CAMZYOS 2,5 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
e), u ktorých predchádzajúca štandardná liečba nebola dostatočne účinná, alebo ako monoterapia u pacientov, u ktorých je liečba beta-blokátormi alebo blokátormi kalciových kanálov netolerovaná alebo kontraindikovaná. Ďalšia liečba nie je hradenou liečbou u pacientov, u ktorých dôjde k zhoršeniu triedy NYHA po 4 – 6 mesiacoch pri maximálnej tolerovanej dávke. Hradená liečba sa môže indikovať na pracoviskách Národný ústav srdcov…
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - CAMZYOS 2,5 mg
CAMZYOS je indikovaný dospelým pacientom na liečbu symptomatickej (trieda II – III podľa Newyorskej kardiologickej asociácie, NYHA) obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatie (oHKM) (pozri časť 5.1).
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s liečbou pacientov s kardiomyopatiou.
Pred začatím liečby sa má ejekčná frakcia ľavej komory (EFĽK) pacienta vyšetriť echokardiograficky (pozri časť 4.4). Ak je EFĽK < 55 %, liečba sa nesmie začať.
Pred začatím liečby musia mať ženy vo fertilnom veku negatívny tehotenský test (pozri časti 4.4 a 4.6).
Pacienti musia byť genotypizovaní na cytochróm P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), aby bolo možné stanoviť vhodnú dávku mavakamtenu. Pacienti s fenotypom pomalého metabolizátora CYP2C19 môžu mať zvýšenú expozíciu mavakamtenu (až 3-násobne), čo môže v porovnaní s normálnymi metabolizátormi viesť k zvýšenému riziku systolickej dysfunkcie (pozri časti 4.4 a 5.2). Ak sa liečba začne ešte pred stanovením fenotypu CYP2C19, pacienti musia dodržiavať pokyny na dávkovanie pre pomalých metabolizátorov (pozri obrázok 1 a 3 a tabuľku 1), kým sa nestanoví fenotyp CYP2C19.
Dávkovanie
Rozsah dávky je 2,5 mg až 15 mg (buď 2,5 mg, 5 mg, 10 mg alebo 15 mg).
Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19
Odporúčaná začiatočná dávka je 2,5 mg perorálne jedenkrát denne. Maximálna dávka je 5 mg jedenkrát denne. U pacienta sa má vyhodnotiť skorá klinická odpoveď pomocou gradientu LVOT (left ventricular outflow tract) pri Valsalvovom manévri 4 a 8 týždňov po začatí liečby (pozri obrázok 1).
Fenotyp stredného, normálneho, rýchleho a ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19
Odporúčaná začiatočná dávka je 5 mg perorálne jedenkrát denne. Maximálna dávka je 15 mg jedenkrát denne. U pacienta sa má vyhodnotiť skorá klinická odpoveď pomocou gradientu LVOT pri Valsalvovom manévri 4 a 8 týždňov po začatí liečby (pozri obrázok 2).
Po dosiahnutí individuálnej udržiavacej dávky s EFĽK ≥ 55 % sa majú pacienti vyšetriť každých
6 mesiacov. Pacienti s EFĽK 50 – < 55 % bez ohľadu na gradient LVOT pri Valsalvovom manévri majú byť vyšetrení každé 3 mesiace (pozri obrázok 3). Ak je pri ktorejkoľvek kontrole EFĽK pacienta
< 50 %, liečba sa má prerušiť na 4 týždne a až do návratu EFĽK na hodnotu ≥ 50 % (pozri obrázok 4).
U pacientov s interkurentným ochorením, ako je závažná infekcia alebo arytmia (vrátane fibrilácie predsiení alebo inej nekontrolovateľnej tachyarytmie), ktoré môžu zhoršiť systolickú funkciu, sa odporúča posúdenie EFĽK a neodporúča sa zvyšovanie dávky, kým sa nevyrieši interkurentné ochorenie (pozri časť 4.4).
U pacientov, ktorí nevykazovali žiadnu odpoveď (napr. žiadne zlepšenie symptómov, kvality života, záťažovej kapacity, gradientu LVOT) po 4 – 6 mesiacoch pri maximálnej tolerovanej dávke, treba zvážiť ukončenie liečby.
Obrázok 1: Začatie liečby v prípade fenotypu pomalého metabolizátora CYP2C19
12. týždeň*
4. týždeň*
8. týždeň*
≥ 20 mmHg
Zachovajte dávku 2,5 mg
jedenkrát denne.
< 20 mmHg
Prerušte liečbu.
< 20 mmHg
≥ 20 mmHg
< 20 mmHg
Prerušte liečbu.
≥ 20 mmHg
2,5 mg jedenkrát denne. Začnite podávať, len ak je EFĽK ≥ 55 %.
Pozri udržiavaciu fázu na obrázku 3.
Znovu začnite s dávkou 2,5 mg jedenkrát denne
Gradient LVOT pri Valsalvovom manévri
-
Ak je EFĽK ≥ 50 %,
znovu začnite
s dávkou 2,5 mg jedenkrát denne.
-
Opätovne skontrolujte klinický stav, gradient LVOT
pri Valsalvovom manévri a EFĽK o 4 týždne
a zachovajte aktuálnu dávku počas nasledujúcich
8 týždňov, pokiaľ nie je EFĽK < 50 %.
Gradient LVOT pri Valsalvovom manévri
Pozri udržiavaciu fázu na obrázku 3.
Zachovajte dávku 2,5 mg
jedenkrát denne.
* Prerušte liečbu, ak je EFĽK < 50 % pri ktorejkoľvek klinickej návšteve. Znovu začnite s liečbou po 4 týždňoch, ak je EFĽK ≥ 50 % (pozri obrázok 4).
EFĽK = ejekčná frakcia ľavej komory; LVOT = výtokový trakt ľavej komory
Obrázok 2:Začatie liečby v prípade fenotypu stredného, normálneho, rýchleho a ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19
Zachovajte dávku 5 mg jedenkrát denne
Pozri udržiavaciu fázu na obrázku 3.
Zachovajte dávku 2,5 mg jedenkrát denne
≥ 20 mmHg
≥ 20 mmHg
Prerušenie liečby
< 20 mmHg
< 20 mmHg
Znížte na 2,5 mg jedenkrát denne
Zachovajte dávku 5 mg jedenkrát denne
≥ 20 mmHg
Znížte na 2,5 mg jedenkrát denne
< 20 mmHg
4. týždeň*
8. týždeň*
12. týždeň*
-
Ak je EFĽK ≥ 50 %,
znovu začnite s dávkou 2,5 mg jedenkrát denne.
-
Opätovne skontrolujte klinický stav, gradient LVOT pri Valsalvovom manévri a EFĽK
o 4 týždne a zachovajte aktuálnu dávku počas nasledujúcich
8 týždňov, ak nie je EFĽK < 50 %.
Gradient LVOT pri Valsalvovom manévri
Gradient LVOT pri Valsalvovom manévri
5 mg jedenkrát denne, začnite podávať len ak je EFĽK ≥ 55 %
* Prerušte liečbu, ak je EFĽK < 50 % pri ktorejkoľvek klinickej návšteve. Znovu začnite s liečbou po 4 týždňoch, ak je EFĽK ≥ 50 % (pozri obrázok 4).
EFĽK = ejekčná frakcia ľavej komory; LVOT = výtokový trakt ľavej komory
12. týždeň + nasledujúce návštevy
Pozri obrázok 4.
EFĽK < 50 %
EFĽK ≥ 55 %
a gradient LVOT pri Valsalvovom manévri ≥ 30 mmHg
Aktuálna dávka (Liečba nebola prerušená)
EFĽK ≥ 55 %
a gradient LVOT pri Valsalvovom manévri < 30 mmHg
-
Zachovajte aktuálnu dávku.
-
Každých 6 mesiacov opätovne skontrolujte klinický stav, gradient LVOT pri Valsalvovom manévri a EFĽK.
-
Počas prvého 6-mesačného cyklu skontrolujte klinický stav po približne 3 mesiacoch.
EFĽK 50 – < 55 %, bez ohľadu na gradient LVOT pri Valsalvovom
manévri
Zachovajte aktuálnu dávku a po 3 mesiacoch vykonajte kontrolu.
Obrázok 3: Udržiavacia fáza
-
Titrácia nahor na najbližšiu vyššiu dennú dávku (mg):
2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg
-
Po zvýšení dávky opätovne skontrolujte klinický stav, gradient LVOT pri Valsalvovom manévri
a EFĽK v 4. týždni a zachovajte aktuálnu dávku počas nasledujúcich 8 týždňov, ak nie je EFĽK
< 50 %.
-
Ďalšia titrácia nahor je povolená po 3 mesiacoch liečby na aktuálnej úrovni dávky, ak je EFĽK
≥ 55 %. Opätovná kontrola v 4. týždni.
-
Maximálna denná dávka je 15 mg.
V prípade fenotypu pomalého metabolizátora CYP2C19:
Maximálna dávka je 5 mg. V prípade zvýšenia titrácie z 2,5 mg na 5 mg vykonajte kontrolu po 4 a 8 týždňoch.
EFĽK = ejekčná frakcia ľavej komory; LVOT = výtokový trakt ľavej komory
EFĽK
≥ 50 %
-
Liečbu znovu začnite pri najbližšej nižšej úrovni dennej dávky (mg).
-
5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg
-
Ak nastane prerušenie liečby pri 2,5 mg, znovu začnite s 2,5 mg
-
-
Opätovne skontrolujte klinický
stav, gradient LVOT pri Valsalvovom manévri a EFĽK o 4 týždne a zachovajte aktuálnu dávku počas nasledujúcich
8 týždňov, ak nie je EFĽK < 50 %.
3. Postupujte podľa obrázka 3.
Liečbu ukončite natrvalo, ak hodnota EFĽK dvakrát dosiahne hodnotu
< 50 % pri dávke 2,5 mg denne.
-
Prerušte liečbu.
-
Opätovne kontrolujte echokardiografické parametre každé 4 týždne, kým EFĽK nedosiahne hodnotu ≥ 50 %.
EFĽK < 50 %
Obrázok 4: Prerušenie liečby pri ktorejkoľvek návšteve kliniky, ak je EFĽK < 50 %
EFĽK = ejekčná frakcia ľavej komory; LVOT = výtokový trakt ľavej komory
Úprava dávky pri súbežne podávaných liekoch
Pri súbežnej liečbe inhibítormi a induktormi CYP2C19 alebo CYP3A4, postupujte podľa krokov uvedených v tabuľke 1 (pozri aj časť 4.5).
Tabuľka 1: Úprava dávky mavakamtenu pri súbežne podávaných liekoch
| Súbežne podávaný liek | Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19* | Fenotyp stredného, normálneho, rýchleho a ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19 |
| Inhibítory | ||
| Kombinované použitie silného inhibítora CYP2C19 a silného inhibítora CYP3A4 | Kontraindikované (pozri časť 4.3) | Kontraindikované (pozri časť 4.3) |
| Silný inhibítor CYP2C19 | Žiadna úprava dávky (pozri časť 4.5)Ak sa zatiaľ fenotyp CYP2C19 nestanovil:Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Znížte dávku z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). | Začnite podávať mavakamten s dávkou 2,5 mg.Znížte dávku z 15 mg na 5 mga z 10 mg a 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). |
| Silný inhibítor CYP3A4 | Kontraindikované (pozri časť 4.3) | Žiadna úprava dávky (pozri časť 4.5) |
| Stredne silný inhibítor CYP2C19 | Žiadna úprava dávkyAk sa zatiaľ fenotyp CYP2C19 nestanovil:Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Znížte dávku z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). | Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 5 mg.Znížte dávku o jednu úroveň alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). |
| Stredne silný alebo slabý inhibítor CYP3A4 | Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg. Ak pacienti dostávajú 5 mg dávku mavakamtenu, znížte dávku na2,5 mg (pozri časť 4.5). | Žiadna úprava dávky (pozri časť 4.5) |
| Induktory | ||
| Ukončenie podávania alebo zníženie dávky silného induktora CYP2C19a silného induktora CYP3A4 | Znížte dávku z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). | V prípade ukončenia alebo zníženia dávky silných induktorov počas užívania mavakamtenu znížte dávku o jednu úroveň, ak pacient užíva dávku 5 mg alebo vyššiu (pozričasť 4.5).Ak pacient užíva 2,5 mg, nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. |
| Ukončenie podávania alebo zníženie dávky stredne silného alebo slabého induktora CYP3A4 | Znížte dávku mavakamtenu na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg (pozri časť 4.5). | Žiadna úprava dávky (pozri časť 4.5) |
* zahŕňa pacientov, u ktorých sa fenotyp CYP2C19 zatiaľ nestanovil.
Vynechané alebo oneskorené dávky
V prípade vynechania dávky sa má dávka užiť čo najskôr a nasledujúca plánovaná dávka sa má užiť nasledujúci deň v obvyklom čase. Dve dávky v ten istý deň sa nesmú užiť.
Špeciálne populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov a starších nie je potrebná žiadna úprava štandardnej dávky a schémy titrácie (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] 60 – 89 ml/min/1,73 m2) až stredne závažnou (eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava štandardnej dávky a schémy titrácie. Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nemožno odporučiť žiadne dávkovanie, pretože mavakamten sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U všetkých pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pughovej) až stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pughovej) poruchou funkcie pečene má byť začiatočná dávka mavakamtenu 2,5 mg, pretože expozícia mavakamtenu sa pravdepodobne zvýši (pozri časť 5.2). Pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pughovej) nemožno odporučiť žiadne dávkovanie, pretože mavakamten sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť mavakamtenu u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Mavakamten sa nemá používať u detí mladších ako 12 rokov z dôvodu možných bezpečnostných problémov.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Liečba sa má užívať jedenkrát denne s jedlom alebo bez jedla každý deň približne v rovnakom čase. Kapsula sa má prehltnúť celá a zapiť vodou.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.4 a 4.6).
-
Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientov s fenotypom pomalého metabolizátora CYP2C19 a s nestanoveným fenotypom CYP2C19 (pozri časti 4.2, 4.4 a 4.5).
-
Súbežná liečba silným inhibítorom CYP2C19 v kombinácii so silným inhibítorom CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Systolická dysfunkcia definovaná ako symptomatická EFĽK < 50 %
Mavakamten znižuje EFĽK a môže spôsobiť zlyhanie srdca v dôsledku systolickej dysfunkcie definovanej ako symptomatická EFĽK < 50 %. U pacientov so závažným interkurentným ochorením, ako je infekcia alebo arytmia (vrátane fibrilácie predsiení alebo inej nekontrolovateľnej tachyarytmie), alebo u tých, ktorí podstúpili závažnú operáciu srdca, môže hroziť vyššie riziko systolickej dysfunkcie a progresie zlyhania srdca (pozri časť 4.8). Prejavy a symptómy systolickej dysfunkcie môžu byť nové alebo zhoršujúce sa dyspnoe, bolesť na hrudi, únava, palpitácie, edém nôh alebo zvýšenie N- terminálneho natriuretického peptidu typu pro B (NT proBNP) a ich výskyt má podnietiť posúdenie
funkcie srdca. EFĽK sa má zmerať pred začatím liečby a potom je nutné ju dôkladne monitorovať. Na zabezpečenie uchovania EFĽK ≥ 50 %, môže byť nevyhnutné prerušenie liečby (pozri časť 4.2).
Riziko zlyhania srdca alebo straty odpovede na mavakamten v dôsledku interakcií
Mavakamten sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2C19 a v menšej miere prostredníctvom CYP3A4, ale hlavne prostredníctvom CYP3A4 u pomalých metabolizátoroch CYP2C19, čo môže viesť k nasledovným interakciám (pozri časť 4.5):
-
Začatie liečby alebo zvýšenie dávky silného alebo stredne silného inhibítora CYP3A4 alebo ktoréhokoľvek inhibítora CYP2C19 môže zvýšiť riziko zlyhania srdca v dôsledku systolickej dysfunkcie.
-
Zastavenie podávania alebo zníženie dávky ktoréhokoľvek inhibítora CYP3A4 alebo CYP2C19 môže viesť k strate terapeutickej odpovede na mavakamten.
-
Začatie liečby silným induktorom CYP3A4 alebo silným induktorom CYP2C19 môže viesť k strate terapeutickej odpovede na mavakamten.
-
Zastavenie podávania silného induktora CYP3A4 alebo silného induktora CYP2C19 môže zvýšiť riziko zlyhania srdca v dôsledku systolickej dysfunkcie.
Pred liečbou a počas liečby mavakamtenom sa má zvážiť možnosť interakcií vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis (ako je omeprazol alebo ezomeprazol).
-
Súbežná liečba silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientov s fenotypom pomalého metabolizátora CYP2C19 a s nestanoveným fenotypom CYP2C19 je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
-
Súbežná liečba silným inhibítorom CYP2C19 v kombinácii so silným inhibítorom CYP3A4 je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
-
U pacientov, ktorí začínajú alebo ukončujú liečbu súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi alebo induktormi CYP2C19 alebo CYP3A4, alebo ktorí menia dávku takých liekov, môže byť potrebná úprava dávky mavakamtenu a/alebo dôkladné sledovanie (pozri časti 4.2
a 4.5). Prerušované podávanie týchto liekov sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie negatívne inotropných liekov
Bezpečnosť súbežného užívania mavakamtenu s dizopyramidom alebo použitie mavakamtenu u pacientov užívajúcich betablokátory v kombinácii s verapamilom alebo diltiazemom nebola
stanovená. Pacienti majú byť preto pri súbežnom užívaní týchto liekov pozorne sledovaní (pozri časť 4.5).
Embryo-fetálna toxicita
Na základe štúdií na zvieratách sa predpokladá, že mavakamten spôsobuje embryo-fetálnu toxicitu, ak sa podá tehotnej žene (pozri časť 5.3). Vzhľadom na riziko pre plod je CAMZYOS kontraindikovaný počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu. Pred začatím liečby musia byť ženy vo fertilnom veku o tomto riziku pre plod informované, musia mať negatívny tehotenský test a musia počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (pozri časti 4.3 a 4.6).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Farmakodynamické interakcie
Ak sa začne liečba novým negatívne inotropným liekom alebo ak sa zvýši dávka negatívne inotropného lieku, u pacienta užívajúceho mavakamten sa má zabezpečiť starostlivý lekársky dohľad s monitorovaním EFĽK, kým sa nedosiahnu stabilné dávky a klinická odpoveď (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmakokinetické interakcie
Účinok iných liekov na mavakamten
U stredných, normálnych, rýchlych a ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19 sa mavakamten primárne metabolizuje prostredníctvom CYP2C19 a v menšom rozsahu prostredníctvom CYP3A4.
U pomalých metabolizátorov CYP2C19 prebieha metabolizmus prevažne prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 5.2). Inhibítory/induktory CYP2C19 a inhibítory/induktory CYP3A4 môžu teda ovplyvniť klírens mavakamtenu a zvýšiť/znížiť koncentráciu mavakamtenu v plazme, čo bude závisieť od fenotypu CYP2C19.
Do všetkých klinických štúdií liekových interakcií boli zaradení najmä normálni metabolizátori CYP2C19 a do hodnotenia liekových interakcií neboli zahrnutí žiadni pomalí metabolizátori CYP2C19, a preto nie je účinok súbežného podávania inhibítorov CYP2C19 a CYP3A4
s mavakamtenom u pomalých metabolizátorov CYP2C19 úplne istý.
Odporúčania na úpravu dávky a/alebo ďalšie sledovanie pacientov, ktorí začínajú alebo ukončujú liečbu súbežne podávanými liekmi, ktoré sú inhibítormi CYP2C19 alebo CYP3A4 alebo induktormi CYP2C19 alebo CYP3A4, alebo ktorí menia dávku takýchto liekov, sú uvedené v tabuľke 2.
Silný inhibítor CYP2C19 a silný inhibítor CYP3A4
Súbežné podávanie mavakamtenu v kombinácii so silným inhibítorom CYP2C19 a silným inhibítorom CYP3A4 je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory CYP2C19
Účinok stredne silného a silného inhibítora CYP2C19 na farmakokinetiku (pharmacokinetics, PK) mavakamtenu sa v klinickej štúdii liekových interakcií neskúmal. Účinok silného inhibítora CYP2C19 (napr. tiklopidín) sa bude podobať účinku pomalého metabolizujúceho stavu CYP2C19 (pozri
tabuľku 1).
Súbežné podávanie mavakamtenu so slabým inhibítorom CYP2C19 (omeprazol) viedlo u normálnych metabolizátorov CYP2C19 k zvýšeniu koncentrácie mavakamtenu AUCinf o 48 % bez vplyvu na Cmax. Prerušované podávanie inhibítora CYP2C19 (ako je omeprazol alebo ezomeprazol) sa neodporúča (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP3A4
Účinok silných inhibítorov CYP3A4 na PK mavakamtenu sa v klinickej štúdii liekových interakcií neskúmal. Očakáva sa, že súbežné podávanie mavakamtenu so silným inhibítorom CYP3A4 (itrakonazol) bude mať u normálnych metabolizátorov CYP2C19 za následok zvýšenie koncentrácie mavakamtenu v plazme v AUC0-24 až o 59 % a Cmax o 40 %.
Súbežné podávanie mavakamtenu so stredne silným inhibítorom CYP3A4 (verapamil) viedlo u normálnych metabolizátorov CYP2C19 k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie mavakamtenu v AUCinf o 16 % a v Cmax o 52 %. Táto zmena sa nepovažovala za klinicky významnú.
Induktory CYP2C19 a CYP3A4
Neuskutočnili sa žiadne štúdie klinických interakcií na preskúmanie účinku súbežného podávania
so silným induktorom CYP3A4 a CYP2C19. Predpokladá sa, že súbežné podávanie mavakamtenu so silným induktorom CYP2C19 alebo CYP3A4 (napr. rifampicínom) významne ovplyvní farmakokinetiku (pharmcokinetic, PK) mavakamtenu a povedie k zníženiu účinnosti, a preto sa súbežné podávanie so silnými induktormi CYP2C19 aj CYP3A4 neodporúča. Ak sa ukončí súbežná liečba silným induktorom CYP2C19 alebo CYP3A4, musí sa zvýšiť frekvencia klinických sledovaní a znížiť dávka mavakamtenu (pozri časť 4.2).
Tabuľka 2: Úprava dávky a/alebo sledovanie mavakamtenu pri súbežne podávaných liekoch
| Súbežne podávaný liek | Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19* | Fenotyp stredného, normálneho, rýchlehoa ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19 |
| Inhibítory | ||
| Súbežne podávaný liek | Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19* | Fenotyp stredného, normálneho, rýchlehoa ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19 |
| Kombinované použitie silného inhibítora CYP2C19 a silného inhibítora CYP3A4 | Kontraindikované (pozri časť 4.3) | Kontraindikované (pozri časť 4.3) |
| Silný inhibítor CYP2C19 (napr. tiklopidín, flukonazol, fluvoxamín) | Žiadna úprava dávky Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2).Ak sa zatiaľ fenotyp CYP2C19 nestanovil: Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Znížte dávku z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg.Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). | Začnite podávať mavakamten s dávkou 2,5 mg.Znížte dávku z 15 mg na 5 mg a z 10 mg a 5 mg na 2,5 mgalebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg.Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta (pozri časť 4.2). |
| Silný inhibítor CYP3A4 (napr. klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, kobicistát, ceritinib, idelalisib, tukatinib) | Kontraindikované (pozri časť 4.3) | Žiadna úprava dávky Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta (pozri časť 4.2). |
| Stredne silný inhibítor CYP2C19 (napr. flukonazol, fluoxetín, omeprazola) | Žiadna úprava dávky Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2).Ak sa zatiaľ fenotyp CYP2C19 nestanovil: Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Znížte dávku z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg. Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťtek schéme monitorovania a titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). | Nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 5 mg.Začiatok podávania alebozvýšenie dávky stredne silného inhibítora počas liečby mavakamtenom:Znížte dávku o jednu úroveň alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg. Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta (pozri časť 4.2). |
| Stredne silný inhibítor CYP3A4 (napr. erytromycín, grepová šťava, verapamil, diltiazem) | Ak pri začatí liečby mavakamtenom pacient užíva lieky, nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky stredne silného inhibítora počas liečby mavakamtenom:Ak pacienti užívajú mavakamten v dávke 5 mg, znížte ich dávku na 2,5 mg alebo akpacienti užívajú dávku 2,5 mg, prerušte liečbu na 4 týždne.Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). | Žiadna úprava dávky. Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta (pozri časť 4.2). |
| Súbežne podávaný liek | Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19* | Fenotyp stredného, normálneho, rýchlehoa ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19 |
| Slabý inhibítor CYP2C19 (napr. cimetidín, citalopram, omeprazola, ezomeprazol) | Žiadna úprava dávky Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). | Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky slabého inhibítora počas liečby mavakamtenom: Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). |
| Slabý inhibítor CYP3A4 (napr. cimetidín, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol) | Ak pri začatí liečby mavakamtenom pacient užíva lieky, nevyžaduje sa žiadna úprava začiatočnej dávky 2,5 mg.Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky slabého inhibítora počas liečby mavakamtenom:Ak pacienti užívajú mavakamten v dávke 5 mg, znížte ich dávku na 2,5 mg alebo akpacienti užívajú dávku 2,5 mg, prerušte liečbu na 4 týždne.Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). | Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky slabého inhibítora počas liečby mavakamtenom:Žiadna úprava dávky Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). |
| Induktory | ||
| Silný induktor CYP2C19 a silný induktor CYP3A4 (napr. rifampicín, apalutamid, enzalutamid, mitotán, fenytoín, karbamazepín, efavirenz, ľubovník bodkovaný) | Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky silného induktora počas liečby mavakamtenom:Monitorujte gradient LVOT a EFĽKpo 4 týždňoch. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). Maximálna dávka je 5 mg.Ukončenie podávania alebo zníženie dávky silného induktora počas liečby mavakamtenom:Znížte dávku mavakamtenu z 5 mg na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg. Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). | Začiatok podávania alebozvýšenie dávky silného induktora počas liečby mavakamtenom:Monitorujte gradient LVOTa EFĽK po 4 týždňoch. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2).Ukončenie podávania alebo zníženie dávky silného induktora počas liečby mavakamtenom:Znížte dávku mavakamtenu o jednu úroveň, keď pacientužíva dávku 5 mg alebo vyššiu. Zachovajte dávku mavakamtenu, keď pacient užíva 2,5 mg.Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta (pozri časť 4.2). |
| Súbežne podávaný liek | Fenotyp pomalého metabolizátora CYP2C19* | Fenotyp stredného, normálneho, rýchlehoa ultrarýchleho metabolizátora CYP2C19 |
| Stredne silný alebo slabý induktor CYP2C19 (napr. letermovir, noretindron, prednizón) | Žiadna úprava dávky. Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). | Začiatok podávania dávky stredne silného alebo slabého induktora počas liečby mavakamtenom:Monitorujte gradient LVOTa EFĽK po 4 týždňoch. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2).Ukončenie podávania stredne silného alebo slabého induktora počas liečby mavakamtenom:Znížte dávku mavakamtenu o jednu úroveň, keď pacientužíva dávku 5 mg alebo vyššiu. Zachovajte dávku mavakamtenu, keď pacient užíva 2,5 mg.Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). |
| Stredne silný alebo slabý induktor CYP3A4 (napr. fenobarbital, primidón) | Začiatok podávania alebo zvýšenie dávky stredne silného alebo slabého induktora počas liečby mavakamtenom:Monitorujte gradient LVOT a EFĽKpo 4 týždňoch. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2).Ukončenie podávania alebo zníženie dávky stredne silného alebo slabého induktora počas liečby mavakamtenom:Znížte dávku mavakamtenu na 2,5 mg alebo prerušte liečbu, ak pacient užíva 2,5 mg.Monitorujte EFĽK po 4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovania a titrácie pacienta (pozri časť 4.2). | Žiadna úprava dávky. Monitorujte EFĽK po4 týždňoch a následne sa vráťte k schéme monitorovaniaa titrácie pacienta. Upravte dávku mavakamtenu na základe klinického hodnotenia (pozri časť 4.2). |
* Zahŕňa pacientov, u ktorých sa fenotyp CYP2C19 zatiaľ nestanovil.
a Omeprazol sa v dávke 20 mg jedenkrát denne považuje za slabý inhibítor CYP2C19 a v celkovej dennej dávke 40 mg za stredne silný inhibítor CYP2C19.
Účinok mavakamtenu na iné lieky
Údaje in vitro v prípade mavakamtenu naznačujú potenciálnu indukciu CYP3A4. Súbežné podávanie mavakamtenu v priebehu 17 dní pri klinicky relevantných expozíciách u normálnych, rýchlych
a ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19 neznížilo expozíciu etinylestradiolu a noretindrónu, ktoré sú zložkami typických perorálnych kontraceptív a substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie mavakamtenu v priebehu 16 dní u normálnych metabolizátorov CYP2C19 pri klinicky relevantných expozíciách navyše viedlo k zníženiu koncentrácie midazolamu v plazme o 13 %. Táto zmena sa nepovažovala za klinicky významnú.
Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u žien
CAMZYOS je kontraindikovaný u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.3). Preto pred začatím liečby musia mať ženy vo fertilnom veku potvrdený negatívny tehotenský test a má sa im poskytnúť poradenstvo týkajúce sa závažného rizika pre plod. Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby a 6 mesiacov po ukončení liečby CAMZYOSOM používať účinnú antikoncepciu, pretože vylúčenie mavakamtenu z tela po ukončení liečby trvá približne 5 mesiacov (približne 45 dní u normálnych metabolizátorov CYP2C19 a 115 dní u pomalých metabolizátorov CYP2C19) (pozri časti 4.4 a 5.2).
V prípade ukončenia liečby mavakamtenom z dôvodu plánovania tehotenstva sa má zvážiť možný návrat obštrukcie LVOT a záťaž symptómami (pozri časť 4.4).
Gravidita
O použití mavakamtenu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Existuje podozrenie, že keď sa mavakamten podáva počas gravidity, spôsobuje embryo-fetálnu toxicitu. CAMZYOS je preto počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Liečba CAMZYOSOM sa má ukončiť 6 mesiacov pred plánovaním tehotenstva (pozri časť 4.4). Ak pacientka otehotnie, liečba mavakamtenom sa musí ukončiť. Lekár má informovať ženy o riziku škodlivých účinkov na plod súvisiacich s liečbou a má sa vykonať ultrasonografické vyšetrenia.
Dojčenie
Nie je známe, či sa mavakamten alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. O vylučovaní mavakamtenu alebo jeho metabolitov do mlieka zvierat (pozri časť 5.3) nie sú žiadne informácie. Vzhľadom na neznáme nežiaduce účinky mavakamtenu u dojčených novorodencov/dojčiat, ženy počas liečby mavakamtenom nesmú dojčiť.
Fertilita
Údaje o vplyve mavakamtenu na fertilitu ľudí nie sú dostupné. Pokiaľ ide o mužskú alebo ženskú fertilitu, štúdie na zvieratách nie sú dostatočné (pozri časť 5.3).
Mavakamten má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas užívania mavakamtenu sa môžu vyskytnúť závraty. Pacientov treba upozorniť, aby v prípade závratu neviedli vozidlá ani neobsluhovali stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie s mavakamtenom sú závrat (17 %), dyspnoe (12 %), systolická dysfunkcia (5 %) a synkopa (5 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených mavakamtenom v dvoch štúdiách fázy 3 (štúdie EXPLORER-HCM a VALOR-HCM) sú uvedené v tabuľke nižšie. Dennú dávku buď 2,5 mg, 5 mg, 10 mg alebo 15 mg mavakamtenu dostávalo celkovo 179 pacientov. Medián trvania liečby u pacientov užívajúcich mavakamten bol 30,1 týždňov (rozsah: 1,6 až 40,3 týždňov).
Nežiaduce reakcie zahrnuté v tabuľke 3 sú uvedené podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané
v poradí klesajúcej frekvencie a závažnosti. Zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú nežiaducu reakciu je navyše definovaná ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduca reakcia | Frekvencia |
| Poruchy nervového systému | Závraty | Veľmi časté |
| Synkopa | Časté | |
| Poruchy srdca a srdcovej činnosti | Systolická dysfunkciaa | Časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Dyspnoe | Veľmi časté |
a Definované ako EFĽK < 50 % so symptómami alebo bez nich.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Systolická dysfunkcia
Počas liečby malo v klinických štúdiách fázy 3 5 % (9/179) pacientov v skupine s mavakamtenom reverzibilné zníženia EFĽK < 50 % (medián 45 %: rozsah: 35 – 49 %). U 56 % (5/9) týchto pacientov sa poklesy pozorovali bez iných klinických prejavov. U všetkých pacientov liečených mavakamtenom sa EFĽK po prerušení liečby mavakamtenom upravila a štúdiu dokončili na liečbe (pozri časť 4.4).
Dyspnoe
V klinických štúdiách fázy 3 sa hlásilo dyspnoe u 12,3 % pacientov liečených mavakamtenom
v porovnaní s 8,7 % pacientmi, ktorí dostávali placebo. V štúdii EXPLORER-HCM sa väčšina (67 %) udalostí dyspnoe hlásila po ukončení liečby mavakamtenom, s mediánom času do nástupu 2 týždne (rozsah 0,1 – 4,9) po poslednej dávke.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Skúsenosti s predávkovaním mavakamtenom u ľudí sú obmedzené. Mavakamten sa u pacientov s HKM podával ako jednorazová dávka až do 144 mg. Pri tejto dávke sa hlásila jedna závažná nežiaduca vazovagálna reakcia, hypotenzia a asystólia trvajúca 38 sekúnd. U zdravých osôb sa podávali dávky až do 25 mg počas 25 dní. U 3 z 8 účastníkov liečených hladinou dávky 25 mg sa
EFĽK znížila o 20 % alebo viac. Najpravdepodobnejším výsledkom predávkovania mavakamtenom je systolická dysfunkcia. Ak je to opodstatnené, liečba predávkovania mavakamtenom pozostáva
z prerušenia liečby mavakamtenom, ako aj z medicínskych podporných opatrení na udržanie hemodynamického stavu (napr. začatie inotropnej podpory adrenergnými látkami) vrátane starostlivého sledovania vitálnych funkcií a EFĽK a manažmentu klinického stavu pacienta.
Podanie aktívneho uhlia 2 hodiny (približne tmax) po požití 15 mg dávky mavakamtenu u zdravých osôb ráno nalačno znížilo absorpciu vyjadrenú pomocou AUC0-72 o 20 %. Podanie aktívneho uhlia 6 hodín po dávke mavakamtenu nemalo žiadny účinok na absorpciu. Pri liečbe predávkovania mavakamtenom alebo neúmyselného užitia mavakamtenu sa preto môže zvážiť včasné podanie
aktívneho uhlia (pred alebo čo najskôr po tmax). Ak bol podaný po jedle, aktívne uhlie môže byť účinné aj po 2 hodinách od podania dávky mavakamtenu, z dôvodu oneskoreného tmax (pozri časť 5.2).
Farmakologické vlastnosti - CAMZYOS 2,5 mg
Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB24 Mechanizmus účinku
Mavakamten je selektívny, alosterický a reverzibilný inhibítor srdcového myozínu. Mavakamten moduluje počet myozínových hláv, ktoré môžu vstúpiť do stavov generujúcich energiu, čím sa znižuje (alebo pri HKM normalizuje) pravdepodobnosť tvorby systolického a reziduálneho diastolického krížového mostíka generujúceho silu. Mavakamten zároveň posúva celú myozínovú populáciu smerom k energeticky úspornému, no posilniteľnému, a mimoriadne uvoľnenému stavu. Nadmerná tvorba krížových mostíkov a dysregulácia super-relaxovaného stavu myozínu sú mechanické charakteristické znaky HKM, čo môže viesť k hyperkontraktilite, zhoršenej relaxácii, nadmernej spotrebe energie a napätiu steny myokardu. U pacientov s HKM normalizuje inhibícia srdcového myozínu mavakamtenom kontraktilitu, znižuje dynamickú obštrukciu LVOT a zlepšuje tlak pri plnení srdca.
Farmakodynamické účinky
EFĽK
V štúdii EXPLORER-HCM bola priemerná (SD) pokojová EFĽK 74 % (6) na začiatku v oboch liečených skupinách. Pokles priemernej absolútnej zmeny oproti východiskovej hodnote EFĽK bol počas 30-týždňového obdobia liečby -4 % (95 % CI: -5,3; -2,5) v skupine s mavakamtenom, a 0 % (95 % CI: -1,2; 1,0) v skupine s placebom. V 38. týždni, po 8-týždňovom prerušení liečby mavakamtenom, bola priemerná EFĽK podobná východiskovej hodnote v oboch liečených skupinách.
Obštrukcia LVOT
V štúdii EXPLORER-HCM dosiahli pacienti zníženie priemerného pokojového a vyprovokovaného (Valsalvov manéver) gradientu LVOT do 4. týždňa, ktoré sa udržalo počas 30 týždňov trvania štúdie.
V 30. týždni bola priemerná zmena pokojového gradientu LVOT oproti východiskovej hodnote -39 (95 % CI: -44,0, -33,2) mmHg a gradientu LVOT pri Valsalvovom
manévri-49 (95 % CI: -55,4, -43,0) mmHg v skupine liečenej mavakamtenom. V skupine s placebom bola priemerná zmena pokojového gradientu LVOT oproti východiskovej
hodnote -6 (95 % CI: -10,5, -0,5) mmHg a gradientu LVOT pri Valsalvovom
manévri -12 (95 % CI: -17,6, -6,6) mmHg. V 38. týždni, po 8 týždňoch vylučovania mavakamtenu, boli priemerné gradienty EFĽK a LVOT podobné východiskovým hodnotám v oboch liečených skupinách.
Elektrofyziológia srdca
Pri HKM môže byť interval QT prirodzene predĺžený v dôsledku základného ochorenia v súvislosti s komorovou stimuláciou alebo v súvislosti s liekmi s potenciálom predĺženia QT, ktoré sa bežne používajú v populácii pacientov s HKM. Analýza reakcie na expozíciu vo všetkých klinických štúdiách u pacientov s HKM preukázala pri mavakamtene skrátenie intervalu QTcF v závislosti od koncentrácie. Priemerná zmena korigovaná placebom oproti východiskovej hodnote u pacientov
s oHKM bola -8,7 ms (horná hranica 90 % CI -6,7 ms a dolná -10,8 ms) pri strednej Cmax
v rovnovážnom stave 452 ng/ml. Pacienti s dlhšími východiskovými intervalmi QTcF mali tendenciu vykazovať najvýraznejšie skrátenie.
V súlade s neklinickými nálezmi u normálnych sŕdc, v jednej klinickej štúdii so zdravými osobami viedla trvalá expozícia mavakamtenu v supraterapeutických hladinách k výraznému útlmu systolickej funkcie v spojení s predĺžením QTc (< 20 ms). Pri porovnateľných (alebo vyšších) expozíciách po jednorazových dávkach sa nepozorovali žiadne akútne zmeny QTc. Nálezy u zdravých sŕdc sa pripisujú adaptívnej odpovedi na mechanické/funkčné zmeny srdca (výrazný mechanický útlm ĽK),
ktoré sa vyskytujú ako odpoveď na inhibíciu myozínu v srdciach s normálnou fyziológiou a kontraktilitou ĽK.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Štúdia EXPLORER-HCM
Účinnosť mavakamtenu sa hodnotila v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej medzinárodnej štúdii fázy 3 s paralelnými skupinami, do ktorej bolo zaradených
251 dospelých pacientov s oHKM triedy II a III NYHA, EFĽK ≥ 55 % a s maximálnym gradientom LVOT ≥ 50 mmHg v pokoji alebo s provokáciou v čase diagnózy oHKM a gradientom LVOT pri Valsalvovom manévri ≥ 30 mmHg pri skríningu. Väčšina pacientov dostávala základnú liečbu HKM v skupine s mavakamtenom celkovo 96 % (betablokátory 76 %, blokátory kalciového kanála 20 %), a 87 % v skupine s placebom (betablokátory 74 %, blokátory kalciového kanála 13 %).
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď začiatočnej dávky 5 mg mavakamtenu (123 pacientov) alebo placeba (128 pacientov) jedenkrát denne počas 30 týždňov. Dávka sa pravidelne upravovala v záujme optimalizácie odpovede pacientov (zníženie gradientu LVOT pri Valsalvovom manévri), udržania hodnoty EFĽK ≥ 50 % a riadila sa aj koncentráciami mavakamtenu v plazme.
V rozsahu 2,5 mg až 15 mg dávok dostalo celkovo 60 pacientov 5 mg a 40 pacientov dostalo 10 mg.
Počas štúdie mali 3 zo 7 pacientov liečených mavakamtenom EFĽK < 50 % pred kontrolou
v 30. týždni a dočasne sa u nich podávanie liečby prerušilo. U 2 pacientov sa obnovila liečba rovnakou dávkou a u 1 pacienta sa dávka znížila z 10 mg na 5 mg.
Priradenie liečby bolo stratifikované podľa východiskovej triedy podľa NYHA (II alebo III), súčasnej liečby betablokátormi (áno alebo nie) a typu ergometra (bežiaci pás alebo rotopéd) použitého na vyhodnotenie maximálnej spotreby kyslíka (pVO2). Pacienti na základnej duálnej liečbe betablokátorom a blokátorom kalciového kanála alebo dizopyramidom alebo ranolazínom boli vylúčení. Vylúčení boli aj pacienti so známou infiltratívnou alebo akumulačnou poruchou spôsobujúcou hypertrofiu srdca, ktorá napodobňovala oHKM, ako je Fabryho choroba, amyloidóza alebo Noonanovej syndróm s hypertrofiou ĽK.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinou s mavakamtenom a placebom vyvážené. Priemerný vek bol 59 rokov, muži tvorili 54 % (mavakamten) oproti 65 % (placebo), priemerný index telesnej hmotnosti (BMI) bol 30 kg/m2, priemerná srdcová frekvencia 63 úderov za minútu (bpm), priemerný krvný tlak 128/76 mmHg a 90 % tvorili belosi. Na začiatku približne 73 % randomizovaných osôb spadalo do triedy II podľa NYHA a 27 % do triedy III podľa NYHA. Priemerná EFĽK bola 74 % a priemerná LVOT pri Valsalvovom manévri bola
73 mmHg. Terapiu redukcie septa absolvovalo 8 %, 75 % osôb užívalo betablokátory, 17 % užívalo blokátory kalciových kanálov, 14 % malo fibriláciu predsiení v anamnéze a 23 % malo implantovateľný kardioverter-defibrilátor (23 %). V štúdii EXPLORER-HCM bolo 85 pacientov vo veku 65 rokov alebo vyššom, mavakamten sa podával 45 pacientom.
Primárne výsledky merania zahŕňali zmenu kapacity cvičenia v 30. týždni meranej pomocou pVO2 a symptómy merané podľa funkčnej klasifikácie NYHA, definované ako zlepšenie
pVO2 o ≥ 1,5 ml/kg/min a zlepšenie triedy podľa NYHA aspoň o 1 ALEBO zlepšenie pVO2 o ≥ 3,0 ml/kg/min a žiadne zhoršenie triedy podľa NYHA.
Väčšia časť pacientov liečených mavakamtenom splnila primárne a sekundárne koncové ukazovatele v 30. týždni v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4: Analýza primárnych kompozitných a sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie EXPLORER-HCM
| Mavakamten N = 123 | Placebo N = 128 | |
| Pacienti, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ v 30. týždni, n (%) | 45 (37 %) | 22 (17 %) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | 19,4 (8,67; 30,13) | |
| p-hodnota | 0,0005 | |
| Zmena maximálneho gradientu LVOT po cvičení v 30. týždni, mmHg od východiskovej hodnoty | N = 123 | N = 128 |
| Priemer (SD) | -47 (40) | -10 (30) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | -35 (-43; -28) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Zmena pVO2 do 30. týždňa od východiskovej hodnoty, ml/kg/min. | N = 123 | N = 128 |
| Priemer (SD) | 1,4 (3) | -0,05 (3) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | 1,4 (0,6; 2) | |
| p-hodnota | < 0,0006 | |
| Pacienti so zlepšením triedy podľa NYHA ≥ 1 v 30. týždni | N = 123 | N = 128 |
| N, (%) | 80 (65 %) | 40 (31 %) |
| Rozdiel v liečbe (95 % CI) | 34 (22; 45) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Zmena KCCQ-23 CSS do 30. týždňa od východiskovej hodnoty† | N = 92 | N = 88 |
| Priemer (SD) | 14 (14) | 4 (14) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | 9 (5; 13) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Východisková hodnota | N = 99 | N = 97 |
| Priemer (SD) | 71 (16) | 71 (19) |
| Zmena skóre domény HKMSQ SoB do 30. týždňa od východiskovej hodnoty‡ | N = 85 | N = 86 |
| Priemer (SD) | -2,8 (2,7) | -0,9 (2,4) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | -1,8 (-2,4; -1,2) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Východisková hodnota | N = 108 | N = 109 |
| Priemer (SD) | 4,9 (2,5) | 4,5 (3,2) |
* Rozdiel priemerov podľa metódy najmenších štvorcov
† KCCQ-23 CSS = Klinické súhrnné skóre podľa dotazníka z Kansas City s 23 otázkami o kardiomyopatiách. KCCQ-23 CSS je odvodené od celkového skóre symptómov (TSS – Total Symptoms Score) a skóre fyzických obmedzení (PL – Physical Limitations) KCCQ-23. Klinické súhrnné skóre (CSS) sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav. Významný liečebný účinok na KCCQ-23 CSS v prospech mavakamtenu sa prvýkrát pozoroval v 6. týždni a zostal konzistentný do 30. týždňa.
‡ HKMSQ SoB = Hypertrofická kardiomyopatia – Dotazník symptómov – Dýchavičnosť. Skóre domény HKMSQ SoB meria frekvenciu a závažnosť dýchavičnosti. Skóre domény HKMSQ SoB sa pohybuje
od 0 do 18, pričom nižšie skóre predstavuje menšiu dýchavičnosť. Významný liečebný účinok na HKMSQ SoB v prospech mavakamtenu sa prvýkrát pozoroval v 4. týždni a zostal konzistentný do 30. týždňa.
Skúmaný bol celý rad demografických charakteristík, základných charakteristík ochorenia
a východiskových súbežne užívaných liekov z hľadiska ich vplyvu na výsledky. Výsledky primárnej analýzy konzistentne uprednostňovali mavakamten vo všetkých analyzovaných podskupinách.
Štúdia VALOR-HCM
Účinnosť mavakamtenu sa hodnotila vo fáze 3 dvojito zaslepenej, randomizovanej, 16-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii so 112 pacientmi so symptomatickou oHKM, ktorí boli vhodní na septálnu redukčnú terapiu (SRT). Do štúdie boli zaradení pacienti so závažnou symptomatickou oHKM refraktérnou na liečivo a triedy III/IV alebo triedy II s námahovou synkopou alebo presynkopou podľa NYHA. Pacienti museli mať maximálny gradient LVOT ≥ 50 mmHg v pokoji alebo pri stimulácii a EFĽK ≥ 60 %. Pacientom musela byť v priebehu posledných 12 mesiacov odporúčaná SRT alebo u nich mala byť SRT aktívne zvažovaná a aktívne sa u nich zvažovalo plánovanie zákroku.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu mavakamtenom alebo placebom jedenkrát denne. Na optimalizáciu odpovede pacienta sa dávka pravidelne upravovala v rozsahu dávok od 2,5 mg do 15 mg.
Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi skupinou
s mavakamtenom a placebom vyvážené. Priemerný vek bol 60,3 rokov, 51 % boli muži, priemerný BMI bol 31 kg/m2, priemerná srdcová frekvencia 64 úderov za minútu, priemerný krvný tlak 131/74 mmHg a 89 % bolo belochov. Na začiatku približne 7 % randomizovaných osôb spadalo do triedy II podľa NYHA a 92 % do triedy III podľa NYHA. 46 % dostávalo monoterapiu betablokátormi, 15 % monoterapiu blokátormi kalciového kanála, 33 % zmiešanú kombináciu betablokátorov a blokátorov kalciového kanála a 20 % samotný disopyramid alebo v kombinácii
s inou liečbou. V štúdii VALOR-HCM bolo 45 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a 24 pacientov sa liečilo mavakamtenom.
Preukázalo sa, že mavakamten je superiórny oproti placebu v súvislosti so splnením primárneho zloženého koncového ukazovateľa v 16. týždni (pozri tabuľku 5). Primárny koncový ukazovateľ bol zložený
-
z pacientov, ktorí sa rozhodli pokračovať v SRT pred 16. týždňom alebo v 16. týždni, alebo
-
z pacientov, ktorí v 16. týždni zostali vhodní na SRT (gradient LVOT ≥ 50 mmHg
a trieda III – IV alebo trieda II podľa NYHA s námahovou synkopou alebo presynkopou).
Liečebné účinky mavakamtenu na obštrukciu LVOT, funkčnú kapacitu, zdravotný stav a srdcové biomarkery sa hodnotili pomocou zmeny gradientu LVOT po záťaži od východiskovej hodnoty do
16. týždňa, podielu pacientov so zlepšením z hľadiska triedy NYHA, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP a srdcového troponínu I. V štúdii VALOR-HCM hierarchické testovanie sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti preukázalo významné zlepšenie v skupine s mavakamtenom v porovnaní so skupinou s placebom (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5: Analýza primárnych kompozitných a sekundárnych koncových ukazovateľov zo štúdie VALOR-HCM
| Mavakamten N = 56 | Placebo N = 56 | |
| Pacienti, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ v 16. týždni, n (%) | 10 (17,9) | 43 (76,8) |
| Rozdiel v liečbe (95 % CI) | 58,9 (44,0; 73,9) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Rozhodnutie pacienta pokračovať v SRT | 2 (3,6) | 2 (3,6) |
| Vhodní na SRT na základe kritérií usmernenia | 8 (14,3) | 39 (69,6) |
| Stav SRT sa nedá vyhodnotiť (pripisuje sa ako splnenie primárneho koncového ukazovateľa) | 0 (0,0) | 2 (3,6) |
| Zmena maximálneho gradientu LVOT po cvičení v 16. týždni (mmHg) od východiskovej hodnoty | N = 55 | N = 53 |
| Priemer (SD) | -39,1 (36,5) | -1,8 (28,8) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | -37,2 (-48,1; -26,2) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Mavakamten N = 56 | Placebo N = 56 | |
| Pacienti so zlepšením triedy podľa NYHA ≥ 1 v 16. týždni | N = 55 | N = 53 |
| N, (%) | 35 (62,5 %) | 12 (21,4 %) |
| Rozdiel v liečbe (95 % CI) | 41,1 (24,5 %; 57,7 %) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Zmena KCCQ-23 CSS z východiskovej hodnoty do 16. týždňa† | N = 55 | N = 53 |
| Priemer (SD) | 10,4 (16,1) | 1,8 (12,0) |
| Rozdiel v liečbe* (95 % CI) | 9,5 (4,9, 14,0) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Východisková hodnota | N = 56 | N = 56 |
| priemer (SD) | 69,5 (16,3) | 65,6 (19,9) |
| Zmena NT-proBNP z východiskovej hodnoty do 16. týždňa | N = 55 | N = 53 |
| Pomer geometrického priemeru ng/l | 0,35 | 1,13 |
| Pomer geometrického priemeru mavakamten/placebo (95 % CI) | 0,33 (0,27; 0,42) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
| Zmena kardiálneho troponínu I z východiskovej hodnoty do16. týždňa | N = 55 | N = 53 |
| Pomer geometrického priemeru ng/l | 0,50 | 1,03 |
| Pomer geometrického priemeru mavakamten/placebo (95 % CI) | 0,53 (0,41; 0,70) | |
| p-hodnota | < 0,0001 | |
* Rozdiel priemerov podľa metódy najmenších štvorcov.
† KCCQ-23 CSS = Klinické súhrnné skóre podľa dotazníka z Kansas City s 23 otázkami o kardiomyopatiách. KCCQ-23 CSS je odvodené od celkového skóre symptómov (Total Symptoms Score, TSS) a skóre fyzických obmedzení (Physical Limitations, PL) KCCQ-23. Klinické súhrnné skóre (CSS) sa pohybuje od 0 do 100, pričom vyššie skóre predstavuje lepší zdravotný stav.
V štúdii VALOR-HCM sekundárny koncový ukazovateľ NT-proBNP v 16. týždni (pozri tabuľku 5) preukázal po liečbe mavakamtenom v porovnaní s placebom trvalé zníženie oproti východiskovej hodnote, pričom bolo podobné tomu, ktoré sa pozorovalo v štúdii EXPLORER-HCM v 30. týždni. Prieskumná analýza indexu hmotnosti ľavej komory (left ventricular mass index, LVMI) a indexu objemu ľavej predsiene (left atrial volume index, LAVI) preukázala v štúdiách EXPLORER-HCM a VALOR-HCM zníženia u pacientov liečených mavakamtenom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s CAMZYOSOM v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe hypertrofickej kardiomyopatie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Absorpcia
Mavakamten sa ľahko absorbuje s mediánom tmax 1 hodina (rozsah: 0,5 až 3 hodiny) po perorálnom podaní s odhadovanou perorálnou biologickou dostupnosťou približne 85 % v rozsahu klinickej dávky. Zvýšenie expozície mavakamtenu je vo všeobecnosti úmerné dávke po dávkach mavakamtenu jedenkrát denne (2 mg až 48 mg).
Po jednorazovej 15 mg dávke mavakamtenu je Cmax vyššia o 47 % a AUCinf o 241 % u pomalých metabolizátorov CYP2C19 v porovnaní s normálnymi metabolizátormi. Priemerný polčas je
u pomalých metabolizátorov CYP2C19 (23 dní) v porovnaní s normálnymi metabolizátormi (6 až 9 dní) predĺžený.
Interindividuálna PK variabilita je mierna, s variačným koeficientom pre expozíciu približne 30 – 50 % pre Cmax a AUC.
Absorpciu oneskorila strava s vysokým obsahom tuku a kalórií, čo malo za následok medián tmax 4 hodiny (rozsah: 0,5 až 8 hodín) v stave po jedle v porovnaní s 1 hodinou nalačno. Podávanie
s jedlom viedlo k 12 % zníženiu AUC0-inf, tento pokles sa však nepovažuje za klinicky významný. Mavakamten sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.
Keďže titrácia mavakamtenu závisí od klinickej odpovede (pozri časť 4.2), simulované expozície v rovnovážnom stave sú zhrnuté pomocou individuálneho dávkovania podľa fenotypu (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6: Simulovaná priemerná koncentrácia v rovnovážnom stave podľa dávky
a fenotypu CYP2C19 u pacientov titrovaných na dosiahnutie účinku podľa LVOT pri Valsalvovom manévri a EFĽK
| Dávka | Medián koncentrácie (ng/ml) | ||||
| Pomalí metabolizátori | Strední metabolizátori | Normálni metabolizátori | Rýchli metabolizátori | Ultra rýchli metabolizátori | |
| 2,5 mg | 451,9 | 274,0 | 204,9 | 211,3 | 188,3 |
| 5 mg | 664,9 | 397,8 | 295,4 | 311,5 | 300,5 |
Distribúcia
V klinických štúdiách väzba mavakamtenu na plazmatické bielkoviny predstavuje 97 – 98 %. Pomer koncentrácie v krvi a plazme je 0,79. Zjavný distribučný objem (Vd/F) bol v rozsahu od 114 l do 206 l. Špecifické štúdie na hodnotenie distribúcie mavakamtenu u ľudí sa nevykonali, údaje sú však v súlade s vysokým distribučným objemom.
Na základe pozorovania 10 osôb mužského pohlavia, ktorí dostávali dávku až 28 dní, sa množstvo mavakamtenu distribuovaného do spermy považovalo za nízke.
Biotransformácia
Na základe fenotypizácie reakcie in vitro sa mavakamten extenzívne metabolizuje, predovšetkým prostredníctvom CYP2C19 (74 %), CYP3A4 (18 %) a CYP2C9 (7,6 %). Očakáva sa, že metabolizmus bude riadený všetkými tromi cestami, primárne prostredníctvom CYP2C19 u stredných, normálnych, rýchlych a ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19. V ľudskej plazme boli zistené tri metabolity.
Expozícia najvýdatnejšieho metabolitu MYK-1078 v ľudskej plazme bola nižšia ako 4 % expozície mavakamtenu a ďalšie dva metabolity mali expozície nižšie ako 3 % expozície mavakamtenu, čo naznačuje, že majú minimálny alebo žiadny vplyv na celkovú aktivitu mavakamtenu. U pomalých metabolizátorov CYP2C19 sa mavakamten metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa profilu metabolitov u pomalých metabolizátorov CYP2C19.
Účinok mavakamtenu na iné enzýmy CYP
Na základe predklinických údajov, pri dávke až do 5 mg u pomalých metabolizátorov CYP2C19 a pri dávke až do 15 mg u stredných až ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19, mavakamten nie je inhibítorom CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2D6, 2C9, 2C19 ani 3A4 v klinicky relevantných koncentráciách.
Účinok mavakamtenu na transportéry
Údaje in vitro naznačujú, že mavakamten v terapeutických koncentráciách nie je inhibítorom hlavných efluxných transportérov (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 alebo MATE2-K) ani hlavných vychytávacích transportérov (polypeptidy transportujúce organické anióny [OATP], transportéry organických katiónov [OCT] ani transportéry organických aniónov [OAT]) pri dávke až do 5 mg v prípade
pomalých metabolizátorov CYP2C19 a pri dávke až do 15 mg u stredných až ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19.
Eliminácia
Mavakamten sa vylučuje z plazmy predovšetkým metabolizmom prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450. Terminálny polčas je 6 až 9 dní u normálnych metabolizátorov CYP2C19 a 23 dní u pomalých metabolizátorov CYP2C19.
Polčas sa odhaduje na 6 dní u ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19, 8 dní u rýchlych metabolizátorov CYP2C19 a 10 dní u stredných metabolizátorov CYP2C19.
Akumulácia liečiva nastáva pri približne 2-násobnom pomere akumulácie pre Cmax a približne 7- násobnom pre AUC u normálnych metabolizátorov CYP2C19. Akumulácia závisí od stavu metabolizmu vzhľadom na CYP2C19, pričom najväčšia akumulácia sa pozorovala u pomalých metabolizátorov CYP2C19. V rovnovážnom stave je pomer maximálnej a najnižšej plazmatickej koncentrácie pri dávkovaní jedenkrát denne približne 1,5.
Po jednorazovej 25 mg dávke mavakamtenu označeného 14C sa u normálnych metabolizátorov CYP2C19 7 % celkovej rádioaktivity zachytilo v stolici a 85 % v moči normálnych metabolizátorov CYP2C19. Nezmenené liečivo predstavovalo približne 1 % podanej dávky v stolici a 3 %v moči.
Fenotyp CYP2C19
Polymorfný CYP2C19 je hlavným enzýmom zapojeným do metabolizmu mavakamtenu. Osoba
s dvomi normálne funkčnými alelami je normálnym metabolizátorom CYP2C19 (napr. *1/*1). Osoba s dvomi nefunkčnými alelami je pomalým metabolizátorom CYP2C19 (napr. *2/*2, *2/*3, *3/*3).
Výskyt fenotypu pomalého metabolizátora CYP2C19 sa pohybuje od približne 2 % u belochov do 18 % v ázijskej populácii.
Linearita/nelinearita
Expozícia mavakamtenu sa zvyšovala približne úmerne dávke medzi 2 mg a 48 mg a očakáva sa, že povedie k nárastu expozície úmernej dávke v rámci terapeutického rozsahu 2,5 mg až 5 mg
u pomalých metabolizátorov CYP2C19 a 2,5 mg až 15 mg u stredných až ultrarýchlych metabolizátorov CYP2C19.
Špeciálne populácie
Vo farmakokinetike mavakamtenu pri použití modelovania farmakokinetiky populácie na základe veku, pohlavia, rasy alebo etnickej príslušnosti sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely.
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetická štúdia s jednorazovou dávkou sa vykonala s pacientmi s miernou (trieda A podľa Childa-Pughovej) alebo stredne ťažkou (trieda B podľa Childa-Pughovej) poruchou funkcie pečene, ako aj v kontrolnej skupine s normálnou funkciou pečene. Expozícia (AUC) mavakamtenu sa
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene u pacientov s miernou poruchou pečene zvýšila 3,2-násobne a u pacientov so stredne ťažkou poruchou 1,8-násobne. Nezistil sa žiadny vplyv funkcie pečene na Cmax, čo zodpovedá absencii zmeny rýchlosti absorpcie a/alebo distribučného objemu.
Množstvo mavakamtenu vylúčeného močom vo všetkých 3 skúmaných skupinách bolo 3 %.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pughovej) sa špecializovaná farmakokinetická štúdia nevykonala.
Porucha funkcie obličiek
Približne 3 % dávky mavakamtenu sa vylúčia močom ako materská látka. Populačná FK analýza, ktorá zahŕňala eGFR až do 29,5 ml/min./1,73m2, nepreukázala žiadnu koreláciu medzi renálnou funkciou a expozíciou. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) sa špecializovaná farmakokinetická štúdia nevykonala.
Farmaceutické informácie - CAMZYOS 2,5 mg
Obsah kapsuly
oxid kremičitý, koloidný hydratovaný manitol (E421)
hypromelóza (E464)
sodná soľ kroskarmelózy (E468) stearát horečnatý
Obal kapsuly
Všetky sily
želatína
oxid titaničitý (E171)
CAMZYOS 2,5 mg tvrdé kapsuly čierny oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172)
CAMZYOS 5 mg tvrdé kapsuly
žltý oxid železitý (E172)
CAMZYOS 10 mg tvrdé kapsuly
červený oxid železitý (E172)
CAMZYOS 15 mg tvrdé kapsuly
čierny oxid železitý (E172) Tlačiarenský atrament
čierny oxid železitý (E172) šelak (E904) propylénglykol (E1520)
koncentrovaný roztok amoniaku (E527) hydroxid draselný (E525)
Blister z polyvinylchloridu (PVC)/polychlórtrifluóretylénu (PCTFE)/hliníkovej fólie obsahujúci 14 tvrdých kapsúl.
Veľkosť balenia 14, 28 alebo 98 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.