TOVIAZ 8 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

TOVIAZ je indikovaný dospelým na liečbu príznakov (zvýšená frekvencia močenia a/alebo naliehavá potreba močenia a/alebo urgentná inkontinencia moču), ktoré sa môžu vyskytovať pri syndróme hyperaktívneho močového mechúra.

Dávkovanie

Dospelí (vrátane starších osôb)

Odporúčaná úvodná dávka je 4 mg jedenkrát denne. Na základe individuálnej odpovede sa dávka môže zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 8 mg.

Dosiahnutie úplného účinku liečby sa pozorovalo v rozpätí 2 až 8 týždňov. Z toho dôvodu sa odporúča po 8 týždňoch liečby prehodnotiť u jednotlivých pacientov jej účinnosť.

U pacientov s normálnou renálnou a hepatálnou funkciou, ktorým sa súbežne podávajú silné inhibítory CYP3A4, má byť maximálna dávka TOVIAZU 4 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov

Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania dennej dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene v závislosti od toho, či súbežne užívajú alebo neužívajú stredne silné alebo silné inhibítory CYP3A4 (pozri časti 4.3, 4.4., 4.5. a 5.2).

1. Mierna porucha GF = 50 - 80 ml/min; Stredná porucha GF (glomerulárna filtrácia) = 30 - 50 ml/min; Závažná porucha GF = < 30 ml/min.

2. Obozretné zvyšovanie dávky. Pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2

3. Stredne silné inhibítory CYP3A4. Pozri časť 4.5

4. Silné inhibítory CYP3A4. Pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5

TOVIAZ je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť TOVIAZU u detí vo veku menej ako 6 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Bezpečnosť a účinnosť TOVIAZU u detí vo veku 6 až 17 rokov neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania

Tablety sa užívajú jedenkrát denne s tekutinou a celé sa prehltnú. TOVIAZ sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na arašidy, alebo na sóju, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1

• Retencia moču

• Retencia žalúdočného obsahu

• Nekontrolovaný glaukóm s uzavretým uhlom

• Myasthenia gravis

• Ťažká porucha funkcie pečene (Child Pugh C)

• Súbežné užívanie silných inhibítorov CYP3A4 u pacientov so strednou až ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek

• Závažná ulcerózna kolitída

• Toxický megakolón.

Pri užívaní TOVIAZU sa má postupovať opatrne u pacientov:

• s rizikom retencie moču pri klinicky závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra (napríklad pri klinicky významnom zväčšení prostaty v dôsledku benígnej hyperplázie prostaty, pozri

  časť 4.3)

• s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami (napríklad pylorostenózou)

• s gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky (napríklad perorálne bisfosfonáty), ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť už existujúcu ezofagitídu

• so zníženou gastrointestinálnou motilitou

• s autonómnou neuropatiou

• s kontrolovaným glaukómom s uzavretým uhlom

  Pri predpisovaní alebo titrácii fesoterodínu pacientom, u ktorých sa predpokladá zvýšená expozícia aktívnemu metabolitu, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 5.1):

• pri poruche funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)

• pri poruche funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)

• pri súbežnom podávaní silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5)

• pri súbežnom podávaní silného inhibítora CYP2D6 (pozri časti 4.5 a 5.2).

Zvýšenie dávky

U pacientov s kombináciou týchto faktorov sa očakáva dodatočný nárast expozície. Môžu sa objaviť od dávky závisiace antimuskarínové nežiaduce reakcie. U pacientov, ktorým je možné zvýšiť dávku na 8 mg raz denne, musí zvýšeniu dávky predchádzať zhodnotenie individuálnej odpovede

a tolerancie.

Musia sa vylúčiť organické príčiny skôr, ako sa zváži akákoľvek liečba antimuskarinikami. Bezpečnosť a účinnosť u pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora močového mechúra zatiaľ neboli stanovené.

Pred liečbou fesoterodínom sa majú posúdiť iné príčiny častého močenia (liečba srdcovej nedostatočnosti alebo ochorenia obličiek). Ak sa u pacienta vyskytuje infekcia močových ciest, má sa zahájiť príslušný terapeutický postup/antibakteriálna liečba.

Angioedém

Pri liečbe fesoterodínom bol hlásený angioedém, ktorý sa vyskytol v niektorých prípadoch po prvej dávke. Niektoré prípady môžu byť spojené s opuchom horných dýchacích ciest a môžu byť život ohrozujúce. Ak sa objaví angioedém, liečba fesoterodínom sa má ukončiť a má sa okamžite podať vhodná liečba.

Silné induktory CYP3A4

Súbežné užívanie fesoterodínu so silným induktorom CYP3A4 (t.j. kabamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Predĺženie QT intervalu

TOVIAZ sa u pacientov, u ktorých existuje riziko predĺženia QT intervalu (napríklad hypokaliémia, bradykardia a súbežné podávanie liekov známych predlžovaním QT intervalu) a s prítomnými relevantnými ochoreniami srdca (napríklad ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca), má podávať opatrne (pozri časť 4.8). Toto platí najmä pri súbežnom užívaní silného inhibítora CYP3A4 (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1).

Laktóza

TOVIAZ, tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

Farmakologické interakcie

Pri súbežnom podávaní fesoterodínu s inými antimuskarinikami alebo liekmi s anticholinergickými vlastnosťami (napríklad amantadín, tricyklické antidepresíva, niektoré neuroleptiká) sa má postupovať opatrne, pretože to môže viesť k zvýrazneniu terapeutických a nežiaducich účinkov (napríklad zápchy, sucha v ústach, ospalosti, retencie moču).

Fesoterodín môže znižovať účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako je napr. metoklopramid.

Farmakokinetické interakcie

In vitro údaje preukázali, že aktívny metabolit fesoterodínu neinhibuje pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 ani neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 alebo 3A4. Je teda nepravdepodobné, že by fesoterodín menil klírens liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom týchto enzýmov.

Inhibítory CYP3A4

Silné inhibítory CYP3A4

Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súbežným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0 a 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1 a 2,5-násobne u pacientov so zníženou

metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má preto pri súbežnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (napríklad atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodón, nelfinavir, ritonavir (a všetky PI-režimy potencované ritonavirom), sachinavir

a telitromycín (pozri časti 4.2 a 4.4)) byť limitovaná na 4 mg.

Stredne silné inhibítory CYP3A4

Po blokáde CYP3A4 sa pri súbežnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4, flukonazolu,

v dávke 200 mg dvakrát denne počas 2 dní zvýšila Cmax aktívneho metabolitu fesoterodínu približne o 19 % a AUC o 27 %. V prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycínu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu a grapefruitovej šťavy) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.

Slabé inhibítory CYP3A4

Účinok slabých inhibítorov CYP3A4 (napr. cimetidínu) sa neskúmal. Neočakáva sa, že prevýši účinok stredne silných inhibítorov.

Induktory CYP3A4

Po indukcii CYP3A4 vyvolanej súbežným podávaním 600 mg rifampicínu jedenkrát denne sa po perorálnom podaní fesoterodínu 8 mg znížili hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu o približne 70 % a 75 %.

Indukcia CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám. Súbežné užívanie

s induktormi CYP3A4 (napríklad karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6

Interakcia s inhibítormi CYP2D6 nebola klinicky testovaná. Priemerné hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6

v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou. Súbežné podávanie silného inhibítora

CYP2D6 môže mať za následok zvýšenie expozície a nežiaduce účinky. Môže byť potrebná redukcia dávky na 4 mg (pozri časť 4.4).

Perorálna antikoncepcia

Fesoterodín neoslabuje potlačenie ovulácie perorálnou hormonálnou antikoncepciou. Fesoterodín nespôsobil žiadne zmeny plazmatických koncentrácií kombinovaných perorálnych kontraceptív obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel.

Warfarín

Klinické skúšanie u zdravých dobrovoľníkov preukázalo, že fesoterodín 8 mg jedenkrát denne nemá žiadny signifikantný vplyv na farmakokinetiku alebo antikoagulačnú aktivitu jednorazovej dávky warfarínu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fesoterodínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity s fesoterodínom preukázali menšiu embryotoxicitu. V reprodukčných štúdiách na zvieratách viedlo perorálne podávanie fesoterodínu gravidným myšiam a králikom počas organogenézy

ku fetotoxicite pri maternálnych expozíciách, ktoré boli 6-násobkom, respektíve 3-násobkom maximálnej odporúčanej humánnej dávky (maximum recommended human dose, MRHD) na základe AUC (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe. TOVIAZ sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa fesoterodín/jeho metabolity vylučujú do materského mlieka, preto sa TOVIAZ nemá užívať u žien počas dojčenia.

Fertilita

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na sledovanie účinku fesoterodínu na ľudskú fertilitu. Zistenia u myší, ktoré sa vystavili približne 5 až 19-násobku MRHD, preukazujú účinok na fertilitu samičiek, avšak nie sú známe klinické dôsledky týchto zistení u zvierat (pozri časť 5.3 ).

Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, že chýbajú údaje o fertilite u ľudí a TOVIAZ sa má podávať iba po dôkladnom zvážení individuálneho rizika a prínosu.

TOVIAZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov treba dbať na opatrnosť z dôvodu možného výskytu vedľajších účinkov, ako sú rozmazané videnie, závrat a ospalosť (pozri časť 4.8).

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Bezpečnosť fesoterodínu sa hodnotila v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach u celkovo 2 859 pacientov s hyperaktívnym močovým mechúrom, z ktorých 780 dostávalo placebo.

Z dôvodu farmakologických vlastností fesoterodínu môže liečba spôsobovať mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky, ako sucho v ústach, suché oči, dyspepsiu a zápchu. Menej často sa môže vyskytnúť retencia moču.

Sucho v ústach, jediná veľmi častá nežiaduca reakcia, sa vyskytla u 28,8 % pacientov v skupine liečenej fesoterodínom v porovnaní s 8,5 % v skupine, v ktorej sa podávalo placebo. Väčšina

nežiaducich reakcií sa objavila počas prvého mesiaca liečby s výnimkou prípadov, ktoré boli klasifikované ako retencia moču, alebo postmikčný reziduálny objem moču väčší ako 200 ml, čo sa mohlo objaviť po dlhodobej liečbe, a boli častejšie u mužov ako u žien.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke

Tabuľka nižšie obsahuje frekvencie nežiaducich reakcií počas liečby získané z placebom kontrolovaných klinických skúšaní a zo skúseností po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené v tejto tabuľke s nasledujúcou frekvenciou podľa konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach s fesoterodínom sa pozorovali prípady výrazne zvýšených hodnôt pečeňových enzýmov s frekvenciou výskytu rovnakou ako v skupine s placebom. Vzťah s liečbou fesoterodínom je nejasný.

Elektrokardiogramy sa získali od 782 pacientov liečených dávkou 4 mg, 785 pacientov liečených dávkou 8 mg, 222 pacientov liečených dávkou 12 mg fesoterodínu a od 780 pacientov, ktorí dostávali

placebo. Interval QT korigovaný podľa hodnoty srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených fesoterodínom nelíšil od pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Miery výskytu QTc ≥ 500 ms

po začatí terapie alebo predĺženie QTc ≥ 60 ms boli 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % a 1,5 % pre fesoterodín 4 mg, 8 mg, 12 mg a placebo v uvedenom poradí. Klinický význam týchto nálezov bude závisieť

od rizikových faktorov jednotlivého pacienta a súčasného stavu (pozri časť 4.4.).

Po uvedení lieku na trh boli popísané prípady retencie moču, ktoré si vyžadovali katetrizáciu, zvyčajne v rámci prvého týždňa liečby fesoterodínom. Väčšinou boli postihnutí starší pacienti (≥ 65 rokov) mužského pohlavia s anamnézou benígnej hyperplázie prostaty (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Predávkovanie antimuskarinikami vrátane fesoterodínu môže spôsobiť závažné anticholinergické účinky. Liečba má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovanie EKG, pričom treba prijať štandardné podporné opatrenia na zvládnutie predĺženia QT intervalu. Fesoterodín bol bezpečný v klinických skúšaniach v dávkach do 28 mg/deň.

V prípade predávkovania fesoterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie. Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

• Závažné centrálne anticholinergické účinky (napríklad halucinácie, silná excitácia) fyzostigmínom

• Kŕče alebo výrazná excitácia benzodiazepínmi

• Respiračná insuficiencia umelou pľúcnou ventiláciou

• Tachykardia betablokátormi

• Retencia moču katetrizáciou

• Mydriáza pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnením pacienta v tmavej miestnosti.