Eribulin ADVZ 0,44 mg/ml Injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Eribulin 2 ml/0,88 mg
Eribulin ADVZ je indikovaný na liečbu dospelým pacientom s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s progresiou po minimálne jednom chemoterapeutickom režime pre pokročilé ochorenie (pozri časť 5.1). Predchádzajúca liečba mala zahŕňať antracyklín a taxán buď ako adjuvantnú liečbu, alebo ako liečbu metastatického ochorenia, s výnimkou pacientov, u ktorých neboli tieto liečby vhodné.
Eribulin ADVZ je indikovaný na liečbu neresekovateľného liposarkómu dospelým pacientom, ktorí podstúpili liečbu antracyklínom (pokiaľ nebola nevhodná) na pokročilé alebo metastatické ochorenie (pozri časť 5.1).
Eribulin ADVZ má byť predpísaný iba špecializovaným lekárom so skúsenosťami s vhodným používaním liekov proti rakovine. Môže ho podávať iba príslušne kvalifikovaný zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka eribulínu vo forme roztoku pripraveného na použitie je 1,23 mg/m2, ktorá sa má podávať intravenózne počas 2 – 5 minút na 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.
Poznámka:
V EÚ sa odporúčaná dávka vzťahuje na základnú formu liečiva (eribulín). Výpočet individuálnej dávky, ktorá sa podáva pacientovi, musí byť založený na sile roztoku pripraveného na použitie, ktorý obsahuje 0,44 mg/ml eribulínu, a na odporúčanej dávke 1,23 mg/m2. Odporúčania na zníženie dávky uvedené nižšie sú tiež zobrazené ako dávky eribulínu podávané na základe sily roztoku pripraveného na použitie.
V pivotných klinických skúšaniach, zodpovedajúcich publikáciách a v niektorých iných regiónoch napr. v Spojených štátoch amerických a Švajčiarsku, je odporúčaná dávka založená na liečive vo forme soli (eribulínium-mezylát).
U pacientov sa môžu vyskytnúť nauzea alebo vracanie. Má sa zvážiť antiemetická profylaxia vrátane použitia kortikoidov.
Odloženie podania dávky počas liečby
Podanie Eribulinu ADVZ na 1. alebo 8. deň sa má odložiť, ak nastane ktorýkoľvek z nasledujúcich prípadov:
-
absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) < 1 x 109/l
-
počet krvných doštičiek < 75 x 109/l
-
nehematologické toxicity 3. alebo 4. stupňa.
Zníženie dávky počas liečby
Odporúčania na zníženie dávky pri opakovanej liečbe sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Odporúčania na zníženie dávky
| Nežiaduca reakcia po predchádzajúcom podaní eribulínu | Odporúčaná dávka eribulínu |
| Hematologická: | |
| ANC <0,5 x 109/l pretrvávajúci viac ako 7 dní | 0,97 mg/m2 |
| ANC <1 x 109/l neutropénia komplikovaná horúčkou alebo infekciou | |
| Počet krvných doštičiek <25 x 109/l trombocytopénia | |
| Počet krvných doštičiek <50 x 109/l trombocytopénia komplikovaná hemorágiou alebo vyžadujúca transfúziu krvi alebo krvných doštičiek | |
| Nehematologická: | |
| Akýkoľvek výskyt 3. alebo 4. stupňa v predchádzajúcom cykle liečby | |
| Opakovaný výskyt akýchkoľvek hematologických alebo nehematologických nežiaducich reakcií, ako je uvedené vyššie | |
| Napriek zníženiu na 0,97 mg/m2 | 0,62 mg/m2 |
| Napriek zníženiu na 0,62 mg/m2 | Zvážte ukončenie |
Dávka eribulínu nemá byť opätovne zvýšená po tom, ako bola znížená.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
Porucha funkcie pečene z dôvodu metastáz
Odporúčaná dávka eribulínu u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (trieda A Childovho- Pughovho skóre) je 0,97 mg/m2 podávaná intravenózne počas 2 až 5 minút na 1. a 8. deň 21-dňového cyklu. Odporúčaná dávka eribulínu u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B Childovho-Pughovho skóre) je 0,62 mg/m2 podávaná intravenózne počas 2 až 5 minút na 1. a 8. deň 21-dňového cyklu. Závažná porucha funkcie pečene (trieda C Childovho-Pughovho skóre) sa neskúmala, očakáva sa však, že je potrebné výraznejšie zníženie dávky, ak sa eribulín použije u týchto pacientov.
Porucha funkcie pečene z dôvodu cirhózy
Táto skupina pacientov sa neskúmala. Dávky uvedené vyššie sa môžu používať pri miernej a stredne závažnej poruche funkcie pečene, odporúča sa však dôkladné sledovanie, pretože môže byť potrebná opätovná úprava dávok.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Niektorí pacienti so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu < 50 ml/min) môžu mať zvýšenú expozíciu eribulínu a môžu vyžadovať zníženie dávky. U všetkých pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť a dôkladné sledovanie bezpečnosti (pozri časť 5.2).
Staršie osoby
Na základe veku pacienta sa neodporúčajú žiadne zvláštne úpravy dávky (pozri časť 4.8).
Pediatrická populácia
Použitie Eribulinu ADVZ sa netýka detí a dospievajúcich v indikácii karcinómu prsníka.
Použitie Eribulinu ADVZ u pediatrickej populácie nie je relevantné pri indikácii sarkómu mäkkých tkanív (pozri časť 5.1).
Spôsob podávania
Eribulin ADVZ je určený na intravenózne použitie. Dávka sa môže zriediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Nesmie sa riediť v 5 % infúznom roztoku glukózy. Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6. Pred podaním sa má zabezpečiť dobrý periférny venózny prístup alebo priechodný centrálny venózny prístup. K dispozícii nie sú dôkazy o tom, že eribulínium-mezylát je vezikant alebo iritant. V prípade extravazácie má byť liečba symptomatická.
Informácie týkajúce sa zaobchádzania s cytotoxickými liekmi, pozri časť 6.6.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Dojčenie.
Hematológia
Myelosupresia závisí od dávky a prejavuje sa predovšetkým ako neutropénia (časť 4.8). U všetkých pacientov sa má pred každou dávkou eribulínu sledovať kompletný krvný obraz. Liečba eribulínom sa má začať len u pacientov s hodnotami ANC ≥ 1,5 x 109/l a počtom krvných doštičiek > 100 x 109/l.
U < 5 % pacientov liečených eribulínom sa vyskytla febrilná neutropénia. Pacienti, u ktorých sa vyskytla febrilná neutropénia, závažná neutropénia alebo trombocytopénia sa majú liečiť podľa odporúčaní v časti 4.2.
U pacientov s hodnotou alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) > 3- násobok hornej hranice referenčného intervalu (upper limit of normal, ULN) bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hodnotou bilirubínu > 1,5 x ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší.
Boli hlásené smrteľné prípady febrilnej neutropénie, neutropenickej sepsy, sepsy a septického šoku.
Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím faktora stimulujúceho kolónie granulocytov
(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade s príslušnými pokynmi (pozri časť 5.1).
Periférna neuropatia
Pacientov je potrebné dôkladne sledovať kvôli prejavom periférnej motorickej a senzorickej neuropatie. Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje odloženie alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).
Pacienti s už skôr prítomnou neuropatiou vyššieho ako 2. stupňa neboli zaradení do klinických skúšaní. U pacientov s už skôr prítomnou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa nebola pravdepodobnosť výskytu nových alebo zhoršenia prítomných príznakov väčšia, ako u pacientov, ktorí do skúšania vstúpili bez neuropatie.
Predĺženie intervalu QT
V nekontrolovanej otvorenej štúdii, ktorá hodnotila EKG u 26 pacientov, sa na 8. deň pozorovalo predĺženie intervalu QT, ktoré nezáviselo od koncentrácie eribulínu a ktoré sa nepozorovalo na 1. deň. Odporúča sa sledovať EKG, pokiaľ sa liečba začína u pacientov s kongestívnym zlyhávaním srdca, bradyarytmiami alebo pri súčasnom užívaní liekov, o ktorých je známe, že predlžujú interval QT vrátane antiarytmík Ia. a III. triedy, a s abnormalitami v koncentráciách elektrolytov. Pred začatím liečby Eribulinom ADVZ sa má hypokaliémia, hypokalciémia alebo hypomagneziémia korigovať a tieto elektrolyty sa majú počas liečby sledovať. Eribulín sa nemá podávať pacientom s vrodeným syndrómom predĺženia QT intervalu.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg na dávku.
Eribulín sa eliminuje predovšetkým (do 70 %) biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do tohto procesu je neznámy. Eribulín nie je substrátom pre proteín rezistencie proti rakovine prsníka (breast cancer resistance protein; BCRP), transportéry organických aniónov (organic anion transporting proteins; OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), proteín mnohopočetnej liekovej
rezistencie (multi-drug resistance-associated protein; MRP2, MRP4) a transportéry exportnej pumpy solí žlčových kyselín (bile salt export pump transporters; BSEP).
Neočakávajú sa žiadne medziliekové interakcie s inhibítormi a induktormi CYP3A4. Ketokonazol, inhibítor CYP3A4 a P glykoproteínu (Pgp), a rifampicín, induktor CYP3A4, neovplyvňujú expozíciu eribulínu (AUC a Cmax).
Účinky eribulínu na farmakokinetiku iných liekov
Údaje in vitro naznačujú, že eribulín je mierny inhibítor dôležitého enzýmu metabolizujúceho liečivá CYP3A4. Údaje in vivo nie sú k dispozícii. Odporúča sa opatrnosť a sledovanie nežiaducich udalostí pri súčasnom užívaní látok, ktoré majú úzku terapeutickú šírku a ktoré sú eliminované predovšetkým metabolizmom sprostredkovaným enzýmom CYP3A4 (napr. alfentanil, cyklosporín, ergotamín, fentanyl, pimozid, chinidín, sirolimus, takrolimus).
Eribulín v relevantných klinických koncentráciách neinhibuje CYP enzýmy: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 2E1.
V relevantných klinických koncentráciách eribulín neinhiboval aktivitu sprostredkovanú transportérmi
BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 a OATP1B3.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití eribulínu u gravidných žien. Eribulín je u potkanov embryotoxický, fetotoxický a teratogénny. Eribulin ADVZ sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné, ak sa použije, tak len po dôkladnom zvážení prínosu pre matku a rizika pre plod.
Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby neotehotneli v čase, keď ony alebo ich partneri užívajú Eribulin ADVZ, a že musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a 3 mesiace po liečbe.
Dojčenie
Nie je známe, či sa eribulín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka alebo mlieka zvierat. Riziko u novorodencov/dojčiat nemožno vylúčiť, preto sa Eribulin ADVZ nesmie používať v období dojčenia (pozri časť 4.3).
Fertilita
Testikulárna toxicita sa pozorovala u potkanov a psov (pozri časť 5.3). Pacienti mužského pohlavia sa majú pred liečbou poradiť o kryokonzervácii spermií z dôvodu možnej ireverzibilnej neplodnosti v dôsledku liečby Eribulinom ADVZ.
Eribulin ADVZ môže vyvolať nežiaduce reakcie, ako únava a závraty, ktoré môžu mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacientov treba poučiť, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje, pokiaľ sa cítia unavení alebo pociťujú závrat.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie spojené s Eribulinom ADVZ sú supresia kostnej drene prejavujúca sa ako neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia s pridruženými infekciami. Boli tiež hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie už existujúcej periférnej neuropatie. Gastrointestinálne toxicity prejavujúce sa ako anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha a stomatitída sú medzi hlásenými nežiaducimi účinkami. Iné nežiaduce účinky zahŕňali únavu, alopéciu, zvýšené hladiny pečeňových enzýmov, sepsu a syndróm bolesti svalov a kostí.
Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií
Pokiaľ nie je uvedené inak, tabuľka uvádza frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií pozorovaných u pacientov s karcinómom prsníka a u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív, ktorým sa podávala odporúčaná dávka v štúdiách 2. a 3. fázy.
Kategórie frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Ak sa vyskytli reakcie 3. alebo 4. stupňa, uvedená je skutočná celková frekvencia reakcií a frekvencia reakcií 3. alebo 4. stupňa (v tabuľke uvedené ako G3/4).
| Triedaorgánových systémov | Nežiaduce reakcie – všetky stupne | |||
| Veľmi časté(Frekvencia %) | Časté(Frekvencia %) | Menej časté(Frekvencia %) | Zriedkavé alebo frekvencia neznáma | |
| Infekcie a nákazy | Infekcia močovýchciest (8,5 %)(G3/4: 0,7 %)Pneumónia (1,6 %)(G3/4: 1,0 %)Orálna kandidóza Orálny herpes Infekcia horných dýchacích ciest Nazofaryngitída RinitídaHerpes zoster | Sepsa (0,5 %)(G3/4: 0,5 %)aNeutropenickásepsa (0,2 %)(G3/4: 0,2 %)aSeptický šok(0,2 %) (G3/4:0,2 %)a | ||
| Poruchy krvi a lymfatického systému | Neutropénia(53,6 %) (G3/4:46,0 %)Leukopénia(27,9 %) (G3/4:17,0 %)Anémia (21,8 %)(G3/4: 3,0 %) | Lymfopénia (5,7 %)(G3/4: 2,1 %)Febrilná neutropénia(4,5 %) (G3/4: 4,4 %)aTrombocytopénia(4,2 %) (G3/4: 0,7 %) | *Diseminovaná intravaskulárna koaguláciab | |
| Poruchy metabolizmu a výživy | Znížená chuť dojedla (22,5 %)(G3/4: 0,7 %)d | Hypokaliémia (6,8 %)(G3/4: 2,0 %)Hypomagneziémia(2,8 %) (G3/4: 0,3 %)Dehydratácia (2,8 %)(G3/4: 0,5 %)dHyperglykémiaHypofosfatémia Hypokalciémia | ||
| Psychické poruchy | Insomnia Depresia | |||
| Poruchy nervového systému | Periférna neuropatiac (35,9 %) (G3/4:7,3 %)Bolesť hlavy(17,5 %) (G3/4:0,7 %) | DysgeúziaZávrat (9,0 %) (G3/4:0,4 %)dHypestézia Letargia Neurotoxicita | ||
| Poruchy oka | Zvýšená lakrimácia(5,8 %) (G3/4: 0,1 %)dKonjunktivitída | |||
| Poruchy ucha a labyrintu | Vertigo Tinitus | |||
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Tachykardia | |||
| Poruchy ciev | Návaly horúčavyPľúcna embólia (1,3 %) (G3/4: 1,1 %)a | Trombóza hlbokých žíl | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe(15,2 %)a (G3/4:3,5 %)a | Orofaryngálna bolesťEpistaxa Rinorea | Intersticiálna choroba pľúc (0,2 %) (G3/4:0,1 %) | |
| Triedaorgánových systémov | Nežiaduce reakcie – všetky stupne | |||
| Veľmi časté(Frekvencia %) | Časté(Frekvencia %) | Menej časté(Frekvencia %) | Zriedkavé alebo frekvencia neznáma | |
| Kašeľ (15,0 %)(G3/4: 0,5 %)d | ||||
| Poruchy gastrointestinálne ho traktu | Nauzea (35,7 %)(G3/4: 1,1 %)dZápcha (22,3 %)(G3/4: 0,7 %)dHnačka (18,7 %)(G3/4: 0,8 %)Vracanie (18,1 %)(G3/4: 1,0 %) | Bolesť brucha Stomatitída (11,1 %)(G3/4: 1,0 %)dSucho v ústachDyspepsia (6,5 %)(G3/4: 0,3 %)dGastroezofagálna refluxná chorobaDistenzia brucha | Vredy v ústach Pankreatitída | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Zvýšená hladina aspartátaminotransfe- rázy (7,7 %) (G3/4: 1,4 %)dZvýšená hladina alanínaminotransferázy (7,6 %) (G3/4: 1,9 %)dZvýšená hladina gamaglutamyltransferá zy (1,7 %) (G3/4:0,9 %)dHyperbilirubinémia(1,4 %) (G3/4: 0,4 %) | Hepatotoxicita (0,8 %) (G3/4:0,6 %) | ||
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Alopécia | Vyrážka (4,9 %) (G3/4:0,1 %)Pruritus (3,9 %) (G3/4: 0,1 %)dChoroby nechtov Nočné potenie Suchá koža Erytém HyperhidrózaPalmárno plantárna erytrodysestézia(1,0 %) (G3/4: 0,1 %)d | Angioedém | **Stevensov- Johnsonov syndróm/toxická epidermálna nekrolýzab |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Artralgia a myalgia (20,4 %)(G3/4: 1,0 %)Bolesť chrbta(12,8 %) (G3/4:1,5 %)Bolesť v končatinách (10,0 %) (G3/4:0,7 %)d | Bolesť kostí (6,7 %)(G3/4: 1,2 %)Svalové spazmy (5,3%) (G3/4: 0,1 %)dBolesť svalov a kostí Bolesť svalov a kostí hrudníkaSvalová slabosť | ||
| Poruchy obličiek a močových ciest | Dyzúria | HematúriaProteinúria Renálne zlyhanie | ||
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Vyčerpanosť/Asténia (53,2 %)(G3/4: 7,7 %) | Zápal sliznice (6,4 %)(G3/4: 0,9 %)dPeriférny edém Bolesť | ||
| Triedaorgánových systémov | Nežiaduce reakcie – všetky stupne | |||
| Veľmi časté(Frekvencia %) | Časté(Frekvencia %) | Menej časté(Frekvencia %) | Zriedkavé alebo frekvencia neznáma | |
| Pyrexia (21,8 %)(G3/4: 0,7 %) | ZimnicaBolesť na hrudníkuOchorenie podobné chrípke | |||
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Zníženie telesnej hmotnosti(11,4 %) (G3/4:0,4 %)d | |||
a Zahŕňa udalosti 5. stupňa.
b Zo spontánneho hlásenia
c Zahŕňa uprednostňované výrazy periférnej neuropatie, periférnej motorickej neuropatie, polyneuropatie, parestézie, periférnej senzorickej neuropatie, periférnej senzorimotorickej neuropatie a demyelinizačnej polyneuropatie.
d Žiadne udalosti 4. stupňa.
* Zriedkavé
**Frekvencia neznáma
Celkovo možno povedať, že bezpečnostný profil u pacientov s karcinómom prsníka a u pacientov so sarkómom mäkkých tkanív bol podobný.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Neutropénia
Pozorovaná neutropénia bola reverzibilná a nebola kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia najnižšieho počtu neutrofilov bol 13 dní a priemerný čas do ústupu závažnej neutropénie
(< 0,5 x 109/l) bol 8 dní.
Počty neutrofilov < 0,5 x 109/l, ktoré pretrvávali dlhšie ako 7 dní, sa vyskytovali u 13 % pacientov s karcinómom prsníka liečených eribulínom v štúdii EMBRACE.
Neutropénia bola hlásená ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou (treatment emergent adverse
event, TEAE) u 151/404 (37,4 % pre všetky stupne) v populácii so sarkómom, v porovnaní s 902/1559 (57,9 % pre všetky stupne) v populácii s karcinómom prsníka. Zlúčené frekvencie zoskupených TEAE a laboratórnych abnormalít neutrofilov boli 307/404 (76,0 %) a 1314/1559 (84,3 %), v uvedenom poradí. Medián trvania liečby bol 12,0 týždňov u pacientov so sarkómom a 15,9 týždňov u pacientov s karcinómom prsníka.
Boli hlásené smrteľné prípady febrilnej neutropénie, neutropenickej sepsy, sepsy a septického šoku. Z 1963 pacientov s karcinómom prsníka a sarkómom mäkkých tkanív, ktorí dostávali eribulín v klinických štúdiách v odporúčanej dávke, sa vyskytla jedna fatálna udalosť neutropenickej sepsy
(0,1 %) a jedna fatálna udalosť febrilnej neutropénie (0,1 %). Okrem toho sa vyskytli 3 fatálne udalosti sepsy (0,2 %) a jedna fatálna udalosť septického šoku (0,1 %).
Závažnú neutropéniu je možné liečiť použitím G-CSF alebo jeho ekvivalentu podľa uváženia lekára v súlade príslušnými pokynmi. 18 % a 13 % pacientov, ktorí boli liečení eribulínom, dostávalo G-CSF v dvoch štúdiách 3. fázy s karcinómom prsníka (Štúdie 305 a 301, v uvedenom poradí). V štúdii 3. fázy so sarkómom (štúdia 309), dostalo G-CSF 26 % pacientov liečených eribulínom.
Neutropénia mala za následok prerušenie liečby u < 1 % pacientov liečených eribulínom.
Diseminovaná intravaskulárna koagulácia
Zaznamenali sa prípady diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, zvyčajne v súvislosti s neutropéniou a/alebo sepsou.
Periférna neuropatia
U 1559 pacientov s karcinómom prsníka bola najčastejšia nežiaduca reakcia, ktorá mala za následok prerušenie liečby eribulínom, periférna neuropatia (3,4 %). Medián času do periférnej neuropatie 2. stupňa bol 12,6 týždňov (po 4 cykloch liečby). Zo 404 pacientov so sarkómom liečbu eribulínom prerušili 2 pacienti v dôsledku periférnej neuropatie. Medián času do vzniku 2. stupňa periférnej neuropatie bol 18,4 týždňa.
Rozvoj periférnej neuropatie 3. alebo 4. stupňa sa vyskytoval u 7,4 % pacientov s karcinómom prsníka a 3,5 % u pacientov so sarkómom. V klinických skúšaniach sa u pacientov s už skôr prítomnou neuropatiou rozvinuli nové alebo zhoršujúce sa symptómy s rovnakou pravdepodobnosťou ako
u pacientov, ktorí boli do štúdie zaradení bez ochorenia.
U pacientov s karcinómom prsníka s už skôr prítomnou periférnou neuropatiou 1. alebo 2. stupňa bola frekvencia periférnej neuropatie 3. stupňa zapríčinenej liečbou 14 %.
Hepatotoxicita
U niektorých pacientov s normálnymi/abnormálnymi hladinami pečeňových enzýmov pred liečbou eribulínom boli hlásené zvýšené hladiny pečeňových enzýmov pri začatí liečby eribulínom. Zdá sa, že takéto zvýšenie sa objavilo v skorom štádiu pri liečbe eribulínom v 1-2 cykle liečby u väčšiny pacientov a zatiaľ čo sa považovalo za pravdepodobné, že ide o fenomén adaptácie pečene pri liečbe eribulínom a nie prejav významnej toxicity pečene, hepatotoxicita bola tiež hlásená.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Z 1559 pacientov s karcinómom prsníka liečených odporúčanou dávkou eribulínu bolo 283 pacientov (18,2 %) vo veku ≥ 65 rokov. V populácii 404 pacientov so sarkómom 90 pacientov (22,3 %) liečených eribulínom bolo vo veku ≥ 65 rokov. Bezpečnostný profil eribulínu u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) bol podobný ako u pacientov vo veku < 65 rokov okrem celkovej slabosti/únavy, ktoré preukázali rastúci trend s vekom. U starších pacientov sa neodporúčajú žiadne úpravy dávky.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s ALT alebo AST > 3-násobok ULN bol vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie. Hoci sú údaje obmedzené, u pacientov s hladinou bilirubínu > 1,5-násobok ULN je výskyt neutropénie 4. stupňa a febrilnej neutropénie tiež vyšší (pozri tiež časti 4.2 a 5.2).
Pediatrická populácia
Uskutočnili sa tri otvorené štúdie, štúdia 113, 213 a 223, zahŕňajúce pediatrických pacientov s refraktérnymi alebo rekurentnými solídnymi nádormi a lymfómami, okrem nádorov centrálneho nervového systému (CNS) (pozri časť 5.1).
Bezpečnosť monoterapie eribulínom bola hodnotená u 43 pediatrických pacientov, ktorí dostávali až do 1,58 mg/m2 v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu (štúdie 113 a 223). Takisto bola hodnotená bezpečnosť eribulínu v kombinácii s irinotekánom, a to u 40 pediatrických pacientov, ktorí dostávali 1,23 mg/m2 eribulínu v 1. a 8. deň a 20 alebo 40 mg/m2 irinotekánu v 1. až 5. deň 21-dňového cyklu, alebo 100
alebo 125 mg/m2 irinotekánu v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu (štúdia 213).
V štúdii 113 (1. fáza) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v súvislosti s liekom znížený počet bielych krviniek, znížený počet lymfocytov, anémia a znížený počet neutrofilov.
V štúdii 213 (1. a 2. fáza) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v súvislosti s liekom neutropénia (1. fáza) a hnačka a znížený počet neutrofilov (2. fáza).
V štúdii 223 (2. fáza) boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v súvislosti s liekom znížený počet neutrofilov, anémia a znížený počet bielych krviniek.
Bezpečnostný profil eribulínu ako monoterapie alebo v kombinácii s irinotekánium chloridom u tejto pediatrickej populácie bol konzistentný so známym bezpečnostným profilom oboch hodnotených liekov u dospelej populácie.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy
V jednom prípade predávkovania sa pacientovi nedopatrením podalo 7,6 mg eribulínu (približne 4- násobok plánovanej dávky) a následne sa u neho vyvinula reakcia z precitlivenosti (3. stupňa) na 3. deň a neutropénia (3. stupňa) na 7. deň. Obidve nežiaduce reakcie ustúpili pri použití podpornej zdravotnej starostlivosti.
Liečba
Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní eribulínom. V prípade predávkovania je potrebné pacienta dôkladne sledovať. Liečba predávkovania má zahŕňať podporné medicínske intervencie na liečbu prítomných klinických prejavov.
Farmakologické vlastnosti - Eribulin 2 ml/0,88 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX41 Mechanizmus účinku
Eribulínium-mezylát je inhibítor dynamiky mikrotubulov, ktorý patrí do halichondrínovej skupiny cytostatík. Je štrukturálne zjednodušeným syntetickým analógom halichondrínu B, prírodného produktu izolovaného z morskej huby Halichondria okadai.
Eribulín inhibuje rastovú fázu mikrotubulov bez ovplyvnenia fázy skracovania a sekvestruje tubulín do neproduktívnych agregátov. Eribulín účinkuje prostredníctvom antimitotického mechanizmu zasahujúceho tubulín, ktorý vedie k blokáde G2/M-cyklu bunky, narušeniu mitotických deliacich vretienok a nakoniec k apoptickému odumretiu bunky po dlhotrvajúcej ireverzibilnej mitotickej blokáde.
Klinická účinnosť
Karcinóm prsníka
Účinnosť eribulínu pri karcinóme prsníka je primárne podporená dvomi randomizovanými porovnávacími štúdiami 3. fázy.
V pivotnej štúdii (štúdia 305) 3. fázy, EMBRACE, malo 762 pacientov lokálne rekurentný alebo metastatický karcinóm prsníka a predtým absolvovali minimálne dva a maximálne päť chemoterapeutických režimov vrátane antracyklínu a taxánu (pokiaľ neboli kontraindikované). U pacientov musela nastať progresia v priebehu 6 mesiacov od posledného chemoterapeutického režimu. HER2 stav pacientov bol: 16,1 % pozitívnych, 74,2 % negatívnych a 9,7 % neznámych, zatiaľ čo 18,9 % pacientov bolo trojnásobne negatívnych. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 a podával sa im buď eribulín, alebo liečba podľa výberu lekára (treatment of physician’s choice, TPC), ktorá pozostávala z 97 % chemoterapie (26 % vinorelbín, 18 % gemcitabín, 18 %
kapecitabín, 16 % taxán, 9 % antracyklín, 10 % iná chemoterapia) alebo 3 % hormonálnej liečby.
Štúdia dosiahla svoj primárny cieľový ukazovateľ s výsledkom celkového prežívania (overall survival, OS), ktorý bol štatisticky významne lepší v skupine s eribulínom v porovnaní s TPC v prípade 55 % udalostí.
Tento výsledok bol potvrdený aktualizovanou analýzou celkového prežívania v prípade 77 % udalostí.
HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC) HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC) HALAVEN Liečba podľa výberu lekára (TPC)bStratifikované podľa geografickej oblasti, stavu
HER2/neu a predchádzjúcej liečby kapecitabínom.
Počet rizikových pacientov
ČAS (mesiace)
ERIBULÍN
Liečba podľa výberu lekára (TPC)
ERIBULÍN
PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA
Štúdia 305 - Aktualizované údaje celkového prežívania (ITT populácia)
| Parameter účinnosti | ERIBULÍN(n=508) | TPC (n=254) |
| Celkové prežívanie | ||
| Počet udalostí | 386 | 203 |
| Medián (mesiace) | 13,2 | 10,5 |
| aHR (95% IS) | 0,805 (0,677, 0,958) | |
| Nominálna hodnota P(log rank)aCoxov | b0,014é proporcionálne riziká | |
Podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bol medián prežívania bez progresie (progression free survival, PFS) 3,7 mesiacov pre eribulín v porovnaní s 2,2 mesiacmi v skupine s TPC (Hazard ratio, HR 0,865, 95 % IS: 0,714, 1,048, p=0,137). U pacientov s hodnotiteľnou odpoveďou bola miera objektívnej odpovede podľa kritérií RECIST 12,2 % (95 % IS: 9,4 %, 15,5 %) podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa pre skupinu s eribulínom v porovnaní s 4,7 % (95 % IS: 2,3 %, 8,4 %) pre skupinu s TPC.
Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov, skupine refraktérnej voči taxánu a nerefraktérnej skupine. Pri aktualizácii OS bol HR pre eribulín oproti TPC 0,90 (95 % IS: 0,71; 1,14) v prospech eribulínu u pacientov refraktérnych voči taxánu a 0,73 (95 % IS: 0,56; 0,96) u pacientov nerefraktérnych voči taxánu.
Pozitívny účinok na OS sa pozoroval u obidvoch skupín pacientov – skupine bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom a skupine s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom. Aktualizovaná analýza OS preukázala prínos v prežívaní pre skupinu s eribulínom v porovnaní s TPC aj u pacientov
s predchádzajúcou liečbou kapecitabínom s HR 0,787 (95 % IS: 0,645; 0,961), aj u pacientov bez predchádzajúcej liečby kapecitabínom so zodpovedajúcim HR 0,865 (95 % IS: 0,606; 1,233).
Druhá štúdia 3. fázy v skoršej línii metastatického karcinómu prsníka, štúdia 301, bola otvorená, randomizovaná štúdia u pacientov (n=1102) s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka na preskúmanie účinnosti monoterapie eribulínom v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom, pričom OS a PFS boli ko-primárnymi cieľovými ukazovateľmi. Pacienti predtým absolvovali maximálne tri predchádzajúce chemoterapeutické režimy vrátane antracyklínu a taxánu, a maximálne
dva chemoterapeutické režimy na pokročilé ochorenie s percentuálnym zastúpením 20 % pacientov, ktorí neabsolvovali predošlý chemoterapeutický režim, 52 % pacientov, ktorí absolvovali 1 predošlý chemoterapeutický režim a 27,2 % pacientov, ktorí absolvovali 2 predošlé chemoterapeutické režimy liečby metastatického karcinómu prsníka. HER2 stav pacientov bol: 15,3 % pozitívnych, 68,5 % negatívnych a 16,2 % neznámych, zatiaľ čo 25,8 % bolo trojnásobne negatívnych.
ERIBULÍN
Kapecitabín
Počet rizikových pacientov
ČAS (mesiace)
Kapecitabín
ERIBULÍN
PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA
Štúdia 301 – Celkové prežívanie (ITT populácia)
| Parameter účinnosti | OS v ITT populácii | |
| ERIBULÍN(n=554) | Kapecitabín(n=548) | |
| Počet udalostí | 446 | 459 |
| Medián (mesiace) | 15,9 | 14,5 |
| aHR (95% IS) | 0,879 (0,770, 1,003) | |
| hodnota P (log rank) | b0.056 | |
| aCoxove proporcionálne rizikábStratifikované podľa geografickej oblasti, stavuHER2/neu | ||
Prežívanie bez progresie podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bolo podobné medzi eribulínom a kapecitabínom s mediánom 4,1 mesiacov oproti 4,2 mesiacov (HR 1,08; [95 % IS: 0,932, 1,250]). Miera objektívnej odpovede podľa hodnotenia nezávislého posudzovateľa bola tiež podobná medzi erubilínom a kapecitabínom; 11,0 % (95 % IS: 8,5, 13,9) v skupine s erubilínom a 11,5 %
(95 % IS: 8,9, 14,5) v skupine s kapecitabínom.
Celkové prežívanie u HER2 negatívnych pacientov a HER2 pozitívnych pacientov v skupine s erubilínom a v kontrolnej skupine štúdie 305 a štúdie 301 je uvedené nižšie:
| Parameter účinnosti | Štúdia 305 Aktualizované údaje celkového prežívania ITT populácie | |||
| HER2 negatívni | HER2 pozitívni | |||
| Eribulín(n = 373) | TPC (n = 192) | Eribulín(n = 83) | TPC (n = 40) | |
| Počet udalostí | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Medián (mesiace) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| HR (95 % IS) | 0,849 (0,695; 1,036) | 0,594 (0,389; 0,907) | ||
| hodnota p (log rank) | 0,106 | 0,015 | ||
| Parameter účinnosti | Štúdia 301 Údaje celkového prežívania ITT populácie | |
| HER2 negatívni | HER2 pozitívni | |
| Eribulín(n = 375) | Kapecitabín(n = 380) | Eribulín(n = 86) | Kapecitabín(n = 83) | |
| Počet udalostí | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Medián (mesiace) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| HR (95 % IS) | 0,838 (0,715; 0,983) | 0,965 (0,688; 1,355) | ||
| hodnota p (log rank) | 0,030 | 0,837 | ||
Poznámka: Súbežná anti-HER2 liečba nebola zahrnutá v štúdii 305 a štúdii 301.
Liposarkóm
Údaje o účinnosti eribulínu pri liposarkóme podporuje pivotná štúdia 3. fázy u pacientov so sarkómom (štúdia 309). Pacienti v tejto štúdii (n = 452) mali lokálne recidivujúci, neoperovateľný a/alebo metastatický sarkóm mäkkých tkanív a to jeden z dvoch podtypov - leiomyosarkóm alebo liposarkóm. Pacienti predtým dostávali najmenej dva chemoterapeutické režimy, z ktorých jeden musel byť antracyklínový (pokiaľ nebol kontraindikovaný).
Pacienti museli mať progresiu ochorenia v období 6 mesiacov od posledného chemoterapeutického režimu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1, na liečbu buď eribulínom 1,23 mg/m2 v 1. a 8. deň v 21-dennom cykle, alebo dakarbazínom 850 mg/m2, 1000 mg/m2 alebo 1200 mg/m2 (dávky stanovené skúšajúcim pred randomizáciou) každých 21 dní.
V štúdii 309 sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie v OS u pacientov randomizovaných do skupiny s eribulínom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Toto sa prejavilo v mediáne OS ako zlepšenie o dva mesiace (13,5 mesiacov u pacientov liečených eribulínom oproti 11,5 mesiacov u pacientov liečených dakarbazínom). V prežívaní bez progresie ochorenia alebo celkovej miery odpovede medzi liečebnými skupinami nebol v celkovej populácii žiadny významný rozdiel.
Liečebné účinky eribulínu boli obmedzené u pacientov s liposarkómom (45 % dediferencovaných, 37 % myxoidných/s okrúhlymi bunkami a 18 % pleomorfných v štúdii 309) na základe vopred plánovanej analýzy podskupín OS a PFS. Nezistil sa žiadny rozdiel v účinnosti medzi eribulínom a dakarbazínom u pacientov s pokročilým alebo metastatickým leiomyosarkómom.
| Štúdia 309 Podskupina s liposarkómom | Štúdia 309 Podskupina s leiomyosarkómom | Štúdia 309 PopuláciaITT | ||||
| Eribulín(n = 71) | Dakarbazín(n = 72) | Eribulín(n = 157) | Dakarbazín(n = 152) | Eribulín(n = 228) | Dakarbazín(n = 224) | |
| Celkové prežívanie | ||||||
| Počet udalostí | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Medián(mesiace) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| HR (95 % IS) | 0,511 (0,346; 0,753) | 0,927 (0,714; 1,203) | 0,768 (0,618; 0,954) | |||
| Nominálna p- hodnota | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Prežívanie bez progresie | ||||||
| Počet udalostí | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Medián(mesiace) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| HR (95% IS) | 0,521 (0,346; 0,784) | 1,072 (0,835; 1,375) | 0,877 (0,710; 1,085) | |||
| Nominálna p- hodnota | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
ERIBULÍN
Dakarbazín
Počet rizikových pacientov
ČAS (mesiace)
Dakarbazín
ERIBULÍN
PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA
Štúdia 309 – Celkové prežívanie v podskupine s liposarkómom
ERIBULÍN
Dakarbazín
Počet rizikových pacientov
ČAS (mesiace)
Dakarbazín
ERIBULÍN
PRAVDEPODOBNOSŤ PREŽITIA
Štúdia 309 – Prežívanie bez progresie v podskupine s liposarkómom
Pediatrická populácia
Karcinóm prsníka
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s eribulínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre indikáciu karcinómu prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Sarkóm mäkkých tkanív
Účinnosť eribulínu bola hodnotená, ale nebola stanovená v rámci troch otvorených štúdií:
Štúdia 113 bola otvorená, multicentrická štúdia 1. fázy na zistenie dávky, v ktorej sa hodnotil eribulín u pediatrických pacientov s refraktérnymi alebo rekurentnými solídnymi nádormi a lymfómami, okrem nádorov CNS. Celkovo bolo zaradených a liečených 22 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 3 až 17 rokov). Pacientom bol eribulín podávaný intravenózne v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu v troch úrovniach dávky (0,97; 1,23 a 1,58 mg/m2). Maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose, MTD)/odporúčaná dávka eribulínu v rámci 2. fázy (recommended Phase 2 dose, RP2D) bola stanovená ako 1,23 mg/m2 v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu.
Otvorená, multicentrická 2. fáza štúdie 223, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a predbežná aktivita eribulínu u pediatrických pacientov s refraktérnym alebo rekurentným rabdomyosarkómom (RMS), nerabdomyosarkómovým nádorom mäkkých tkanív (non-rhabdomyosarcoma soft tissue sarcoma, NRSTS) alebo Ewingovým sarkómom (EWS). Zaradených bolo dvadsaťjeden pediatrických pacientov (vekový rozsah: 2 až 17 rokov), ktorí boli liečení eribulínom v dávke 1,23 mg/m2 podaným intravenózne v 1. a 8. deň 21-dňového cyklu (RP2D zo štúdie 113). Žiadny z pacientov nedosiahol potvrdenú čiastočnú odpoveď (partial response, PR) ani úplnú odpoveď na liečbu (complete response, CR).
Otvorená, multicentrická 1. a 2. fáza štúdie 213 na posúdenie bezpečnosti a účinnosti eribulínu
v kombinácii s irinotekánium-chloridom u pediatrických pacientov s relapsujúcimi/refraktérnymi solídnymi nádormi a lymfómami, okrem nádorov CNS (1. fáza), a na hodnotenie účinnosti kombinovanej liečby u pediatrických pacientov s relapsujúcim/refraktérnym RMS, NRSTS a EWS (2. fáza). V rámci tejto štúdie bolo zaradených a liečených celkovo 40 pediatrických pacientov. V rámci
1. fázy bolo zaradených a liečených 13 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 4 až 17 rokov), pričom dávka RP2D bola stanovená ako 1,23 mg/m2 eribulínu v 1. a 8. deň so 40 mg/m2 irinotekánium-chloridu v 1. až 5. deň 21-dňového cyklu. V rámci 2. fázy bolo zaradených 27 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 4 až 17 rokov), ktorí boli liečení RP2D. U troch pacientov bola potvrdená PR (1 pacient v každej kohorte histológie RMS, NRSTS a EWS). Miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) bola 11,1 %.
V týchto troch štúdiách s pediatrickými pacientmi neboli pozorované žiadne nové signály týkajúce sa bezpečnosti (pozri časť 4.8), avšak z dôvodu malej populácie pacientov nie je možné vyvodiť žiadne jednoznačné závery.
Distribúcia
Farmakokinetika eribulínu sa vyznačuje rýchlou distribučnou fázou, po ktorej nasleduje predĺžená eliminačná fáza s priemerným terminálnym polčasom približne 40 hodín. Má veľký distribučný objem (priemerná hodnota v rozmedzí 43 až 114 l/m2).
Eribulín sa slabo viaže na plazmatické proteíny. Väzba eribulínu na plazmatické proteíny (100 - 1 000 ng/ml) sa v ľudskej plazme pohybuje v rozmedzí od 49 % do 65 %.
Biotransformácia
Po podaní 14C-eribulínu pacientom bol hlavnou cirkulujúcou formou v plazme nezmenený eribulín. Koncentrácie metabolitu predstavovali < 0,6 % pôvodnej zlúčeniny, čo potvrdzuje, že u ľudí neexistujú žiadne hlavné metabolity eribulínu.
Eliminácia
Eribulín má nízky klírens (priemerná hodnota v rozmedzí 1,16 až 2,42 l/h/m2). Nepozorovala sa žiadna významná kumulácia eribulínu pri podávaní jedenkrát týždenne. Farmakokinetické vlastnosti nie sú
v rozmedzí dávok eribulínu 0,22 až 3,53 mg/m2 závislé od dávky ani od času.
Eribulín sa eliminuje predovšetkým biliárnou exkréciou. Transportný proteín zapojený do vylučovania je v súčasnosti neznámy. Predklinické štúdie in vitro naznačujú, že sa eribulín transportuje prostredníctvom Pgp. Ukázalo sa však, že v klinicky relevantných koncentráciách nie je eribulín inhibítorom Pgp in vitro. Navyše, in vivo, súbežné podávanie ketokonazolu, inhibítoru Pgp, nemá žiadny vplyv na expozíciu eribulínu (AUC a cmax). In vitro štúdie tiež naznačujú, že eribulín nie je substrátom pre organický transportér katiónov 1 (organic cation transporter 1, OCT1).
Po podaní 14C-eribulínu pacientom sa približne 82 % dávky eliminuje stolicou a 9 % močom, čo naznačuje, že renálny klírens nie je významnou cestou eliminácie eribulínu.
Nezmenený eribulín predstavuje väčšinu celkovej rádioaktivity v stolici a v moči. Porucha funkcie pečene
Štúdia hodnotila farmakokinetiku eribulínu u pacientov s miernou (trieda A Childovho-Pughovho skóre; n = 7) a stredne závažnou (trieda B Childovho-Pughovho skóre; n = 4) poruchou funkcie pečene z dôvodu pečeňových metastáz. V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene (n = 6) sa expozícia eribulínu zvýšila 1,8-násobne u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene
a 3-násobne u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Podávanie eribulínu
v dávke 0,97 mg/m2 pacientom s miernou poruchou funkcie pečene a v dávke 0,62 mg/m2 pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene malo za následok o niečo vyššiu expozíciu eribulínu ako pri dávke 1,23 mg/m2 podanej pacientom s normálnou funkciou pečene. Eribulín sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovho-Pughovho skóre). U pacientov
s poruchou funkcie pečene z dôvodu cirhózy sa neuskutočnila žiadna štúdia. Odporúčané dávkovanie, pozri časť 4.2.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala zvýšená expozícia eribulínu s vysokou inter-individuálnou variabilitou. Farmakokinetika eribulínu sa hodnotila v klinickej štúdii 1. fázy u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu: ≥ 80 ml/min; n=6), so stredne závažnou (30-50 ml/min; n=7) alebo závažnou (15-<30 ml/min; n=6) poruchou funkcie obličiek. Klírens kreatinínu sa odhadoval podľa Cockcroftovho-Gaultovho vzorca.
U pacientov so stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa pozorovala 1,5-krát
(90 % IS: 0,9-2,5) vyššia AUC(0-inf) normalizovaná k dávke. Odporúčané dávkovanie, pozri časť 4.2. Pediatrická populácia
Údaje o plazmatických koncentráciách eribulínu boli zhromaždené od 83 pediatrických pacientov (vekový rozsah: 2 až 17 rokov) s refraktérnymi/relapsujúcimi a rekurentnými solídnymi nádormi a lymfómami, ktorí dostávali eribulín v štúdiách 113, 213 a 223. Farmakokinetika (pharmacokinetics, PK) eribulínu u pediatrických pacientov bola porovnateľná s farmakokinetikou u dospelých pacientov
s STS a u pacientov s inými typmi nádoru. Expozícia eribulínu u pediatrických pacientov bola podobná expozícii u dospelých pacientov. Súbežné podávanie irinotekánu nemalo žiadny vplyv na PK eribulínu u pediatrických pacientov s refraktérnymi/relapsujúcimi a rekurentnými solídnymi nádormi.
Farmaceutické informácie - Eribulin 2 ml/0,88 mg
bezvodý etanol
voda na injekcie
kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) hydroxid sodný (na úpravu pH)
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Neotvorené injekčné liekovky
2 roky.
Čas použiteľnosti otvorenej injekčnej liekovky
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky
uchovávania zodpovedá používateľ a zvyčajne by to nemalo byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
Chemická a fyzikálna stabilita nezriedeného roztoku Eribulinu ADVZ v injekčnej striekačke bola v čase použitia preukázaná počas 48 hodín pri teplote 25 °C a na svetle, alebo 72 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.
Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného roztoku Eribulinu ADVZ (0,018 mg/ml až 0,18 mg/ml eribulínu v injekčnom roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)) bola v čase použitia preukázaná počas 48 hodín pri teplote 25 °C a na svetle, alebo 72 hodín pri teplote 2 °C - 8 °C.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky uchovávania po prvom otvorení alebo riedení lieku, pozri časť 6.3.
5 ml sklenená injekčná liekovka so sivou chlórbutylovou gumovou zátkou potiahnutou teflónom
a svetlomodrým vyklápacím hliníkovým tesnením, obsahujúca 2 ml roztoku. Veľkosť balenia je škatuľa s 1 injekčnou liekovkou.
a iné zaobchádzanie s liekom
Eribulin ADVZ je cytotoxický liek proti rakovine a rovnako ako pri iných toxických zlúčeninách, aj tu platí, že pri zaobchádzaní s ním je potrebná opatrnosť. Odporúča sa používať rukavice, okuliare
a ochranný odev. Ak dôjde ku kontaktu kože s roztokom, má sa okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak dôjde ku kontaktu so sliznicami, sliznice sa majú dôkladne vypláchnuť vodou.
Eribulin ADVZ má pripravovať a podávať len personál primerane vyškolený na zaobchádzanie s cytotoxickými látkami. Gravidné ženy nesmú manipulovať s Eribulinom ADVZ.
Použitím aseptickej techniky sa môže Eribulin ADVZ riediť až v 100 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Po podaní sa odporúča prepláchnutie intravenóznej hadičky injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby sa zabezpečilo podanie celej dávky. Nesmie sa miešať s inými liekmi a nemá sa riediť 5 % infúznym roztokom glukózy.
Ak pri podávaní lieku používate hrot, riaďte sa pokynmi od výrobcu zdravotníckej pomôcky. Injekčné liekovky Eribulinu ADVZ majú 13 mm zátku. Vybraná zdravotnícka pomôcka musí byť kompatibilná s malými zátkami injekčných liekoviek.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.