Senshio 60 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Senshio 60 mg
Senshio je indikovaný na liečbu strednej až ťažkej symptomatickej vulvárnej a vaginálnej atrofie (VVA) u žien po menopauze.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je jedna 60 mg tableta jedenkrát denne s jedlom, užívaná v rovnaký čas každý deň.
Ak sa vynechá dávka, má sa užiť s jedlom hneď, ako si na to pacientka spomenie. V rovnaký deň sa nemá užiť dvojitá dávka.
Staršie osoby
U pacientok starších ako 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientok s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna
úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientok s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava
dávky.
Ospemifén sa neskúmal u pacientok s ťažkou poruchu funkcie pečene, a preto sa neodporúča používať
Senshio u týchto pacientok (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Použitie ospemifénu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu liečby strednej až ťažkej
symptomatickej VVA u žien po menopauze.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Jedna tableta sa má prehltnúť celá, jedenkrát denne, s jedlom, a má sa užívať v rovnaký čas každý deň.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Aktívne venózne tromboembolické príhody (Venous Thromboembolic Events, VTE),vrátane hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a žilovej trombózy sietnice, alebo takéto príhody v anamnéze.
-
Nevysvetlené vaginálne krvácanie.
-
Pacientky s podozrením na karcinóm prsníka alebo pacientky podstupujúce aktívnu liečbu
(vrátane adjuvantnej terapie) karcinómu prsníka (pozri časť 4.4).
-
Podozrenie na malignitu alebo aktívna malignita závislá od pohlavných hormónov (napr. endometriálny karcinóm).
-
Pacientky s prejavmi alebo príznakmi endometriálnej hyperplázie; bezpečnosť lieku nebola
skúmaná v tejto skupine pacientok.
Liečba vulvárnej a vaginálnej atrofie sa má ospemifénom začať len pri príznakoch, ktoré nepriaznivo vplývajú na kvalitu života, napr. dyspareúnia a suchá vaginálna sliznica. V každom prípade sa majú dôkladne zhodnotiť riziká a prínosy, a to aspoň jedenkrát ročne, pričom treba zohľadniť iné menopauzálne príznaky, účinky na tkanivá maternice a prsníkov, tromboembolické
a cerebrovaskulárne riziká. V liečbe ospemifénom sa má pokračovať len pokiaľ prínos prevažuje nad
rizikami. Endometriálne nálezy
V klinických štúdiách bol priemerný pozorovaný nárast endometriálnej hrúbky 0,8 mm po
12 mesiacoch (podľa ultrasonografického hodnotenia špecifikovaného protokolom) a nevyskytlo sa zvýšenie vaginálneho krvácania alebo špinenia u skupiny liečenej ospemifénom v porovnaní so skupinou liečenou placebom. Ak sa pri liečbe vyskytne krvácanie alebo špinenie, alebo ak tieto príznaky pokračujú aj po prerušení liečby, je vždy potrebné vyšetrenie na vylúčenie endometriálnej malignity, ktoré môže zahŕňať endometriálnu biopsiu. Výskyt endometriálnej hyperplázie bol 0,3 % (1 prípad z 317 biopsií) po 1 roku liečby s horným 95% intervalom spoľahlivosti 1,74 % (pozri
časť 5.1). U žien po menopauze, ktoré sa liečili ospemifénom až 1 rok, boli hlásené benígne endometriálne polypy u 0,4 % v porovnaní s 0,2 % žien dostávajúcich placebo.
Venózne tromboembolické príhody (VTE)
Riziko VTE (hlboká žilová trombóza a pľúcna embólia) je zvýšené s inými selektívnymi modulátormi estrogénových receptorov (SERM, selective estrogen receptor modulators). Riziko VTE spojené
s ospemifénom sa nemôže vylúčiť. Všeobecne uznávané rizikové faktory pre VTE zahŕňajú pokročilý
vek, rodinnú anamnézu, ťažkú obezitu (BMI > 30 kg/m2) a systémový lupus erythematosus (SLE). Riziko VTE je dočasne zvýšené s predĺženou imobilizáciou, väčšou traumou alebo väčším chirurgickým zákrokom. Podávanie ospemifénu sa má prerušiť najmenej 4 až 6 týždňov pred predĺženou imobilizáciou a počas imobilizácie (napr. pooperačné zotavovanie, dlhodobé pripútanie na lôžko). Liečba sa má obnoviť len, ak je pacientka znovu mobilná.
Ak sa po začatí liečby rozvinie VTE, liečba sa má prerušiť. Pacientky treba poučiť, aby okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa u nich objaví možný tromboembolický príznak (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť v hrudi, dyspnoe).
Cerebrovaskulárne príhody
Pri iných SERM je možné zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod. Riziko cerebrovaskulárnych príhod spojených s ospemifénom sa nemôže vylúčiť. Je to potrebné zvážiť pri predpisovaní ospemifénu ženám po menopauze s mozgovou mŕtvicou alebo iným závažnými faktormi pre riziko mozgovej mŕtvice v anamnéze.
Existujúce gynekologické patológie iné ako prejavy vaginálnej atrofie
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití ospemifénu z klinických skúšaní u pacientok s inými gynekologickými ochoreniami. Odporúča sa, aby sa pred začatím liečby ospemifénom akákoľvek iná patológia vyšetrila a vhodne liečila.
Karcinóm prsníka
Ospemifén nebol formálne skúmaný u žien s karcinómom prsníka v anamnéze. Nie sú k dispozícii údaje o súbežnom používaní tohto lieku s liekmi používanými na liečbu skorého alebo pokročilého karcinómu prsníka. Preto sa má ospemifén používať na liečbu VVA iba po ukončení liečby karcinómu prsníka, vrátane adjuvantnej terapie.
Návaly horúčavy
Ospemifén môže zvýšiť výskyt návalov horúčavy a nie je účinný pre znižovanie výskytu návalov horúčavy spojených s nedostatkom estrogénu. U niektorých asymptomatických pacientok sa môžu na začiatku liečby vyskytnúť návaly horúčavy. Približne 1 % pacientok prerušilo klinický program vo fáze 2/3 z dôvodu návalov horúčavy.
Súbežné podávanie s flukonazolom
Odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní ospemifénu s flukonazolom (pozri časť 4.5). Ak je to z dôvodu zlej znášanlivosti potrebné, má sa liečba ospemifénom prerušiť počas trvania liečby flukonazolom.
Obsah laktózy
Senshio obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Obsah sodíka
Senshio obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na ospemifén
Flukonazol, stredný inhibítor CYP3A / stredne silný inhibítor CYP2C9 / silný inhibítor CYP2C19, 2,7-násobne zvýšil hodnotu plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) ospemifénu. Tieto výsledky naznačujú, že súbežné podávanie ospemifénu s akýmkoľvek liekom, ktorý inhibuje aktivitu CYP3A4 aj CYP2C9 (napr. flukonazol), pravdepodobne zvýši expozíciu ospemifénu podobným spôsobom. Preto sa pri súbežnom podávaní ospemifénu s flukonazolom odporúča opatrnosť.
V prípade zlej znášanlivosti ospemifénu sa má liečba ospemifénom prerušiť počas trvania liečby
flukonazolom.
Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-glykoproteínu, 1,4-násobne zvýšil
hodnotu AUC ospemifénu. Toto zvýšenie sa z dôvodu prirodzenej farmakokinetickej variability
ospemifénu nepovažuje za klinicky významné. Preto nie je dôvod na predpoklad, že by silné inhibítory CYP3A4 spôsobovali klinicky významné zmeny expozície ospemifénu. Je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu ospemifénu so silnými/stredne silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientok,
u ktorých je známy alebo u ktorých existuje podozrenie na slabý metabolizmus CYP2C, a to na základe genotypizácie alebo anamnézy/skúseností s inými substrátmi CYP2C9.
Rifampicín, silný induktor enzýmov CYP3A / CYP2C, znížil hodnotu AUC ospemifénu o 58 %. Preto sa pri súbežnom podávaní ospemifénu so silnými induktormi enzýmov ako je karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný a rifabutín očakáva zníženie expozície ospemifénu, čo môže spôsobiť zníženie klinického účinku.
Inhibícia UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 alebo UGT1A8 môže potenciálne ovplyvniť glukuronidáciu
ospemifénu a/alebo 4-hydroxyospemifénu.
U zdravých osôb nie je absorpcia ospemifénu ovplyvnená súbežným perorálnym podávaním
omeprazolu, liečiva zvyšujúceho hodnotu žalúdkového pH.
Účinky ospemifénu na iné lieky
Interakčné štúdie boli uskutočnené so skúškovými substrátmi pre CYP2C9 (warfarín), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, a CYP3A4 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropión). Ospemifén nespôsobil klinicky významné zmeny v expozíciách týmto substrátom, čo naznačuje, že ospemifén neovplyvňuje aktivitu týchto enzýmov in vivo v klinicky významnom rozsahu.
Ospemifén a jeho hlavný metabolit, 4-hydroxyospemifén, inhiboval transportér organických katiónov (OCT)1 in vitro v klinicky významných koncentráciách. Z tohto dôvodu môže ospemifén zvýšiť koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OCT1 (napr. metformín, acyklovir, ganciklovir
a oxaliplatina).
In vitro inhiboval ospemifén a 4-hydroxyospemifén glukuronidáciu najmä prostredníctvom UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky významných koncentráciách. Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované najmä UGT1A3 a UGT1A9 by mohla byť ovplyvnená pri súbežnom podávaní s ospemifénom.
Pri súbežnom podávaní treba postupovať opatrne.
Bezpečnosť používania ospemifénu súbežne s estrogénmi alebo inými SERM, ako sú tamoxifén, toremifén, bazedoxifén a raloxifén, nebola skúmaná a ich súbežné používanie sa neodporúča.
Z dôvodu lipofilnej povahy a absorpčných charakteristík sa nemôže vylúčiť interakcia medzi ospemifénom a liekmi ako je orlistat. Preto sa pri kombinácii ospemifénu s orlistatom odporúča opatrnosť. Má sa vykonávať klinické sledovanie zníženia účinnosti ospemifénu.
Gravidita
Senshio je určený len na použitie u žien po menopauze a nemá sa používať u žien vo fertilnom veku.
Ak dôjde k otehotneniu počas liečby ospemifénom, treba ospemifén okamžite vysadiť.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje z použitia ospemifénu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.
Dojčenie
Senshio sa nemá používať počas dojčenia.
Senshio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami sú návaly horúčavy (7,5 %).
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa preferovaných názvov tried orgánových systémov podľa MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémovpodľa MedDRA | Časté | Menej časté |
| Infekcie a nákazy | Vulvovaginálna kandidóza /plesňové infekcie | - |
| Poruchy imunitného systému | Precitlivenosť na liečivob, precitlivenosťb,opuch jazyka | |
| Poruchy nervového systému | Bolesť hlavyc | |
| Poruchy ciev | Návaly horúčavyd | - |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Vyrážka (vrátane erytematóznejvyrážky, generalizovanej vyrážky) | Svrbenie,žihľavka |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Svalové kŕče | - |
| Poruchy reprodukčnéhosystému a prsníkov | Vaginálny výtok,výtok z genitálií, vaginálne krvácanie | Endometriálna hypertrofiaa(sonografické meranie endometriálnej hrúbky) |
aEndometriálna hypertrofia je termín používaný v slovníku MedDRA reprezentujúci výsledky sonografického merania endometriálnej hrúbky.
b Boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane nežiaducich reakcií uvedených pod poruchami kože
a podkožného tkaniva, opuch jazyka, faryngeálny edém a zúženie hrdla.
cFrekvencia bolesti hlavy uvedená v tabuľke je vypočítaná z klinických skúšaní fázy 2/3, kde bola frekvencia porovnateľná medzi skupinami užívajúcimi 60 mg ospemifénu (5,4 %) a placebo (5,9 %). d Návaly horúčavy vrátane hyperhidrózy.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Ospemifén bol podávaný osobám v jednorazových dávkach až 800 mg denne a v opakovaných dávkach až 240 mg/deň počas 7 dní a až do 200 mg/deň počas 12 týždňov. Neexistuje žiadne špecifické antidotum ospemifénu. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba na základe prejavov a príznakov u pacienta.
Farmakologické vlastnosti - Senshio 60 mg
Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, selektívne modulátory estrogénových receptorov, ATC kód: G03XC05
Farmakodynamické účinky
Ospemifén je nesteroidný selektívny modulátor estrogénových receptorov.
Zníženia hladín estrogénov, ku ktorému dochádza po menopauze, vedie k VVA, pre ktorú je charakteristické znížené dozrievanie buniek vaginálneho epitelu a progresívne znižovanie prekrvovania vaginálneho tkaniva, ako aj zníženej lubrikácie. Tiež sa znižuje obsah glykogénu v bunkách vaginálneho epitelu, čo vedie k zníženej kolonizácii laktobacilom a zvýšenej hodnote
vaginálnej pH. Tieto zmeny majú za následok klinické prejavy vrátane suchej vaginálnej sliznice, sčervenania, petechie, zníženého prekrvenia a krehkosti sliznice. Okrem toho môžu tieto zmeny viesť k chronickým príznakom spájaným s VVA, z ktorých najčastejšie sú suchá vaginálna sliznica
a dyspareúnia.
Biologické účinky ospemifénu sú sprostredkované väzbou ospemifénu a jeho hlavného metabolitu na estrogénové receptory. Relatívny podiel metabolitu na farmakologickom účinku sa odhaduje na približne 40 %. Tieto väzby vedú k aktivácii niektorých estrogénových dráh (agonizmus) a blokovaniu iných estrogénových dráh (antagonizmus). Profil biologickej aktivity u ľudí sa zakladá hlavne na účinku materskej látky.
Predklinické výsledky ukazujú, že ospemifén a jeho hlavný metabolit majú vo vagíne účinok podobný estrogénu spôsobujúci zvýšenie dozrievania buniek a rastu sliznice vaginálneho epitelu. V prsnej žľaze majú tieto látky hlavne antagonistický účinok estrogénu. V kostiach má ospemifén agonistický účinok. V maternici majú ospemifén a jeho hlavný metabolit slabé, čiastočne agonistické/antagonistické účinky. Tieto predklinické výsledky sú v súlade s výsledkami z klinických skúšaní, ktoré ukázali priaznivý účinok ospemifénu na vaginálnu fyziológiu bez zjavných účinkov podobných estrogénu na prsné tkanivo (pozri podnadpis Klinická účinnosť a bezpečnosť).
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická účinnosť a bezpečnosť ospemifénu bola stanovená hlavne v dvoch multicentrických, placebom kontrolovaných skúšaniach trvajúcich 12 týždňov (skúšania 15-50310 a 15-50821) a v treťom dlhodobom skúšaní bezpečnosti trvajúcom 52 týždňov (skúšanie 15-50718) u pacientok po menopauze s VVA. V týchto skúšaniach dostávalo celkom 1 102 osôb 60 mg ospemifénu a 787 osôb dostávalo placebo.
V dvoch 12 týždňových štúdiách (skúšania 15-50310 a 15-50821) dostávalo 739 pacientok ospemifén a 724 pacientok dostávalo placebo. Všetky pacientky dostávali nehormonálny vaginálny lubrikant na použitie v prípade potreby. Z toho dôvodu bol vplyv na koncové body účinnosti v skupine liečenej ospemifénom dodatočný ku koncovým bodom účinnosti, ktoré boli dosiahnuté používaním lubrikantu samostatne. Populácia štúdie sa skladala zo všeobecne zdravých žien po menopauze vo veku medzi
41 až 80 rokov (priemerný vek = 59 rokov), ktoré mali na začiatku štúdie ≤ 5,0 % povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnotu vaginálnej pH > 5 a vyskytoval sa u nich aspoň stredne ťažký alebo ťažký príznak VVA, pričom pacientky si mohli vybrať, ktorý príznak ich zaťažuje najviac. Pre štyri spoločné hlavné koncové body bola hodnotená zmena oproti počiatočnému stavu: percentuálna hodnota parabazálnych buniek a povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnota vaginálneho pH a najviac zaťažujúci príznak VVA (suchosť alebo dyspareúnia).
Dlhodobá štúdia (skúšanie 15-50718) bola 52 týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bezpečnosti a účinnosti u 426 žien po menopauze s neporušenou maternicou. Zo 426 osôb zahrnutých do štúdie bolo 363 (85,2 %) osôb randomizovaných na perorálne dávky 60 mg
ospemifénu jedenkrát denne a 63 (14,8 %) osôb bolo randomizovaných na placebo. Priemerný vek
účastníčok bol 61,7 rokov v skupine s dávkou 60 mg ospemifénu a 62,9 rokov v skupine s placebom.
Klinická účinnosť
Fyziologické odpovede (objektívne merateľné hodnoty)
Ospemifén (OSP) zlepšil fyziologické zmeny po menopauze. V dvoch oddelených 12 týždňových pivotných skúšaniach (skúšania 15-50310 a 15-50821) sa ospemifén spájal s významným priemerným znížením percentuálnej hodnoty parabazálnych buniek a hodnoty vaginálnej pH oproti počiatočnému stavu a štatisticky významným priemerným zvýšením percentuálnej hodnoty povrchových buniek,
v porovnaní s placebom, (P < 0,001 pre každý parameter), v 4. a 12. týždni. Toto zlepšenie objektívne merateľných hodnôt (povrchové a parabazálne bunky a hodnota pH) sa zachovalo u žien liečených ospemifénom aj v dlhodobej štúdii až do 52 týždňov. Rozmer účinku bol podobný vo všetkých troch skúšaniach (skúšania 15-50310, 15-50821 a 15-50718).
Príznaky (subjektívne posudzované hodnoty)
Najviac zaťažujúci príznak bol hodnotený na začiatku štúdie, v 4. a 12. týždni s použitím nasledujúceho skóre závažnosti: 0 = žiadna záťaž, 1 = mierna záťaž, 2 = stredná záťaž, 3 = vysoká záťaž. Tabuľka 2 uvádza priemernú zmenu skóre závažnosti najviac zaťažujúceho príznaku po
12 týždňoch s príslušným štatistickým testovaním rozdielu oproti placebu pre skúšania 15-50310 a 15- 50821.
Tabuľka 2: Analýza primárnej účinnosti – zmena najviac zaťažujúceho príznaku od začiatku štúdie po 12. týždeň (ITT, LOCF)
| Štúdia | Suchosť | Dyspareúnia | ||||
| 60 mg OSP | Placebo | Hodnota p (P) | 60 mg OSP | Placebo | Hodnota p (P) | |
| Skúšanie 15-50310 | -1,26 | -0,84 | 0,021 | -1,19 | -0,89 | 0,023 |
| Skúšanie 15-50821 | -1,3 | -1,1 | 0,0803 | -1,5 | -1,2 | 0,0001 |
Tabuľka 3 uvádza percentuálnu hodnotu osôb, ktoré hlásili zmenu najviac zaťažujúceho príznaku
v 12. týždni. „Zlepšenie“ bolo definované ako zníženie skóre závažnosti o 1 alebo viac. „Zmiernenie“ bolo definované ako žiadne alebo iba mierne príznaky v 12. týždni. „Podstatné zlepšenie“ bolo obmedzené na pacientky, ktoré mali na začiatku štúdie stredný alebo ťažký stupeň najviac zaťažujúceho príznaku a u ktorých nastala zmena z ťažkého na mierny stupeň alebo z ťažkého alebo stredne ťažkého stupňa na stav bez príznaku.
Tabuľka 3. Percento pacientok so zlepšením, zmiernením alebo podstatným zlepšením najviac zaťažujúceho príznaku po 12 týždňoch s ospemifénom oproti placebu (ITT, LOCF)
| Zlepšenie | Zmiernenie | Podstatné zlepšenie | ||||
| 60 mg OSP | Placebo | 60 mg OSP | Placebo | 60 mg OSP | Placebo | |
| Skúšanie 15-50310Suchosť | 74,6 % | 57,7 % | 66,1 % | 49,0 % | 42,4 % | 26,9 % |
| P = 0,0101 | P = 0,0140 | P = 0,0172 | ||||
| Skúšanie 15-50821Suchosť | 70,6 % | 68,2 % | 61,9 % | 53,2 % | 46,3 % | 34,3 % |
| P = 0,7134 | P = 0,1380 | P = 0,0385 | ||||
| Skúšanie 15-50310Dyspareúnia | 68,3 % | 54,1 % | 57,5 % | 41,8 % | 40,8 % | 29,5 % |
| P = 0,0255 | P = 0,0205 | P = 0,0799 | ||||
| Skúšanie 15-50821Dyspareúnia | 79,9 % | 63,9 % | 63,0 % | 47,4 % | 52,8 % | 38,7 % |
| P = 0,0000 | P = 0,0001 | P = 0,0006 | ||||
V oboch skúšaniach bol pozorovaný trend zlepšenia najviac zaťažujúceho príznaku v porovnaní
s počiatočným stavom v prospech ospemifénu v porovnaní s placebom, aj keď rozdiel nebol štatisticky
významný.
Klinická bezpečnosť
V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických skúšaní s ospemifénom sa hlboká žilová trombóza vyskytla s frekvenciou približne 3,65 prípadov na 1 000 rokov života pri dávke 60 mg ospemifénu (95% interval spoľahlivosti 0,44 až 13,19) oproti 3,66 prípadov na 1 000 rokov života pri
užívaní placeba (95% interval spoľahlivosti 0,09 až 20,41, relatívne riziko je 1,0).
Endometriálna bezpečnosť u žien bola hodnotená na začiatku štúdie a v 12. týždni dvoch
12 týždňových štúdií fázy 3 (skúšania 15-50310 a 15-50821: ospemifén n = 302; placebo, n = 301). Pre osoby, ktoré ukončili predĺžené skúšanie 15-50310 (ospemifén, n = 41; placebo, n = 18) a pre osoby v dlhodobej 52 týždňovej štúdii bezpečnosti (skúšanie 15-50718: ospemifén, n = 276; placebo, n = 46) bola hodnotená endometriálna bezpečnosť endometriálnou biopsiou na začiatku štúdie
a po 12 mesiacoch. Celkový počet osôb, u ktorých bola prevedená biopsia na začiatku štúdie, ako aj v 52. týždni, bol 317 osôb dostávajúcich ospemifén a 64 osôb dostávajúcich placebo. Neboli hlásené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie v ktoromkoľvek časovom bode štúdie.
U jednej osoby (0,3 %) v skupine s ospemifénon sa vyvinula endometriálna hyperplázia (jednoduchá hyperplázia bez atypických príznakov) 88 dní po poslednej dávke skúmaného liečiva. U žiadnej osoby zo žiadnej skupiny sa počas skúšaní nevyvinul karcinóm prsníka. V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických skúšaní sa nevyskytol významný rozdiel ohľadne nežiaducich udalostí spojených s prsníkmi medzi ospemifénom a placebom. Výskyt abnormálnych, ale nie klinicky významných nálezov pri vyšetrení prsníkov pohmatom a mamografiou, sa znížil v populácii
s ospemifénom 60 mg počas 1-ročnej štúdie (skúšanie 15-50718) z 1,6 % na 0,6 % a z 11,8 % na 8,1 %, v uvedenom poradí. Oproti tomu sa výskyt abnormálnych, klinicky nevýznamných mamografických nálezov zvýšil v populácii s placebom z 6,5 % na 8,3 %. Na začiatku ani na konci štúdie sa u populácie s placebom nevyskytovali žiadne abnormálne nálezy pri vyšetrení prsníkov pohmatom.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ospemifénom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre VVA (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Ospemifén sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s hodnotou Tmax približne 3-4 hodiny po užití v sýtom stave. Absolútna biologická dostupnosť ospemifénu nebola stanovená. Priemerné hodnoty Cmax a AUC0-24hr boli 785 ng/ml and 5 448 ng•h/ml, v uvedenom poradí, po opakovaných 60 mg dávkach ospemifénu jedenkrát denne v sýtom stave.
Ak sa ospemifén podáva s jedlom s vysokým obsahom tukov, hodnoty Cmax and AUC sú 2,5-násobne a 1,9-násobne vyššie, v uvedenom poradí, a s nižšou variabilitou v porovnaní s podávaním nalačno.
Jedlo s nízkym obsahom tukov viedlo k približne dvojnásobnému zvýšeniu expozície ospemifénu
a jedlo s vysokým obsahom tukov viedlo k približne trojnásobnému zvýšeniu expozície ospemifénu v dvoch štúdiách skúmajúcich účinok jedla s tabletovou liekovou formou odlišnou od komerčnej liekovej formy. Ospemifén sa odporúča užívať s jedlom v rovnaký čas každý deň.
Distribúcia
Ospemifén a 4-hydroxyospemifén sa silno (> 99 %) viažu na sérové proteíny. Rozdelenie [14C]- ospemifénu (< 3 %) a [14C]-4-hydroxyospemifénu (< 2 %) medzi plazmou a krvnými bunkami je nízke. Zjavný objem distribúcie je 448 l.
Biotransformácia
Ospemifén a jeho hlavný metabolit, 4-hydroxyospemifén, sa primárne metabolizujú viacerými metabolickými dráhami s hlavými enzýmami UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 a UGT1A8, a CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19. V štúdii hmotnostnej rovnováhy sa pozorovalo, že hlavný metabolit,
4-hydroxyospemifén, podlieha eliminácii obmedzovanej rýchlosťou tvorby (s hodnotou t1/2 podobnou materskej látke). Hlavnou rádioaktívnou zložkou v plazme aj stolici bol ospemifén a hlavný metabolit 4-hydroxyospemifén. Ospemifén a 4-hydroxyospemifén tvorili približne 20% a 14% celkovej rádioaktivity v sére. Zjavný celkový klírens v tele je 9,16 l/h pri použití populačnej metódy.
In vitro ospemifén a hydroxyospemifén neinhibovali ani neindukovali aktivitu enzýmov CYP450 v klinicky významných koncentráciách. In vitro inhiboval ospemifén a 4-hydroxyospemifén glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky významných koncentráciách.
V in vitro štúdiách je ospemifén slabým inhibítorom CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8
a CYP2D6. Okrem toho in vitro štúdie ukázali, že ospemifeń je slabým induktorom CYP2B6
a CYP3A4. V in vitro štúdiách ospemifén a hydroxyospemifén neinhibovali v klinicky významných koncentráciách P-glykoproteín (P-gp), proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), polypeptidový transportér organických aniónov (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, transportér organických aniónov (OAT)1,OAT3 ani transportéry exportnej pumpy solí žlčových kyselín (BSEP). Nie je známe, či je ospemifén substrátom BCRP v črevách. Preto treba postupovať opatrne, ak sa ospemifén podáva spolu s inhibítorom BCRP.
Eliminácia
Zjavný terminálny polčas ospemifénu u žien po menopauze je približne 25 hodín. Po perorálnom podaní [3-H]-ospemifénu nalačno sa približne 75 % dávky vylúčilo stolicou a 7 % dávky sa vylúčilo v moči. Menej ako 0,2 % dávky ospemifénu sa vylúčilo v nezmenenej forme v moči. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 60 mg ospemifénu v sýtom stave sa stolicou vylúčilo 17,9 % podanej dávky vo forme ospemifénu, 10,0 % vo forme 4-hydroxyospemifénu a 1,4 % vo forme 4’- hydroxyospemifénu. Osud zvyšnej frakcie nie je známy, ale dá sa pravdepodobne vysvetliť tvorbou glukoronidových metabolitov.
Linearita/nelinearita
Ospemifén vykazuje lineárne farmakokinetické vlastnosti v sýtom stave v rozmedzí dávok 60 mg až
240 mg.
Osobitné skupiny pacientok
Vek
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ospemifénu vo veku vyššom ako skúmané vekové rozmedzie (40-80 rokov). Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientok.
Pediatrická populácia
S ospemifénom neboli vykonané farmakokinetické štúdie u pediatrickej populácie.
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšou cestou eliminácie, menej ako 0,2 % dávky ospemifénu sa vylučuje v nezmenenej forme v moči. U pacientok s ťažkou poruchou funkcie obličiek bola expozícia ospemifénu zvýšená o približne 20 % v porovnaní so zdravými porovnateľnými osobami. Nepozorovali sa žiadne dôležité farmakokinetické rozdiely medzi osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek a zdravými osobami. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný
a u pacientok s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Ospemifén je primárne metabolizovaný v pečeni. Farmakokinetické vlastnosti ospemifénu sú iba ľahko ovplyvnené miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 5-9) v porovnaní so zdravými porovnateľnými osobami. U pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bola expozícia ospemifénu a 4-hydroxyospemifénu zvýšená približne o 30 % a 70 %. Tieto zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ospemifénu spôsobené stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa nepovažujú za klinicky významné, ak sa vezme do úvahy prirodzená farmakokinetická variabilita ospemifénu. U pacientok s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti ospemifénu neboli hodnotené u pacientok s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9).
Pohlavie
Senshio je indikovaný len na použitie u žien po menopauze.
Rasa
Počas skúšania pacientok s VVA sa skúmali rozdiely v dôsledku rasovej príslušnosti u 1 091 žien po menopauze, vrátane 93,1 % belošiek, 3,9 % černošiek, 1,8 % aziatok a 1,1 % iných. Medzi týmito skupinami neboli rozoznateľné rozdiely v plazmatických koncentráciách ospemifénu, avšak vplyv rasovej príslušnosti nemôže byť jednoznačne vylúčený.
Osoby zo slabým metabolizmom CYP2C9
CYP2C9 aj CYP3A4 sa zúčastňujú na metabolizme ospemifénu. Súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, 1,4-násobne zvýšilo hodnotu AUC ospemifénu. U osôb so slabým metbolizmom sprostredkovaným CYP2C9 môže súbežné podávanie inhibítorov CYP3A4 zvýšiť systémovú koncentráciu ospemifénu vo väčšom rozmere. Preto sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu ospemifénu so silnými/stredne silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientok, u ktorých je známy slabý metabolizmus CYP2C9 alebo u ktorých existuje takéto podozrenie, a to na základe genotypizácie alebo anamnézy/predchádzajúcich skúseností s inými substrátmi CYP2C9.
Farmaceutické informácie - Senshio 60 mg
Jadro tablety
koloidný oxid kremičitý (E551) stearát horečnatý (E578) manitol (E421)
mikrokryštalická celulóza (E460)
povidón (E1201)
predželatínovaný škrob (kukuričný) sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Filmový obal
hypromelóza (E464) monohydrát laktózy oxid titaničitý (E171) triacetín (E1518) makrogoly (E1521)
Blister z PVC/PVdC-hliníka.
Veľkosť balenia je 7, 28 alebo 84 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.