej jednorazovej dávky 50 mg). Na dosiahnutie požadovanej dávky je možné kombinovať rôzne sily granulátu Koselugo (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Odporúčaná dávka granulátu na základe plochy povrchu tela

Plocha povrchu tela (BSA)a	Odporúčaná dávka
0,40 – 0,49^bm²	10 mg dvakrát denne
0,50 – 0,59 m²	12,5 mg dvakrát denne
0,60 – 0,69 m²	15 mg dvakrát denne
0,70 – 0,89^cm²	20 mg dvakrát denne
0,90 – 1,09 m²	25 mg dvakrát denne
1,10 – 1,29^dm²	30 mg dvakrát denne
1,30 – 1,49 m²	35 mg dvakrát denne
1,50 – 1,69 m²	40 mg dvakrát denne
1,70 – 1,89 m²	45 mg dvakrát denne
≥ 1,90 m²	50 mg dvakrát denne

a Odporúčaná dávka granulátu pre pacientov s BSA menej ako 0,40 m2 nebola stanovená.

b U pacientov, ktorí tolerujú dávku 10 mg dvakrát denne, je možné postupné zvyšovanie od úvodnej dávky 10 mg na 12,5 mg dvakrát denne, pričom treba brať do úvahy bezpečnosť.

c U pacientov s BSA od 0,70 m2 vyššie sú odporúčania pre dávkovanie granulátu rovnaké ako odporúčania

pre dávkovanie kapsúl.

d Ak pacient nie je schopný prejsť na kapsuly po dosiahnutí BSA ≥ 1,29 m2, môže pokračovať v užívaní granulátu.

V liečbe Koselugom sa má pokračovať, kým sa pozoruje klinický prínos alebo až do progresie PN alebo do neakceptovateľnej toxicity.

Vynechaná dávka

Pri vynechaní dávky Koseluga sa má vynechaná dávka užiť iba v prípade, že podanie ďalšej dávky je naplánované o viac ako 6 hodín.

Vracanie

Ak sa po podaní Koseluga vyskytne vracanie, nemá sa podať dodatočná dávka. Pacient má užiť nasledujúcu naplánovanú dávku.

Úpravy dávky

Na základe individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie a/alebo zníženie dávky alebo trvalé ukončenie liečby selumetinibom (pozri časti 4.4 a 4.8). Odporúčané zníženia dávky pre granulát sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Odporúčané zníženia dávky granulátu z dôvodu nežiaducich reakcií

Plocha povrchu tela (BSA)	Úvodná dávkaa (mg/dvakrát denne)	Prvé zníženie dávky		Druhé zníženie dávky
Plocha povrchu tela (BSA)	Úvodná dávkaa (mg/dvakrát denne)	Ráno	Večer	Ráno	Večer
0,40 – 0,49 m²	10	7,5	7,5	5	5
0,50 – 0,59 m²	12,5	10	10	7,5	7,5
0,60 – 0,69 m²	15,0	12,5	12,5	10	10
0,70 – 0,89 m²	20	15	15	12,5	12,5
0,90 – 1,09 m²	25	20	20	15	15
1,10 – 1,29^cm²	30	22,5	22,5	15	15
1,30 – 1,49 m²	35	25	25	25	10
1,50 – 1,69 m²	40	30	30	25	20
1,70 – 1,89 m²	45	35	30	25	20
≥ 1,90 m²	50	35	35	25	25

a Na základe BSA tak, ako je to uvedené v tabuľke 1.

b U pacientov, ktorí nie sú schopní tolerovať Koselugo po dvoch zníženiach dávky, natrvalo ukončite liečbu Koselugom.

c Ak pacient nie je schopný prejsť na kapsuly po dosiahnutí BSA ≥ 1,29 m2, môže pokračovať v užívaní granulátu.

Úpravy dávky pre manažment nežiaducich reakcií spojených s týmto liekom sú uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3. Odporúčané úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií

Stupeň CTCAE*	Odporúčaná úprava dávky
1. alebo 2. stupeň (tolerovateľné – možno ich manažovať podpornou starostlivosťou)	Pokračujte v liečbe a vykonávajte sledovanie podľa klinickej indikácie.
2. stupeň (netolerovateľné – nemožno ich manažovať podpornou starostlivosťou) alebo 3. stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň a pri opätovnom nasadení liečby dávku znížte o jednu hladinu (pozri tabuľku 2).
4. stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. alebo 1. stupeň a pri opätovnom nasadení liečby znížte dávku o jednu hladinu (pozri tabuľku 2). Zvážte ukončenie liečby.

^* Všeobecné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Odporúčania pre úpravu dávky pri zníženej ejekčnej frakcii ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF)

V prípade asymptomatického zníženia LVEF o ≥ 10 percentuálnych bodov oproti východiskovému stavu a pod dolnú hranicu normálneho rozmedzia (lower level of normal, LLN) pre danú inštitúciu sa má liečba selumetinibom prerušiť až do úpravy stavu. Pri opätovnom nasadení liečby po úprave stavu sa má dávka selumetinibu znížiť o jednu dávkovú hladinu (pozri tabuľku 2).

U pacientov, u ktorých sa vyvinie symptomatické zníženie LVEF alebo zníženie LVEF 3. alebo 4. stupňa, sa má liečba selumetinibom ukončiť a má sa bezodkladne vykonať kardiologické vyšetrenie (pozri časť 4.4).

Odporúčania pre úpravu dávky pri očných toxicitách

U pacientov s diagnostikovaným odlúpením pigmentového epitelu sietnice (retinal pigment epithelial detachment, RPED) alebo centrálnou seróznou retinopatiou (CSR) so zníženou zrakovou ostrosťou sa má liečba selumetinibom prerušiť až do úpravy stavu; pri opätovnom nasadení liečby znížte dávku selumetinibu o jednu dávkovú hladinu (pozri tabuľku 2). U pacientov s diagnostikovaným RPED alebo CSR bez zníženej zrakovej ostrosti sa má každé 3 týždne vykonať očné vyšetrenie až do úpravy stavu. U pacientov s diagnostikovanou retinálnou venóznou oklúziou (RVO) sa má liečba selumetinibom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.4).

Úpravy dávky pri súbežnom podávaní s inhibítormi CYP3A4 alebo CYP2C19

Súbežné použitie silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 alebo CYP2C19 sa neodporúča

a majú sa zvážiť alternatívne liečivá. Ak je súbežné podávanie silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4 alebo CYP2C19 nevyhnutné, odporúčané zníženie dávky Koseluga je nasledovné:

ak pacient v súčasnosti užíva dávku zodpovedajúcu 25 mg/m² dvakrát denne, dávku znížte na 20 mg/m² dvakrát denne.
ak pacient v súčasnosti užíva dávku zodpovedajúcu 20 mg/m² dvakrát denne, dávku znížte na 15 mg/m² dvakrát denne (pozri tabuľku 4 a časť 4.5).

Tabuľka 4. Odporúčaná dávka granulátu na dosiahnutie dávkovej hladiny 20 mg/m² alebo 15 mg/m² dvakrát denne

Plocha povrchu tela	20 mg/m2 dvakrát denne (mg/dávka)		15 mg/m2 dvakrát denne (mg/dávka)
Plocha povrchu tela	Ráno	Večer	Ráno	Večer
0,40 – 0,49 m²	7,5	7,5	7,5	5
0,50 – 0,59 m²	10	10	7,5	7,5
0,60 – 0,69 m²	12,5	12,5	10	7,5
0,70 – 0,89 m²	15	15	10	10
0,90 – 1,09 m²	20	20	15	15
1,10 – 1,29 m²	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m²	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m²	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m²	35	35	30	25
≥ 1,90 m²	40	40	30	30

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Na základe klinických štúdií sa u pacientov s miernou, stredne závažnou, závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD) neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

Na základe klinických štúdií sa u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene neodporúča žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má úvodná dávka znížiť na 20 mg/m² BSA dvakrát denne (pozri tabuľku 4). Použitie Koseluga je kontraindikované u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

Etnická príslušnosť

U dospelých osôb ázijskej rasy sa pozorovala zvýšená systémová expozícia, hoci dochádza

k značnému presahu s výsledkami u osôb bielej (západnej) rasy po úprave s ohľadom na telesnú hmotnosť. U pacientov ázijskej rasy sa neodporúča žiadna osobitná úprava úvodnej dávky, týchto pacientov je však potrebné starostlivo sledovať pre nežiaduce udalosti (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť granulátu Koselugo u detí vo veku do 1 roka neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Koselugo granulát v kapsule na otváranie je určené na perorálne použitie.

Granulát Koselugo sa musí podávať opatrným otvorením kapsúl a vysypaním celého obsahu na malé množstvo (približne 1 až 3 čajové lyžičky) mäkkého jedla (napr. hladký jogurt, ovocná omáčka, ovocné pyré alebo ovocný džem). Granulát sa nesmie miešať vo vode, mlieku, rastlinnom pyré, grapefruitovej ani v žiadnej inej šťave, ovocnom pyré alebo džeme, ktoré obsahujú sevilský pomaranč (horký pomaranč).

Tento liek, ktorý bol podávaný alebo zmiešaný s jedlom, sa musí užiť do 30 minút a nesmie sa uchovávať pre budúce použitie.

Prázdne puzdrá kapsúl Koselugo sa musia po použití zlikvidovať. Nesmú sa prehltnúť, žuvať ani rozpustiť.

Podrobné piktogramy o spôsobe podávania granulátu sú uvedené v písomnej informácii.

Liek Koselugo je dostupný aj vo forme kapsúl. Pediatrickým pacientom vo veku od 3 rokov, ktorí sú schopní prehĺtať kapsuly, sa môžu predpisovať primerané dávky kapsúl Koselugo (pozri SPC kapsúl Koselugo).

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

Zvláštne upozornenie

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF)

V klinickej štúdii SPRINT došlo u 26 % pediatrických pacientov k asymptomatickému zníženiu ejekčnej frakcie s mediánom nástupu 232 dní. U pediatrických aj dospelých pacientov sa zaznamenalo zníženie LVEF. U pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili programu rozšíreného prístupu, sa zaznamenal malý počet závažných hlásení zníženia LVEF súvisiaceho so selumetinibom (pozri časť 4.8).

Pacienti s poruchou funkcie ľavej komory v anamnéze alebo s východiskovou LVEF pod LLN pre danú inštitúciu sa neskúmali. Pred začiatkom liečby sa má pomocou echokardiogramu vyšetriť LVEF na zistenie východiskových hodnôt. Pred začiatkom liečby selumetinibom majú mať pacienti ejekčnú frakciu vyššiu ako je LLN pre danú inštitúciu.

Počas liečby sa má LVEF vyšetriť približne v 3-mesačných intervaloch alebo častejšie, ak je to klinicky potrebné. Zníženie LVEF je možné manažovať prerušením liečby, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri časť 4.2).

Očná toxicita

Pacientom je potrebné odporučiť, aby hlásili akékoľvek nové poruchy videnia. U pacientov užívajúcich selumetinib sa zaznamenali nežiaduce reakcie týkajúce sa rozmazaného videnia. Pozorovali sa izolované prípady RPED, CSR a RVO u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov, ktorí užívali selumetinib v monoterapii a v kombinácii s inými protirakovinovými liekmi a u jedného pediatrického pacienta s pilocytárnym astrocytómom liečeným selumetinibom

v monoterapii (pozri časť 4.8).

V súlade s klinickou praxou sa pred začiatkom liečby a kedykoľvek počas liečby, keď pacient nahlási novú poruchu videnia, odporúča oftalmologické vyšetrenie. U pacientov s diagnostikovaným RPED alebo CSR bez zníženej zrakovej ostrosti sa má vykonať očné vyšetrenie každé 3 týždne až do úpravy stavu. Ak je diagnostikované RPED alebo CSR a zraková ostrosť je znížená, liečba selumetinibom sa má prerušiť a pri opätovnom nasadení liečby sa má dávka znížiť (pozri časť 4.2). Ak je diagnostikovaná RVO, liečba selumetinibom sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Laboratórne abnormality pečeňových testov

Pri selumetinibe sa môžu objaviť laboratórne abnormality pečeňových testov, konkrétne zvýšenia AST a ALT (pozri časť 4.8). Pred začiatkom liečby selumetinibom a minimálne v mesačných intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby a následne podľa klinickej indikácie sa majú sledovať laboratórne hodnoty pečeňových testov. Laboratórne abnormality pečeňových testov je potrebné manažovať prerušením dávkovania, znížením dávky alebo ukončením liečby (pozri tabuľku 2 a časť 4.2).

Poruchy kože a podkožného tkaniva

V pivotných klinických štúdiách sa veľmi často hlásila kožná vyrážka (vrátane makulopapulóznej vyrážky a akneiformnej vyrážky), paronychia a zmeny vlasov (pozri časť 4.8). V klinickej štúdii

SPRINT sa u mladších detí (vo veku 3 – 11 rokov) častejšie pozorovala suchá koža, zmeny sfarbenia vlasov, paronychia a makulo-papulózna vyrážka a u postpubertálnych detí (vo veku 12 – 16 rokov) sa častejšie pozorovala akneiformná vyrážka.

Ženy vo fertilnom veku

Koselugo sa neodporúča používať u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Interakcie

Zoznam interakcií

Pridať k interakciám

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u zdravých dospelých (vo veku ≥ 18 rokov).

Liečivá, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie selumetinibu

Súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dvakrát denne počas 4 dní) zvýšilo u zdravých dospelých osôb Cmax selumetinibu o 19 % (90 % IS: 4, 35) a AUC o 49 % (90 % IS: 40, 59).

Súbežné podávanie so silným inhibítorom CYP2C19/stredne silným inhibítorom CYP3A4 (200 mg flukonazolu jedenkrát denne počas 4 dní) zvýšilo u zdravých dospelých osôb Cmax selumetinibu

o 26 % (90 % IS: 10, 43) a AUC o 53 % (90 % IS: 44, 63).

Predpokladá sa, že súbežné použitie erytromycínu (stredne silný inhibítor CYP3A4) alebo fluoxetínu (silný inhibítor CYP2C19/CYP2D6) zvýši AUC selumetinibu o ~30 – 40 % a Cmax o ~20 %.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. klaritromycín, grapefruitová šťava, perorálny ketokonazol) alebo CYP2C19 (napr. tiklopidín). Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín a flukonazol) a CYP2C19 (napr. omeprazol).

Ak sa súbežnému podávaniu nedá vyhnúť, u pacientov je potrebné starostlivo sledovať výskyt nežiaducich udalostí a dávka selumetinibu sa má znížiť (pozri časť 4.2 a tabuľku 4).

Liečivá, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie selumetinibu

Súbežné podávanie so silným induktorom CYP3A4 (600 mg rifampicínu denne počas 8 dní) znížilo Cmax selumetinibu o 26 % (90 % IS: -17, -34) a AUC o 51 % (90 % IS: -47, -54).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu silných induktorov CYP3A4 (napr. fenytoín, rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný) alebo stredne silných induktorov CYP3A4 s Koselugom.

Liečivá, ktorých plazmatické koncentrácie môžu byť ovplyvnené selumetinibom

Selumetinib je inhibítorom OAT3 in vitro. Možný klinicky významný účinok na farmakokinetiku súbežne podávaných substrátov OAT3 (napr. metotrexát a furosemid) nie je možné vylúčiť (pozri časť 5.2).

Účinok selumetinibu na expozíciu perorálnym kontraceptívam sa nehodnotil. Ženám užívajúcim hormonálne kontraceptíva sa má preto odporučiť použitie dodatočnej bariérovej metódy (pozri časť 4.6).

Účinok liečiv znižujúcich množstvo žalúdočnej kyseliny na selumetinib

Granulát s obsahom selumetinibu nevykazuje disolúciu závislú od pH. Koselugo sa môže bez obmedzení používať súbežne s liečivami modifikujúcimi pH žalúdka (napr. antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy), s výnimkou omeprazolu, ktorý je inhibítorom CYP2C19.

Fertilia, tehotenstvo a dojčenie

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

Ženám vo fertilnom veku je potrebné odporučiť, aby sa počas užívania Koseluga vyhli gravidite. Pred začiatkom liečby sa odporúča ženám vo fertilnom veku urobiť si tehotenský test.

Mužom i ženám (v reprodukčnom veku) je potrebné odporučiť používanie účinnej antikoncepcie počas liečby Koselugom a minimálne počas 1 týždňa po ukončení liečby. Nie je možné vylúčiť, že selumetinib môže znížiť účinnosť perorálnych kontraceptív. Ženám užívajúcim hormonálne kontraceptíva sa má preto odporučiť použitie dodatočnej bariérovej metódy (pozri časť 4.5).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití selumetinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane embryonálno-fetálneho úmrtia, štrukturálnych defektov

a zníženej fetálnej hmotnosti (pozri časť 5.3). Koselugo sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Ak pacientka alebo partnerka pacienta otehotnie počas liečby Koselugom, je potrebné ju oboznámiť s možnými rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa selumetinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Selumetinib

a jeho aktívny metabolit sa vylučujú do mlieka dojčiacich myší (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené, preto sa má dojčenie počas liečby Koselugom ukončiť.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve Koseluga na fertilitu u ľudí. Selumetinib nemal žiadny vplyv na fertilitu a schopnosť párenia u samcov a samíc myší, hoci u samíc myší sa pozorovalo zníženie embryonálneho prežívania (pozri časť 5.3).

Schopnosť

Koselugo môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas liečby selumetinibom sa hlásila únava, asténia a poruchy videnia a pacienti, u ktorých sa vyskytnú tieto príznaky, majú byť pri vedení vozidla a obsluhe strojov opatrní.

Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Bezpečnosť monoterapie selumetinibom sa hodnotila v súhrnnej populácii 126 pediatrických pacientov hodnotených z hľadiska bezpečnosti (20-30 mg/m² dvakrát denne, kapsuly) v 4 štúdiách

s NF1 a neoperovateľnými PN [(NF1-PN pediatrický súbor, ktorý zahŕňa údaje o bezpečnosti z fázy I štúdie SPRINT (N = 24), zo stratum 1 fázy II štúdie SPRINT (N = 50), z fázy I čínskej štúdie;

z pediatrickej kohorty (N = 16), z fázy I japonskej štúdie (N = 12) a z fázy I štúdie vplyvu potravy (štúdia 15, N = 24)].

Okrem toho sa hodnotila bezpečnosť selumetinibu vo forme granulátu u 36 pediatrických pacientov (dávka zodpovedajúca 25 mg/m² dvakrát denne, granulát) s NF1 a symptomatickým neoperovateľným PN z fázy I/II štúdie SPRINKLE.

Bezpečnosť monoterapie selumetinibom u dospelých pacientov sa hodnotila u 137 dospelých pacientov s NF1 a neoperovateľnými PN (25 mg/m² dvakrát denne, kapsuly) z fázy III štúdie KOMET.

Medián celkového trvania liečby selumetinibom v pediatrickom súbore s NF1-PN bol 27 mesiacov (rozmedzie: < 1-97 mesiacov), pričom 57 % pacientov bolo liečených selumetinibom > 24 mesiacov a 40 % pacientov > 36 mesiacov. Medián celkového trvania liečby selumetinibom u dospelých

pacientov s NF1-PN bol približne 12 mesiacov (rozmedzie: < 1 - 32 mesiacov). Spomedzi týchto pacientov bolo 50,4 % pacientov liečených selumetinibom < 12 mesiacov a zvyšných 49,6 % pacientov bolo liečených selumetinibom > 12 mesiacov.

V pediatrickom súbore NF1-PN boli najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia

≥ 40 %) vracanie (62 %), akneiformné vyrážky (60 %), hnačka (56 %), zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi (54 %), nevoľnosť (52 %), paronychia (50 %), suchá koža (44 %) a pyrexia (44 %). Z dôvodu nežiaducich udalostí sa u 61,9 % pacientov zaznamenalo prerušenie podávania lieku a u 27,8 % pacientov zníženie dávky. Celkovo 47,6 % pacientov malo ADR vedúce k úprave dávky selumetinibu (k prerušeniu alebo zníženiu dávky). ADR vedúce k úprave dávky (incidencia ≥ 5 %) selumetinibu boli vracanie (19,8 %), paronychia (15,9 %), nevoľnosť (11,1 %), hnačka (8,7 %), pyrexia (6,3 %) a vyrážky (akneiformné a neakneiformné; každá 5,6 %). Ukončenie liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bolo hlásené u 4,8 % pacientov.

V štúdii SPRINKLE bol v čase prvého ukončenia zberu údajov (DCO1) medián celkového trvania liečby selumetinibom 11 mesiacov (rozmedzie: < 3 - < 26 mesiacov). Tridsaťšesť pediatrických pacientov bolo liečených granulátom selumetinibu v dávke zodpovedajúcej 25 mg/m² dvakrát denne. Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥ 40 %) boli pyrexia a suchá koža (každá 47 % pacientov); a paronychia (44 %). Nežiaduce udalosti vedúce k prerušeniu liečby sa zaznamenali u 30,6 % pacientov, pričom u žiadneho pacienta sa nepozorovali nežiaduce udalosti vedúce k zníženiu dávky. Celkovo 22,2 % pacientov malo ADR vedúce k úprave dávky (k prerušeniu alebo zníženiu dávky). ADR vedúce k úprave dávky (incidencia ≥ 5 %) boli vracanie a pyrexia (každá 11,1 % pacientov) a hnačka (5,6 %). Žiadny pacient nemal ADR vedúcu k prerušeniu liečby.

Pozorovaný bezpečnostný profil granulátu selumetinibu v štúdii SPRINKLE bol porovnateľný so súhrnnými údajmi o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených kapsulami selumetinibu (pediatrický súbor NF1-PN).

U dospelých pacientov s NF1-PN boli najčastejšími nežiaducimi reakciami akéhokoľvek stupňa (výskyt ≥ 20 %) akneiformné vyrážky (55 %), zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi (37 %), hnačka (30 %), neakneiformné vyrážky (27 %) a vracanie (20 %). Celkovo 25,5 % pacientov malo nežiaduce reakcie vedúce k úprave dávky selumetinibu (k prerušeniu podávania alebo zníženiu dávky). Nežiaducou liekovou reakciou (adverse drug reaction, ADR) vedúcou k úprave dávky selumetinibu (výskyt ≥ 5 %) bola zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi (5,8 %). Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli hlásené u 1,5 % pacientov.

Bezpečnostný profil bol podložený aj súborom údajov o bezpečnosti zo 7 štúdií u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov (N=347), ktorí dostávali 75 až 100 mg selumetinibu dvakrát denne.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

V tabuľke 5 sú uvedené nežiaduce reakcie identifikované v pediatrickej a dospelej populácii s NF1, ktorá mala neoperovateľné PN a tiež u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov (pozri poznámku pod čiarou tabuľky 5). Frekvencia je stanovená na základe údajov z pediatrického súboru (N=126) a u dospelých pacientov (N=137) ako je definované vyššie. ADR sú zoradené podľa triedy orgánových systémov (TOS) MedDRA. V rámci každej TOS sú preferované výrazy zoradené podľa klesajúcej frekvencie výskytu a následne podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až

< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov), vrátane izolovaných prípadov.

Tabuľka 5. Nežiaduce liekové reakcie hlásené v štúdiách so selumetinibom s NF1-PN a v iných identifikovaných klinických skúšaniach u dospelých pacientov s početnými typmi nádorov

MedDRA TOS a MedDRA terminológia	Pediatrický súbora (N=126)		Štúdia KOMETb (N=137)
MedDRA TOS a MedDRA terminológia	Celková frekvencia výskytu (všetky stupne CTCAE)c	Frekvencia výskytu 3. a vyššiehostupňa CTCAEd	Celková frekvencia výskytu (všetky stupne CTCAE)c	Frekvencia výskytu 3. a vyššiehostupňa CTCAEe
Poruchy oka
rozmazané videnie^{^}	časté (9 %)	-	časté (4 %)	-
odlúpenie pigmentového epitelu sietnice (RPED)/centrálna serózna retinopatia (CSR)^*^††	-	-	menej časté (0,6 %)	-
retinálna venózna oklúzia (RVO)^*^††	-	-	menej časté (0,3 %)	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
dyspnoe^*	časté (6 %)	-	časté (3 %)	časté (1 %)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
vracanie^{^}	veľmi časté (62 %)	časté (7 %)	veľmi časté (20 %)	-
hnačka^{^}	veľmi časté (56 %)	veľmi časté (10 %)	veľmi časté (30 %)	-
nauzea^{^}	veľmi časté (52 %)	časté (2 %)	veľmi časté (17 %)	-
stomatitída^{^*}	veľmi časté (40 %)	časté (1 %)	veľmi časté (14 %)	časté (1 %)
zápcha	-	-	veľmi časté (10 %)	-
sucho v ústach	časté (4 %)	-	časté (6 %)	-
Poruchy kože a podkožného tkaniva
vyrážka (akneiformná)^{^*}	veľmi časté (60 %)	časté (2 %)	veľmi časté (55 %)	časté (2 %)
paronychia^{^}	veľmi časté (50 %)	veľmi časté (10 %)	veľmi časté (17 %)	časté (3 %)
suchá koža	veľmi časté (44 %)	časté (1 %)	veľmi časté (13 %)	-
vyrážka (neakneiformná)^{^*}	veľmi časté (39 %)	časté (2 %)	veľmi časté (27 %)	časté (1 %)
zmeny vlasov^{^*}	veľmi časté (29 %)	-	veľmi časté (18 %)	-
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
pyrexia	veľmi časté (44 %)	časté (5 %)	časté (5 %)	časté (1 %)
astenické príhody^*	veľmi časté (37 %)	-	veľmi časté (15 %)	-
periférny edém^*	veľmi časté (18 %)	-	veľmi časté (16 %)	-
edém tváre^*	časté (8 %)	-	časté (4 %)	-

MedDRA TOS a MedDRA terminológia	Pediatrický súbora (N=126)		Štúdia KOMETb (N=137)
MedDRA TOS a MedDRA terminológia	Celková frekvencia výskytu(všetky stupne CTCAE)c	Frekvencia výskytu 3. a vyššiehostupňa CTCAEd	Celková frekvencia výskytu(všetky stupne CTCAE)c	Frekvencia výskytu 3. a vyššiehostupňa CTCAEe
Laboratórne a funkčné vyšetreniaf
zvýšená hladina CPK v krvi^{^}	veľmi časté (54 %)	časté (6 %)	veľmi časté (37 %)	časté (7 %)
zvýšená hladina AST	veľmi časté (37 %)	časté (2 %)	veľmi časté (12 %)	časté (1 %)
znížená hladina hemoglobínu^*	veľmi časté (35 %)	časté (2 %)	veľmi časté (11 %)	časté (2 %)
znížená hladina albumínu v krvi^*	veľmi časté (35 %)	-	časté (2 %)	-
zvýšená hladina ALT	veľmi časté (29 %)	časté (2 %)	veľmi časté (11 %)	časté (1 %)
znížená ejekčná frakcia^{^}	veľmi časté (21 %)	časté (1 %)	časté (7 %)	časté (1 %)
zvýšená hladina kreatinínu v krvi	veľmi časté (19 %)	časté (1 %)	časté (2 %)	-
zvýšený krvný tlak^*	veľmi časté (11 %)	-	časté (4 %)	časté (2 %)

a Údaje pediatrického súboru NF1-PN (N=126) sú združené z fázy I štúdie SPRINT (N=24), zo stratum 1 fázy II v štúdii SPRINT (N=50), z fázy I čínskej štúdie; z pediatrickej kohorty (N=16), z fázy I japonskej štúdie (N=12) a z fázy I štúdie vplyvu potravy (N=24). Percentuálne hodnoty frekvencie sú zaokrúhlené na najbližšie celé číslo.

b Údaje o dospelých pacientoch s NF1-PN pochádzajú zo štúdie KOMET (N=137). Percentuálne hodnoty frekvencie sú zaokrúhlené na najbližšie celé číslo.

c Podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (CTCAE) podľa Národného inštitútu pre rakovinu všetky štúdie používali CTCAE verzie 5.0, okrem pediatrickej štúdie SPRINT, ktorá používala CTCAE verzie 4.03.

d Všetky udalosti boli 3. stupňa CTCAE, okrem dvoch udalostí zvýšenej hladiny CPK v krvi 4. stupňa CTCAE a jednej udalosti zvýšenej hladiny kreatinínu v krvi 4. stupňa CTCAE. Nezaznamenali sa žiadne úmrtia.

e Všetky udalosti boli 3. stupňa CTCAE, okrem jednej udalosti pyrexie 4. stupňa CTCAE a štyroch udalostí zvýšenej hladiny CPK v krvi 4. stupňa CTCAE. Nezaznamenali sa žiadne úmrtia.

f V štúdii SPRINT boli všetky laboratórne abnormality hlásené ako nežiaduce udalosti. V ostatných štúdiách zahŕňajúcich pediatrických a dospelých pacientov s NF1-PN boli laboratórne abnormality hlásené ako nežiaduce udalosti len vtedy, keď spĺňali kritériá SAE, viedli k prerušeniu liečby alebo boli klinicky dôležité na základe posúdenia skúšajúceho.

CPK = kreatínfosfokináza; AST = aspartátaminotransferáza; ALT = alanínaminotransferáza

^ Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

†† ADR identifikované v rámci skúseností z iných klinických skúšaní u dospelých pacientov (N=347)

s početnými typmi nádorov liečených selumetinibom (75 mg dvakrát denne). Tieto ADR neboli hlásené v pediatrickej ani dospelej populácii s NF1, ktorá mala neoperovateľné PN.

^*ADR vychádzajúce zo zoskupení individuálnych preferovaných výrazov (preferred term, PT): astenické príhody: únava, asténia

znížená hladina albumínu v krvi: hypoalbuminémia, znížená hladina albumínu v krvi CSR/RPED: odlúpenie pigmentového epitelu sietnice, chorioretinopatia

dyspnoe: dyspnoe pri námahe, dyspnoe, dyspnoe v pokoji

edém tváre: periorbitálny edém, edém tváre (^$ zoskupenie len pre pediatrický súbor)

edém tváre: periorbitálny edém, edém tváre, opuch pier, edém očných viečok, opuch tváre (^₤ zoskupenie len pre štúdiu KOMET)

znížená hladina hemoglobínu: anémia, znížená hladina hemoglobínu zmeny vlasov: alopécia, zmena sfarbenia vlasov

zvýšený krvný tlak: zvýšený krvný tlak, hypertenzia

periférny edém: periférny edém, edém, lokalizovaný edém, periférny opuch vyrážky (akneiformné): akneiformná dermatitída, akné, folikulitída

vyrážky (neakneiformné): pruritická vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, papulózna vyrážka, vyrážka, erytematózna vyrážka, makulárna vyrážka

RVO: retinálna vaskulárna porucha, retinálna venózna oklúzia, retinálna venózna trombóza stomatitída: stomatitída, ulcerácia úst (^$ zoskupenie len pre pediatrický súbor)

stomatitída: stomatitída, ulcerácia úst, aftózny vred, opuch ďasien (^₤ zoskupenie len pre štúdiu KOMET)

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF)

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa zníženie LVEF (PT: znížená ejekčná frakcia) hlásilo u 26 (21 %) pacientov; spomedzi nich u 25 (19,8 %) pacientov boli hlásené ADR 2. stupňa CTCAE a u 1 (0,8 %) pacienta bola hlásená ADR 3. stupňa CTCAE. U 4 (3,2 %) pacientov viedlo zníženie LVEF

k zníženiu dávky a u 2 (1,6 %) pacientov viedlo zníženie LVEF k prerušeniu liečby. V čase analýzy došlo k ústupu udalosti u 20 pacientov z 26 pacientov. Medián času do prvého výskytu zníženia LVEF bol 283 dní (medián dĺžky trvania 110,5 dní).

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) bolo zníženie LVEF (PT: zníženie ejekčnej frakcie) hlásené u 10 (7 %) pacientov; z nich u 1 (0,7 %) pacienta bolo hlásené ako ADR 3. stupňa CTCAE. U 2 (1,5 %) pacientov viedlo zníženie LVEF k prerušeniu podávania. V čase analýzy došlo k ústupu udalosti u 7 z 10 pacientov. Medián času do prvého výskytu zníženia LVEF bol 342 dní (približne 11 mesiacov) [medián trvania 112,5 dní (približne 4 mesiace)].

Pacienti s východiskovou LVEF nižšou ako LLN pre danú inštitúciu neboli zaradení do pivotných štúdií. Okrem toho sa u pediatrických pacientov, ktorí sa zúčastnili v programe rozšíreného prístupu, hlásil malý počet závažných prípadov zníženia LVEF súvisiaceho so selumetinibom. Pre klinické zvládnutie zníženia LVEF (pozri časti 4.2 a 4.4).

Očná toxicita

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa nežiaduce udalosti 1. a 2. stupňa CTCAE týkajúce sa rozmazaného videnia hlásili u 11 (9 %) pacientov. U dvoch pacientov (1,6 %) sa vyžadovalo prerušenie liečby. V čase analýzy došlo k ústupu udalosti u 10 pacientov z 11 pacientov.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) bola udalosť rozmazaného videnia 1. stupňa CTCAE hlásená u 5 (4 %) pacientov. U jedného pacienta (0,7 %) bolo potrebné prerušiť dávkovanie. Všetky udalosti boli zvládnuté bez zníženia dávky a v čase analýzy došlo k ústupu udalosti u všetkých

5 pacientov.

Pre klinické zvládnutie nových porúch videnia (pozri časti 4.2 a 4.4).

Okrem toho sa u pediatrického pacienta liečeného monoterapiou selumetinibom (25 mg/m² dvakrát denne) pre pilocytárny astrocytóm postihujúci optickú dráhu hlásila jediná udalosť týkajúca sa RPED v externej sponzorovanej pediatrickej štúdii (pozri časti 4.2 a 4.4).

Paronychia

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa paronychia hlásila u 63 (50 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu nežiaducej udalosti najvyššieho stupňa týkajúcej sa paronychie bol 375 dní (približne 12 mesiacov) a medián dĺžky trvania nežiaducej udalosti bol 55 dní (približne 2 mesiace). Väčšina

(51 pacientov, 40,5 % v pediatrickom súbore NF1-PN) týchto nežiaducich udalostí bola maximálne 1. alebo 2. stupňa CTCAE. Udalosti ≥ 3. stupňa sa objavili u 12 (10 %) pacientov. U osemnástich pacientov (14,3 %) bola pre nežiaducu udalosť týkajúcu sa paronychie liečba prerušená a

u 9 pacientov (7,1 %) viedla nežiaduca udalosť paronychie k zníženiu dávky. U jedného pacienta (0,8 %) viedla udalosť k ukončeniu liečby.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) bola paronychia hlásená u 23 (17 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu paronychie maximálneho stupňa bol 390 dní (približne 13 mesiacov) a medián trvania udalosti maximálneho stupňa bol 63 dní (približne 2 mesiace). Devätnásť (13,9 %) pacientov malo maximálny stupeň CTCAE 1 alebo 2. Udalosti 3. stupňa sa vyskytli u 4 (3 %) pacientov.

U jedného pacienta (0,7 %) bolo potrebné prerušiť dávkovanie pre nežiaducu udalosť paronychie

a u 3 pacientov (2,2 %) viedla udalosť paronychie k zníženiu dávky. Paronychia neviedla k prerušeniu podávania dávky u žiadneho z pacientov. V čase analýzy došlo k ústupu udalosti u 11 z 23 pacientov.

Zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa ADR týkajúce sa zvýšenia hladiny CPK v krvi vyskytli u 68 (54 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu zvýšenia hladiny CPK najvyššieho stupňa CTCAE bol 112 dní (približne 4 mesiace) a medián dĺžky trvania nežiaducej udalosti najvyššieho

stupňa CTCAE bol 126 dní (približne 4 mesiace). Väčšina (61 udalostí, 48,4 % v pediatrickom súbore NF1-PN) nežiaducich udalostí bola maximálne 1. alebo 2. stupňa CTCAE. Nežiaduce udalosti maximálne 3. stupňa CTCAE sa objavili u 5 (4 %) pacientov a 4. stupňa CTCAE u 2 (1,6 %) pacientov. Päť pacientov malo nežiaducu udalosť zvýšenia hladiny CPK, ktorá viedla k prerušeniu liečby a vyžadovala si zníženie dávky.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) sa ADR zvýšenej hladiny CPK v krvi vyskytla u 51 (37 %) pacientov. Medián času do prvého výskytu maximálneho stupňa CTCAE zvýšenej hladiny CPK v krvi bol 167 dní (približne 6 mesiacov) a medián trvania udalosti maximálneho stupňa bol 122 dní (približne 4 mesiace). Štyridsaťdva pacientov (30,7 %) malo maximálny stupeň CTCAE 1 alebo 2.

Maximálny 3. stupeň CTCAE sa vyskytol u 5 (3,6 %) pacientov a 4. stupeň CTCAE sa vyskytol u 4 (2,9 %) pacientov. U šiestich pacientov sa vyskytla udalosť zvýšenej hladiny CPK v krvi, ktorá viedla k prerušeniu podávania dávky a u 3 pacientov bolo potrebné zníženie dávky. V čase analýzy došlo

k ústupu udalosti u 21 z 51 pacientov.

Gastrointestinálne toxicity

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) boli najčastejšie hlásené gastrointestinálne (GI) udalosti vracanie (78 pacientov, 62 %), hnačka (71 pacientov, 56 %), nevoľnosť (66 pacientov, 52 %)

a stomatitída (50 pacientov, 40 %). Väčšina týchto prípadov bola 1. alebo 2. stupňa CTCAE. Nežiaduce udalosti ≥ 3. stupňa CTCAE sa hlásili pri hnačke (10 %), vracaní (7 %), nevoľnosti (2 %) a stomatitíde (1 %). Úprava dávky bola potrebná u 25 (19,8 %) pacientov s vracaním, u 14 (11,1 %) pacientov s nevoľnosťou, u 11 (8,7 %) pacientov s hnačkou a u 6 (4,8 %) so stomatitídou. U jedného pacienta viedla hnačka, nevoľnosť a stomatitída k ukončeniu liečby. Zníženie dávky sa vyskytlo

u jedného pacienta s nežiaducou udalosťou hnačky a u 2 pacientov s nežiaducou udalosťou stomatitídy. Neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky ≥ 4. stupňa CTCAE.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) boli najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi (GI) udalosťami hnačka (41 pacientov, 30 %), vracanie (27 pacientov, 20 %), nauzea (23 pacientov, 17 %), stomatitída (19 pacientov, 14 %) a zápcha (13 pacientov, 10 %). Väčšina týchto udalostí bola 1. alebo

2. stupňa CTCAE. U 1 pacienta (0,7 %) bola hlásená stomatitída 3. stupňa CTCAE. Prerušenie dávky bolo potrebné u 2 pacientov (1,5 %), u každého s nauzeou a vracaním, a u 1 pacienta (0,7 %)

s hnačkou a stomatitídou. Zníženie dávky sa bolo potrebné u jedného pacienta (0,7 %) s ADR nauzey a stomatitídy. Jeden pacient hlásil nauzeu, ktorá viedla k ukončeniu liečby.

Kožné toxicity

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa akneiformné vyrážky pozorovali u 76 (60 %) pacientov [medián času do výskytu 29 dní; medián dĺžky trvania 176 dní (približne 6 mesiacov) pri udalosti maximálneho stupňa CTCAE]. Väčšina (73 udalostí, 58 % v pediatrickom súbore NF1-PN) týchto hlásených ADR bola maximálne 1. alebo 2. stupňa CTCAE. U 4 pacientov (3,2 %) viedli akneformné vyrážky k prerušenie liečby a u 3 (2,4 %) pacientov viedli akneformné vyrážky k zníženiu dávky.

Udalosti 3. stupňa CTCAE boli hlásené u 3 (2,4 %) pacientov. Iné (neakneiformné) vyrážky sa pozorovali u 49 (39 %) pacientov v pediatrickom súbore NF1-PN a boli prevažne (46 pacientov, 36,5 % v pediatrickom súbore NF1-PN) 1. alebo 2. stupňa CTCAE.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) sa akneiformné vyrážky pozorovali u 75 (55 %) pacientov [medián času do nástupu 19 dní; medián trvania 124 dní (približne 4 mesiace) pre udalosť maximálneho stupňa CTCAE]. Sedemdesiatdva (53 %) pacientov hlásilo ADR s maximálnym stupňom CTCAE 1 alebo 2. Udalosti 3. stupňa CTCAE boli hlásené u 3 (2,2 %) pacientov.

U 3 pacientov (2,2 %) viedli akneiformné vyrážky k prerušeniu podávania a u 2 pacientov (1,5 %)

viedli akneiformné vyrážky k zníženiu dávky a k ukončeniu podávania. Vyrážky (neakneiformné) sa pozorovali u 37 (27 %) pacientov a boli prevažne (36 pacientov, 26,3 %) 1. alebo 2. stupňa CTCAE.

Zmeny vlasov

V pediatrickom súbore NF1-PN (N=126) sa u 37 (29 %) pacientov vyskytli zmeny vlasov (hlásené ako [PT: zmeny sfarbenia vlasov] u 21 pacientov (16,7 %) a rednutie vlasov [PT: alopécia]

u 30 pacientov (23,8 %)). Všetky prípady boli 1. stupňa CTCAE (33 pacientov, 26,2 %) alebo 2. stupňa CTCAE (4 pacienti, 3,2 %) a prerušenie liečby sa zaznamenalo u 1 (0,8 %) pacienta.

U dospelých pacientov s NF1-PN (N=137) sa u 24 (18 %) pacientov vyskytla nežiaduca udalosť zmeny farby vlasov [hlásená ako (PT: zmena farby vlasov) u 6 (4,4 %) pacientov a rednutie vlasov (PT: alopécia) u 20 (14,6 %) pacientov]. Všetky prípady boli 1. alebo 2. stupňa CTCAE. Prerušenie podávania bolo hlásené u 1 (0,7 %) pacienta a zníženie dávky u 2 (1,5 %) pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie

K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania. V prípade predávkovania je potrebné pacientov starostlivo sledovať pre prejavy a príznaky nežiaducich reakcií a podávať im podpornú liečbu, podľa potreby spolu s vhodným sledovaním. V liečbe predávkovania je dialýza neúčinná.

Farmakologické vlastnosti - Koselugo 5 mg

Farmakodynamika

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy. ATC kód: L01EE04. Mechanizmus účinku

Selumetinib je selektívny inhibítor kináz 1 a 2 mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK 1/2). Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhy RAF-MEK-ERK. Inhibícia MEK preto môže blokovať proliferáciu a prežívanie nádorových buniek, v ktorých je aktivovaná dráha RAF-MEK-ERK.

Klinická účinnosť

Účinnosť selumetinibu u pediatrických a dospelých pacientov s NF1-PN sa hodnotila v nižšie uvedených štúdiách.

Štúdia SPRINT

Účinnosť Koseluga sa hodnotila v stratum 1 v otvorenej, multicentrickej, jednoramennej štúdii (SPRINT) fázy II zahŕňajúcej 50 pediatrických pacientov s neoperovateľným PN pri NF1, ktorý zapríčiňoval výraznú morbiditu. Neoperovateľný PN bol definovaný ako PN, ktorý nebolo možné úplne odstrániť chirurgickým zákrokom bez rizika značnej morbidity v dôsledku zapuzdrenia alebo tesnej blízkosti životne dôležitých štruktúr, invazívnosti alebo vysokej vaskularity PN. Pacienti boli vylúčení zo štúdie z dôvodu nasledujúcich očných toxicít: CSR v súčasnosti alebo v minulosti, RVO v súčasnosti alebo v minulosti, známy vnútroočný tlak > 21 mmHg (alebo ako horná hranica normálnej hodnoty upravenej podľa veku) alebo nekontrolovaný glaukóm. Pacienti dostávali kapsuly selumetinibu v dávke 25 mg/m² (BSA) dvakrát denne počas 28 dní (1 liečebný cyklus) v rámci nepretržitého dávkovacieho režimu. Liečba sa ukončila, ak už pacient z liečby nečerpal klinický prínos, ak uňho došlo k neakceptovateľnej toxicite alebo progresii PN, alebo na základe uváženia skúšajúceho.

Cieľový PN, PN ktorý spôsoboval relevantné klinické príznaky alebo komplikácie (morbidity súvisiace s PN), sa hodnotil s ohľadom na mieru odpovede s použitím analýzy centrálne

interpretovaného volumetrického zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) podľa kritérií pre hodnotenie odpovede pri neurofibromatóze a schwannomatóze (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Odpoveď nádoru sa hodnotila východiskovo a počas liečby po každých 4 cykloch počas 2 rokov a následne každých 6 cyklov.

Pacienti podstúpili MRI volumetrické hodnotenia cieľového PN a vyhodnotenia klinických výsledkov, ktoré zahŕňali funkčné hodnotenia a výsledky hlásené pacientmi.

Medián veku pacientov v čase zaradenia do štúdie bol 10,2 rokov (rozsah: 3,5 až 17,4 rokov), 60 % bolo mužov a 84 % bolo bielej rasy.

Medián východiskového objemu cieľového PN bol 487,5 ml (rozsah: 5,6 – 3 820 ml). Morbidity súvisiace s PN, ktoré boli prítomné u ≥ 20 % pacientov zahŕňali znetvorenie, motorickú dysfunkciu, bolesť, dysfunkciu dýchacích ciest, poruchu zraku a dysfunkciu močového mechúra/čriev.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), definovaná ako percento pacientov s úplnou odpoveďou (definovaná ako vymiznutie cieľového PN) alebo potvrdenou čiastočnou odpoveďou (definovaná ako ≥ 20 % zníženie objemu PN, potvrdené pri následnom hodnotení nádoru v priebehu 3 – 6 mesiacov) na základe centralizovaného posúdenia Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute, NCI). Hodnotila sa tiež dĺžka trvania odpovede (duration of response, DoR).

Výsledky účinnosti sú uvedené na základe dátumu ukončenia zberu údajov v marci 2021, pokiaľ nie je uvedené inak.

Tabuľka 6. Výsledky účinnosti zo stratum 1 štúdie SPRINT fázy II

Parameter účinnosti	SPRINT (N=50)
Miera objektívnej odpovedea, b
Miera objektívnej odpovede, n (%) (95 % IS)	34 (68 %) (53,3 – 80,5)
Úplná odpoveď	0
Potvrdená čiastočná odpoveď, n (%)^b	34 (68 %)
Dĺžka trvania odpovede
DoR ≥ 12 mesiacov, n (%)	31 (91,2 %)
DoR ≥ 24 mesiacov, n (%)	26 (76,5 %)
DoR ≥ 36 mesiacov, n (%)	21 (61,8 %)

IS – interval spoľahlivosti; DoR – dĺžka trvania odpovede.

a Odpovede si vyžadovali potvrdenie minimálne 3 mesiace po tom, ako boli splnené kritéria pre prvú čiastočnú odpoveď.

b Úplná odpoveď: vymiznutie cieľovej lézie; čiastočná odpoveď: zmenšenie objemu cieľového PN o ≥ 20 % v porovnaní s východiskovým stavom.

Výsledkom nezávislého centralizovaného posúdenia odpovede nádoru podľa kritérií REiNS (ukončenie zberu údajov v júni 2018) bola ORR 44 % (95 % IS: 30,0; 58,7).

Medián času do nástupu odpovede bol 7,2 mesiacov (rozsah: 3,3 mesiace až 3,2 rokov). Medián (min-max) času do maximálneho zmenšenia PN oproti východiskovému stavu bol 15,1 mesiacov (rozsah: 3,3 mesiace až 5,2 rokov). Medián DoR od nástupu odpovede sa nedosiahol; v čase ukončenia zberu údajov bol medián času sledovania 41,3 mesiacov. Medián času od začiatku liečby do progresie ochorenia počas liečby sa nedosiahol.

V čase ukončenia zberu údajov alebo pri poslednom vyšetrení u pacientov, ktorí liečbu ukončili, pretrvávala u 25 (50 %) pacientov potvrdená čiastočná odpoveď, 1 (2 %) mali nepotvrdené čiastočné odpovede, 12 (24 %) malo stabilizované ochorenie a u 10 (20 %) došlo k progresii ochorenia.

Štúdia KOMET

Účinnosť Koseluga u dospelých pacientov sa hodnotila v multicentrickej, medzinárodnej štúdii fázy III, ktorá mala paralelný, randomizovaný v pomere 1:1, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný, dvojramenný dizajn. Celkovo 145 dospelých pacientov bolo randomizovaných na podávanie selumetinibu 25 mg/m² (BSA) alebo placeba dvakrát denne počas 12 cyklov (28-dňové cykly). Po skončení 12. cyklu pacienti s placebom prešli na liečbu selumetinibom alebo skôr, ak nezávislé centrálne hodnotenie (Independent Central Review, ICR) potvrdilo progresiu ochorenia. Liečba bola ukončená, ak pre pacienta už nebola klinicky prospešná, vyskytla sa u neho neprijateľná toxicita,

z rozhodnutia pacienta, ak PN progredoval alebo podľa uváženia skúšajúceho.

Do štúdie KOMET boli zaradení dospelí pacienti a pacientky (v čase zaradenia vo veku ≥ 18 rokov) s diagnózou NF1, ktorí mali symptomatický, neoperovateľný PN; aspoň jeden cieľový PN merateľný volumetrickou analýzou MRI; skóre chronickej cieľovej bolesti PN zdokumentované počas minimálneho obdobia (aspoň 4 dni zo 7 dní počas aspoň 2 týždňov počas skríningového obdobia); stabilné užívanie liekov proti chronickej bolesti PN v čase zaradenia.

Cieľový PN, klinicky najvýznamnejší PN, ktorý je merateľný volumetrickou analýzou MRI, a ak je to relevantné, jeden ďalší necieľový PN, sa hodnotili z hľadiska miery odpovede pomocou centrálne snímanej objemovej analýzy MRI podľa kritérií REiNS. Odpoveď nádoru sa hodnotila na začiatku a počas liečby po každých 4 cykloch počas 2 rokov a potom každých 6 cyklov. U pacientov sa vykonali volumetrické hodnotenia MRI cieľového a necieľového PN a hodnotenia klinických výsledkov.

Demografické údaje a základné charakteristiky ochorenia boli vo všeobecnosti dobre vyvážené medzi ramenami liečby so selumetinibom a placebom. Základné demografické údaje v skupinách so selumetinibom a placebom boli nasledovné: medián veku pri zaradení bol 29 rokov (rozmedzie: 18 až 60 rokov), muži (51,7 %), belosi (55,9 %) a Ázijci (31 %). Medián objemu cieľového PN bol

110,18 ml v skupine so selumetinibom a 221,85 ml v skupine s placebom. Najčastejšími morbiditami súvisiacimi s PN boli bolesť, motorická dysfunkcia a deformácia, ktoré postihovali 23 % alebo viac pacientov v oboch skupinách. Morbidita súvisiaca s dýchacími cestami, zrakom a črevami/močovým mechúrom bola menej častá a postihovala 4,2 % alebo menej pacientov v oboch skupinách so selumetinibom a placebom.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR pre selumetinib do konca 16. cyklu. ORR bola definovaná ako percento pacientov s potvrdenou úplnou odpoveďou (vymiznutie cieľového PN, potvrdené následným skenovaním v priebehu 3-6 mesiacov po prvej odpovedi) alebo potvrdenou čiastočnou odpoveďou (zmenšenie objemu cieľového PN ≥ 20 % v porovnaní s východiskovým stavom, potvrdené následným skenovaním v priebehu 3-6 mesiacov po prvej odpovedi) do konca

16. cyklu, ako bolo stanovené ICR podľa kritérií REiNS.

V plánovanej primárnej analýze štúdia splnila svoj primárny koncový ukazovateľ, pričom preukázala štatisticky významnú ORR v porovnaní s placebom. V čase finálneho ukončenia zberu údajov (data cut-off, DCO) bol medián celkového trvania expozície 749 dní (približne 25 mesiacov) u pacientov randomizovaných na selumetinib; medián DoR od začiatku odpovede sa nedosiahol. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 7 nižšie.

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti zo štúdie KOMET

Parametre účinnosti	Selumetinib (N=71)	Placebo (N=74)
Miera objektívnej odpovede do konca 16. cyklu (ORR) a, b, c
ORR % (95 % IS)	19,7 (11,2; 30,9)	5,4 (1,5; 13,3)
p-hodnota^d	0,0112
Najlepšia objektívna odpoveď (Best objective response, BOR) do konca 16. cyklu, n (%)a, b, c, e
Potvrdená úplná odpoveď	0	0
Potvrdená čiastočná odpoveď	14 (19,7 %)	4 (5,4 %)

Parametre účinnosti	Selumetinib (N=71)	Placebo (N=74)
Čas do odpovede (Time to Response, TTR) a
Medián (95 % IS) mesiace	3,7 (3,61; 11,07)	ND
Trvanie odpovede (Duration of Response, DOR) f, g, h
Medián (95 % IS) mesiace	NR (11,5; NE)	ND
Počet a percento zostávajúcich odpovedí
≥ 6 mesiacov, n (%)	14 (100 %)	ND
≥ 12 mesiacov, n (%)	9 (64,3 %)	ND

IS – interval spoľahlivosti, NE – neodhadol sa, NR – nedosiahol sa, ND – nestanovil sa pre skupinu s placebom.

a Výsledky sú založené na plánovanej primárnej analýze (DCO: 5. august 2024), ktorá sa uskutočnila, keď všetci pacienti mali možnosť dokončiť 16. cyklus.

b Každý liečebný cyklus v štúdii trvá 28 kalendárnych dní (16. cyklus zodpovedá približne 15 mesiacom).

c Pacienti s potvrdenou úplnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou nezávislým centrálnym hodnotením (ICR) podľa kritérií REiNS. Odpoveď bola potvrdená následným skenovaním v priebehu 3 až 6 mesiacov po prvej odpovedi, ako určila ICR podľa kritérií REiNS.

d 2-stranná p-hodnota vypočítaná pomocou Fisherovej presnej metódy (alfa 0,047) porovnaním selumetinibu oproti placebu.

e Kompletná odpoveď: vymiznutie cieľovej lézie; Čiastočná odpoveď: zmenšenie objemu cieľového PN

o ≥ 20 % v porovnaní s východiskovou hodnotou; Stabilné ochorenie: nedostatočná zmena objemu oproti východiskovej hodnote na kvalifikáciu čiastočnej odpovede alebo progresívneho ochorenia; Progresívne ochorenie: zväčšenie objemu cieľového PN o ≥ 20 % v porovnaní s východiskovou hodnotou alebo zdokumentovaným časom najlepšej odpovede.

f Trvanie odpovede od dátumu prvej zdokumentovanej odpovede (následne potvrdenej) do dátumu zdokumentovanej progresie podľa ICR podľa kritérií REiNS.

g Vypočítané pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy.

h Vypočítané pre pacientov randomizovaných do ramena so selumetinibom, ktorí dosiahli potvrdenú čiastočnú odpoveď (cPR) do konca 16. cyklu a vrátane údajov do finálneho DCO (17. marec 2025, ktorý nastal, keď všetci pacienti mali možnosť dokončiť 24. cyklus).

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Farmakokinetika

Farmakokinetické (FK) parametre u pediatrických pacientov (vo veku od 3 do ≤ 18 rokov) s NF1-PN a u dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) s NF1-PN sú porovnateľné.

Po podaní kapsúl selumetinibu v odporúčanej dávke 25 mg/m² dvakrát denne u pediatrických pacientov (vo veku 3 až ≤ 18 rokov) bol geometrický priemer (variačný koeficient [CV%]) maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) 731 (62 %) ng/ml a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie liečiva (AUC0-12) bola po prvej dávke 2 009 (35 %) ng·h/ml. Pri dávkovaní dvakrát denne sa v rovnovážnom stave pozorovala minimálna ~1,1-násobná akumulácia.

V štúdii KOMET pri odporúčanej dávke 25 mg/m² dvakrát denne u dospelých pacientov (vo veku

≥ 18 rokov) bol geometrický priemer (geometrický variačný koeficient [gCV%]) maximálnej plazmatickej koncentrácie (Cmax) 789 (47 %) ng/ml a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie liečiva (AUC0-12) bola v rovnovážnom stave 2 986 (43 %) ng·h/ml.

Po podaní selumetinibu bol rozsah minimálnej kumulácie vo všetkých vekových kategóriách 1,2 až 1,5.

U pediatrických pacientov (vo veku od 3 do ≤ 18 rokov) má selumetinib pri hladine dávky 25 mg/m² zdanlivý perorálny klírens 8,8 l/h, priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave 78 l a priemerný eliminačný polčas ~6,2 hodín.

U dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) má selumetinib pri hladine dávky 25 mg/m² zdanlivý perorálny klírens 14,1 l/h, priemerný zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave 126,1 l a priemerný eliminačný polčas ~9,0 hodín.

Po podaní granulátu selumetinibu v odporúčanej dávke 25 mg/m² dvakrát denne u pediatrických pacientov (vo veku 1 až ≤ 7 rokov) bol geometrický priemer (gCV%) Cmax po prvej dávke 503 (49 %) ng/ml a v rovnovážnom stave 657 (58 %) ng/ml. Geometrický priemer (gCV%) AUC0-12h po prvej dávke bol 1 790 (28 %) ng.h/ml a v rovnovážnom stave 2 575 (52 %) ng.h/ml. Pri dávkovaní dvakrát denne sa v rovnovážnom stave pozorovala 1,3-násobná kumulácia pre Cmax a 1,46-násobná kumulácia pre AUC0-12h. Vo všeobecnosti granulát dosiahol porovnateľné úrovne systémovej expozície AUC, pričom Cmax je približne o 30 % nižšia v porovnaní s kapsulami.

Absorpcia

U zdravých dospelých osôb bola priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť selumetinibu 62 %. Po perorálnom podaní sa selumetinib rýchlo absorbuje, pričom dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave (tmax) 2 hodiny po podaní dávky.

Vplyv jedla

V samostatných klinickom skúšaniach u zdravých dospelých osôb a u dospelých pacientov

s pokročilými solídnymi malignitami súbežné podávanie kapsúl selumetinibu v dávke 75 mg s jedlom s vysokým obsahom tuku viedlo k priemernému zníženiu Cmax oproti podaniu nalačno o 50 % a 62 %, v uvedenom poradí. Priemerná AUC selumetinibu bola znížená o 16 % a 19 %, v uvedenom poradí,

a čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) bol predĺžený o približne 1,5 až 3 hodiny (pozri časť 4.2).

U zdravých dospelých osôb súbežné podávanie kapsúl selumetinibu v dávke 50 mg s jedlom s nízkym obsahom tuku viedlo k 60 % zníženiu Cmax oproti podaniu nalačno. AUC selumetinibu bola znížená

o 38 % a čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (tmax) bol predĺžený o približne 0,9 hodiny (pozri časť 4.2). Podobne u zdravých mužov po jedle s nízkym obsahom tuku (400 až 500 kalórií, 25 % tuku) sa Cmax granulátu selumetinibu znížila o 39 % a AUC o 4 % a tmax sa predĺžil približne o 1,3 hodiny.

U dospievajúcich pacientov s NF1 a neoperovateľným PN liečených viacerými dávkami 25 mg/m² dvakrát denne, súbežné podávanie kapsúl selumetinibu s jedlom s nízkym obsahom tuku viedlo

k 24 % zníženiu Cmax oproti podaniu nalačno. AUC selumetinibu bola znížená o 8 % a tmax bol predĺžený približne o 0,57 hodiny (pozri časť 4.2).

Populačná FK analýza tiež preukázala, že súbežné podávanie jedla s nízkym alebo vysokým obsahom tuku malo za následok priemerné zníženie expozície (AUC) selumetinibu oproti podaniu nalačno, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné.

Na základe uvedených výsledkov sa nepredpokladá, že účinok jedla (s vysokým obsahom tuku,

s nízkym obsahom tuku a bez ohľadu na jedlo) pri oboch liekových formách (kapsulách a granuláte) bude mať klinicky významný vplyv na AUC selumetinibu, pretože rozsah účinku na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní (F1) je menej ako 30 %.

Distribúcia

Priemerný zdanlivý distribučný objem selumetinibu v rovnovážnom stave naprieč dávkovým intervalom 20 až 30 mg/m² siahal u pediatrických pacientov od 78 do 171 l, čo naznačuje miernu distribúciu do tkaniva. Porovnateľné hodnoty sa pozorovali u dospelých pacientov pri dávke 25 mg/m² a pohybovali sa v rozmedzí od 40 do 3 710 l. Tieto hodnoty naznačujú stredne vysokú distribúciu do tkanív.

U ľudí je väzba na plazmatické proteíny in vitro 98,4 %. Selumetinib sa viaže prevažne na sérový albumín (96,1 %) než na α-1 kyslý glykoproteín (< 35 %).

Biotransformácia

Selumetinib podlieha in vitro metabolickým reakciám fázy 1 zahŕňajúcim oxidáciu bočného reťazca, N-demetyláciu a odštiepenie bočného reťazca za vzniku amidových a karboxylových metabolitov.

CYP3A4 je prevládajúcou izoformou zodpovednou za oxidačný metabolizmus selumetinibu, pričom CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5 sa podieľajú v menšej miere. Štúdie in vitro naznačujú, že selumetinib tiež podlieha priamym metabolickým reakciám fázy 2 za vzniku glukuronidových konjugátov, čo zahŕňa predovšetkým enzýmy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidácia je významnou dráhou eliminácie metabolitov selumetinibu fázy 1, čo zahŕňa niekoľko izoforiem UGT.

Po perorálnom podaní ¹⁴C-selumetinibu zdravým osobám mužského pohlavia predstavoval nezmenený selumetinib (~40 % rádioaktívne značenej dávky) spolu s ostatnými metabolitmi zahŕňajúcimi glukuronid imidazoindazolového metabolitu (M2; 22 %), glukuronid selumetinibu (M4; 7 %), N-demetyl selumetinib (M8; 3 %) a N-demetyl karboxylovú kyselinu (M11; 4 %) väčšinu cirkulujúcej rádioaktívne značenej dávky v plazme u ľudí. N-demetyl selumetinib predstavuje menej ako 10 % hladiny selumetinibu v plazme u ľudí, je však približne 3 až 5-krát účinnejší ako materská látka, pričom k celkovej farmakologickej aktivite prispieva približne v miere 21 % až 35 %.

Interakcie

Selumetinib nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E1 in vitro. Selumetinib nie je induktorom CYP1A2 a CYP2B6 in vitro. Selumetinib je induktorom CYP3A4 in vitro, neočakáva sa však, že je to klinicky významné.

Selumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9 in vitro, neočakáva sa však, že tieto účinky budú klinicky významné.

Interakcie s transportnými proteínmi

Na základe štúdií in vitro je selumetinib substrátom transportérov BCRP a P-gp, nie je však pravdepodobné, že bude podliehať klinicky významným liekovým interakciám. Štúdie in vitro naznačujú, že selumetinib pri odporúčanej pediatrickej dávke neinhibuje proteín podmieňujúci rezistenciu voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), P-glykoproteín (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 a MATE2K. Nemožno vylúčiť klinicky významný účinok na farmakokinetiku súbežne podávaných substrátov OAT3.

Eliminácia

U zdravých dospelých osôb sa po podaní jednorazovej perorálnej rádioaktívne značenej dávky 75 mg selumetinibu zachytilo 59 % dávky v stolici (19 % nezmenená), zatiaľ čo 33 % podanej dávky (< 1 % ako materská látka) sa zachytilo v moči odoberaním vzoriek v priebehu 9 dní.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie obličiek

Expozícia 50 mg perorálne podávaného selumetinibu sa skúmala u dospelých osôb s normálnou ^{funkciou obličiek (N=11) a osôb s ESRD (N=12). V skupine s ESRD sa preukázala o 16 % nižšia C}max a o 28 % nižšia AUC, pričom frakcia neviazaného selumetinibu bola o 35 % vyššia u osôb s ESRD.

V dôsledku toho boli pomery neviazanej Cmax a AUC v skupine s ESRD 0,97 a 1,13 v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek. V skupine s ESRD v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou obličiek sa zachytilo malé zvýšenie, približne 20 % AUC, pomeru N-demetyl metabolitu

k materskej látke. Vzhľadom na to, že expozícia u osôb s ESRD bola podobná ako u osôb s normálnou funkciou obličiek, skúmanie u osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevykonalo. Očakáva sa, že porucha funkcie obličiek nebude mať žiadny významný vplyv na expozíciu selumetinibu (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Dospelým osobám s normálnou funkciou pečene (N=8) a miernou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A, N=8) bola podávaná dávka 50 mg selumetinibu, osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B, N=8) bola podávaná dávka 50 alebo 25 mg a osobám so závažnou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C, N=8) bola

podávaná dávka 20 mg. Normalizovaná AUC a neviazaná AUC celkovej dávky selumetinibu boli u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene 86 % a 69 %, v uvedenom poradí, v porovnaní

s hodnotami AUC u osôb s normálnou funkciou pečene. Expozícia selumetinibu (AUC) bola vyššia u pacientov so stredne závažnou (Childova-Pughova trieda B) a závažnou (Childova-Pughova trieda

C) poruchou funkcie pečene; hodnoty celkovej AUC a neviazanej AUC predstavovali 159 % a 141 % (Childova-Pughova trieda B) a 157 % a 317 % (Childova-Pughova trieda C), v uvedenom poradí, hodnôt u osôb s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2). U osôb so závažnou poruchou funkcie pečene sa pozoroval trend nižšej väzby na proteíny, hoci väzba na proteíny zostávala na hodnote

> 99 % (pozri časť 4.3).

Etnická príslušnosť

Po jednorazovej dávke sa expozícia selumetinibu zdá byť vyššia u zdravých dospelých osôb japonského, nejaponského-ázijského a indického etnika v porovnaní s dospelými osobami bielej (západnej) rasy, po úprave s ohľadom na telesnú hmotnosť alebo BSA však dochádza k značnému presahu s výsledkami u osôb bielej (západnej) rasy (pozri časť 4.2).

Ostatní dospelí pacienti (vo veku > 18 rokov)

FK parametre u dospelých zdravých osôb a dospelých pacientov s pokročilými solídnymi malignitami sú podobné parametrom u pediatrických pacientov (vo veku 1 až ≤ 18 rokov) s NF1.

U dospelých pacientov sa Cmax a AUC zvýšili úmerne dávke v rámci rozsahu dávok 25 mg až 100 mg.