Farmakoterapeutická skupina: Selektívne modulátory estrogénových receptorov, ATC kód: G03XC05

Farmakodynamické účinky

Zníženia hladín estrogénov, ku ktorému dochádza po menopauze, vedie k vulvárnej a vaginálnej atrofii (VVA), pre ktorú je charakteristické znížené dozrievanie buniek vaginálneho epitelu

a progresívne znižovanie prekrvovania vaginálneho tkaniva, ako aj zníženej lubrikácie. Tiež sa znižuje obsah glykogénu v bunkách vaginálneho epitelu, čo vedie k zníženej kolonizácii laktobacilom

a zvýšenej hodnote vaginálnej pH. Tieto zmeny majú za následok klinické prejavy vrátane suchej vaginálnej sliznice, sčervenania, petechie, zníženého prekrvenia a krehkosti sliznice. Okrem toho môžu tieto zmeny viesť k chronickým príznakom spájaným s VVA, z ktorých najčastejšie sú suchá vaginálna sliznica a dyspareúnia.

Biologický účinok ospemifénu je sprostredkovaný väzbou ospemifénu a jeho hlavného metabolitu na estrogénové receptory. Relatívny podiel metabolitu na farmakologický účinok sa odhaduje na približne 40%. Tieto väzby vedú k aktivácii niektorách estrogénových dráh (agonizmus) a blokovaniu iných estrogénových dráh (antagonizmus). Profil biologickej aktivity u ľudí sa zakladá hlavne na účinku materskej látky.

Predklinické výsledky ukazujú, že ospemifén a jeho hlavný metabolit majú vo vagíne účinok podobný estrogénu spôsobujúci zvýšenie dozrievania buniek a rastu sliznice vaginálneho epitelu. V prsnej žľaze majú tieto látky hlavne antagonistický účinok estrogénu. V kostiach má ospemifén agonistický účinok. V maternici majú ospemifén a jeho hlavný metabolit slabé, čiastočne agonistické/antagonistické účinky. Tieto predklinické výsledky sú v súlade s výsledkami z klinických štúdií, ktoré ukázali priaznivý účinok ospemifénu na vaginálnu fyziológiu bez zjavných účinkov podobných estrogénu na prsné tkanivo (pozri 5.1 Klinická bezpečnosť).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť ospemifénu bola stanovená hlavne v dvoch multicentrických, placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich 12 týždňov (štúdie 1 a 2) a v tretej dlhodobej štúdii bezpečnosti trvajúcej 52 týždňov (štúdia 3) u pacientok po menopauze s vulvárnou a vaginálnou atrofiou (VVA). V týchto štúdiách dostávalo celkom 1 102 osôb 60 mg ospemifénu a 787 osôb dostávalo placebo.

V dvoch 12 týždňových štúdiách (štúdie 1 a 2) dostávalo 739 pacientok ospemifén a 724 pacientok dostávalo placebo. Všetky pacientky dostávali nehormonálny vaginálny lubrikant na použitie

v prípade potreby. Z toho dôvodu bol vplyv na koncové body účinnosti v skupine liečenej ospemifénom dodatočný ku koncovým bodom účinnosti, ktoré boli dosiahnuté používaním lubrikantu samostatne. Populácia štúdie sa skladala zo všeobecne zdravých žien po menopauze vo veku medzi 41 až 80 rokov (priemerný vek = 59 rokov), ktoré mali na začiatku štúdie ≤ 5,0% povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnotu vaginálnej pH > 5 a vyskytoval sa u nich aspoň stredne závažný alebo ťažký príznak VVA, pričom pacientky si mohli vybrať, ktorý príznak ich zaťažuje najviac. Pre štyri spoločné hlavné koncové body bola hodnotená zmena oproti počiatočnému stavu: percentuálna hodnota parabazálnych buniek a povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnota vaginálneho pH a najviac zaťažujúci príznak VVA (suchosť alebo dyspareúnia).

Dlhodobá štúdia (štúdia 3) bola 52 týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bezpečnosti a účinnosti u 426 žien po menopauze s neporušenou maternicou. Zo 426 osôb zahrnutých do štúdie bolo 363 (85,2%) osôb randomizovaných na perorálne dávky 60 mg ospemifénu jedenkrát denne a 63 (14,8%) osôb bolo randomizovaných na placebo. Priemerný vek účastníčok bol 61,7 rokov v skupine s dávkou 60 mg ospemifénu a 62,9 rokov v skupine s placebom.

Klinická účinnosť

Fyziologické odpovede (objektívne merateľné hodnoty)

Ospemifén zlepšil fyziologické zmeny po menopauze. V dvoch oddelených 12 týždňových pivotných štúdiách (štúdie 1 a 2) sa ospemifén spájal s významným priemerným znížením percentuálnej hodnoty parabazálnych buniek a hodnoty vaginálnej pH oproti počiatočnému stavu a štatisticky významným priemerným zvýšením percentuálnej hodnoty povrchových buniek, v porovnaní s placebom,

(P < 0,001 pre každý parameter), v 4. a 12. týždni. Toto zlepšenie objektívne merateľných hodnôt

(povrchové a parabazálne bunky a hodnota pH) sa zachovalo u žien liečených ospemifénom aj

v dlhodobej štúdii až do 52 týždňov. Rozmer účinku bol podobný vo všetkých troch štúdiách.

Príznaky (subjektívne posudzované hodnoty)

Najviac zaťažujúci príznak bol hodnotený na začiatku štúdie, v 4. a 12. týždni s použitím nasledujúceho skóre závažnosti: 0 = žiadna záťaž, 1 = mierna záťaž, 2 = stredná záťaž, 3 = vysoká záťaž. Tabuľka 1 uvádza priemernú zmenu skóre závažnosti najviac zaťažujúceho príznaku po

12 týždňoch s príslušným štatistickým testovaním rozdielu oproti placebu pre štúdie 1 a 2.

Tabuľka 1: Analýza primárnej účinnosti – zmena najviac zaťažujúceho príznaku od začiatku‌ štúdie po 12. týždeň (ITT, LOCF)

Štúdia		Suchosť		D	yspareúnia
	60 mg OSP	Placebo	Hodnota p	60 mg OSP	Placebo	Hodnota p
Štúdia 1	-1,26	-0,84	0,021	-1,19	-0,89	0,023
Štúdia 2	-1,3	-1,1	0,0803	-1,5	-1,2	0,0001

Tabuľka 2 uvádza percentuálnu hodnotu osôb, ktoré hlásili zmenu najviac zaťažujúceho príznaku

v 12. týždni. „Zlepšenie“ bolo definované ako zníženie skóre závažnosti o 1 alebo viac. „Zmiernenie“ bolo definované ako žiadne alebo iba mierne príznaky v 12. týždni. „Podstatné zlepšenie“ bolo obmedzené na pacientky, ktoré mali na začiatku štúdie stredný alebo ťažký stupeň najviac zaťažujúceho príznaku a u ktorých nastala zmena z ťažkého na mierny stupeň alebo z ťažkého alebo stredne ťažkého stupňa na stav bez príznaku.

Tabuľka 2. Percento pacientok so zlepšením, zmiernením alebo podstatným zlepšením najviac zaťažujúceho príznaku po 12 týždňoch s ospemifénom oproti placebu (ITT, LOCF)

	Zlepšenie		Zmiernenie		Podstatné zlepšenie
	60 mg OSP	Placebo	60 mg OSP	Placebo	60 mg OSP	Placebo
Štúdia 1 Suchosť	74,6%	57,7%	66,1%	49,0%	42,4%	26,9%
	P = 0,0101		P = 0,0140		P = 0,0172
Štúdia 2 Suchosť	70,6%	68,2%	61,9%	53,2%	46,3%	34,3%
	P = 0,7134		P = 0,1380		P = 0,0385
Štúdia 1 Dyspareúnia	68,3%	54,1%	57,5%	41,8%	40,8%	29,5%
	P = 0,0255		P = 0,0205		P = 0,0799
Štúdia 2 Dyspareúnia	79,9%	63,9%	63,0%	47,4%	52,8%	38,7%
	P = 0,0000		P = 0,0001		P = 0,0006

V oboch štúdiách bol pozorovaný trend zlepšenia najviac zaťažujúceho príznaku v porovnaní

s počiatočným stavom v prospech ospemifénu v porovnaní s placebom, aj keď rozdiel nebol štatisticky

významný.

Klinická bezpečnosť

V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických štúdií s ospemifénom sa hlboká žilová trombóza vyskytla s frekvenciou približne 3,65 prípadov na 1 000 rokov života pri dávke 60 mg ospemifénu (95% interval spoľahlivosti 0,44 až 13,19)oproti 3,66 prípadov na 1 000 rokov života pri

užívaní placeba (95% interval spoľahlivosti 0,09 až 20,41, relatívne riziko je 1,0).

Endometriálna bezpečnosť u žien bola hodnotená na začiatku štúdie a v 12. týždni dvoch

12 týždňových štúdií fázy 3 (štúdia 1 a 2: ospemifén n = 302; placebo, n = 301). Pre osoby, ktoré ukončili predĺženú štúdiu 1 (ospemifén, n = 41; placebo, n = 18) a pre osoby v dlhodobej 52 týždňovej štúdii bezpečnosti (štúdia 3: ospemifén, n = 276; placebo, n = 46) bola hodnotená endometriálna bezpečnosť endometriálnou biopsiou na začiatku štúdie a po 12 mesiacoch. Celkový počet osôb,

u ktorých bola prevedená biopsia na začiatku štúdie, ako aj v 52. týždni, bol 317 osôb dostávajúcich ospemifén a 64 osôb dostávajúcich placebo. Neboli hlásené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie v ktoromkoľvek časovom bode štúdie.

U jednej osoby (0,3%) v skupine s ospemifénon sa vyvinula endometriálna hyperplázia (jednoduchá hyperplázia bez atypických príznakov) 88 dní po poslednej dávke skúmaného liečiva. U žiadnej osoby zo žiadnej skupiny sa počas štúdií nevyvinul karcinóm prsníka. V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických štúdií sa nevyskytol významný rozdiel ohľadne nežiaducich udalostí spojených s prsníkmi medzi ospemifénom a placebom. Výskyt abnormálnych, ale nie klinicky významných nálezov pri vyšetrení prsníkov pohmatom a mamografiou, sa znížil v populácii

s ospemifénom 60 mg počas 1-ročnej štúdie (štúdia 3) z 1,6% na 0,6% a z 11,8% na 8,1%,

v uvedenom poradí. Oproti tomu sa výskyt abnormálnych, klinicky nevýznamných mamografických

nálezov zvýšil v populácii s placebom z 6,5% na 8,3%. Na začiatku ani na konci štúdie sa u populácie s placebom vevyskytovali žiadne abnormálne nálezy pri vyšetrení prsníkov pohmatom.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ospemifénom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre VVA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).