Indikácie na subkutánne podávanie (SCIg)

Substitučná liečba u dospelých, detí a dospievajúcich (0 – 18 rokov) pri:

• syndrómoch primárnej imunodeficiencie (PID) s poruchou tvorby protilátok (pozri časť 4.4).

• sekundárnych imunodeficienciách (SID) u pacientov, ktorí trpia závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami, s neúčinnou antimikrobiálnou liečbou a ktorí majú buď preukázané zlyhanie špecifických protilátok (proven specific antibody failure, PSAF)*, alebo úroveň IgG v sére

  < 4 g/l.

  *PSAF = neschopnosť dosiahnuť aspoň 2-násobné zvýšenie titra IgG protilátok po podaní pneumokokových polysacharidových a polypeptidových antigénových vakcín.

Substitučná liečba sa má začať a monitorovať pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe imunodeficiencie.

Dávkovanie

Dávka a schéma dávkovania závisia od indikácie. Liek sa má podávať subkutánne.

Pri substitučnej liečbe môže byť potrebné, aby sa dávka upravila pre každého pacienta individuálne, v závislosti od farmakokinetickej a klinickej odpovede. Dávkovanie na základe telesnej hmotnosti môže vyžadovať úpravu dávky u pacientov s podváhou alebo nadváhou. Nasledujúce schémy dávkovania sú uvedené ako usmernenia.

Substitučná liečba pri syndrómoch primárnej imunodeficiencie (podľa definície v časti 4.1)

Schéma dávkovania má viesť k dosiahnutiu najnižšej hladiny IgG (meraná pred ďalšou infúziou)

s hodnotou minimálne 5 až 6 g/l a docieliť referenčný interval sérovej koncentrácie IgG pre daný vek. Môže sa vyžadovať úvodná dávka najmenej 0,2 až 0,5 g/kg (1 až 2,5 ml/kg) telesnej hmotnosti. Môže byť potrebné rozdeliť túto dávku na niekoľko dní s maximálnou dennou dávkou 0,1 až 0,15 g/kg.

Po dosiahnutí rovnovážnych hladín IgG sa v opakovaných intervaloch podávajú udržiavacie dávky na dosiahnutie kumulatívnej mesačnej predpísanej dávky 0,3 až 1,0 g/kg (pozri časť 5.2 pre bližšie informácie). Každú jednu dávku bude možno potrebné vpichnúť do iného miesta na tele.

Najnižšie hladiny sa majú merať a hodnotiť v súvislosti s výskytom infekcie. Na zníženie miery výskytu infekcie môže byť potrebné zvýšenie dávky na dosiahnutie vyšších minimálnych hladín.

Substitučná liečba pri sekundárnych imunodeficienciách (podľa definície v časti 4.1)

Pri odporúčanej dávke podávanej v opakovaných intervaloch sa má dosiahnuť kumulatívna mesačná dávka rádovo 0,2 – 0,4 g/kg. Každú jednotlivú dávku je potrebné podať do rôznych anatomických miest.

Minimálne hladiny IgG majú byť merané a hodnotené v súvislosti s výskytom infekcie. Dávka sa má upraviť podľa potreby tak, aby sa dosiahla optimálna ochrana proti infekciám. Zvýšenie dávky môže byť nutné u pacientov s pretrvávajúcimi infekciami. Zníženie dávky možno zvážiť, pokiaľ pacient zostáva bez infekcií.

Pediatrická populácia

Dávkovanie u detí a dospievajúcich (0 – 18 rokov) sa nelíši od dávkovania u dospelých, pretože je

u každej indikácie stanovené na základe telesnej hmotnosti a upravené s ohľadom na klinické výsledky vyššie spomenutých indikácií.

S liekom Cuvitru neboli vykonané žiadne klinické štúdie u detí vo veku menej ako 2 roky, ale na základe skúsenosti s imunoglobulínmi sa pri liečbe detí vo veku menej ako 2 roky Cuvitrou neočakávajú žiadne škodlivé účinky.

Spôsob podávania

Len na subkutánne použitie.

Cuvitru sa má pred podaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť častíc a zmenu zafarbenia. Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete prítomnosť častíc a/alebo zmenu zafarbenia.

Infúzia musí začať ihneď po natiahnutí Cuvitru do striekačky. Predpokladá sa, že podávanie bude trvať do dvoch hodín. Ak nie je možné podávanie kratšie ako dve hodiny kvôli požadovanej dávke alebo rýchlosti podávania Cuvitru, požadovaná dávka sa má rozdeliť a podávať infúziou do rôznych miest. Ak Cuvitru zostane v silikonizovanej injekčnej striekačke dlhšie ako dve hodiny, môžu sa tvoriť viditeľné častice. Ďalšie podrobnosti nájdete v časti 4.4.

Cuvitru sa nesmie riediť.

Subkutánnu infúziu pri domácej liečbe má začať a monitorovať zdravotnícky pracovník, ktorý má skúsenosti s usmerňovaním pacientov pri domácej liečbe. Je možné používať infúzne pumpy alebo manuálne podávať pomocou injekčných striekačiek, ktoré sú vhodné na subkutánne podávanie imunoglobulínov. Pacient alebo opatrovateľ musí dostať pokyny týkajúce sa používania infúznej pumpy (pomocou zariadenia) alebo injekčnej striekačky (manuálne podávanie), spôsobov podávania infúzie, vedenia denníka o liečbe, rozpoznania závažných nežiaducich reakcií a opatrení, ktoré je potrebné vykonať v prípade ich výskytu, pozri časť 4.4.

Cuvitru sa môže vpichnúť do miest ako brucho, stehno, rameno a bočná strana bedra. Rýchlosť a objem infúzie, ktorý sa má aplikovať na jedno miesto sa upravujú v závislosti od individuálnej znášanlivosti pacienta.

Rýchlosť infúzie

Infúziu Cuvitru možno podávať pomocou:

• infúznej pumpy alebo

• manuálne pomocou injekčnej striekačky.

Odporúčaná úvodná rýchlosť infúzie závisí od individuálnych potrieb pacienta. Podľa uváženia pacienta a na základe úsudku zdravotníckeho pracovníka možno zvážiť zvýšenie rýchlosti infúzie pri nasledujúcich infúziách.

Infúzia pomocou zariadenia:

Odporúčaná úvodná rýchlosť podávania je 10 ml/h/miesto podávania infúzie. Ak je liek dobre znášaný (pozri časť 4.4), rýchlosť podávania sa môže zvyšovať v minimálne 10 minútových intervaloch

do maximálne 20 ml/h/miesto podávania infúzie pri prvých dvoch infúziách. Pri ďalších infúziách sa môže rýchlosť infúzie zvýšiť (podľa tolerancie).

Je možné použiť viac ako jednu pumpu súčasne. Množstvo lieku podaného infúziou do určitého miesta sa líši. U dojčiat a detí sa môže miesto podávania infúzie meniť po každých 5 –15 ml. U dospelých môžu byť dávky nad 30 ml rozdelené podľa preferencie pacienta. Počet miest podávania infúzie nie je obmedzený.

Manuálne podávanie infúzie:

Cuvitru možno podávať pomocou injekčnej striekačky do jedného miesta podania infúzie. Ak sa vyžaduje podávanie do ďalších miest, má sa použiť nová sterilná injekčná ihla.

Navrhovaná maximálna rýchlosť infúzie je približne 1 – 2 ml za minútu.

Rýchlosť podávania sa má upraviť podľa lokálnej znášanlivosti každého pacienta a môže sa pri rôznych miestach podávania subkutánnej infúzie a rôznych množstvách podkožného tkaniva na danom mieste u jednotlivých pacientov líšiť.

Množstvo lieku podaného infúziou do určitého miesta sa líši. U dojčiat a detí sa môže miesto podávania infúzie meniť po každých 5 –15 ml. U dospelých môžu byť dávky nad 30 ml rozdelené podľa preferencie pacienta.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4).

Závažný nedostatok IgA a precitlivenosť na liečbu ľudským imunoglobulínom v anamnéze. Cuvitru sa nesmie podávať intravaskulárne alebo intramuskulárne.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Ak je Cuvitru omylom podaný do krvnej cievy, môže sa u pacientov vyvinúť šok.

Odporúčaná rýchlosť infúzie a pokyny týkajúce sa podávania, uvedené v časti 4.2, sa musia dôsledne dodržiavať. Pacienti musia byť počas doby infúzie dôsledne monitorovaní a starostlivo sledovaní na prítomnosť akýchkoľvek príznakov. Ak liek zostane v silikonizovanej injekčnej striekačke dlhšie ako dve hodiny, môžu sa tvoriť viditeľné častice.

Určité nežiaduce reakcie môžu nastať častejšie u pacientov, ktorí dostávajú normálny ľudský imunoglobulín prvýkrát, alebo v ojedinelých prípadoch, ak sa prechádza z iného lieku s normálnym ľudským imunoglobulínom, alebo ak je dlhý interval medzi infúziami.

Možným komplikáciám možno často zabrániť:

• pomalou úvodnou aplikáciou lieku (pozri časť 4.2),

• starostlivým sledovaním pacientov na prítomnosť akýchkoľvek príznakov počas celej doby infúzie. Počas prvej infúzie a prvú hodinu po nej majú byť sledovaní najmä pacienti, ktorí doteraz neboli liečení normálnym ľudským imunoglobulínom, pacienti, ktorí na túto liečbu prešli z liečby iným imunoglobulínovým liekom, alebo vtedy, ak je dlhý interval od predchádzajúcej infúzie.

Všetci ostatní pacienti musia byť sledovaní minimálne 20 minút po podaní.

V prípade výskytu nežiaducej reakcie sa musí buď znížiť rýchlosť podávania alebo sa infúzia musí zastaviť. Podozrenie na závažnú precitlivenosť alebo reakciu anafylaktického typu vyžaduje okamžité prerušenie injekčného podávania. Potrebná liečba závisí od druhu a závažnosti tejto nežiaducej reakcie.

V prípade šoku sa má použiť bežná medikamentózna liečba šoku.

K zvýšeniu počtu a závažnosti nežiaducich udalostí môže dochádzať vtedy, keď pacienti začínajú

s manuálnym podávaním. Kvôli tomu majú byť pacienti, u ktorých sa uvažuje o manuálnom podávaní, zdravotne stabilní a vhodne preškolení ohľadom rozpoznania a opatrení v prípade výskytu závažných nežiaducich reakcií.

Precitlivenosť

Skutočné alergické reakcie sú zriedkavé. Môžu sa vyskytnúť hlavne u pacientov s protilátkami proti IgA, ktorí musia byť liečení s mimoriadnou opatrnosťou. Pacienti s protilátkami proti IgA, u ktorých je liečba subkutánnymi IgG liekmi jedinou možnosťou, sa majú liečiť liekom Cuvitru len pod dôsledným dohľadom lekára. Cuvitru obsahuje stopové množstvo IgA (nie viac

ako 280 mikrogramov/ml).

Zriedkavo môže normálny ľudský imunoglobulín vyvolať pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou, a to aj u pacientov, ktorí tolerovali predchádzajúcu liečbu normálnym ľudským imunoglobulínom.

Tromboembólia

Používanie imunoglobulínov sa spája s výskytom arteriálnych a venóznych tromboembolických udalostí, vrátane infarktu myokardu, mŕtvice, hlbokej venóznej trombózy a pľúcnej embólie.

U pacientov s už existujúcimi rizikovými faktormi na vznik tromboembolických udalostí (napr. vyšší vek, hypertenzia, diabetes mellitus a ochorenie ciev alebo trombotické udalosti v anamnéze, pacienti so získanými alebo vrodenými trombofilnými poruchami, pacienti s dlhšími intervalmi imobilizácie, ťažko hypovolemickí pacienti, pacienti s chorobami zvyšujúcimi viskozitu krvi) treba postupovať opatrne. Pacienti musia byť poučení o prvých príznakoch tromboembolických udalostí vrátane dýchavičnosti, bolesti a opuchu končatín, fokálnych neurologických deficitov a bolesti na hrudníku

a musí sa im odporučiť, aby kontaktovali svojho lekára ihneď po objavení sa príznakov.

Pred podaním treba zaistiť dostatočnú hydratáciu pacientov. U pacientov s rizikom hyperviskozity je potrebné monitorovať prejavy a príznaky trombózy a hodnotiť viskozitu krvi.

Renálne komplikácie

Závažné obličkové nežiaduce reakcie boli hlásené u pacientov liečených imunoglobulínmi najmä tými s obsahom sacharózy (Cuvitru neobsahuje sacharózu). Tieto zahŕňajú akútne zlyhanie obličiek, akútnu tubulárnu nekrózu, proximálnu tubulárnu nefropatiu a osmotickú nefrózu. Faktory zvyšujúce riziko renálnych komplikácií zahŕňajú už existujúcu obličkovú nedostatočnosť, diabetes mellitus, hypovolémiu, súbežnú liečbu nefrotoxickými liekmi, vek nad 65 rokov, sepsu, hyperviskozitu

a paraproteinémiu, ale nie sú na ne obmedzené. Syndróm aseptickej meningitídy (AMS)

Syndróm aseptickej meningitídy (AMS) bol hlásený v súvislosti s liečbou imunoglobulínmi vrátane Cuvitru (pozri časť 4.8. Nežiaduce úcinky - Postmarketingové). AMS sa častejšie vyskytuje u žien. Ukončenie liečby imunoglobulínom môže spôsobiť do niekoľkých dní remisiu AMS bez následkov. Symptómy sa zvyčajne objavia do niekoľkých hodín až 2 dní po liečbe Ig. Výsledky vyšetrení mozgovomiechového moku zahŕňajú často pleocytózu až do niekoľko tisíc buniek na mm³, hlavne zo sérií granulocytov a zvýšené hladiny proteínov až na niekoľko stoviek mg/dl.

Pacienti musia byť poučení o prvých príznakoch, ktoré zahŕňajú silnú bolesť hlavy, stuhnutosť krku, ospalosť, horúčku, fotofóbiu, nevoľnosť a vracanie.

Hemolýza

Cuvitru obsahuje protilátky proti krvným skupinám, ktoré môžu účinkovať ako hemolyzíny a indukovať in vivo obaľovanie červených krviniek (RBC) imunoglobulínom. To môže viesť

k pozitívnemu priamemu antiglobulínovému testu (DAT, priamy Coombsov test) a zriedkavo aj

k hemolýze. Kvôli zvýšenej sekvestrácii červených krviniek sa môže v dôsledku liečby Ig objaviť oneskorená hemolytická anémia. Bola hlásená akútna hemolytická anémia konzistentná

s intravaskulárnou hemolýzou.

Interferencia so sérologickými testami

Prechodné zvýšenie rôznych pasívne prenášaných protilátok v krvi pacienta po infúzii imunoglobulínov môže spôsobiť falošne pozitívne výsledky sérologických testov, napr. testovanie hepatitídy typu A, hepatitídy typu B, osýpok a ovčích kiahní. Pasívny prenos protilátok proti povrchovým antigénom erytrocytov (napr. A, B, D) môže rušiť niektoré sérologické testy na protilátky červených krviniek napr. priamy antiglobulínový test (DAT, priamy Coombsov test).

Podávanie Cuvitru môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom testov, ktoré závisia od detekcie

beta-D-glukánov na diagnózu mykóz. Tento jav môže pretrvávať niekoľko týždňov po podaní infúzie s liekom.

Prenosné agensy

Štandardné opatrenia na zabránenie prenosu infekcií z použitia liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, vyšetrenia jednotlivej darovanej krvi a zmesí plazmy

na špecifické markery infekcie a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu sa nedá úplne vylúčiť možnosť prenosu infekčných agensov pri podávaní liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy. Vzťahuje sa to aj na neznáme alebo objavené vírusy a iné patogény.

Prijaté opatrenia sa považujú za účinné na obalené vírusy, napr. vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV), a na neobalené vírusy hepatitídy A (HAV) a parvovírus B19.

Existujú povzbudivé klinické dôkazy týkajúce sa nedostatočného prenosu hepatitídy A alebo parvovírusu B19 imunoglobulínmi a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok významne prispieva k bezpečnosti proti vírusom.

Dôrazne odporúčame, aby pri každom podaní lieku Cuvitru pacientovi, boli zaznamenané názov a číslo šarže kvôli vytvoreniu prepojenia medzi pacientom a šaržou prípravku.

Pediatrická populácia

Uvedené upozornenia a opatrenia sa vzťahujú na dospelých i deti.

Vakcíny so živými oslabenými vírusmi

Podávanie imunoglobulínov môže po dobu najmenej 6 týždňov a až 3 mesiacov znižovať účinnosť vakcín so živými oslabenými vírusmi, ako sú vakcíny proti osýpkam, rubeole, mumpsu a ovčím kiahňam. Pred očkovaním vakcínou, ktorá obsahuje živé oslabené vírusy, musia uplynúť 3 mesiace

od podania lieku Cuvitru. V prípade vakcíny proti osýpkam môže toto zníženie účinnosti pretrvávať až 1 rok. U pacientov očkovaných proti osýpkam sa musí preto kontrolovať hladina protilátok.

Pediatrická populácia

Uvedené interakcie sa vzťahujú na dospelých i deti.

Lekári musia brať ohľad na možné riziká a predpisovať Cuvitru len vtedy, keď je naozaj potrebný. Gravidita

Bezpečnosť používania tohto lieku počas gravidity u ľudí nebola stanovená kontrolovanými klinickými skúšaniami, a preto sa má gravidným ženám a dojčiacim matkám podávať opatrne.

U imunoglobulínových liekov bolo preukázané, že prechádzajú placentou, vo zvýšenej miere počas tretieho trimestra. Klinické skúsenosti s používaním imunoglobulínov nepreukazujú žiadne škodlivé účinky na priebeh gravidity, ani na plod a na novorodencov.

Dojčenie

Imunoglobulíny sa vylučujú do ľudského materského mlieka a môžu prispieť k ochrane novorodenca pred patogénmi, ktoré sa do tela dostávajú cez sliznice.

Fertilita

Klinické skúsenosti s imunoglobulínmi nenaznačujú žiadne škodlivé účinky na fertilitu.

Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť zhoršená niektorými nežiaducimi reakciami súvisiacimi s liekom Cuvitru. Pacienti, ktorí majú počas liečby nežiaduce reakcie, musia

pred začiatkom riadenia alebo obsluhy strojov počkať, kým táto reakcia neodznie.

Súhrn bezpečnostného profilu

Môžu sa príležitostne vyskytnúť nežiaduce reakcie, ako sú triaška, bolesť hlavy, závrat, horúčka, vracanie, alergické reakcie, nevoľnosť, artralgia, nízky krvný tlak a stredne závažná bolesť krížovej chrbtice.

Zriedkavo môžu normálne ľudské imunoglobulíny spôsobiť náhly pokles krvného tlaku

a v ojedinelých prípadoch anafylaktický šok, a to aj v prípadoch, keď pacient pri predchádzajúcom podaní nemal žiadne príznaky precitlivenosti.

Lokálne reakcie v mieste podávania infúzie: často sa môže objaviť opuch, bolestivosť, začervenanie, zatvrdnutie, lokálne zvýšená teplota, lokálna bolesť, svrbenie, modriny a vyrážka.

Bezpečnostné informácie ohľadom prenosných pôvodcov infekcie, pozri časť 4.4. Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Bezpečnosť lieku Cuvitru podávaného subkutánne bola hodnotená v dvoch prospektívnych

otvorených nekontrolovaných multicentrických štúdiách so 122 pacientmi s primárnou imunodeficienciou (PID).

Väčšina (98,8 %) lokálnych nežiaducich reakcií bola mierna. U jedného pacienta bola ukončená liečba kvôli lokálnej nežiaducej reakcii (bolesť). 112 zo 122 pacientov liečených liekom Cuvitru dokončilo štúdiu.

Tabuľka uvedená nižšie je v súlade s klasifikáciou podľa tried orgánových systémov MedDRA (System Organ Class, SOC a Preferred Term Level – preferované výrazy).

Frekvencie boli hodnotené podľa nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé

(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Frekcenia nežiaducich reakcii (NÚ) v klinických štúdiách s CUVITRU

• Erytém v mieste infúzie (vrátane erytému v mieste vpichu injekcie)

• Bolesť v mieste vpichu injekcie (vrátane diskomfortu

• Opuch v mieste infúzie

• Svrbenie v mieste vpichu injekcie (vrátane svrbenia v mieste infúzie)

• Urtikária v mieste infúzie

• Modrina v mieste infúzie

• Opuch v mieste infúzie

a Frekvencia na pacienta sa vypočítala pomocou počtu pacientov spojených so všetkými nežiaducimi reakciami nezávisle na ich vzťahu k lieku Cuvitru.

b Frekvencia na infúziu sa vypočítala pomocou počtu infúzií spojených so všetkými nežiaducimi reakciami nezávisle na ich vzťahu k lieku Cuvitru.

Tabuľka 2: Postmarketingové nežiaduce reakcie

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli identifikované a hlásené počas používania iných subkutánnych imunoglobulínových liekov po uvedení na trh: parestézia, triaška, tachykardia, dyspnoe, laryngospazmus a nepríjemný pocit na hrudníku.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil pre pediatrickú populáciu bol podobný ako u dospelých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Dôsledky predávkovania nie sú známe.