EXPAREL liposomal 266 mg/20 ml Injekčná disperzia s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - EXPAREL 20 ml/266 mg
EXPAREL liposomal je indikovaný (pozri časť 5.1):
-
u dospelých ako blok brachiálneho plexu alebo blok femorálneho nervu na liečbu pooperačnej bolesti,
-
u dospelých a detí vo veku 6 rokov alebo starších ako zvodná anestézia na liečbu somatickej pooperačnej bolesti malých až stredne veľkých rán po chirurgickom zákroku.
EXPAREL liposomal sa má podávať v prostredí, kde je k dispozícii vyškolený personál a príslušné resuscitačné vybavenie na rýchlu liečbu pacientov s preukázanou neurologickou alebo srdcovou toxicitou.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka lieku EXPAREL liposomal u dospelých a detí vo veku 6 rokov alebo starších je
založená na nasledujúcich faktoroch:
-
veľkosť miesta zákroku,
-
objem potrebný na pokrytie danej oblasti,
-
individuálne faktory pacienta.
Maximálna dávka 266 mg (20 ml nezriedeného lieku) sa nesmie prekročiť.
Zvodná anestézia (infiltrácia okolo malých až stredne veľkých operačných rán)
-
U pacientov podstupujúcich bunionektómiu sa podalo celkovo 106 mg (8 ml) lieku EXPAREL liposomal, pričom sa 7 ml infiltrovalo do tkanív obklopujúcich osteotómiu a 1 ml sa infiltroval do podkožného tkaniva.
-
U pacientov podstupujúcich hemoroidektómiu sa celkovo 266 mg (20 ml) lieku EXPAREL liposomal zriedilo s 10 ml normálneho fyziologického roztoku na celkový objem 30 ml, rozdelilo sa na šesť 5 ml alikvótnych častí a podávalo sa s vizualizáciou análneho sfinktera ako ciferníka a pomaly sa infiltrovala jedna alikvótna časť do každého párneho čísla na vytvorenie zvodnej anestézie.
-
U detských pacientov vo veku 6 rokov a starších sa liek EXPAREL liposomal má podávať
v dávke 4 mg/kg (maximum nemá prekročiť 266 mg). EXPAREL liposomal sa môže podávať buď „ako taký“, alebo zmiešaný s fyziologickým roztokom (0,9 %) na zväčšenie jeho objemu na konečnú koncentráciu 0,89 mg/ml (t. j. riedenie podľa objemu v pomere 1:14). Celkové zväčšenie objemu bude závisieť od dĺžky rezu. Príklady sú uvedené v časti 6.6.
Blok periférnych nervov (femorálny nerv a brachiálny plexus)
-
U pacientov podstupujúcich totálnu artroplastiku kolena (TKA) sa podalo celkovo 266 mg (20 ml) lieku EXPAREL liposomal ako blok femorálneho nervu.
-
U pacientov podstupujúcich totálnu artroplastiku ramena alebo nápravu rotátorovej manžety sa celkovo 133 mg (10 ml) lieku EXPAREL liposomal zriedilo s 10 ml normálneho fyziologického roztoku na celkový objem 20 ml a podalo sa ako nervový blok brachiálneho plexu.
Súbežné podanie s inými lokálnymi anestetikami
Toxické účinky lokálnych anestetík sú aditívne a ich súbežné podanie, pričom treba vziať do úvahy dávku lokálneho anestetika a rozšírený farmakokinetický profil lieku EXPAREL liposomal, sa má vykonať opatrne vrátane monitorovania neurologických a kardiovaskulárnych účinkov súvisiacich so systémovou toxicitou lokálnych anestetík. Pozri časť 4.5.
EXPAREL liposomal je lipozomálny liek a nemá sa zamieňať so žiadnymi inými liekmi s obsahom bupivakaínu. Bupivakaínium-chlorid (liekové formy s okamžitým uvoľňovaním) a EXPAREL liposomal sa môžu podávať súbežne v rovnakej injekčnej striekačke, ak pomer dávky roztoku bupivakaínu v miligramoch k lieku EXPAREL liposomal neprekročí 1:2. Pri príprave zmesi nemá celkové použité množstvo bupivakaínu (EXPAREL liposomal + bupivakaínium-chlorid) u dospelých prekročiť 400 mg ekvivalenty bupivakaínium-chloridu. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 4.4.
Osobitné populácie
Starší pacienti (65 rokov alebo starší)
Pri voľbe dávky lieku EXPAREL liposomal u starších pacientov je potrebná opatrnosť, pretože je známe, že bupivakaín sa vylučuje prevažne obličkami a riziko toxických reakcií na bupivakaín u pacientov s poruchou funkcie obličiek môže byť zvýšené. Nie je potrebná úprava dávkovania, väčšiu citlivosť niektorých starších jedincov však nemožno vylúčiť (pozri časti 5.2).
Riziko pádov u starších pacientov sa môže zvýšiť.
Porucha funkcie obličiek
Je známe, že bupivakaín alebo jeho metabolity sa vylučujú prevažne obličkami a riziko toxických reakcií môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Pri voľbe dávky lieku EXPAREL liposomal je potrebné vziať do úvahy poruchu funkcie obličiek (pozri časti 5.2).
Porucha funkcie pečene
Bupivakaín sa metabolizuje v pečeni. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childa a Pugha 5 – 6) alebo so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skóre podľa Childa
a Pugha 7 – 9) nie je potrebná úprava dávkovania. K dispozícii nie sú dostatočné údaje na odporučenie použitia lieku EXPAREL liposomal u pacientov so závažnou (skóre podľa Childa a Pugha ≥ 10) poruchou funkcie pečene (pozri časti 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku EXPAREL liposomal neboli doteraz stanovené na podanie ako zvodná anestézia u detí vo veku od 1 do menej ako 6 rokov ani ako blok nervu u detí vo veku od 1 do menej ako 18 rokov. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
EXPAREL liposomal sa nemá používať u detí mladších ako 1 rok, pretože novorodenci a dojčatá majú zníženú schopnosť metabolizovať anestetiká v dôsledku nezrelého pečeňového systému.
Spôsob podávania
EXPAREL liposomal sa podáva len formou infiltrácie alebo perineurálneho použitia.
EXPAREL liposomal je určený len na podanie jednej dávky.
EXPAREL liposomal sa má podávať pomaly (zvyčajne 1 až 2 ml na injekciu) s častou aspiráciou, keď je to klinicky vhodné, na kontrolu krvi a minimalizovanie rizika náhodnej intravaskulárnej injekcie.
EXPAREL liposomal sa má podávať pomocou ihly s vnútorným priemerom 25G alebo väčším na zachovanie štrukturálnej celistvosti lipozomálnych častíc bupivakaínu.
Pokyny na prípravu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Precitlivenosť na lokálne anestetiká amidového typu.
-
Anestézia paracervikálneho bloku používaná v pôrodníctve v dôsledku rizika fetálnej bradykardie alebo úmrtia.
-
Intravaskulárne podanie.
-
Intraartikulárne podanie (pozri časť 4.4).
Účinnosť a bezpečnosť pri rozsiahlych operáciách brucha, ciev a hrudníka neboli stanovené. Systémová toxicita lokálnych anestetík (LAST)
Keďže existuje potenciálne riziko závažných, život ohrozujúcich nežiaducich reakcií súvisiacich s podaním bupivakaínu, akýkoľvek liek obsahujúci bupivakaín sa má podávať v prostredí, kde je k dispozícii vyškolený personál a vybavenie na rýchlu liečbu pacientov s preukázanou neurologickou alebo srdcovou toxicitou.
Po podaní injekcie bupivakaínu sa má vykonávať pozorné a konštantné monitorovanie kardiovaskulárnych a respiračných (primeranosť ventilácie) vitálnych funkcií a stavu vedomia pacienta. K skorým varovným prejavom toxicity centrálneho nervového systému môže patriť nepokoj, úzkosť, nesúvislá reč, točenie hlavy, necitlivosť a brnenie úst a pier, kovová chuť, tinitus, závrat, rozmazané videnie, tremor, zášklby, útlm alebo ospalosť.
Toxické koncentrácie lokálnych anestetík v krvi potláčajú vodivosť a vzrušivosť srdca, čo môže viesť k atrioventrikulárnemu bloku, ventrikulárnej arytmii a zástave srdca, čo môže byť fatálne. Okrem
toho, toxické koncentrácie lokálneho anestetika v krvi potláčajú kontraktilitu myokardu a spôsobujú periférnu vazodilatáciu, čo vedie k zníženiu srdcového výdaja a arteriálneho krvného tlaku.
Akútne núdzové situácie v dôsledku neurologickej alebo kardiovaskulárnej toxicity lokálnych anestetík zvyčajne súvisia s vysokými plazmatickými koncentráciami počas terapeutického použitia lokálnych anestetík, alebo sú spôsobené náhodnou intravaskulárnou injekciou roztoku lokálnych anestetík (pozri časti 4.9).
Injekcia viacerých dávok bupivakaínu a iných liekov obsahujúcich amid môže spôsobiť výrazné zvýšenie plazmatickej koncentrácie s každou opakovanou dávkou v dôsledku pomalej akumulácie účinnej látky alebo jej metabolitov, alebo v dôsledku pomalého metabolického rozkladu. Tolerancia zvýšených koncentrácií v krvi sa líši v závislosti od stavu pacienta.
Po uvedení lieku na trh sa pozorovali potenciálne prípady LAST. Hoci sa väčšina prípadov so zaznamenaným časom do nástupu pozorovala do menej ako 1 hodiny po podaní lieku EXPAREL liposomal, bol hlásený malý počet prípadov s časom do nástupu viac než 24 hodín. Nezistila sa korelácia prípadov potenciálneho LAST s chirurgickým výkonom alebo cestou podania lieku EXPAREL liposomal, ale opakované podávanie lieku EXPAREL liposomal, predávkovanie alebo súbežné použitie s inými lokálnymi anestetikami môže zvýšiť riziko LAST (pozri časť 4.5).
Neurologické účinky
Reakcie centrálneho nervového systému sa vyznačujú vzrušivosťou a/alebo útlmom. Môže sa vyskytnúť nepokoj, úzkosť, závrat, tinnitus, rozmazané videnie alebo tremor, čo môže vyústiť do kŕčov. Vzrušivosť však môže byť prechodná alebo neprítomná a prvým prejavom nežiaducej reakcie je útlm. Potom môže rýchlo nasledovať ospalosť vedúca k bezvedomiu a zástave dýchania. Ďalšie účinky na centrálny nervový systém môžu zahŕňať nauzeu, vracanie, zimnicu a zúženie zreníc. Výskyt kŕčov súvisiacich s použitím lokálnych anestetík sa líši v závislosti od použitého postupu a celkovej podanej dávky.
K neurologickým účinkom po zvodnej anestézii môže patriť perzistentná anestézia, parestézie, slabosť a paralýza, pričom toto všetko môže viesť k pomalému, neúplnému alebo žiadnemu zotaveniu.
Porucha kardiovaskulárnej funkcie
Bupivakaín sa má používať opatrne aj u pacientov s poruchou kardiovaskulárnej funkcie, pretože môžu mať zhoršenú schopnosť kompenzovať funkčné zmeny súvisiace s predĺžením atrioventrikulárnej vodivosti v dôsledku týchto liekov.
Porucha funkcie pečene
Bupivakaín sa metabolizuje v pečeni, preto sa má používať opatrne u pacientov s ochorením pečene. Pacienti so závažným ochorením pečene sú vystavení vyššiemu riziku vzniku toxických plazmatických koncentrácií, pretože nie sú schopní normálnym spôsobom metabolizovať lokálne anestetiká. U jedincov so stredne závažným až závažným ochorením pečene je potrebné zvážiť zvýšené monitorovanie systémovej toxicity lokálnych anestetík (pozri časti 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Len 6 % bupivakaínu sa vylúči v nezmenenej forme v moči. Je známe, že metabolity bupivakaínu sa extenzívne vylučujú obličkami. Urinárna exkrécia je ovplyvnená urinárnou perfúziou a faktormi ovplyvňujúcimi pH moču. Okyslenie moču urýchľuje renálnu elimináciu lokálnych anestetík. Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík môžu byť výrazne zmenené prítomnosťou renálneho ochorenia, faktormi ovplyvňujúcimi pH moču a prietokom krvi obličkami. Teda riziko toxických reakcií tohto lieku môže byť vyššie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Alergické reakcie
V zriedkavých prípadoch sa môžu vyskytnúť reakcie alergického typu v dôsledku precitlivenosti na lokálne anestetikum alebo na iné zložky lieku. Tieto reakcie sa vyznačujú takými prejavmi, ako je urtikária, pruritus, erytém, angioneurotický edém (vrátane edému laryngu), tachykardia, kýchanie, nauzea, vracanie, závrat, synkopa, nadmerné potenie, zvýšená teplota a možné anafylaktoidné symptómy (vrátane závažnej hypotenzie). Medzi členmi skupiny lokálnych anestetík amidového typu bola hlásená skrížená citlivosť. Alergické symptómy je potrebné liečiť symptomaticky.
Chondrolýza
Intraartikulárne infúzie lokálnych anestetík vrátane lieku EXPAREL liposomal po artroskopických a iných chirurgických výkonoch sú kontraindikované (pozri časť 4.3). Po uvedení na trh boli hlásené prípady chondrolýzy u pacientov, ktorí dostali takéto infúzie.
Methemoglobinémia
V súvislosti s použitím lokálnych anestetík boli hlásené prípady methemoglobinémie. Hoci sa riziko methemoglobinémie vzťahuje na všetkých pacientov, dojčatá mladšie ako 6 mesiacov a pacienti
s deficienciou glukóza-6-fosfátdehydrogenázy, s vrodenou alebo idiopatickou methemoglobinémiou, s poruchou funkcie srdca alebo pľúc alebo so súbežnou expozíciou oxidačným činidlám alebo ich metabolitom (pozri časť 4.5) sú citlivejší na vznik klinických prejavov tohto ochorenia. Ak sa u týchto
pacientov musia použiť lokálne anestetiká, odporúča sa pozorné monitorovanie symptómov a prejavov methemoglobinémie.
Prejavy a symptómy methemoglobinémie sa môžu vyskytnúť okamžite, alebo niekoľko hodín po expozícii a vyznačujú sa cyanotickým sfarbením kože a abnormálnym sfarbením krvi. Úrovne methemoglobinémie sa môžu ďalej zvyšovať, preto je potrebná okamžitá liečba na prevenciu závažnejších nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému a kardiovaskulárneho systému vrátane záchvatov, kómy, arytmií a úmrtia. Bupivakaín sa má vysadiť a takisto akýkoľvek iný oxidačný liek. Pacienti môžu reagovať na podpornú liečbu (t. j. kyslíkovú liečbu, hydratáciu)
v závislosti od závažnosti symptómov. Závažnejšie symptómy môžu vyžadovať liečbu metylénovou modrou, výmennú transfúziu krvi alebo hyperbarický kyslík.
Upozornenia a opatrenia týkajúce sa lieku EXPAREL liposomal
Rôzne lieky s obsahom bupivakaínu nie sú biologicky rovnocenné, dokonca ani vtedy, keď je dávkovanie v miligramoch rovnaké. Preto nie je možné previesť dávkovanie akýchkoľvek iných liekov s obsahom bupivakaínu na EXPAREL liposomal a naopak. Nemá sa nahrádzať inými liekmi obsahujúcimi bupivakaín.
Pri súbežnom podávaní lieku EXPAREL liposomal s bupivakaínium-chloridom, najmä pri podávaní do vysoko vaskularizovaných oblastí, kde sa očakáva vyššia systémová absorpcia, je potrebná opatrnosť. Miešanie lieku EXPAREL s inými lokálnymi anestetikami sa u detí neštudovalo
a neodporúča sa.
Použitie lieku EXPAREL liposomal, po ktorom nasledovali iné lieky s obsahom bupivakaínu, sa neskúmalo v klinických skúšaniach. Na základe klinickej situácie však možno podať bupivakaínium- chlorid pri zohľadnení príslušných farmakokinetických profilov a individuálnych potrieb pacienta.
Lekári musia vyhodnotiť riziko systémovej toxicity lokálneho anestetika na základe celkovej dávky
s ohľadom na čas podania, tak ako v prípade všetkých lokálnych anestetík.
EXPAREL liposomal sa nehodnotil z hľadiska nasledujúcich použití, a preto sa neodporúča pre tieto typy analgézie alebo cesty podania:
-
epidurálne,
-
intratekálne.
EXPAREL liposomal sa neodporúča používať ako femorálny nervový blok, ak je súčasťou plánu zotavovania pacienta skorá mobilizácia a pohyb (pozri časť 4.7). Pri použití lieku EXPAREL liposomal sa môže vyskytnúť strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie, je však dočasná a stupeň a trvanie straty sa líši v závislosti od miesta podania injekcie a dávkovania. Akákoľvek dočasná strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie môže trvať maximálne 5 dní, ako sa pozorovalo počas klinických skúšaní.
Pomocná látka so známym účinkom
Sodík
Tento liek obsahuje 21 mg sodíka na 10 ml injekčnú liekovku a 42 mg sodíka na 20 ml injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,1 %, respektíve 2,1 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Použitie lieku EXPAREL liposomal s inými lokálnymi anestetikami
V prípade pridania lokálnych anestetík podaných do 96 hodín po podaní lieku EXPAREL liposomal je
potrebné vziať na vedomie celkovú expozíciu bupivakaínu.
EXPAREL liposomal sa má používať opatrne u pacientov, ktorým sú podávané ďalšie lokálne anestetiká alebo účinné látky, ktoré sú štrukturálne podobné lokálnym anestetikám amidového typu, ako sú napr. určité antiarytmiká, ako je lidokaín a mexiletín, pretože systémové toxické účinky sú aditívne.
Iné lieky obsahujúce bupivakaín
Vplyv farmakokinetiky a/alebo fyzikálno-chemických vlastností lieku EXPAREL liposomal súbežne podaného s bupivakaínium-chloridom závisí od koncentrácie. Bupivakaínium-chlorid sa preto môže podávať súbežne v rovnakej injekčnej striekačke, ak pomer dávky roztoku bupivakaínium-chloridu
v miligramoch k lieku EXPAREL liposomal neprekročí 1:2. Celkové množstvo bupivakaínium- chloridu a súbežne podaného lieku EXPAREL liposomal nemá u dospelých prekročiť 400 mg ekvivalenty bupivakaínium-chloridu (pozri časti 4.4 a 6.6).
Lokálne anestetiká neobsahujúce bupivakaín
EXPAREL liposomal sa má miešať len s bupivakaínom, keďže sa preukázalo, že zmiešanie buď
s lidokaínom, ropivakaínom alebo mepivakaínom spôsobuje okamžité uvoľnenie bupivakaínu
z multivezikulárnych lipozómov systému na zavádzanie liekov. Keď sa EXPAREL liposomal zmieša s lidokaínom, lidokaín sa naviaže na lipozómy, čo vedie k okamžitému vytesneniu a uvoľneniu bupivakaínu. Tomuto vytesneniu možno zabrániť tak, že EXPAREL liposomal sa podá aspoň
20 minút po podaní lidokaínu. K dispozícii nie sú žiadne údaje na podporu podania iných lokálnych anestetík pred podaním lieku EXPAREL liposomal.
Oxidačné lieky
Pacienti, ktorým sú podávané lokálne anestetiká, môžu byť vystavení vyššiemu riziku vzniku methemoglobinémie pri súbežnej expozícii týmto oxidačným liekom:
-
dusičnany/dusitany – nitroglycerín, nitroprusid, oxid dusnatý, oxid dusný,
-
lokálne anestetiká – benzokaín, lidokaín, bupivakaín, mepivakaín, tetrakaín, prilokaín, prokaín, artikaín, ropivakaín,
-
antineoplastické lieky – cyklofosfamid, flutamid, rasburikáza, izofamid, hydroxymočovina,
-
antibiotiká – dapsón, sulfónamidy, nitrofurantoín, kyselina paraaminosalicylová,
-
antimalariká – chlorochín, primachín,
-
antikonvulzíva – fenytoín, valproát sodný, fenobarbitál,
-
iné lieky – acetaminofén, metoklopramid, sulfa-lieky (napr. sulfasalazín), chinín.
Iné lieky
Keď sa použije topické antiseptikum, napríklad jódovaný povidón, dané miesto treba nechať vyschnúť pred podaním lieku EXPAREL liposomal na toto miesto. EXPAREL liposomal sa nemá dostať do kontaktu s antiseptikami, ako je jódovaný povidón v roztoku (pozri tiež časť 6.2).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití bupivakaínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). EXPAREL liposomal sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Dojčenie
Bupivakaín a jeho metabolit, pipekoloxylidid, sú prítomné v ľudskom mlieku v nízkych hladinách.
K dispozícii nie sú informácie o účinkoch lieku na dojčené deti ani o účinkoch lieku na tvorbu mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí sa rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom EXPAREL liposomal má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinkoch lieku EXPAREL liposomal na fertilitu.
Bupivakaín by mohol mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné vopred informovať, že lipozomálna disperzia bupivakaínu môže spôsobiť dočasnú stratu zmyslového vnímania alebo motorickej funkcie. Potenciálna strata zmyslového vnímania a/alebo motorickej funkcie pri použití lieku EXPAREL liposomal je dočasná a jej stupeň a trvanie sa líšia
v závislosti od miesta podania injekcie, cesty podania (t. j. zvodná anestézia alebo nervový blok) a
dávkovania, pričom môže trvať maximálne 5 dní, ako sa pozorovalo v klinických skúšaniach.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 5 %) v klinických skúšaniach súvisiace s liekom EXPAREL liposomal boli dysgeúzia (6,0 %) a orálna hypoestézia (6,5 %).
Najdôležitejšie závažné nežiaduce reakcie súvisiace s liekom EXPAREL liposomal boli systémové toxické reakcie. Systémové toxické reakcie sú zvyčajne prítomné krátko po podaní bupivakaínu, ale v niektorých prípadoch môžu byť oneskorené. Závažná toxicita centrálneho nervového systému spôsobená liekom EXPAREL liposomal môže viesť ku kŕčom (< 0,001 % na základe údajov po uvedení na trh). Závažná srdcová toxicita spôsobená liekom EXPAREL liposomal môže viesť k závažnej dysrytmii (0,7 % v klinických skúšaniach), závažnej hypotenzii (0,7 % v klinických skúšaniach) a/alebo zástave srdca (< 0,001 % na základe údajov po uvedení na trh).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií u dospelých
Nežiaduce reakcie u dospelých z klinických skúšaní a dohľadu po uvedení na trh, súvisiace s liekom EXPAREL liposomal, sú uvedené ďalej v tabuľke 1 podľa klasifikácie orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
<1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každého zoskupenia frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Tabuľka nežiaducich liekových reakcií (ADR) u dospelých
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduca lieková reakcia |
| Poruchy imunitného systému | Neznáme | Precitlivenosť |
| Psychické poruchy | Zriedkavé | Stav zmätenosti, úzkosť |
| Poruchy nervového systému | Časté | Dysgeúzia |
| Menej časté | Motorická dysfunkcia, strata zmyslového vnímania, závrat, somnolencia, hypoestézia, pocit pálenia, bolesť hlavy | |
| Zriedkavé | Synkopa, monoplégia, presynkopa, letargia | |
| Neznáme | Záchvat, ochrnutie | |
| Poruchy oka | Zriedkavé | Porucha zraku, rozmazané videnie |
| Poruchy ucha a labyrintu | Zriedkavé | Diplakúzia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Menej časté | Bradykardia, tachykardia |
| Zriedkavé | Atriálna fibrilácia, tachyarytmia, sínusová tachykardia | |
| Neznáme | Zástava srdca | |
| Poruchy ciev | Menej časté | Hypotenzia |
| Zriedkavé | Hypertenzia, návaly tepla | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Zriedkavé | Apnoe, hypoxia, atelektáza, dyspnoe, orofaryngeálna bolesť |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Vracanie, zápcha, orálna hypoestézia, nauzea |
| Zriedkavé | Hematochézia, dysfágia, abdominálna distenzia, abdominálny diskomfort, bolesť v hornej časti brucha,hnačka, hypersekrécia slín, sucho v ústach, dyspepsia, orálny pruritus, orálna parestézia | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Menej časté | Urtikária, generalizovaný pruritus, pruritus, podráždenie kože |
| Zriedkavé | Lieková erupcia, hyperhidróza, erytém, vyrážka, zmena zafarbenia nechtov | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Menej časté | Znížená mobilita, svalová slabosť, svalové spazmy, svalové zášklby, artralgia |
| Zriedkavé | Opuch kĺbov, bolesť v slabinách, stuhnutosť kĺbov, muskuloskeletálna bolesť hrudníka, bolesť v končatine | |
| Poruchy obličiek a močových ciest | Neznáme | Urinárna retencia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Menej časté | Pyrexia |
| Zriedkavé | Periférny opuch, bolesť v hrudníku iného ako srdcovéhopôvodu, zimnica, pocit horúčavy, bolesť v mieste vpichu, bolesť | |
| Neznáme | Nedostatočná účinnosť | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Menej časté | Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy |
| Zriedkavé | Elevácia ST segmentu na elektrokardiograme, zvýšená hladina pečeňových enzýmov, zvýšený počet bielychkrviniek | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Menej časté | Kontúzia, postprocedurálny edém, pád |
| Zriedkavé | Poškodenie svalov, seróm, komplikácia rany, erytém na mieste incízie, procedurálna bolesť | |
| Neznáme | Systémová toxicita lokálnych anestetík (LAST) |
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií v pediatrickej populácii
Nežiaduce reakcie v pediatrickej populácii z klinických skúšaní a dohľadu po uvedení na trh, súvisiace s liekom EXPAREL liposomal, sú uvedené ďalej v tabuľke 2 podľa klasifikácie orgánových systémov databázy MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každého zoskupenia frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2 Tabuľka nežiaducich liekových reakcií (ADR) u detí
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce liekové reakcie |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Veľmi časté | Anémia |
| Poruchy imunitného systému | Časté | Precitlivenosť |
| Psychické poruchy | Časté | Úzkosť |
| Poruchy nervového systému | Časté | Hypoestézia, parestézia, pocit pálenia, závrat, dysgeúzia a synkopa |
| Neznáme | Somnolencia | |
| Poruchy oka | Časté | Porucha zraku, rozmazané videnie |
| Poruchy ucha a labyrintu | Časté | Hypoakúzia |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Veľmi časté | Tachykardia |
| Časté | Bradykardia | |
| Poruchy ciev | Veľmi časté | Hypotenzia |
| Časté | Hypertenzia | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Časté | Dyspnoe, tachypnoe |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Vracanie, zápcha, nauzea |
| Časté | Bolesť brucha, hnačka, orálna hypoestézia, dyspepsia | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Pruritus |
| Časté | Vyrážka | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | Svalové spazmy |
| Časté | Muskuloskeletálna bolesť hrudníka, bolesť v končatine, svalová slabosť, svalové spazmy | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Bolesť v hrudníku, pyrexia |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | Časté | Oneskorené zotavenie z anestézie, seróm, pád |
| Neznáme | Systémová toxicita lokálnych anestetík (LAST) |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Boli hlásené zriedkavé prípady predávkovania liekom EXPAREL liposomal podaného samostatne alebo v kombinácii s iným lokálnym anestetikom. Pri vysokých koncentráciách lokálnych anestetík v krvi sa môžu vyskytnúť systémové toxické reakcie, ktoré zahŕňajú najmä centrálny nervový systém a kardiovaskulárny systém. Približne 30 % prípadov predávkovania bolo spojených s nežiaducimi reakciami.
Prejavy a príznaky predávkovania môžu zahŕňať symptómy CNS (periorálna parestézia, závrat, dyzartria, zmätenosť, duševná otupenosť, senzorické poruchy a poruchy videnia a prípadne kŕče) a kardiovaskulárne účinky (od hypertenzie a tachykardie až po útlm myokardu, hypotenziu, bradykardiu a asystolu).
Liečba predávkovania
Pri prvom prejave predávkovania lokálnymi anestetikami sa má podať kyslík.
Pri prvom kroku liečby kŕčov, ako aj pri hypoventilácii alebo apnoe, treba venovať okamžitú pozornosť zachovaniu priechodnosti dýchacích ciest a asistovanej alebo riadenej ventilácii s použitím kyslíka a systému podávania, ktorý je schopný umožniť okamžitý pozitívny tlak v dýchacích cestách pomocou masky. Ihneď po zavedení týchto ventilačných opatrení je potrebné vyhodnotiť primeranosť krvného obehu, pričom treba pamätať na to, že lieky používané na liečbu kŕčov niekedy utlmujú krvný obeh, keď sa podávajú intravenózne. Ak by kŕče pretrvávali napriek primeranej podpore dýchania, a ak to stav krvného obehu umožňuje, môže sa intravenózne podať postupne sa zvyšujúca dávka barbiturátu (napríklad tiopental alebo tiamylal) s veľmi krátkodobým účinkom alebo benzodiazepín (napríklad diazepam). Podporná liečba útlmu krvného obehu môže vyžadovať podanie intravenóznych tekutín a v prípade potreby vazopresor podľa klinickej situácie (napríklad efedrín na zvýšenie kontraktilnej sily myokardu).
Ak sa kŕče a kardiovaskulárny útlm okamžite neliečia, môžu viesť k hypoxii, acidóze, bradykardii, dysrytmiám a zástave srdca. Ak by došlo k zástave srdca, je potrebné zaviesť štandardné kardiopulmonálne resuscitačné opatrenia.
Po začiatočnom podaní kyslíka pomocou masky môže byť indikovaná endotracheálna intubácia s použitím liekov, ak vzniknú problémy s udržiavaním priechodnosti dýchacích ciest, alebo ak je indikovaná predĺžená ventilácia (asistovaná alebo riadená).
Na liečbu niektorých prípadov predávkovania po uvedení na trh bola použitá lipidová emulzia.
Farmakologické vlastnosti - EXPAREL 20 ml/266 mg
Farmakoterapeutická skupina: anestetiká, amidy, ATC kód: N01BB01 Mechanizmus účinku
Bupivakaín je chemicky a farmakologicky podobný lokálnym anestetikám amidového typu. Je to homológ mepivakaínu a chemicky je podobný lidokaínu.
Lokálne anestetiká blokujú vznik a vedenie nervových impulzov, pravdepodobne zvýšením prahovej hodnoty pre elektrickú vzrušivosť v nerve spomalením šírenia nervového impulzu a znížením rýchlosti vzniku akčného potenciálu.
Farmakodynamické účinky
Systémová absorpcia lokálnych anestetík vytvára účinky na kardiovaskulárny a centrálny nervový systém. Koncentrácie v krvi dosiahnuté pri normálnych terapeutických dávkach a ceste podania, zmeny vo vodivosti, vzrušivosti, refraktérnosti a kontraktilite srdca a periférna vaskulárna rezistencia sú minimálne. Toxické koncentrácie lokálneho anestetika v krvi však potláčajú vodivosť a vzrušivosť srdca, čo môže viesť k atrioventrikulárnemu bloku, ventrikulárnym arytmiám a zástave srdca, čo môže byť fatálne. Okrem toho, toxické koncentrácie lokálneho anestetika v krvi potláčajú kontraktilitu myokardu a spôsobujú periférnu vazodilatáciu, čo vedie k zníženiu srdcového výdaja a arteriálneho krvného tlaku.
Plazmatické hladiny bupivakaínu súvisiace s toxicitou sa môžu líšiť. Hoci sa uvádza, že skoré subjektívne symptómy toxicity bupivakaínu na CNS vyvolávajú koncentrácie 2 000 až 4 000 ng/ml, symptómy toxicity sa uvádzajú už pri úrovni 800 ng/ml.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinické štúdie potvrdzujúce účinnosť
Účinnosť lieku EXPAREL liposomal sa hodnotila v štyroch dvojito zaslepených, kontrolovaných skúšaniach zahŕňajúcich 703 pacientov so stredne závažnou až závažnou akútnou bolesťou (intenzita bolesti ≥ 4 na stupnici 0 – 10). Akútna bolesť sa hodnotila 24 hodín po bunionektómii, 48 hodín po totálnej artroplastike ramena/náprave rotátorovej manžety) a 72 hodín po hemoroidektómii a totálnej artroplastike kolena. Zo 703 pacientov bolo 352 pacientov liečených liekom EXPAREL liposomal
a 351 pacientov dostalo placebo. Pacienti mali príslušné pohlavie k typu operácie (pomer muži/ženy 329/374), priemerný vek bol 53,4 roka (rozsah 18 – 88 rokov [23,2 % (n = 163) bolo vo veku
≥ 65 rokov a 6,3 % (n = 44) bolo vo veku ≥ 75 rokov (t. j. starší pacienti)]), BMI bol 27,9 kg/m2 (rozsah 18,7 – 43,9), rasa bola prevažne biela (82,9 %). Primárnym parametrom pre všetky pivotné štúdie bola plocha pod krivkou (AUC) skóre intenzity bolesti. Záchranná liečba bolesti bola dostupná vo všetkých štúdiách a bola prispôsobená typu operácie a klinickej praxi v čase vedenia štúdie.
Tabuľka 3 Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách 3. fázy
| Štúdia/typ operácie | Dávka lieku EXPAREL liposomal (n)/kontrola (n) | Primárny parameter | Rozdiel v liečbe (95 % IS) | P-hodnotaa |
| Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách s lokálnou analgéziou | ||||
| Zvodná anestézia/hemoroidektó mia | 266 mg (94)/placebo (93) | AUC NRS-R0-72 | -61 (-90, -31) | < 0,0001 |
| Zvodná anestézia/ bunionekómia | 106 mg (97)/placebo (96) | AUC NRS-R0-24 | -22 (-35, -10) | 0,0005 |
| Súhrn kľúčových výsledkov parametra bolesti v štúdiách s regionálnou analgéziou | ||||
| Blok femorálneho nervu/TKAb | 266 mg (92)/placebo (91) | AUC NRS-R0-72 | -96,5 (-144, -49) | < 0,0001 |
| Nervový blok brachiálneho plexu/TSA/RCR | 133 mg (69)/placebo (71) | AUC NRS-R0-48 | -118 (-151, -84) | < 0,0001 |
a: p-hodnota non-inferiority; b: štúdia TKA bola kombinovaná štúdia v 2. fáze (1. časť) a v 3. fáze (2. časť); tu sú uvedené len výsledky z 3. fázy.
AUC: plocha pod krivkou; NRS-R: numerická hodnotiaca škála v pokoji; TKA: totálna artroplastika kolena; VAS: vizuálna analogická škála; TSA: totálna artroplastika ramena; RCR: náprava rotátorovej manžety; (n): počet účastníkov.
Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov parametra použitia opiodov v štúdiách 3. fázy
| Typ bloku/typ operácie | Dávka lieku EXPARELliposomal/kontrola | Použitie záchrannej liečby opioidmi | Účastníci bez použitia opioidov |
| Súhrn kľúčových výsledkov parametra súvisiaceho s použitím opiodov v štúdiách s lokálnou analgéziou | |||
| Zvodná anestézia/hemoroidektómia | 266 mg/placebo | Geometrický priemer LS: 9,9 vs. 18,2 MME | Bez opioidov do 72 hodín: |
| (45 % zníženie pomeru geometrických priemerov LS do 72 hodín p = 0,0006) | (26/94) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (9/93) v skupines placebom (p = 0,0007) | ||
| Zvodná anestézia/ bunionekómia | 106 mg/placebo | Priemer LS 3,8 v. 4,7 tablety | Bez opioidov do 24 hodín: |
| (19 % zníženie priemerného počtu tabliet lieku Percocet (5 mg oxykodón/325 mg | (7/97) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (1/96) | ||
| Typ bloku/typ operácie | Dávka lieku EXPARELliposomal/kontrola | Použitie záchrannej liečby opioidmi | Účastníci bez použitia opioidov |
| paracetamol) použitých do 24 hodín p = 0,0077) | v skupine s placebom (p = 0,040) | ||
| Súhrn kľúčových výsledkov parametra súvisiaceho s použitím opiodov v štúdiách s regionálnouanalgéziou | |||
| Blok femorálneho nervua/ TKA | 266 mg/placebo | Geometrický priemer LS: 93,2 vs. 122,1 MME | Žiaden účastník bez opioidov po72 hodinách v obidvoch skupinách |
| (26 % zníženie pomerugeometrických priemerov LS do 72 hodín p = 0,0016) | |||
| Nervový blok brachiálneho plexu/TSA/RCR | 133 mg/placebo | Priemer LS: 25,0 vs. 109,7 MME | Bez opioidovpo 48 hodinách: |
| (77 % zníženie pomeru geometrických priemerov LS do 48 hodín p < 0,0001) | (9/69) v skupine s liekom EXPAREL liposomal vs. (1/71) v skupines placebom(p = 0,008) | ||
a: štúdia TKA bola kombinovaná štúdia v 2. fáze (1. časť) a v 3. fáze (2. časť).
TKA: totálna artroplastika kolena; TSA: totálna artroplastika ramena; RCR: náprava rotárovej manžety; MME = metóda momentov; LS = najmenší štvorec.
Z 1 645 pacientov v klinických štúdiách zvodnej anestézie a bloku periférnych nervov s použitím lieku EXPAREL liposomal bolo 469 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 122 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom EXPAREL liposomal v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri pooperačnej analgézii (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a farmakokinetiku lieku EXPAREL, keď sa používa ako zvodná anestézia u detských pacientov vo veku 6 rokov a starších, podporujú údaje zo štúdie 319, otvorenej multicentrickej štúdie fázy 3 na zhodnotenie lieku EXPAREL pri jeho podávaní infiltráciou detským účastníkom vo veku od 12 do menej ako 17 rokov podstupujúcim operáciu chrbtice (1. skupina, n = 61) a detským účastníkom vo veku od 6 do menej ako 12 rokov podstupujúcim operáciu chrbtice alebo srdca
(2. skupina, n = 34). V 1. skupine boli účastníci randomizovaní v pomere 1:1 tak, aby dostali jednu dávku lieku EXPAREL v množstve 4 mg/kg (maximum 266 mg) alebo liečivo bupivakaínium- chlorid v množstve 2 mg/kg (maximum 175 mg). V 2. skupine dostali všetci účastníci jednu dávku lieku EXPAREL v množstve 4 mg/kg (maximum 266 mg). Hlavným cieľom štúdie bolo zhodnotiť farmakokinetiku lieku EXPAREL u detí vo veku 6 rokov a starších.
EXPAREL liposomal je bupivakaín enkapsulovaný v multivezikulárnom lipozomálnom systéme na zavádzanie liekov. Po podaní sa bupivakaín pomaly uvoľňuje z lipozómov počas dlhšieho obdobia.
Absorpcia
Podanie lieku EXPAREL liposomal vedie k detegovateľným systémovým plazmatickým hladinám bupivakaínu do 96 hodín po lokálnej infiltrácii a do 120 hodín po nervovom bloku. Periférne nervové bloky vo všeobecnosti vykazujú systémové plazmatické hladiny bupivakaínu počas predĺženého trvania v porovnaní s lokálnou infiltráciou. Systémové plazmatické hladiny bupivakaínu po podaní lieku EXPAREL liposomal nekorelujú s lokálnou účinnosťou. Rýchlosť systémovej absorpcie bupivakaínu závisí od celkovej dávky podaného lieku, cesty podania a vaskularity miesta podania.
Opisná štatistika farmakokinetických parametrov predstavujúcich dávky lieku EXPAREL liposomal
pri zvodnej anestézii a bloku periférneho nervu u dospelých je uvedená v tabuľke 5 a v tabuľke 6.
Tabuľka 5 Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu po podaní jednej dávky
lieku EXPAREL liposomal prostredníctvom zvodnej anestézie u dospelých
| Parametre | Podanie na miesto zákroku | |
| Bunionekómia106 mg (8 ml) | Hemoroidektómia266 mg (20 ml) | |
| (N = 26) | (N = 25) | |
| Cmax (ng/ml) | 166 (92,7) | 867 (353) |
| Tmax (h) | 2 (0,5 – 24) | 0,5 (0,25 – 36) |
| AUC(0-t) (h•ng/ml) | 5 864 (2 038) | 16 867 (7 868) |
| AUC(inf) (h•ng/ml) | 7 105 (2 283) | 18 289 (7 569) |
| t½ (h) | 34 (17) | 24 (39) |
AUC0-t = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 do času poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie; AUCinf = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 extrapolovaného do nekonečna; Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do dosiahnutia Cmax; t1/2 = zjavný terminálny polčas eliminácie.
Tabuľka 6 Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu po podaní jednorazovej dávky lieku EXPAREL liposomal prostredníctvom bloku periférnych nervov u dospelých
| Parametre | Blok periférnych nervov (zákrok) | |||
| Blok femorálneho nervu (totálna artroplastika kolena) | Nervový blok brachiálneho plexu (totálna artroplastika ramena) | |||
| 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | 133 mg (10 ml) | 266 mg (20 ml) | |
| (N = 19) | (N = 21) | (N = 32) | (N = 32) | |
| Cmax (ng/ml) | 282 (127) | 577 (289) | 209,35 (121) | 460,93 (188) |
| Tmax (h) | 72 | 72 | 48 | 49 |
| AUC(0-t)(h•ng/ml) | 11 878 (7 870) | 22 099 (11 137) | 11 426,28 (7 855) | 28 669,07 (13 205) |
| AUC(inf) (h•ng/ml) | 18 452 (12 092) | 34 491 (5 297) | 12 654,57 (8 031) | 28 774,03 (13 275) |
| t½ (h) | 29,0 (24) | 18,2 (6) | 11 (4) | 15 (6) |
AUC0-t = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 do času poslednej kvantifikovateľnej koncentrácie; AUCinf = plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie verzus čas od času 0 extrapolovaného do nekonečna; Cmax = maximálna plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do dosiahnutia Cmax; t1/2 = zjavný terminálny polčas eliminácie;
Distribúcia
V prípade lieku EXPAREL liposomal sa bupivakaín uvoľní z lipozomálnej matrice zložitým mechanizmom zahŕňajúcim reorganizáciu bariérových lipidových membrán a následnú difúziu lieku počas dlhšieho obdobia. Očakáva sa, že po uvoľnení bupivakaínu z lieku EXPAREL liposomal a systémovej absorpcii bude distribúcia bupivakaínu rovnaká ako v prípade akéhokoľvek prípravku s roztokom bupivakaínium-chloridu.
Bupivakaín sa distribuuje v určitej miere do všetkých tkanív tela, pričom sa vysoké koncentrácie zistili v orgánoch s vysokou perfúziou, ako je pečeň, pľúca, srdce a mozog. Rýchlosť a stupeň difúzie závisia od stupňa naviazania na plazmatický proteín, od stupňa ionizácie a od stupňa rozpustnosti lipidov.
Bupivakaín má vysokú schopnosť naviazania na proteín (95 %), najmä na α1-kyslý glykoproteín, a tiež na albumín vo vyšších koncentráciách. Naviazanie bupivakaínu na plazmatické proteíny závisí od koncentrácie. V prípade bupivakaínu sa v literatúre uvádza pomer hepatálnej extrakcie 0,37 po intravenóznom podaní. Pre bupivakaín sa uvádza distribučný objem v rovnovážnom stave 73 l.
Metabolizmus
Lokálne anestetiká amidového typu, ako je bupivakaín, sa metabolizujú najmä v pečeni prostredníctvom konjugácie s kyselinou glukurónovou. Bupivakaín sa extenzívne metabolizuje, čo dokazuje minimálne množstvo materského lieku v moči. Hlavným metabolitom bupivakaínu je pipekolylxylidín (PPX); približne 5 % bupivakaínu sa premení na PPX. Preukázalo sa, že hlavný pečeňový enzým pri tvorbe PPX je CYP3A4 s použitím pečeňových mikrozómov, hoci menšiu úlohu môžu hrať CYP2C19 a CYP2D6. Hydroxylácia aromatického kruhu je tiež hlavnou cestou metabolizmu vedúceho k menej významným metabolitom. Predpokladá sa, že lipidové zložky lipozómu podliehajú podobnej metabolickej dráhe ako prirodzene sa vyskytujúce lipidy.
Eliminácia
Hlavným exkrečným orgánom väčšiny lokálnych anestetík a ich metabolitov sú obličky. Len 6 % bupivakaínu sa vylúči v nezmenenej forme v moči. Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík môžu byť výrazne zmenené prítomnosťou renálneho ochorenia, faktormi ovplyvňujúcimi pH moču a renálnym prietokom krvi. Na základe týchto poznatkov je potrebné, aby boli lekári opatrní pri podávaní akýchkoľvek lokálnych anestetík u pacientov s ochorením obličiek vrátane lieku EXPAREL liposomal. Z modelov populačnej farmakokinetiky založených na klinických štúdiách s liekom EXPAREL liposomal je zdanlivý klírens v rozsahu od 22,9 l/h v štúdiách infiltrácie do rán až 10,6 l/h pri použití regionálnej analgézie a z dôvodu flip-flop kinetiky odzrkadľuje rýchlosť absorpcie.
Osobitné populácie
Pediatrická populácia
Farmakokinetické profily bupivakaínu po podaní lieku EXPAREL ako jednodávkovej zvodnej anestézie boli podobné u detských a dospelých účastníkov pri zodpovedajúcich chirurgických zákrokoch. Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu, keď sa EXPAREL podával ako zvodná anestézia počas spinálnych alebo kardiotorakálnych zákrokov u detských pacientov vo veku 6 rokov alebo starších, je uvedený v tabuľke 7.
Tabuľka 7 Súhrn farmakokinetických parametrov bupivakaínu s liekom EXPAREL a bupivakaín HCl
| Č. štúdie | Populácia | Skúšaný liek (dávka) | Globálna Cmax(ng/ml) | GlobálnaTmax (h) | AUC (0-t)(ng*h/ml) | AUC (0-inf)(ng*h/ml) |
| Priemer (SD) | Medián(min, max) | Priemer (SD) | Priemer (SD) | |||
| Spinálne zákroky | ||||||
| 319 | 1. skupina: 12 až< 17 rokov (N = 16) | EXPAREL4 mg/kg | 357 (121) | 1,1(0,3; 26,1) | 9 043 (3 763) | 14 246 (9 119) |
| 1. skupina: 12 až< 17 rokov (N = 15) | Bupivakaín2 mg/kg | 564 (321) | 0,9(0,3; 2,5) | 5 233 (2 538) | 5 709 (3 282) | |
| 2. skupina: 6 až< 12 rokov (N = 2) | EXPAREL4 mg/kg | 320 (165) | 7,4(2,4; 12,3) | 10 250 (5 957) | 11 570 (7 307) | |
| Kardiotorakálne zákroky | ||||||
| 319 | 2. skupina: 6 až< 12 rokov (N = 21) | EXPAREL4 mg/kg | 447 (243) | 22,7(0,2; 54,5) | 16 776 (7 936) | 26 164(28 038) |
Starší pacienti
V modeloch populačnej farmakokinetiky na základe klinických štúdií nervového bloku a infiltrácie rán sa pozorovalo približne 29 % zníženie klírensu u starších pacientov, ktoré sa nepovažovalo za klinicky významné.
Porucha funkcie pečene
Rôzne farmakokinetické parametre lokálnych anestetík sa môžu výrazne zmeniť prítomnosťou ochorenia pečene. V štúdii podávania lieku EXPAREL liposomal pacientom s miernym až stredne
závažným ochorením pečene sa zistilo, že u týchto pacientov nie je potrebná úprava dávkovania. Na základe známych skutočností o lokálnych anestetikách amidového typu, ako je bupivakaín, však lekári musia vziať do úvahy, že pacienti s ochorením pečene, najmä pacienti so závažným ochorením pečene, môžu byť citlivejší na možné toxicity lokálnych anestetík amidového typu.
Porucha funkcie obličiek
Populačná farmakokinetická analýza údajov z klinických skúšaní s liekom EXPAREL liposomal
v podmienkach nervového bloku alebo zvodnej anestézie nepreukázala žiadny vplyv miernej až stredne závažnej poruchy funkcie obličiek. EXPAREL liposomal sa neskúmal u jedincov so závažnou poruchou funkcie obliček.
Populačná farmakokinetika
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bloku periférnych nervov nemali vek, pohlavie, telesná hmotnosť ani rasa klinicky významný účinok na farmakokinetiku lieku EXPAREL liposomal.
