AUGTYRO 160 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - AUGTYRO 160 mg
Liek AUGTYRO je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung cancer, NSCLC).
Liek AUGTYRO je v monoterapii indikovaný na liečbu dospelých a pediatrických pacientov vo veku
12 rokov a starších s pokročilými solídnymi nádormi exprimujúcimi fúziu génov NTRK a
Liečbu AUGTYROM majú začať a dohliadať na ňu lekári so skúsenosťami s používaním protinádorových liekov.
Testovanie ROS1
Výber pacienta na liečbu repotrektinibom na základe ROS1-pozitívneho stavu NSCLC sa má vyhodnotiť pomocou in vitro diagnostickej zdravotníckej pomôcky (in vitro diagnostics, IVD)
s označením CE a zodpovedajúcim účelom určenia. Ak IVD s označením CE nie je dostupná, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1 a 5.1).
Testovanie NTRK
Výber pacienta na liečbu repotrektinibom na základe NTRK-pozitívneho stavu v solídnych nádoroch sa má vyhodnotiť pomocou IVD s označením CE a zodpovedajúcim účelom určenia. Ak IVD
s označením CE nie je dostupná, má sa použiť alternatívny validovaný test (pozri časti 4.1, 4.4 a 5.1). Dávkovanie
ROS1-pozitívny nemalobunkový karcinóm pľúc
Odporúčaná dávka u dospelých je 160 mg repotrektinibu jedenkrát denne počas 14 dní, po ktorej nasleduje dávka 160 mg repotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Solídne nádory s pozitivitou fúzie génov NTRK
Odporúčaná dávka u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších je 160 mg repotrektinibu jedenkrát denne počas 14 dní, po ktorej nasleduje dávka 160 mg repotrektinibu dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Vynechaná dávka
Ak je dávka vynechaná, alebo ak pacient vracia kedykoľvek po užití dávky, má sa v nasledujúcich dávkach pokračovať podľa predpisu. Nesmú sa súčasne užiť dve dávky.
Úpravy dávky z dôvodu nežiaducich reakcií
Odporúčané zníženia dávky z dôvodu nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1:
Tabuľka 1: Odporúčané zníženia dávky z dôvodu nežiaducich reakcií
| Predpísaná dávka | Zníženie dávky | |
| Prvý výskyt | Druhý výskyt | |
| 160 mg jedenkrát denne | 120 mg jedenkrát denne | 80 mg jedenkrát denne |
| 160 mg dvakrát denne | 120 mg dvakrát denne | 80 mg dvakrát denne |
Odporúčané úpravy dávky pri konkrétnych nežiaducich reakciách sú uvedené v tabuľke 2 (pozri časti 4.4 a 4.8).
Tabuľka 2: Odporúčané úpravy dávky pri konkrétnych nežiaducich reakciách
| Nežiaduce reakcie | Závažnosť* | Úprava dávkovania |
| Účinky na centrálny nervový systém | Netolerovateľné2. stupeň | |
| 3. stupeň | ||
| 4. stupeň |
-
Prerušte liečbu, pokým nedôjde k úprave stavu na nižší alebo rovný 1. stupňu alebo východiskovému stavu.
-
Znovu začnite s rovnakou dávkou alebo zníženou dávkou podľa klinickej potreby.
-
Prerušte liečbu, pokým nedôjde k úprave stavu na nižší alebo rovný 1. stupňu alebo východiskovému stavu.
-
Znovu začnite so zníženou dávkou.
-
Liečbu natrvalo ukončite.
| Nežiaduce reakcie | Závažnosť* | Úprava dávkovania |
| Choroba interstícia pľúc (Interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída | Akýkoľvek stupeň | |
| Iné klinicky relevantné nežiaduce reakcie | Netolerovateľný2. stupeň | |
-
Prerušte liečbu, ak máte podozrenie na ILD/pneumonitídu.
-
V prípade potvrdenia ILD/pneumonitídy liečbu natrvalo ukončite.
-
Prerušte liečbu, pokým nedôjde k úprave stavu na nižší alebo rovný 1. stupňu alebo východiskovému stavu.
-
Znovu začnite s rovnakou dávkou alebo zníženou dávkou, ak nežiaduca reakcia odznie do 4 týždňov.
-
alebo
-
stupeň
-
Prerušte liečbu, až kým nežiaduca reakcia neodznie alebo sa nezmierni na 1. stupeň alebo východiskový stav.
-
Znovu začnite s rovnakou dávkou alebo zníženou dávkou, ak nežiaduca reakcia odznie do 4 týždňov.
-
Liečbu natrvalo ukončite, ak nežiaduca reakcia neodznie do 4 týždňov.
-
Liečbu natrvalo ukončite pri opakovaných udalostiach 4. stupňa
*Závažnosť je definovaná podľa Všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events) Národného onkologického inštitútu (National Cancer Institute, NCI), verzia 4.0.
Osobitné populácie
Starší pacienti
U starších pacientov (≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa nepožaduje žiadna úprava dávky. AUGTYRO sa neskúmalo u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok ULN alebo AST > ULN) sa nepožaduje žiadna úprava dávky. AUGTYRO sa neskúmalo u pacientov so stredne závažnou (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN) alebo závažnou (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) poruchou funkcie pečene a AUGTYRO sa nemá používať u pacientov so stredne závažnou/závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť AUGTYRA u pediatrických pacientov mladších ako 18 rokov s ROS1-pozitívnym NSCLC neboli stanovené.
Bezpečnosť a účinnosť AUGTYRA u pediatrických pacientov mladších ako 12 rokov
s NTRK-pozitívnymi solídnymi nádormi neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8 a 5.1, ale neumožňujú uviesť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávkovania.
Spôsob podávania
AUGTYRO je určené na perorálne použitie. Kapsuly sa majú prehltnúť vcelku každý deň v rovnakom čase. Kapsuly sa nesmú otvárať, drviť, žuť a obsah kapsuly sa nesmie rozpúšťať.
AUGTYRO sa môže užívať spolu s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2), nemá sa však užívať s grapefruitom, grapefruitovou šťavou ani s plodmi pomarančovníka horkého (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Účinnosť pri rôznych typoch nádorov
Prínos AUGTYRA sa stanovil v štúdiách s jednou skupinou zahŕňajúcich dospelých pacientov
(N = 88), ktorých nádory preukazovali fúzie génov NTRK. Priaznivé účinky AUGTYRA sa preukázali na základe celkovej miery odpovede a trvania odpovede u obmedzeného počtu typov nádorov. Účinok sa môže kvantitatívne líšiť v závislosti od typu nádoru, ako aj súbežne sa vyskytujúcich zmien v genóme (pozri časť 5.1).
Centrálny nervový systém (CNS)
U pacientov užívajúcich AUGTYRO sa hlásilo široké spektrum nežiaducich reakcií CNS vrátane závratu, ataxie a kognitívnych porúch (pozri časť 4.8).
Pacientov je potrebné upozorniť na tieto riziká súvisiace s AUGTYROM, pretože môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby v prípade výskytu nežiaducich reakcií CNS neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje (pozri časť 4.7). Podávanie AUGTYRA sa má prerušiť a následne po zlepšení obnoviť s rovnakou alebo zníženou dávkou, alebo natrvalo ukončiť podľa závažnosti (pozri časť 4.2).
Choroba interstícia pľúc (Interstitial lung disease, ILD)/pneumonitída
Pacientov je potrebné upozorniť, aby hlásili symptómy ILD/pneumonitídy, ktoré môžu zahŕňať dýchavičnosť, kašeľ, sipot, bolesť alebo zvieranie na hrudi a hemoptýzu. Pacientov je potrebné sledovať z hľadiska nových alebo zhoršujúcich sa pľúcnych symptómov indikujúcich ILD/pneumonitídu. U pacientov s podozrením na ILD/pneumonitídu sa má podávanie AUGTYRA prerušiť a pri potvrdení ILD/pneumonitídy sa má natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).
Zlomeniny kostrovej sústavy
V klinických štúdiách sa u dospelých a pediatrických pacientov liečených AUGTYROM hlásili zlomeniny kostrovej sústavy. U dospelých a pediatrických pacientov sa niektoré zlomeniny vyskytli pri páde alebo inom zranení postihnutej oblasti. U niektorých pacientov sa hlásili rádiologické abnormality, ktoré môžu naznačovať nádorové postihnutie. U dospelých aj pediatrických pacientov bola väčšina zlomenín zlomeniny dolných končatín (napr. fibula, tibia alebo chodidlo). Pacientov
s prejavmi alebo symptómami (napr. bolesť, zmeny mobility, deformita) zlomenín je potrebné okamžite vyšetriť.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených AUGTYROM sa hlásila liekom indukovaná hepatotoxicita (pozri časť 4.8). Podľa klinickej indikácie sa majú monitorovať testy funkcie pečene vrátane ALT, AST a bilirubínu.
Porucha funkcie pečene
AUGTYRO sa neskúmalo u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. AUGTYRO sa nemá používať u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene z dôvodu potenciálneho rizika nadmernej expozície a zvýšeného rizika nežiaducich účinkov (pozri časti 4.2 a 5.2).
Antikoncepcia u žien a mužov
AUGTYRO môže zapríčiniť poškodenie plodu, ak sa podá tehotnej žene (pozri časť 5.3).
Pred začatím liečby AUGTYROM majú ženy vo fertilnom veku podstúpiť tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby AUGTYROM a 2 mesiace po poslednej dávke.
AUGTYRO môže znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie vrátane perorálnej antikoncepcie (pozri časti 4.5 a 4.6).
Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby AUGTYROM a 4 mesiace po poslednej dávke používať kondómy (pozri časti 4.6 a 5.3).
Pediatrická populácia
Údaje o dlhodobej bezpečnosti týkajúce sa používania AUGTYRA u pediatrických pacientov vo veku
12 rokov a starších nie sú dostupné. Liekové interakcie
Súbežné podávanie AUGTYRA so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A/P-gp zvyšuje plazmatické koncentrácie repotrektinibu (pozri časť 4.5), čo môže zvýšiť riziko nežiaducich reakcií. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu AUGTYRA so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A/P-gp.
Počas liečby AUGTYROM sa má vyhnúť konzumácii grapefruitov a grapefruitových produktov.
Súbežné podávanie AUGTYRA so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A/P-gp znižuje koncentrácie repotrektinibu (pozri časť 4.5), čo môže znížiť účinnosť AUGTYRA, a má sa mu vyhnúť.
Pomocné látky
AUGTYRO obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej kapsule, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Na základe údajov in vitro je repotrektinib substrátom CYP3A4 a P-gp. Účinky iných látok na repotrektinib
Účinok inhibítorov CYP3A4 a inhibítorov P-gp na repotrektinib
Súbežné podávanie viacerých perorálnych dávok itrakonazolu (silný inhibítor CYP3A4 a P-gp)
s jednorazovou dávkou 80 mg repotrektinibu zvýšilo hodnotu AUC0-inf repotrektinibu 5,9-násobne a Cmax 1,7-násobne. Súbežné podávanie AUGTYRA so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 alebo P-gp (vrátane, ale nie výlučne, ritonaviru, sakvinaviru, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, verapamilu, nifedipínu, felodipínu, fluvoxamínu, grapefruitu alebo
plodov pomarančovníka horkého) zvyšuje plazmatické koncentrácie repotrektinibu a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
Účinok induktorov CYP3A4 a P-gp na repotrektinib
Súbežné podávanie viacerých perorálnych dávok rifampicínu (silný induktor CYP3A4 a P-gp)
s jednorazovou dávkou 160 mg repotrektinibu znížilo hodnotu AUC0-inf repotrektinibu o 92 % a Cmax o 79 %. Súbežné podávanie AUGTYRA so silnými alebo stredne silnými induktormi CYP3A4 alebo P-gp (vrátane, ale nie výlučne, karbamazepínu, fenytoínu, rifampicínu, ľubovníka bodkovaného –
Hypericum perforatum, apalutamidu, ritonaviru) znižuje plazmatické koncentrácie repotrektinibu a preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
Účinky repotrektinibu na iné látky
Účinok repotrektinibu na substráty CYP3A4
Repotrektinib je stredne silný induktor CYP3A4. Súbežné podávanie repotrektinibu v dávke 160 mg jedenkrát denne počas 14 dní, po ktorom nasledovalo dávkovanie dvakrát denne počas 7 dní, znížilo hodnotu AUC0-inf o 69 % a Cmax o 48 % jednorazovej perorálnej dávky midazolamu (substrát CYP3A4). Pri súbežnom podávaní substrátov CYP3A4 (vrátane, ale nie výlučne, cisapridu, cyklosporínu, fentanylu, takrolimusu, alfentanilu, sirolimusu, everolimusu, lovastatínu a simvastatínu) s repotrektinibom je potrebná opatrnosť z dôvodu rizika terapeutického zlyhania.
Účinok repotrektinibu na substráty CYP2B6
Štúdie in vitro naznačujú, že repotrektinib je induktorom CYP2B6. Súbežné podávanie AUGTYRA so substrátmi citlivými na substráty CYP2B6 (vrátane, ale nie výlučne, bupropiónu, efavirenzu) môže znížiť ich expozíciu.
Účinok repotrektinibu na substráty enzýmov regulovaných PXR
In vitro štúdie naznačujú, že repotrektinib môže indukovať enzýmy regulované pregnanovým receptorom X (pregnane X receptor, PXR), ktoré zahŕňajú CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT. Údaje in vitro tiež naznačujú, že repotrektinib inhibuje CYP2C8, CYP2C9 a UGT1A1. Výsledný účinok indukcie a inhibície in vivo alebo ich klinický význam nie sú známe. Súbežné podávanie AUGTYRA so substrátmi CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19 (vrátane, ale nie výlučne, repaglinidu, warfarínu, tolbutamidu alebo omeprazolu) môže zmeniť ich expozíciu.
Účinok repotrektinibu na iné transportné substráty
Údaje in vitro naznačujú, že repotrektinib inhibuje P-gp, proteín rezistencie proti nádorovému ochoreniu prsníka (breast cancer resistant protein, BCRP), polypeptid transportujúci organické anióny (OATP1B1), proteín vytláčajúci viaceré liečivá a toxíny (MATE1) a MATE2-K. Súbežné podávanie AUGTYRA so substrátmi citlivými na P-gp (vrátane, ale nie výlučne, dabigatran-etexilátu, digoxínu, edoxabánu alebo fexofenadínu), BCRP (vrátane, ale nie výlučne, metotrexátu, rosuvastatínu, sulfasalazínu), OATP1B1 (vrátane, ale nie výlučne, valsartanu, statínov), MATE1 alebo MATE2-K (vrátane, ale nie výlučne, metformínu) môže zvýšiť ich expozíciu. Klinický význam nie je známy.
Perorálna antikoncepcia
Repotrektinib je stredne silný induktor CYP3A4, môže tak znížiť expozíciu progestínu alebo estrogénu do takej miery, že by mohol znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie vrátane perorálnej antikoncepcie. Preto sa má ženám používajúcim systémovo pôsobiacu hormonálnu antikoncepciu odporučiť, aby používali bariérovú metódu (pozri časť 4.6).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Pred začatím liečby AUGTYROM majú pacientky vo fertilnom veku podstúpiť tehotenský test pod lekárskym dohľadom.
Pacientky vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu počas liečby AUGTYROM a minimálne 2 mesiace po poslednej dávke. AUGTYRO môže znížiť účinnosť systémovo pôsobiacej hormonálnej antikoncepcie vrátane perorálnej antikoncepcie. Ak sa používa hormonálna antikoncepcia, ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby používali prídavnú bariérovú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Pacienti mužského pohlavia s partnerkami vo fertilnom veku musia počas liečby a 4 mesiace po poslednej dávke AUGTYRA používať kondómy.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa použitia AUGTYRA u tehotných žien. Na základe štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku môže repotrektinib pri podaní tehotným ženám zapríčiniť poškodenie plodu. AUGTYRO sa nesmie používať, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu AUGTYROM. Ženy vo fertilnom veku musia používať vysoko účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 5.3).
Dojčenie
Nie je známe, či sa repotrektinib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Dojčenie sa má počas liečby AUGTYROM a 10 dní po poslednej dávke prerušiť.
Fertilita
Nevykonali sa žiadne štúdie fertility s repotrektinibom (pozri časť 5.3). Účinok repotrektinibu na fertilitu žien a mužov nie je známy.
AUGTYRO má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť na potenciálne účinky na CNS a poruchy videnia v súvislosti s AUGTYROM, pretože môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné upozorniť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, ak sa u nich vyskytujú nežiaduce reakcie CNS a poruchy videnia (pozri časti 4.4 a 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami u dospelých boli závrat (65 %), dysgeúzia (57 %), zápcha (39 %), parestézia (39 %), anémia (38 %) a dyspnoe (31 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli pneumónia (6,2 %), dyspnoe (3,5 %), pleurálny výpotok (3,0 %), pyrexia (1,2 %), svalová slabosť (1,1 %), anémia (1,1 %) a pneumonitída (1,1 %). Nežiaduce reakcie ≥ 3 stupňa sa
vyskytli u 43 % pacientov a najčastejšie hlásenými boli anémia (8,8 %), dyspnoe (6,7 %), pneumónia (5,7 %), zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi (3,4 %), zvýšenie telesnej hmotnosti (3,2 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (2,7 %), pleurálny výpotok (2,3 %) a znížený počet neutrofilov (2,1 %). K trvalému ukončeniu liečby z dôvodu výskytu nežiaducej reakcie došlo u 6,2 % pacientov.
Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke
V tabuľke 3 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených AUGTYROM v štúdii TRIDENT-1 u dospelých (n = 565) a v tabuľke 4 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených AUGTYROM v štúdii CARE (n = 38) zahŕňajúce pediatrických pacientov. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Ak to nie je uvedené inak, frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách výskytu nežiaducich udalostí zo všetkých príčin identifikovaných v klinickej štúdii s pacientami
vystavenými AUGTYRU s mediánom trvania 7,6 mesiaca. Informácie o hlavnej klinickej štúdii, pozri časť 5.1.
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u dospelých pacientov liečených AUGTYROM
| % všetkých stupňov | % ≥ 3. stupňa | ||
| Infekcie a nákazy | |||
| Veľmi časté | pneumónia | 10,3 | 5,7 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté | anémia | 38,1 | 8,8 |
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Časté | hyperurikémiaa | 5,0 | 0,7 |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté | závratb | 65,5 | 3,2 |
| ataxiac | 29,0 | 0,5 | |
| kognitívne poruchyd | 22,3 | 1,2 | |
| parestéziae, | 39,1 | 0,7 | |
| periférna senzorická neuropatiaf | 20,2 | 1,1 | |
| poruchy spánkug | 17,3 | 0,2 | |
| bolesť hlavy | 20,0 | 0,4 | |
| dysgeúziah | 56,5 | 0 | |
| Poruchy oka | |||
| Veľmi časté | poruchy videniai | 14,2 | 0,5 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Veľmi časté | dyspnoe | 31,3 | 6,7 |
| kašeľ | 18,9 | 0,2 | |
| Časté | pneumonitídaj | 3,2 | 0,9 |
| pleurálny výpotok | 7,1 | 2,3 | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté | nauzea | 20,7 | 1,2 |
| vracanie | 14,5 | 1,1 | |
| zápcha | 39,3 | 0,2 | |
| hnačka | 15,0 | 0,9 | |
| Časté | bolesť brucha | 7,3 | 0,5 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Veľmi časté | svalová slabosť | 21,6 | 1,9 |
| bolesť v končatine | 11,9 | 0,4 | |
| artralgia | 15,2 | 0,4 | |
| myalgia | 12,2 | 0,5 | |
| bolesť chrbta | 10,1 | 0,5 | |
| Časté | zlomeniny kostrovej sústavyk | 3,5 | 0,5 |
| % všetkých stupňov | % ≥ 3. stupňa | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | pyrexia | 12,7 | 0,7 |
| únava | 24,8 | 1,2 | |
| znížená chuť do jedla | 11,3 | 0,4 | |
| periférny edém | 11,7 | 0 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Veľmi časté | zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi | 17,5 | 3,4 |
| zvýšenie telesnej hmotnosti | 14,7 | 3,2 | |
| zvýšená hladina alanínaminotransferázy | 22,1 | 1,9 | |
| zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 20,9 | 2,7 | |
| Časté | znížený počet lymfocytov | 4,6 | 1,6 |
| znížený počet bielych krviniek | 9,0 | 0,9 | |
| znížený počet neutrofilov | 8,0 | 2,1 | |
| zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy | 6,7 | 1,2 | |
| zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi | 8,3 | 1,1 | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Časté | pád | 4,6 | 0,5 |
a Hyperurikémia (hyperurikémia, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi)
b Závrat (závrat, vertigo, posturálny závrat, závrat pri námahe, polohové vertigo)
c Ataxia (ataxia, porucha chôdze, porucha rovnováhy, cerebelárna ataxia, porucha koordinácie, nystagmus)
d Kognitívne poruchy (porucha pamäte, poruchy pozornosti, kognitívna porucha, stav zmätenosti, delírium, amnézia, porucha pozornosti s hyperaktivitou, afázia, zmenený stav vedomia, znížený stupeň vedomia, bradyfrénia, bludy, dysgrafia, halucinácie, duševná zaostalosť, mentálna porucha, zmeny duševného stavu, neurologická dekompenzácia)
e Parestézia (parestézia, hypoestézia, dysestézia, pocit pálenia, anestézia, mravčenie)
f Periférna senzorická neuropatia (neuralgia, periférna neuropatia, periférna senzorická neuropatia, periférna motorická neuropatia, periférna senzomotorická neuropatia, polyneuropatia)
g Poruchy spánku (somnolencia, insomnia, hypersomnia, syndróm spánkového apnoe, porucha spánku, abnormálne sny, narkolepsia, syndróm obštrukčného spánkového apnoe, chrápanie)
h Dysgeúzia (dysgeúzia, porucha chuti, ageúzia, senzorická porucha, alodýnia, hypogeúzia, strata senzorických schopností) i Poruchy videnia (rozmazané videnie, zhoršenie videnia, suché oko, fotofóbia, porucha zorného poľa, konjunktivitída, diplopia, bolesť oka, periorbitálny edém, astenopia, katarakta, očný hematóm, fotosenzitívna reakcia, znížená zraková ostrosť, zákaly sklovca, blefarospazmus, jadrová katarakta, farbosleposť, infekcia oka, očný edém, opuch oka, ochorenie očného viečka, poranenie očného viečka, svrbenie očných viečok, glaukóm, iridocyklitída, myopia, šeroslepota, oftalmický herpes zoster, orbitálny edém)
j Pneumonitída (pneumonitída, choroba interstícia pľúc)
k Zlomeniny kostrovej sústavy (zlomenina chodidla, zlomenina rebra, patologická zlomenina, zlomenina acetabula, zlomenina členka, zlomenina femuru, zlomenina fibuly, kompresná zlomenina chrbtice, zlomenina sterna, zlomenina hornej končatiny)
Tabuľka 4: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u pediatrických pacientov vo veku ≤ 18 rokov
liečených AUGTYROM v štúdii CARE*
| % všetkých stupňov | % ≥ 3. stupňa | ||
| Infekcie a nákazy | |||
| Časté | pneumónia | 5,3 | 2,6 |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | |||
| Veľmi časté | anémia | 50,0 | 15,8 |
| % všetkých stupňov | % ≥ 3. stupňa | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | |||
| Veľmi časté | zvýšená chuť do jedla | 13,2 | 0 |
| hyperkaliémia | 10,5 | 0 | |
| hyperurikémiaa | 15,8 | 0 | |
| Poruchy nervového systému | |||
| Veľmi časté | závrat | 21,1 | 0 |
| ataxiab | 15,8 | 0 | |
| kognitívne poruchyc | 10,5 | 0 | |
| parestézia | 13,2 | 0 | |
| poruchy spánkud | 18,4 | 2,6 | |
| bolesť hlavy | 31,6 | 0 | |
| dysgeúziae | 26,3 | 0 | |
| Časté | periférna senzorická neuropatiaf | 5,3 | 0 |
| Poruchy oka | |||
| Veľmi časté | poruchy videniag | 10,5 | 0 |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | |||
| Veľmi časté | dyspnoe | 15,8 | 2,6 |
| kašeľ | 26,3 | 0 | |
| Časté | pleurálny výpotok | 5,3 | 2,6 |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |||
| Veľmi časté | nauzea | 28,9 | 0 |
| vracanie | 21,1 | 0 | |
| zápcha | 39,5 | 2,6 | |
| hnačka | 18,4 | 5,3 | |
| bolesť brucha | 15,8 | 2,6 | |
| Časté | orálna parestézia | 7,9 | 0 |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |||
| Veľmi časté | zlomeniny kostrovej sústavyh | 18,4 | 5,3 |
| artralgia | 10,5 | 0 | |
| Časté | myalgia | 7,9 | 0 |
| svalová slabosť | 7,9 | 0 | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |||
| Veľmi časté | pyrexia | 26,3 | 0 |
| únava | 36,8 | 2,6 | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |||
| Veľmi časté | zvýšená hladina kreatínfosfokinázy v krvi | 15,8 | 0 |
| zvýšenie telesnej hmotnosti | 26,3 | 15,8 | |
| znížený počet lymfocytov | 18,4 | 0 | |
| znížený počet bielych krviniek | 23,7 | 0 | |
| znížený počet neutrofilov | 21,1 | 2,6 | |
| zvýšená hladina aspartátaminotransferázy | 23,7 | 2,6 | |
| zvýšená hladina alkalickejfosfatázy v krvi | 13,2 | 0 | |
| Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu | |||
| Časté | pád | 7,9 | 0 |
a Hyperurikémia (hyperurikémia, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi)
b Ataxia (porucha chôdze, ataxia)
c Kognitívne poruchy (afázia, stav zmätenosti, porucha pamäte, porucha pozornosti s hyperaktivitou, znížená úroveň vedomia)
d Poruchy spánku (somnolencia, insomnia, syndróm obštrukčného spánkového apnoe)
e Dysgeúzia (dysgeúzia, alodýnia)
f Periférna senzorická neuropatia (periférna senzorická neuropatia, periférna motorická neuropatia)
g Poruchy videnia (rozmazané videnie, bolesť oka, homonymná hemianopia, fotofóbia, porucha zraku)
h Zlomeniny kostrovej sústavy (zlomenina členka, zlomenina chodidla, únavová zlomenina, zlomenina fibuly, zlomenina, zlomenina tibie)
* Frekvencie zahŕňajú údaje od dvoch dospelých pacientov
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Závrat
U 565 dospelých pacientov, ktorí dostali aspoň jednu dávku AUGTYRA v štúdii TRIDENT-1, sa závrat (zahŕňajúci závrat, vertigo, posturálny závrat, závrat pri námahe a polohové vertigo) hlásil u 65,5 % (370/565) pacientov. Závrat 3. stupňa sa hlásil u 3,2 % (18/565) pacientov.
Medián času do nástupu bol 7 dní (rozsah: 1 deň až 2,1 roka). K vyriešeniu došlo u 187 pacientov (50,5 %) s mediánom času do vyriešenia 40,0 týždňov (rozsah: 0,1 týždňa až 323,6+ týždňov).
Zníženie dávky sa vyžadovalo u 11,5 % (65/565) pacientov a u 10,3 % (58/565) sa vyžadovalo prerušenie dávky AUGTYRA z dôvodu závratu.
Ataxia
Ataxia (zahŕňajúca ataxiu, poruchy chôdze, poruchu rovnováhy, cerebelárnu ataxiu a abnormálnu koordináciu) sa hlásila u 29,0 % (164/565) pacientov. Ataxia 3. stupňa sa hlásila u 0,5 % (3/565) pacientov. Medián času do nástupu bol 17 dní (rozsah: 1 deň až 3,1 roka). K vyriešeniu došlo
u 85 pacientov (51,8 %) s mediánom času do vyriešenia 28,4 týždňov (rozsah: 0,4+ týždňa až 257,6+ týždňov). Zníženie dávky sa vyžadovalo u 7,6 % (43/565) pacientov, u 5,0 % (28/565) sa vyžadovalo prerušenie dávky a 0,2 % (1/565) ukončilo liečbu AUGTYROM z dôvodu ataxie.
Kognitívne poruchy
Kognitívne poruchy sa hlásili u 22,3 % (126/565) pacientov. Kognitívne poruchy zahŕňali poruchu pamäte (12,2 %), poruchy pozornosti (10,3 %), kognitívnu poruchu (6,2 %), stav zmätenosti (2,1 %), delírium (1,2 %), amnéziu (0,9 %), poruchu pozornosti s hyperaktivitou, afáziu (každé 0,7 %), znížený stupeň vedomia (0,5 %), zmenený stav vedomia, neurologickú dekompenzáciu (každé 0,4 %), bradyfréniu, bludy, dysgrafiu, halucinácie, duševnú zaostalosť, mentálnu poruchu a zmenu duševného stavu (každé 0,2 %). Kognitívne poruchy 3. stupňa sa hlásili u 1,2 % (7/565) pacientov. Medián času do nástupu kognitívnych porúch bol 37 dní (rozsah: 1 deň až 2,1 roka). K vyriešeniu došlo
u 56 pacientov (44,4 %) s mediánom času do vyriešenia 69,3 týždňov (rozsah: 0,1 týždňa až 235,7+ týždňov). Zníženie dávky sa vyžadovalo u 1,9 % (11/565) pacientov, u 1,6 % (9/565) sa vyžadovalo prerušenie dávky a 0,9 % (5/565) pacientov ukončilo liečbu AUGTYROM z dôvodu kognitívnych nežiaducich reakcií.
Výskyty hlásených nežiaducich reakcií CNS boli podobné u pacientov s metastázami v CNS alebo bez nich.
Zlomeniny kostrovej sústavy
Zlomeniny kostrovej sústavy (zahŕňajúce zlomeninu chodidla, zlomeninu rebra, patologickú zlomeninu, zlomeninu acetabula, zlomeninu členka, zlomeninu femuru, zlomeninu fibuly, kompresnú zlomeninu chrbtice, zlomeninu sterna, zlomeninu hornej končatiny) sa hlásili u 3,5 % (20/565) pacientov. Zlomeniny kostrovej sústavy 3. stupňa sa hlásili u 0,4 % (2/565) pacientov. Medián času do nástupu bol 5,6 mesiacov (rozsah: 10 dní až 2,5 roka). K vyriešeniu došlo u 10 pacientov (50,0 %)
s mediánom času do vyriešenia 40 týždňov (rozsah: 0,1 týždňa až 220,9+ týždňov). Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 0,7 % (4/565) pacientov. Ukončenie liečby AUGTYROM sa vyžadovalo u 0,2 % (1/565) pacientov z dôvodu zlomenín kostrovej sústavy.
Zlomeniny kostrovej sústavy (zahŕňajúce zlomeninu členka, zlomeninu chodidla, zlomeninu, únavovú zlomeninu, zlomeninu tíbie a zlomeninu fibuly) sa hlásili u 18,4 % (7/38) pediatrických pacientov.
Zlomeniny kostrovej sústavy 3. stupňa sa hlásili u 5,3 % (2/38) pediatrických pacientov. Medián času
do nástupu bol 4,2 mesiacov (rozsah: 25 dní až 16,9 mesiacov). K vyriešeniu došlo u 57,1 %
(4/7) pacientov s časom do vyriešenia 10 dní-6,7 mesiacov. Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 10,5 % (4/38) pacientov. Ukončenie liečby AUGTYROM sa vyžadovalo u 2,6 % (1/38) pediatrických pacientov z dôvodu zlomenín kostrovej sústavy.
ILD/pneumonitída
U 565 pacientov liečených AUGTYROM sa ILD/pneumonitída hlásili u 3,2 % (18/565) pacientov. ILD/pneumonitída 3. stupňa sa hlásili u 0,9 % (5/565) pacientov. Medián času do nástupu bol 56 dní (18 dní až 11,7 mesiacov). K vyriešeniu došlo u 12 pacientov (66,7 %) s mediánom času do vyriešenia 7,4 týždňov (rozsah: 0,6 týždňa až 67,7+ týždňov). Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 1,4 % (8/565) pacientov, u 0,5 % (3/565) pacientov sa vyžadovalo zníženie dávky a 0,9 % (5/565) pacientov natrvalo ukončilo liečbu AUGTYROM z dôvodu ILD/pneumonitídy.
Dyspnoe
U 565 pacientov liečených AUGTYROM sa dyspnoe vyskytlo u 31,3 % (177/565) pacientov, s 3. stupňom u 5,1 % (29/565). Medián času do nástupu dyspnoe bol 43 dní (rozsah: 1 deň až
2,1 roka). K vyriešeniu došlo u 75 pacientov (42,4 %) s mediánom času do vyriešenia 35,6 týždňov (rozsah: 0,1 týždňa až 269,1+ týždňov). Zníženie dávky sa vyžadovalo u 1,6 % (9/565) pacientov, u 6,5 % (37/565) sa vyžadovalo prerušenie dávky a u 1,1 % (6/565) pacientov sa vyžadovalo ukončenie liečby AUGTYROM z dôvodu dyspnoe.
Hepatotoxicita
U 565 pacientov liečených AUGTYROM sa zvýšená hladina alaníntransaminázy (ALT) vyskytla
u 22,1 % (125/565) pacientov, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (AST) sa vyskytla u 20,9 % (118/565), vrátane zvýšenej hladiny ALT 3. stupňa u 1,8 % (10/565) a zvýšenej hladiny AST 3. stupňa u 2,5 % (14/565). Medián času do nástupu bol 19 dní (rozsah: 1 deň až 2,9 roka). K vyriešeniu došlo
u 120 pacientov (78,9 %) s mediánom času do vyriešenia 5 týždňov (0,7+ týždňa až 92,0+ týždňov). Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 3 % (17/565) pacientov, u 1,2 % (7/565) pacientov sa vyžadovalo zníženie dávky.
Poruchy zraku
U 565 pacientov, ktorí dostávali AUGTYRO, sa zmeny videnia vyskytli u 14,2 % (80/565) pacientov, vrátane poruchy videnia 3. stupňa u 0,5 % (3/565). Poruchy videnia zahŕňali rozmazané videnie
(4,1 %), zhoršenie videnia (2,3 %), suché oko (1,6 %). K vyriešeniu došlo u 34 pacientov (42,5 %)
s rozsahom času do vyriešenia 0,1 týždňa až 226,9+ týždňov. Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 1,2 % (7/565) pacientov, u 0,2 % (1/565) pacientov sa vyžadovalo zníženie dávky a 0,2 % (1/565) pacientov natrvalo ukončilo liečbu AUGTYROM z dôvodu porúch videnia.
Svalová slabosť
AUGTYRO môže spôsobiť svalovú slabosť so zvýšením hladiny kreatínfosfokinázy (creatine phosphokinase, CPK) alebo bez neho. U 565 pacientov liečených AUGTYROM sa svalová slabosť vyskytla u 21,6 % (122/565) pacientov, s 3. stupňom u 1,9 % (11/565). Medián času do nástupu svalovej slabosti bol 39 dní (rozsah: 1 deň až 3,4 roka). K vyriešeniu došlo u 49 pacientov (40,2 %) s mediánom času do vyriešenia 86,6 týždňov (0,3 týždňa až 236,6+ týždňov). Prerušenie dávky sa vyžadovalo u 5,5 % (31/565) pacientov, u 4,8 % (27/565) pacientov sa vyžadovalo zníženie dávky a 0,9 % (5/565) pacientov natrvalo ukončilo liečbu AUGTYROM z dôvodu svalovej slabosti.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť AUGTYRA sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej štúdii CARE fázy I/II s jednou skupinou s viacerými kohortami s 38 pediatrickými pacientami (zahŕňajúcich 22 pediatrických pacientov vo veku < 12 rokov, 14 pediatrických pacientov vo veku 12-17 rokov a 2 pacientov vo veku
≥ 18 rokov) s pokročilými alebo metastatickými nádormi s fúziou génov ALK, ROS1 alebo NTRK1-3.
Zo 14 pacientov vo veku 12 až 17 rokov bolo 7 pacientov pozitívnych na NTRK.
Nežiaduce reakcie pozorované u pediatrických pacientov boli vzhľadom na frekvenciu a intenzitu porovnateľné s tými, ktoré sa pozorovali u dospelých, okrem zlomenín kostrovej sústavy, ktoré sa
pozorovali s vyššou frekvenciou u pediatrických pacientov (18,4 %) v porovnaní s dospelými (3,5 %). V spektre nežiaducich reakcií hlásených u dospelých a v pediatrickej populácii neboli zjavné žiadne rozdiely a nepozorovali sa žiadne nové ani neočakávané nežiaduce reakcie. Udalosti hlásené
v dospelej populácii je možné pozorovať aj u detí a dospievajúcich. Najčastejšími nežiaducimi reakciami u pediatrických pacientov boli zápcha, únava a bolesť hlavy. Najčastejšími nežiaducimi reakciami ≥ 3. stupňa u pediatrických pacientov boli zvýšenie telesnej hmotnosti, hnačka a zlomeniny kostrovej sústavy.
Starší pacienti
Z 565 pacientov, ktorí dostávali AUGTYRO bolo 25 % vo veku 65 rokov alebo starších a 6 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií bola u pacientov vo veku
< 65 rokov a u pacientov vo veku ≥ 65 rokov vo všeobecnosti podobná. Frekvencie výskytu závažných nežiaducich reakcií boli vyššie u pacientov vo veku 65-75 rokov (48 %) a pacientov vo veku ≥ 75 rokov (63 %) v porovnaní s pacientmi vo veku 18-65 rokov (37 %). Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami u pacientov vo veku ≥ 65 rokov boli pneumónia a pleurálny výpotok. Miera ukončenia liečby bola vyššia u pacientov vo veku 65-75 rokov (16 %) a ≥ 75 rokov (23 %) v porovnaní s pacientmi vo veku 18-65 rokov (9 %).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - AUGTYRO 160 mg
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, inhibítory proteínových kináz, ATC kód: L01EX28 Mechanizmus účinku
Repotrektinib je inhibítorom protoonkogénnej tyrozín-proteínkinázy ROS1, tropomyozínových receptorových tyrozínkináz (tropomyosin receptor tyrosine kinases, TRK) TRKA, TRKB, TRKC a kinázy anaplastického lymfómu (anaplastic lymphoma kinase, ALK) s hodnotami IC50 0,05 až 1,04 nmol/l.
Fúzne proteíny, ktoré obsahujú domény ROS1 alebo TRK, dokážu riadiť tumorogénny potenciál prostredníctvom hyperaktivácie downstream signálnych dráh, čo vedie k neobmedzenej bunkovej proliferácii. Repotrektinib preukázal in vitro a in vivo inhibíciu bunkových línií exprimujúcich cielené fúzne onkogény ROS1, TRKA, TRKB, TRKC a príslušné mutácie (ROS1G2032R, ROS1D2033N, TRKAG595R, TRKBG639R, TRKCG623R). Repotrektinib sa viaže vnútri ohraničenia väzbového miesta ATP a zabraňuje stérickej interferencii spôsobenej mutáciami v čele rozpúšťadla aj v gatekeeper génoch.
Elektrofyziológia srdca
Analýza údajov EKG od 334 pacientov v štúdii TRIDENT-1 fázy 2, ktorí dostávali AUGTYRO v odporúčanej dávke (neznámy prandiálny stav) preukázala, že horná hranica 90 % intervalu
spoľahlivosti (confidence interval, CI) priemernej zmeny QTcF od východiskovej hodnoty (ΔQTcF) prekročila 10 milisekúnd (ms) pre niekoľko odhadov časového bodu, ale zostala na hodnote < 20 ms. Pacienti so zvýšeným rizikom predĺženia QTc neboli zaradení do štúdie TRIDENT-1.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť repotrektinibu sa hodnotila v multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii s jednou skupinou s viacerými kohortami (TRIDENT-1) fázy I/II s dospelými pacientami so solídnymi nádormi
s prestavbami génu ROS1 alebo NTRK1-3. Pacienti dostávali rôzne dávky a mali rôzne dávkovacie režimy repotrektinibu (156 [91 %] dostávalo dávku 160 mg repotrektinibu perorálne jedenkrát denne počas prvých 14 dní liečby, po ktorých nasledovala dávka 160 mg perorálne dvakrát denne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity).
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (overall response rate, ORR) podľa zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR) v súlade s kritériami hodnotenia odpovede u solídnych nádorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) verzie 1.1. Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli trvanie odpovede (duration of response, DOR), prežívanie bez progresie ochorenia (progression free survival, PFS) podľa BICR v súlade s RECIST verzia 1.1 a celkové prežívanie (overall survival, OS). Intrakraniálna odpoveď v súlade s modifikovanými kritériami RECIST verzia 1.1 bola posudzovaná podľa BICR. Hodnotenie nádorov pomocou zobrazovania sa vykonávalo minimálne každých 8 týždňov.
ROS1-pozitívny NSCLC
Účinnosť repotrektinibu sa hodnotila v podskupine dospelých pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým ROS1-pozitívnym NSCLC zozbieranej zo štúdie TRIDENT-1 fázy I/II. Pacienti museli mať výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 1,merateľné ochorenie podľa RECIST verzia 1.1 s následným sledovaním ≥ 8 mesiacov po prvej dávke. Identifikácia fúzií ROS1 v nádorových vzorkách sa prospektívne určovala v miestnych laboratóriách pomocou testov sekvenovania novej generácie
(next-generation sequencing, NGS), polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) alebo fluorescenčnej in situ hybridizácie (fluorescence in situ hybridisation, FISH). Všetky ROS1-pozitívne nádory podľa miestneho FISH testovania vyžadovali potvrdenie od centrálneho laboratória pomocou analyticky validovaného NGS testu. Fúzie ROS1 boli identifikované pomocou NGS u 57 % pacientov, FISH u 22 % pacientov a PCR u 21 % pacientov. U všetkých pacientov sa na začiatku liečby posudzovali lézie CNS.
U 121 pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení inhibítorom ROS1 bol medián veku 57 rokov (rozsah: 28-93), 23 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 5 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších.
Väčšinu tvorili ženy (56 %), Ázijčania (60 %) alebo belosi (30 %), a nikdy nefajčili (63 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (38 %) a 1 (62 %). Na začiatku liečby malo 92 % pacientov metastatické ochorenie, 25 % pacientov malo metastázy CNS podľa BICR, 97 % pacientov malo adenokarcinóm, 26 % pacientov dostávalo predchádzajúcu chemoterapiu na báze platiny na lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie.
U 107 pacientov, ktorí dostali 1 predchádzajúcu liečbu ROS1 TKI (krizotinib 77 %, entrektinib 21 %
a ceritinib 3 %) bez akejkoľvek predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny, bol medián veku 57 rokov (rozsah: 33-81), 29 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 8 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Väčšinu tvorili ženy (74 %), Ázijčania (42 %) alebo belosi (49 %), nikdy nefajčili
(68 %) a výkonnostný stav ECOG bol 0 (34 %) a 1 na začiatku liečby (66 %). Na začiatku liečby malo 98 % pacientov metastatické ochorenie, 40 % malo metastázy CNS podľa BICR a 96 % malo adenokarcinóm.
Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC podľa hodnotenia BICR
| Parametre účinnosti | Pacienti, ktorí neboli v minulosti liečení inhibítorom ROS1(N = 121) | Pacienti predtým liečení inhibítorom ROS1(N = 107) |
| Potvrdená celková miera odpovede, % (95 % CI) | 77(68; 84) | 49(39; 59) |
| Miera kompletnej odpovede, N (%) | 15 (12) | 8 (8) |
| Miera čiastočnej odpovede, N (%) | 78 (65) | 44 (41) |
| Medián dĺžky trvania odpovede (Median Duration of Response, mDOR)v mesiacoch (95 % CI) | 33,6(25,5; NE) | 14,8(7,6; NE) |
| Rozsah (mesiace) | 1,4+ – 49,7+ | 1,8+ – 31,4 |
| 12-mesačná trvalá odpoveď v %(95 % CI) | 77 (68; 86) | 53 (38; 68) |
| 18-mesačná trvalá odpoveď v %(95 % CI) | 70 (60; 80) | 44 (27; 61) |
| 24-mesačná trvalá odpoveď v %(95 % CI) | 64 (52; 75) | 38 (19; 56) |
Orientačné body DOR sú stanovené podľa K-M odhadov. Minimálne následné sledovanie bolo 7 mesiacov.
+ označuje pretrvávajúcu odpoveď. NE: Nebolo stanovené (Not estimated)
Medián času do odpovede bol 1,84 (rozsah 1,5; 7,4) mesiaca u pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI a 1,84 (rozsah 1,6; 22,1) mesiaca u pacientov po predchádzajúcej liečbe TKI.
Zo 121 pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI, malo 14 merateľné metastázy CNS na začiatku liečby podľa hodnotenia BICR (4 pacienti podstúpili výkon na CNS počas 60 dní po prvej dávke skúšanej liečby) a intrakraniálna odpoveď sa pozorovala u 12 pacientov (3 kompletné odpovede (complete response, CR) a 9 čiastočných odpovedí (partial response, PR)) s intrakraniálnou celkovou mierou odpovede (overall response rate, ORR) 86 % (95 % CI: 57; 98). Zo 107 pacientov po predchádzajúcej liečbe TKI bez akejkoľvek predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny malo 23 merateľné metastázy v CNS na začiatku liečby podľa hodnotenia BICR (7 pacientov podstúpilo výkon na CNS počas 60 dní po prvej dávke skúšanej liečby) a intrakraniálna odpoveď sa pozorovala
u 10 pacientov (2 CR a 8 PR) s intrakraniálnou ORR 44 % (95 % CI: 23; 66).
U 35 pacientov po predchádzajúcej liečbe ROS1 TKI so solvent-front mutáciou bola ORR 51,4 %
(95 % CI: 34,0; 68,6).
Solídne nádory s pozitivitou fúzie génov NTRK
Účinnosť repotrektinibu sa hodnotila v populácii pacientov s lokálne pokročilými (nevhodné na chirurgickú, radiačnú alebo multimodálnu terapiu) alebo metastatickými solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov NTRK- zhromaždenej z fázy I/II. Pacienti museli mať výkonnostný stav ECOG ≤ 1 a merateľné ochorenie podľa RECIST verzia 1.1 s následným sledovaním ≥ 8 mesiacov po prvej dávke. Identifikácia fúzií génov NTRK vo vzorkách nádorov sa prospektívne určovala
v miestnych laboratóriách pomocou NGS, PCR alebo FISH testov. Všetky nádory s pozitivitou fúzie génov NTRK 1-3 podľa miestneho FISH testovania vyžadovali potvrdenie od centrálneho laboratória pomocou analyticky validovaného NGS testu. Fúzie NTRK boli identifikované pomocou NGS u 96 %, FISH u 2,5 % a PCR u 1,7 % pacientov. U všetkých pacientov sa na začiatku liečby posudzovali lézie CNS.
U 51 pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI vo fáze I/II bol medián veku 61 rokov (rozsah:
25-84), 41 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 12 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Väčšinu tvorili ženy (53 %), Ázijčania (51 %) alebo belosi (25 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (45 %) a 1 (55 %). Na začiatku liečby malo 96 % pacientov metastatické ochorenie a 20 % pacientov malo metastázy CNS podľa BICR. Najčastejšími nádormi boli NSCLC 53 %, rakovina štítnej žľazy 12 %, rakovina slinných žliaz 10 % a sarkóm mäkkých tkanív 6 %.
U 69 pacientov po predchádzajúcej liečbe TKI vo fáze I/II dostalo 17 % pacientov 2 predchádzajúce liečby TKI, 52 % pacientov dostalo larotrektinib a 46 % entrektinib, medián veku bol 56 rokov (rozsah: 18-81), 36 % bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 7 % bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Pacienti boli ženy (48 %); Ázijčania (30 %) alebo belosi (58 %). Východiskové skóre výkonnostného stavu podľa ECOG bolo 0 (39 %) a 1 (61 %). Na začiatku liečby malo 91 % pacientov metastatické ochorenie a 23 % pacientov malo metastázy CNS podľa BICR. Najčastejšími nádormi boli NSCLC 25 %, rakovina slinných žliaz 17 %, sarkóm mäkkých tkanív 15 % a rakovina štítnej žľazy 10 %.
ORR a DOR sa hodnotili podľa BICR a v súlade s RECIST verzia 1.1. Intrakraniálna odpoveď
v súlade s modifikovanými kritériami RECIST verzia 1.1 sa posudzovala podľa BICR. Hodnotenie nádorov pomocou zobrazovania sa vykonávalo minimálne každých 8 týždňov. Populácie primárnej účinnosti zahŕňali 51 pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení inhibítorom TKI a 69 pacientov, ktorí dostali 1 predchádzajúcu liečbu inhibítorom TKI. Výsledky účinnosti s minimálnym následným sledovaním 8 mesiacov sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6: Celková účinnosť podľa BICR u dospelých s nádormi s pozitivitou fúzie génov
NTRK
| Parametre účinnosti | Pacienti, ktorí neboli v minulosti liečení TKI (n = 51) | Pacienti vopred liečeníTKI (n = 69) |
| Potvrdená celková miera odpovede, % (95 % CI) | 59(44; 72) | 48 (36; 60) |
| Kompletná odpoveď N (%) | 8 (16) | 2 (3) |
| Čiastočná odpoveď N (%) | 22 (43) | 31 (45) |
| Medián dĺžky trvania odpovede v mesiacoch (95 % CI) | NE (NE; NE) | 9,8(7,36; 12,98) |
| Rozsah (mesiace) | 0,0+; 43,9+ | 1,8; 26,5+ |
| 6-mesačná trvalá odpoveď v % (95 % CI) | 92,9 (83,3; 100,0) | 72,7 (57,5; 87,9) |
| 9-mesačná trvalá odpoveď v % (95 % CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 62,8 (46,0; 79,6) |
| 12-mesačná trvalá odpoveď v %(95 % CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 41,6 (23,8; 59,3) |
95 % CI na základe Kaplanovej-Meierovej metodológie s použitím Greenwoodovho odhadu rozptylu. Orientačné body DOR sú stanovené podľa K-M odhadov.
Minimálne následné sledovanie bolo 8 mesiacov.
+ označuje pretrvávajúcu odpoveď. NE: Nebolo stanovené
Medián času do odpovede bol 1,8 (rozsah: 1,6; 7,3) mesiaca u pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI a 1,9 (rozsah: 1,7; 3,7) mesiaca u pacientov po predchádzajúcej liečbe TKI.
U 30 pacientov po predchádzajúcej liečbe NTRK TKI s mutáciou v čele rozpúšťadla na začiatku liečby bola ORR 53 % (95 % CI: 34,3; 71,7).
ORR a DOR podľa typu nádoru u dospelých pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov
NTRK sú uvedené nižšie v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov NTRK
| Typ nádoru | Pacienti (N = 51) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95 % CI | Rozsah (mesiace) | ||
| NSCLC | 27 | 17 (63,0) | 42,4; 80,6 | 0,0+; 31,3+ |
| Rakovina štítnej žľazy | 6 | 6 (100,0) | 54,1; 100,0 | 4,7; 43,9+ |
| Rakovina slinných žliaz | 5 | 4 (80,0) | 28,4; 99,5 | 12,9+; 31,4+ |
| Sarkóm mäkkých tkanív | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 14,7+ |
| Iné* | 3 | SD, SD, SD | NA | NA |
| Kolorektálny karcinóm | 2 | CR, SD | NA | 7,5+ |
| Rakovina prsníka | 2 | PD; PD | NA | NA |
| Glioblastóm | 1 | SD | NA | NA |
| Cholangiokarcinóm | 1 | PD | NA | NA |
| Nádor pošvy periférneho nervu | 1 | PR | NA | 23,0+ |
* Zahŕňa rakovinu pažeráka, rakovinu prostaty a rakovinu hlavy a krku.
PD: progresívne ochorenie; PR: čiastočná odpoveď; SD: stabilné ochorenie; NA: neuplatňuje sa
+ označuje pretrvávajúcu odpoveď.
Tabuľka 8: Výsledky účinnosti u pacientov vopred liečených TKI so solídnymi nádormi
s pozitivitou fúzie génov NTRK
| Typ nádoru | Pacienti (N = 69) | ORR | DOR | |
| n (%) | 95 % CI | Rozsah (mesiace) | ||
| NSCLC | 17 | 9 (52,9) | 27,8; 77,0 | 1,9; 23,0+ |
| Nádorové ochorenie slinných žliaz | 12 | 9 (75,0) | 42,8; 94,5 | 3,7; 26,5+ |
| Sarkóm mäkkých tkanív | 10 | 1 (10,0) | 0,3; 44,5 | 5,6 |
| Nádorové ochorenie štítnej žľazy | 7 | 2 (28,6) | 3,7; 71,0 | 2,0; 9,6 |
| Iné* | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 11,0+; 14,8+ |
| Kolorektálny karcinóm | 4 | 2 (50,0) | 6,8; 93,2 | 9,2; 17,5 |
| Glioblastóm | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 23,5 |
| Neuroendokrinný nádor | 3 | 3 (100,0) | 29,2; 100,0 | 5,5; 9,1 |
| Nádorové ochorenie pankreasu | 3 | PD, PD, SD | NA | NA |
| Cholangiokarcinóm | 2 | PR; PD | NA | 1,8 |
| Nádor pošvy periférneho nervu | 2 | PR; PR | NA | 5,5; 11,1 |
| Nádorové ochorenie prsníka | 1 | PR | NA | 15,6+ |
* Zahŕňa nádorové ochorenie žlčníka, rakovinu krčka maternice, gastrointestinálny stromálny nádor, mukoepidermoid a nádory z neznámeho primárneho ložiska.
PD: progresívne ochorenie; PR: čiastočná odpoveď; SD: stabilné ochorenie; NA: neuplatňuje sa
+ označuje pretrvávajúcu odpoveď.
Z dôvodu zriedkavosti nádorov s pozitivitou fúzie génov NTRK boli pacienti študovaní naprieč viacerými typmi nádorov s obmedzeným počtom pacientov pri niektorých typoch nádorov, čo spôsobilo neistotu v odhade ORR podľa typu nádoru. ORR v celkovej populácii nemusí zodpovedať očakávanej odpovedi pri konkrétnom type nádoru.
AUGTYRO sa hodnotilo u pediatrických pacientov s lokálne pokročilými alebo metastatickými nádormi so zmenou v NTRK v otvorenej, multicentrickej štúdii CARE fázy I/II s jednou skupinou
s viacerými kohortami. Účinnosť sa hodnotila u pacientov, ktorí dostávali AUGTYRO perorálne buď v dávke 160 mg jedenkrát denne, alebo 160 mg jedenkrát denne počas 14 dní, po ktorej nasledovala dávka 160 mg dvakrát denne alebo ekvivalentná dávka u dospelých až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Pacienti museli mať Lanského skóre (< 16 rokov) alebo Karnofského skóre (≥ 16 rokov) minimálne 50
a merateľné ochorenie podľa kritérií RECIST verzia 1.1 alebo hodnotenia odpovede na základe neuro-onkologických kritérií (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria, RANO). Pacienti s primárnym nádorom CNS alebo metastázami CNS museli byť neurologicky stabilní a na stabilnej alebo znižujúcej sa dávke steroidov počas minimálne 14 dní pred zaradením.
Identifikácia fúzií génov NTRK1-3 vo vzorkách nádorov sa prospektívne určovala v miestnych laboratóriách pomocou NGS, PCR alebo FISH testov. Všetky nádory s pozitivitou fúzie génov NTRK podľa miestneho FISH testovania vyžadujú retrospektívne potvrdenie od centrálneho laboratória pomocou analyticky validovaného NGS testu.
Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli ORR podľa BICR v súlade s kritériami RECIST verzia 1.1 alebo RANO a sekundárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti boli DOR a PFS podľa BICR v súlade s kritériami RECIST verzia 1.1 alebo RANO a OS. Hodnotenie nádorov pomocou zobrazovania sa vykonávalo minimálne každých 8 týždňov.
V štúdii CARE sa hodnotilo trinásť pediatrických pacientov s pozitivitou NTRK (vekový rozsah: 1 rok až 15 rokov; 5 bolo vo veku 12-17 rokov), ktorí mali merateľné ochorenie na začiatku liečby podľa BICR a minimálne jedno zobrazovacie vyšetrenie po začatí liečby. Z nich 5 nebolo predtým liečených NTRK TKI (3 nádory CNS a 2 solídne nádory) a 8 dostalo predchádzajúcu liečbu NTRK TKI
(3 nádory CNS a 5 solídnych nádorov).
U 5 pacientov, ktorí neboli v minulosti liečení TKI, sa pozorovala 1 kompletná odpoveď a 2 čiastočné odpovede. U 8 pacientov po predchádzajúcej liečbe TKI došlo k 2 čiastočným odpovediam.
Podmienečné schválenie
Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AUGTYROM
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu lokálne pokročilých alebo metastatických solídnych nádorov s pozitivitou fúzie génov NTRK (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické (pharmacokinetic, PK) parametre repotrektinibu boli charakterizované u pacientov so solídnymi nádormi s pozitivitou fúzie génov NTRK, ROS1-pozitívnym NSCLC a u zdravých osôb. Zvýšené hodnoty maximálnej koncentrácie (Cmax) a plochy pod krivkou v čase do nekonečna (area under the curve over time to infinity, AUC0-inf ) repotrektinibu boli približne úmerné dávke (ale menej
ako lineárne) s odhadovanými sklonmi Cmax 0,78 a AUC0-inf 0,70, v rozsahu jednorazovej dávky 40 mg až 240 mg. Rovnovážny stav PK bol závislý od času v dôsledku autoindukcie CYP3A4. Hodnota priemernej koncentrácie (Cavg) v rovnovážnom stave v dávkovacom režime 160 mg dvakrát denne je podobná hodnote Cavg po podaní jednorazovej dávky 160 mg.
Odhadovaný geometrický priemer (CV%) Cmax repotrektinibu v rovnovážnom stave je 572 ng/ml (38,3 %), Cmin je 158 ng/ml (57,7 %) a Cavg (AUC0-12h vydelený dávkovacím intervalom) je 347 ng/ml (42,3 %) pri dávke 160 mg dvakrát denne.
Absorpcia
Po perorálnom podaní vzostupných jednorazových dávok repotrektinibu v rozsahu od 40 mg do 240 mg preukázal repotrektinib rýchlu absorpciu, pričom sa Cmax vyskytla približne 2-3 hodiny po
podaní dávky nalačno. Geometrický priemer (CV%) absolútnej biologickej dostupnosti repotrektinibu je 45,7 % (19,6 %).
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 160 mg (podávané ako 40 mg kapsuly) zvýšilo jedlo
s vysokým obsahom tuku a kalórií (916 kalórií, 56 % tuku) AUC0-inf repotrektinibu o 56 % a hodnotu Cmax o 149 %. V inej štúdii jedlo s vysokým obsahom tuku a kalórií zvýšilo AUC0-inf o 42 % a Cmax
o 110 % po jednorazovej 160 mg perorálnej dávke (podávanej ako 160 mg kapsuly). Podobné zvýšenia (AUC0-inf o 36 % a Cmax o 124 %) sa pozorovali s jedlom s nízkym obsahom tuku a kalórií.
Maximálna koncentrácia repotrektinibu sa dosiahla približne po 4 až 6 hodinách po perorálnom podaní jednorazovej dávky 40 mg až 160 mg pri podaní po jedle (jedlo s vysokým obsahom tuku).
Distribúcia
Väzba repotrektinibu na proteín ľudskej plazmy in vitro bola 95,4 %. Pomer v krvi a v plazme in vitro bol 0,56. U pacientov s rakovinou po perorálnom podaní jednorazovej dávky 160 mg repotrektinibu bol geometrický priemer (CV%) zdanlivého distribučného objemu (Vz/F) 432 l (55,9 %).
Biotransformácia
Repotrektinib sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, v dôsledku čoho vznikajú hydroxylované metabolity a následne dochádza k sekundárnej glukuronidácii. Žiadny metabolit neprekročil 10 % celkovej cirkulujúcej rádioaktivity súvisiacej s liekom.
Eliminácia
Eliminácia repotrektinibu je závislá od času v dôsledku autoindukcie CYP3A4.
U pacientov s nádorovým ochorením po perorálnom podaní jednorazovej dávky 160 mg repotrektinibu bol geometrický priemer (CV%) zdanlivého perorálneho klírensu (CL/F) 15,9 l/h (45,5 %). Na základe populačnej PK (popPK) analýzy sa u pacientov s rakovinou stanovil priemerný terminálny polčas (t1/2) jednorazovej dávky (single dose, SD) na 68,6 (29,6) hodín a terminálny t1/2 v rovnovážnom stave sa stanovil na 44,5 (20,8) hodín.
Po jednorazovej perorálnej dávke 160 ,mg [14C] repotrektinibu sa 4,84 % (0,56 % ako nezmenených) rádioaktivity zistilo v moči a 88,8 % (50,6 % ako nezmenených) v stolici.
Farmakokinetika u osobitných populácií
Porucha funkcie obličiek
V analýze popPK nemala mierna (eGFR-CKD-EPI 60 až 90 ml/min, n = 139) alebo stredne závažná (eGFR-CKD-EPI 30 až 60 ml/min, n = 27) porucha funkcie obličiek vplyv na klírens repotrektinibu. Repotrektinib sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR-CKD-EPI
< 30 ml/min).
Porucha funkcie pečene
V analýze popPK nemala mierna porucha funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,0- až 1,5-násobok ULN alebo AST > ULN, n = 59) vplyv na klírens repotrektinibu. U pacientov so stredne závažnou (celkový bilirubín > 1,5- až 3-násobok ULN) alebo závažnou (celkový bilirubín > 3-násobok ULN) poruchou funkcie pečene sa farmakokinetika repotrektinibu nestanovila.
Vplyv veku, telesnej hmotnosti, rasy a pohlavia
V analýze popPK sa u dospelých na základe pohlavia, veku (18 rokov až 93 rokov), telesnej hmotnosti (39,5 kg až 169 kg) alebo rasy (Ázijčania a belosi) nezistili žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repotrektinibu.
Pediatrická populácia
Údaje PK boli dostupné od pediatrických pacientov vo veku 12 rokov a starších (n = 13, vek 13 až 15 rokov, telesná hmotnosť 46,4 až 76,7 kg). Na základe popPK simulácií mali dospievajúci vo veku 12 rokov a starší podobnú systémovú expozíciu ako dospelí pri podaní dávky pre dospelých 160 mg jedenkrát denne počas 14 dní, po ktorej nasledovala dávka 160 mg dvakrát denne.
Štúdie in vitro
Enzýmy CYP: Repotrektinib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 a inhibuje CYP3A4/5 (gastrointestinálny (GI) trakt), CYP2C8 a CYP2C9.
Ďalšie metabolické dráhy: Repotrektinib inhibuje UGT1A1.
Transportérové systémy: Repotrektinib inhibuje P-gp, BCRP, OATP1B1, MATE1 a MATE2-K. Repotrektinib je substrátom pre P-gp a potenciálnym substrátom pre MATE2-K a BCRP.
Farmaceutické informácie - AUGTYRO 160 mg
Obsah kapsuly
Celulóza, mikrokryštalická Laurylsíran sodný Kroskarmelóza, sodná soľ
Oxid kremičitý, koloidný bezvodý
Stearát horečnatý (len v 160 mg tvrdej kapsule) Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Brilantná modrá (E133 – len v 160 mg tvrdej kapsule) Potlačový atrament (40 mg tvrdá kapsula)
Šelak (E904)
Indigokarmín, hlinitý lak (E132) Potlačový atrament (160 mg tvrdá kapsula)
Šelak (E904)
Oxid titaničitý (E171)
AUGTYRO 40 mg tvrdé kapsuly
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (high-density polyethylene, HDPE) s 2-dielnymi polypropylénovými (PP) detskými bezpečnostnými uzávermi so závitom (child-resistant continuous thread, CRCT).
Každá fľaša obsahuje 60 tvrdých kapsúl zabalených v kartónovej škatuľke. Každá fľaša obsahuje 120 tvrdých kapsúl zabalených v kartónovej škatuľke.
Každá kartónová škatuľka obsahuje jednu fľašu.
AUGTYRO 160 mg tvrdé kapsuly
Priehľadný PVC/polychlórtrifluóretylénový blister s pretlačovacou krycou stranou z hliníkovej fólie. Balenia po 20 alebo 60 tvrdých kapsúl s 10 tvrdými kapsulami v blistroch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.