Rukobia 600 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Rukobia 600 mg
Rukobia je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovirotikami na liečbu dospelých s infekciou spôsobenou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) s mnohopočetnou liekovou rezistenciou, pre ktorých nie je inak možné zostaviť supresívny antivírusový režim (pozri časti 4.4 a 5.1).
Rukobiu majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 600 mg fostemsaviru dvakrát denne.
Vynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku fostemsaviru, má užiť vynechanú dávku hneď, ako si na ňu spomenie, pokiaľ sa neblíži čas užitia ďalšej dávky. V tomto prípade sa vynechaná dávka nemá užiť a má sa užiť až ďalšia dávka podľa zvyčajnej schémy. Pacient nemá užiť dvojnásobnú dávku, aby nahradil zabudnutú dávku.
Starší pacienti
Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu nie je
potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť fostemsaviru u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Fostemsavir sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Tableta s predĺženým uvoľňovaním sa má užiť vcelku a zapiť vodou a nemá sa žuť, drviť ani deliť.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A vrátane, ale nie výlučne: karbamazepínu, fenytoínu, mitotanu, enzalutamidu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.5).
Imunoreštitučný zápalový syndróm (syndróm imunitnej obnovy)
U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia antiretrovírusovej liečby (anti-retroviral therapy, ART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí ART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii (predtým P. carinii). Akékoľvek zápalové príznaky sa musia bezodkladne zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou obnovou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba, autoimunitná hepatitída, polymyozitída a Guillainov-Barrého syndróm); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby
a niekedy sa môžu prejavovať atypicky. Predĺženie intervalu QTc
Preukázalo sa, že supraterapeutická dávka (cmax približne 4,2-násobne vyššia ako cmax dosiahnutá
pri terapeutickej dávke) fostemsaviru významne predĺžila interval QTc na elektrokardiograme (pozri
časť 5.1). Fostemsavir sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predĺžením intervalu QT
v anamnéze, keď sa podáva súbežne s liekom so známym rizikom vyvolania Torsade de Pointes (napr. s amiodarónom, dizopyramidom, ibutilidom, prokaínamidom, chinidínom alebo sotalolom), alebo u pacientov s klinicky významným už existujúcim srdcovým ochorením. Starší pacienti môžu byť citlivejší na predĺženie intervalu QT vyvolané liekmi.
Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B alebo hepatitídy C
U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie biochemických parametrov funkcie pečene. Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C a liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbu majú zvýšené riziko vzniku závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich reakcií. V prípade súbežnej antivírusovej liečby
hepatitídy B alebo C sa oboznámte, prosím, s príslušnými informáciami o týchto liekoch. Oportúnne infekcie
Pacientov treba upozorniť na to, že fostemsavir alebo akákoľvek iná antiretrovírusová liečba nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV. Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, bisfosfonátov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (combination antiretroviral therapy, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Obmedzený rozsah antivírusovej aktivity
Údaje získané v podmienkach in vitro naznačujú, že antivírusová aktivita temsaviru je obmedzená na kmene vírusu HIV-1 skupiny M. Rukobia sa nemá používať na liečbu infekcií spôsobených kmeňmi vírusu HIV-1 inými než zo skupiny M (pozri časť 5.1).
V rámci skupiny M vírusu HIV-1 je antivírusová aktivita značne znížená proti vírusu podtypu CRF01_AE. Dostupné údaje naznačujú, že tento podtyp má prirodzene sa vyskytujúcu rezistenciu
na temsavir (pozri časť 5.1). Odporúča sa, aby sa Rukobia nepoužívala na liečbu infekcií spôsobených kmeňmi podtypu CRF01_AE skupiny M vírusu HIV-1.
Interakcie s inými liekmi
Súbežné podávanie fostemsaviru s elbasvirom/grazoprevirom sa neodporúča, pretože zvýšená
koncentrácia grazopreviru môže zvýšiť riziko vzostupov hladiny ALT (pozri časť 4.5).
Odporúčajú sa úpravy dávky a/alebo opatrná titrácia dávky niektorých statínov, ktoré sú substrátmi OATP1B1/3 alebo BCRP (rosuvastatín, atorvastatín, pitavastatín, simvastatín a fluvastatín), keď sa podávajú súbežne s fostemsavirom (pozri časť 4.5).
Keď bol fostemsavir súbežne podávaný s perorálnymi kontraceptívami, temsavir zvýšil koncentráciu
etinylestradiolu. U pacientok, ktoré užívajú fostemsavir, nemajú dávky podávané v rámci terapie
na báze estrogénov vrátane perorálnych kontraceptív obsahovať viac ako 30 µg etinylestradiolu denne (pozri časť 4.5). Okrem toho sa odporúča opatrnosť, a to najmä u pacientok s ďalšími rizikovými faktormi vzniku tromboembolických príhod.
Keď sa fostemsavir podáva súbežne s tenofovir-alafenamidom (TAF), predpokladá sa, že temsavir zvýši plazmatickú koncentráciu TAF prostredníctvom inhibície OATP1B1/3 a/alebo BCRP. Odporúčaná dávka TAF je 10 mg, keď sa podáva súbežne s fostemsavirom (pozri časť 4.5).
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku temsaviru
Temsavir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ale nie je substrátom transportérov organických aniónov (organic anion transporters) OATP1B1 alebo OATP1B3. Jeho biotransformácia na dva cirkulujúce metabolity BMS-646915 a BMS-930644 je sprostredkovaná neidentifikovanými esterázami (36,1 %) a enzýmom (CYP)3A4 cytochrómu P450 (21,2 %), v uvedenom poradí.
Keď bol fostemsavir súbežne podávaný so silným induktorom CYP3A rifampicínom, pozorovalo sa významné zníženie plazmatickej koncentrácie temsaviru. K významným zníženiam plazmatickej koncentrácie temsaviru môže dôjsť aj vtedy, keď sa fostemsavir podáva súbežne s inými silnými induktormi CYP3A, čo môže viesť k strate virologickej odpovede (pozri časť 4.3).
Fostemsavir sa môže podávať súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4, BCRP a/alebo P-gp
(napr. s klaritromycínom, itrakonazolom, posakonazolom a vorikonazolom) bez úpravy dávky, a to na základe klinických štúdií liekových interakcií s kobicistátom a ritonavirom.
Vplyv temsaviru na farmakokinetiku iných liekov
V podmienkach in vitro temsavir inhiboval OATP1B1 (IC50 = 32 µmol/l) a OATP1B3
(IC50 = 16 µmol/l). Okrem toho, temsavir a jeho dva metabolity (BMS-646915 a BMS-930644) inhibovali BCRP (IC50 = 12 µmol/l, IC50 = 35 µmol/l a IC50 = 3,5 až 6,3 µmol/l, v uvedenom poradí). Na základe týchto údajov sa predpokladá, že temsavir ovplyvní farmakokinetiku liečiv, ktoré sú substrátmi OATP1B1/3 alebo BCRP (napr. rosuvastatín, atorvastatín, simvastatín, pitavastatín
a fluvastatín). Pri niektorých statínoch sa preto odporúčajú úpravy dávky a/alebo opatrná titrácia
dávky.
Tabuľka interakcií
V tabuľke 1 sú uvedené vybrané liekové interakcie. Odporúčania vychádzajú buď zo štúdií liekových interakcií, alebo z predpovedaných interakcií, a to na základe predpokladanej významnosti interakcie a potenciálu spôsobiť závažné nežiaduce udalosti alebo nedostatočnú účinnosť. (Skratky:
↑ = zvýšenie; ↓ = zníženie; ↔ = bez významnej zmeny; AUC = plocha pod časovou krivkou koncentrácie; cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia, cτ= koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu; * = porovnanie údajov zo štúdií s historickými farmakokinetickými údajmi).
Tabuľka 1: Interakcie
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickej oblasti | Vplyv na koncentráciu temsaviru alebo súbežne podávaného lieku | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy | ||
| Efavirenz (EFV) | Temsavir ↓(indukciaenzýmov CYP3A)1 | Táto interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa, že efavirenz zníži plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Etravirín (ETR) bez potencovaných inhibítorov proteázy | Temsavir ↓AUC ↓ 50 %cmax ↓48 % cτ ↓ 52 % (indukciaenzýmov CYP3A)1 | Etravirín znížil plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| ETR ↔ | ||
| Nevirapín (NVP) | Temsavir ↓(indukciaenzýmov CYP3A)1 | Táto interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa, že nevirapín zníži plazmatickú koncentráciu temsaviru.Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy | ||
| Tenofovir-dizoproxyl (TDF) | Temsavir ↔AUC ↔cmax ↓1 % cτ ↑ 13 % | Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| Tenofovir ↑AUC ↑ 19 %cmax ↑18 % cτ ↑ 28 % | ||
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickejoblasti | Vplyv na koncentráciu temsaviru alebo súbežnepodávaného lieku | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Tenofovir-alafenamid (TAF) | TAF ↑(inhibícia OATP1B1/3 a/alebo BCRP) | Táto interakcia sa neskúmala. Predpokladá sa, že temsavir zvýši plazmatickú koncentráciutenofovir-alafenamidu. Odporúčanádávka TAF je 10 mg, keď sa podáva súbežne s fostemsavirom. |
| Inhibítor proteázy | ||
| Atazanavir (ATV)/ritonavir (RTV) | Temsavir ↑AUC ↑ 54 %cmax ↑68 % cτ ↑ 57 %(inhibícia enzýmov CYP3A a P-gp)1 | Atazanavir/ritonavir zvýšili koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| ATV ↔RTV ↔ | ||
| Darunavir (DRV)/kobicistát | Temsavir ↑AUC ↑ 97 %cmax ↑79 % cτ ↑ 124 %(inhibícia enzýmov CYP3A, P-gp a/alebo BCRP)1 | Darunavir/kobicistát zvýšili plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Darunavir (DRV)/ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 63 %cmax ↑52 % cτ ↑ 88 %(inhibícia enzýmov CYP3A a P-gp)1 | Darunavir/ritonavir zvýšili plazmatickú koncentráciu temsaviru. Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky niektoréhoz liekov. |
| DRV ↔AUC ↓ 6 %cmax ↓2 % cτ ↓ 5 % | ||
| RTV ↔AUC ↑ 15 %cmax ↔cτ ↑ 19 % | ||
| Darunavir (DRV)/ritonavir+ etravirín | Temsavir ↑AUC ↑ 34 %cmax ↑53 % cτ ↑ 33 %Darunavir ↓AUC ↓ 6 %cmax ↓5 % cτ ↓ 12 % | Darunavir/ritonavir podávané súbežne s etravirínom zvýšili plazmatickú koncentráciu temsaviru. Pri súbežnom podávaní nie je potrebná úprava dávky niektoréhoz liekov. |
| Ritonavir ↑AUC ↑ 9 %cmax ↑14 % cτ ↑ 7 % | ||
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickejoblasti | Vplyv na koncentráciu temsaviru alebo súbežnepodávaného lieku | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Etravirín ↔AUC ↑ 28cmax ↑18 % cτ ↑ 28 % | ||
| Farmakokinetický zosilňovač | ||
| Kobicistát (COBI) | Temsavir ↑AUC ↑ 93 %cmax ↑71 % cτ ↑ 136 %(inhibícia enzýmov CYP3A, P-gp a/alebo BCRP)1 | Kobicistát zvýšil plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 45 %cmax ↑53 % cτ ↑ 44 %(inhibícia CYP3A a P-gp)1 | Ritonavir zvýšil plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| RTV ↔ | ||
| Iné | ||
| Maravirok (MVC) | Temsavir ↔ cmax ↑13 % AUC ↑ 10 %cτ ↓ 10 % | Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| MVC ↔AUC ↑ 25 %cmax ↑1 % cτ ↑ 37 % | ||
| Raltegravir (RAL) | Temsavir ↔*RAL ↔* | Nie je potrebná úprava dávky ani jedného z liekov. |
| Iné lieky | ||
| Buprenorfín/naloxón | Buprenorfín ↔AUC ↑ 30 %cmax ↑ 24 %Norbuprenorfín ↔AUC ↑ 39 %cmax ↑ 24 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Metadón | Metadón ↔R-metadón AUC ↑ 13 %cmax ↑ 15 %S-metadón AUC ↑ 15 %cmax ↑ 15 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickejoblasti | Vplyv na koncentráciu temsaviru alebo súbežnepodávaného lieku | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antagonisty H2-receptorov: famotidín | Temsavir ↔AUC ↑ 4 %cmax ↑1 % cτ ↓ 10 % | Pri podávaní v kombinácii s liekmi, ktoré zvyšujú pH žalúdka, nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Perorálne kontraceptíva: etinylestradiol (EE) | EE ↑AUC ↑ 39 %cmax ↑ 40 %(inhibícia enzýmov CYP a/alebo BCRP)1 | Dávka EE nemá prekročiť 30 µg denne. Odporúča sa opatrnosť, a to najmä u pacientok s ďalšími rizikovými faktormi vzniku tromboembolických príhod (pozri časť 4.4). |
| Noretindrón-acetát (NE) | NE ↔AUC ↑ 8 %cmax ↑ 8 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Rifabutín | Temsavir ↓AUC ↓ 30 %cmax ↓27 % cτ ↓ 41 %(indukcia enzýmov CYP3A)1 | Rifabutín znížil plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Rifabutín + ritonavir | Temsavir ↑AUC ↑ 66 %cmax ↑50 % cτ ↑ 158 % | Rifabutin podávaný súbežnes ritonavirom zvýšil plazmatickú koncentráciu temsaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Rifampicín | Temsavir ↓AUC ↓ 82 %cmax ↓ 76 %(indukcia enzýmov CYP3A) | Súbežné podávanie rifampicínu môže viesť k strate virologickej odpovede na fostemsavir v dôsledku významného zníženia plazmatickej koncentrácie temsaviru spôsobeného silnou indukciou CYP3A4. Preto je súbežné použitie fostemsavirua rifampicínu kontraindikované.I keď sa to neskúmalo, súbežné použitie fostemsaviru a iných silných induktorov CYP3A4 jekontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Inhibítory HMG CO-A reduktázy: rosuvastatín atorvastatín pitavastatínfluvastatín simvastatín | Rosuvastatín ↑AUC ↑ 69 %cmax ↑ 78%(inhibícia OATP1B1/3 a/alebo BCRP) | Súbežné podávanie fostemsaviru zvyšuje plazmatickú koncentráciu rosuvastatínu, čo je spôsobené inhibíciou OATP1B1/3 a/alebo BCRP temsavirom. Preto sa má použiť najnižšia možná začiatočná dávka rosuvastatínu za pozorného sledovania. |
| Má sa použiť najnižšia možná začiatočná dávka iných statínov, ktoré sú substrátmi OATP1B1/3 a/alebo BCRP, za pozorného sledovania výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s inhibítormi HMG-CoA |
| Súbežne podávaný liek podľa terapeutickejoblasti | Vplyv na koncentráciu temsaviru alebo súbežnepodávaného lieku | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| pravastatín | Pravastatin ↑ | reduktázy, hoci sa táto interakcia neskúmala.I keď sa to neskúmalo, klinicky významné zvýšenia plazmatickej koncentrácie pravastatínu sa nepredpokladajú, pretože nie je substrátom BCRP. Nie je potrebnážiadna úprava dávky. |
| Priamo pôsobiace antivirotiká proti vírusu hepatitídy C (Hepatitis C virus Direct-Acting Antivirals, HCV DAA): elbasvir/grazoprevir | Grazoprevir ↑(inhibícia OATP1B1/3) | Táto interakcia sa neskúmala. Temsavir môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu grazopreviru v klinicky významnej miere, čo je spôsobené inhibíciou OATP1B1/3 temsavirom.Súbežné podávanie fostemsaviru s elbasvirom/grazoprevirom sa neodporúča, pretože zvýšená koncentrácia grazopreviru môžezvýšiť riziko vzostupov hladiny ALT. |
| sofosbuvir ledipasvir velpatasvir voxilaprevir ombitasvir paritaprevir dasabuvir glekaprevirpibrentasvir daklatasvir | HCV-DAA ↑ | I keď sa to neskúmalo, temsavir môže zvýšiť plazmatické koncetrácie iných HCV DAA. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
1Potenciálny (potenciálne) mechanizmus (mechanizmy) liekových interakcií Lieky, ktoré predlžujú interval QT
K dispozícii nie sú informácie o možnosti farmakodynamickej interakcie medzi fostemsavirom
a liekmi, ktoré predlžujú interval QTc na EKG. Avšak na základe štúdie u zdravých osôb, v ktorej supraterapeutická dávka fostemsaviru predĺžila interval QTc, sa má fostemsavir používať
s opatrnosťou, keď sa podáva súbežne s liekom so známym rizikom vyvolania Torsade de Pointes (pozri časť 4.4).
Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití fostemsaviru u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity pri hladinách expozície temsaviru dosiahnutých v rozmedzí odporúčanej dávky pre ľudí (recommended human dose, RHD) (pozri časť 5.3). U brezivých potkanov fostemsavir a/alebo jeho metabolity prechádzali placentou a boli distribuované do všetkých tkanív plodu.
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Rukobie počas gravidity.
Dojčenie
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Nie je známe, či sa fostemsavir/temsavir vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné toxikokinetické údaje získané u potkanov v období laktácie ukázali vylučovanie fostemsaviru/temsaviru do mlieka (pozri časť 5.3).
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve fostemsaviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv fostemsaviru na samčiu alebo samičiu fertilitu pri klinicky
významných dávkach (pozri časť 5.3).
Fostemsavir má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že počas liečby fostemsavirom boli hlásené bolesť hlavy, závraty a somnolencia (pozri časť 4.8). Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať
na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na fostemsavir.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšou nežiaducou reakciou bol imunoreštitučný zápalový syndróm (pozri časť 4.4). Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie boli hnačka (24 %), bolesť hlavy (17 %), nauzea (15 %), vyrážka (12 %), bolesť brucha (12 %) a vracanie (11 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach, sú uvedené v tabuľke 2 podľa telesného
systému, triedy orgánov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia1 | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy imunitného systému | Časté | Imunoreštitučný zápalový syndróm2 (pozri časť 4.4) |
| Psychické poruchy | Časté | Insomnia |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty, somnolencia, dysgeúzia | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Časté | Predĺžený interval QT na elektrokardiograme (pozričasť 4.4) |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka, nauzea, bolesť brucha3, vracanie |
| Časté | Dyspepsia, flatulencia |
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia1 | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Časté | Zvýšené hladiny transamináz4 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | Veľmi časté | Vyrážka5 |
| Časté | Pruritus6 | |
| Poruchy kostrovej asvalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Časté | Únava |
| Laboratórne afunkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladinakreatínfosfokinázy v krvi |
1 Vypočítaná na základe údajov o bezpečnosti liečby získaných od 570 osôb (n = 370 zo štúdie fázy III [BRIGHTE] po 144 týždňoch a n = 200 zo štúdie fázy IIb s priemerným trvaním 174 týždňov).
2Zahŕňa imunoreštitučnú zápalovú odpoveď v centrálnom nervovom systéme a imunoreštitučný
zápalový syndróm.
3Zahŕňa brušný diskomfort, bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha.
4Zahŕňa zvýšenia hladín ALT, AST, pečeňových enzýmov a transamináz.
5Zahŕňa vyrážku, erytematóznu vyrážku, generalizovanú vyrážku, makulárnu vyrážku,
makulo-papulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, pruritickú vyrážku a vezikulárnu vyrážku.
6Zahŕňa pruritus a generalizovaný pruritus. Opis vybraných nežiaducich reakcií
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Po liečbe fostemsavirom boli pozorované zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), ktoré boli väčšinou mierne alebo stredne závažné. Tieto zmeny boli zriedkavo spájané s muskuloskeletálnymi ťažkosťami a nepovažujú sa za klinicky významné.
Klinicky významné zvýšenia hladiny sérového kreatinínu sa vyskytli predovšetkým u pacientov s identifikovateľnými rizikovými faktormi zníženej funkcie obličiek, ktoré zahŕňali už existujúce
ochorenie obličiek v anamnéze a/alebo súbežné užívanie liekov, o ktorých je známe, že spôsobujú zvýšenia hladiny kreatinínu. Kauzálna súvislosť medzi fostemsavirom a vzostupom hladiny sérového kreatinínu nebola stanovená.
Asymptomatické vzostupy hladín kreatinínu, kreatínfosfokinázy a pečeňových enzýmov boli prevažne
1. alebo 2. stupňa závažnosti a nevyžadovali prerušenie liečby.
Po liečbe fostemsavirom boli pozorované zvýšenia hladiny priameho (konjugovaného) bilirubínu. Klinicky významné prípady boli menej časté a ich interpretáciu sťažovala prítomnosť interkurentných (pridružených) závažných nežiaducich udalostí, ktoré nesúviseli s podávaním skúšaného lieku
(napr. sepsa, cholangiokarcinóm alebo iné komplikácie súbežnej infekcie vírusom hepatitídy).
Vo zvyšných hláseniach boli vzostupy hladiny priameho bilirubínu (bez klinických príznakov žltačky) zvyčajne prechodné, vyskytli sa bez súčasného zvýšenia hladín pečeňových transamináz a odzneli počas pokračujúcej liečby fostemsavirom.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania fostemsavirom. V prípade predávkovania sa odporúča sledovať u pacienta výskyt akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií a podať mu vhodnú symptomatickú liečbu. Podľa potreby sa majú prijať štandardné podporné opatrenia vrátane monitorovania vitálnych funkcií ako aj sledovania klinického stavu pacienta.
Keďže temsavir sa vo vysokej miere viaže na plazmatické bielkoviny, nie je pravdepodobné, že sa
z organizmu efektívne odstráni dialýzou.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra,
ak sú k dispozícii.
Farmakologické vlastnosti - Rukobia 600 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX29.
Mechanizmus účinku
Fostemsavir je prekurzor liečiva („prodrug“) bez významnej antivírusovej aktivity, ktorý sa hydrolyzuje na účinnú látku temsavir po odštiepení fosfonooxymetylovej skupiny in vivo (pozri časť 5.2). Temsavir sa viaže priamo na podjednotku gp120 v glykoproteíne gp160 v obale vírusu HIV-1 a selektívne inhibuje interakciu medzi vírusom a receptorom CD4 na povrchu buniek, a tým bráni vstupu vírusu do hostiteľských buniek a ich infikovaniu.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Temsavir vykazoval variabilnú aktivitu naprieč podtypmi HIV-1. Hodnota IC50 temsaviru bola v rozmedzí od 0,01 do > 2 000 nmol/l proti klinickým izolátom podtypov A, B, B', C, D, F, G
a CRF01_AE v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Temsavir nebol účinný proti HIV-2. Z dôvodu vysokej frekvencie výskytu polymorfizmu S375H (98 %) a S375M/M426L/M434I (100 %) temsavir nie je účinný proti skupine O a skupine N (pozri časť 4.4).
Priemerná hodnota IC50 bola 1,73 nmol/l (rozmedzie od 0,018 do > 5 000 nmol/l) proti skupine
1 337 klinických izolátov testovaných testom PhenoSense Entry. Testované izoláty zahŕňali podtyp B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17)
a CRF01_AE (n = 5). Podtyp CRF01_AE bol spájaný s vyššími hodnotami IC50 (5/5 izolátov
s hodnotami IC50 temsaviru > 100 nmol/l). Na základe dostupných údajov sa podtyp CRF01_AE považuje za prirodzene rezistentný na temsavir z dôvodu prítomnosti polymorfizmov na pozíciách S375H a M475I (pozri nižšie).
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami
V testoch vykonaných v podmienkach in vitro sa nepozoroval žiadny antagonizmus medzi temsavirom a abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovir-dizoproxylom, zidovudínom, efavirenzom, nevirapínom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, enfuvirtidom, maravirokom, ibalizumabom, delavirdínom, rilpivirínom, darunavirom, dolutegravirom alebo raltegravirom. Okrem toho, antivirotiká bez inherentnej aktivity proti HIV (entekavir, ribavirín) nemajú žiadny pozorovateľný vplyv na aktivitu temsaviru.
Rezistencia v podmienkach in vitro
Sériové pasážovanie laboratórnych kmeňov LAI, NL4-3 alebo Bal pri zvyšujúcich sa koncentráciách
temsaviru (TMR) počas 14 až 49 dní viedlo k substitúciám v gp120 na pozíciách L116, A204, M426,
M434 a M475. Skúmané boli fenotypy rekombinantných vírusov (vytvorených za použitia kmeňa LAI), ktoré obsahovali substitúcie vyselektované pri prítomnosti TMR. Okrem toho boli hodnotené fenotypy vírusov so substitúciami na pozícii S375, ktoré boli identifikované vo vzorkách získaných pred liečbou v klinických štúdiách s fostemsavirom. Fenotypy vírusov, ktoré sa považujú za klinicky významné, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke (tabuľka 3).
Tabuľka 3: Fenotypy rekombinantných vírusov (vytvorených za použitia kmeňa LAI), ktoré obsahovali klinicky významné substitúcie v gp120
| Substitúcie | Násobná zmena hodnoty EC50 v porovnaní s divokým typomvírusu | Frekvencia výskytu v databáze LANL aktualizovanej v roku 2018% |
| Divoký typ vírusu | 1 | - |
| S375H | 48 | 10,71 |
| S375I | 17 | 1,32 |
| S375M | 47 | 1,17 |
| S375N | 1 | 1,96 |
| S375T | 1 | 8,86 |
| S375V | 5,5 | - |
| S375Y | > 10 000 | 0,04 |
| M426L | 81 | 5,33 |
| M426V | 3,3 | 0,31 |
| M434I | 11 | 10,19 |
| M434T | 15 | 0,55 |
| M475I | 4,8 | 8,84 |
| M475L | 17 | 0,09 |
| M475V | 9,5 | 0,12 |
Poznámka: Fenotypy vírusov so substitúciami na pozíciách L116 a A204 boli z tabuľky vylúčené, pretože sa nepovažujú za klinicky významné.
Temsavir bol účinný aj proti laboratórne vytvoreným vírusom nezávislým od CD4.
Skrížená rezistencia
Nepreukázala sa skrížená rezistencia na zástupcov z iných antiretrovirotických (ARV) skupín. Temsavir si zachoval účinnosť divokého typu proti vírusom rezistentným na inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor [inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI) raltegravir; na nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) rilpivirín a efavirenz; na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) abakavir, lamivudín, tenofovir, zidovudín a na inhibítory proteázy (protease inhibitors, PI) atazanavir a darunavir.
Okrem toho, abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirín, atazanavir, darunavir a raltegravir si zachovali účinnosť proti mutantným vírusom vytvoreným miestne cielenou mutagenézou so zníženou citlivosťou na temsavir (S375M, M426L alebo M426L plus M475I).
Nebola pozorovaná skrížená rezistencia medzi temsavirom a maravirokom alebo enfuvirtidom. Temsavir bol účinný proti vírusom rezistentným na enfuvirtid. Niektoré CCR5-tropné vírusy, rezistentné na maravirok, preukázali zníženú citlivosť na temsavir, avšak nebola zistená absolútna korelácia medzi rezistenciou na maravirok a zníženou citlivosťou na temsavir. Maravirok a enfuvirtid si zachovali účinnosť proti klinickým obalovým glykoproteínom v štúdii fázy IIa (206267), ktoré mali zníženú citlivosť na temsavir a obsahovali substitúcie S375H, M426L alebo M426L plus M475I.
Temsavir bol účinný proti niekoľkým vírusom rezistentným na ibalizumab. Ibalizumab si zachoval účinnosť proti mutantným vírusom vytvoreným miestne cielenou mutagenézou so zníženou citlivosťou na temsavir (S375M, M426L alebo M426L plus M475I). V BRIGHTE bola identifikovaná zriedkavá substitúcia na HIV-1 gp120 E202 vznikajúca až v priebehu liečby, ktorá môže znižovať
citlivosť na temsavir a v závislosti od sekvenčného kontextu obalového glykoproteínu môže tiež znížiť
citlivosť na ibalizumab.
Virologická odpoveď na 8. deň podľa genotypu a fenotypu v štúdii BRIGHTE
Vplyv polymorfizmov súvisiacich s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms, RAP) prítomných v gp120 na odpoveď na funkčnú monoterapiu fostemsavirom na 8. deň bol hodnotený v štúdii fázy III (BRIGHTE [205888]) u dospelých osôb po intenzívnej predchádzajúcej liečbe.
Prítomnosť RAP v gp120 na kľúčových pozíciách S375, M426, M434 alebo M475 bola spájaná s nižším celkovým poklesom HIV-1 RNA a nižším počtom osôb, ktoré dosiahli pokles
HIV-1 RNA o > 0,5 log10, v porovnaní s osobami, u ktorých neboli prítomné zmeny na uvedených
pozíciách (tabuľka 4).
Násobná zmena citlivosti na temsavir zistená u izolátov od týchto osôb v čase skríningu bola vysoko premenlivá a pohybovala sa v rozmedzí od 0,06 do 6 651. Vplyv fenotypu (v zmysle citlivosti
na fostemsavir) zisteného v čase skríningu na odpoveď definovanú poklesom o > 0,5 log10 na 8. deň bol hodnotený v ITT-E populácii (Intent To Treat-Exposed [ITT-E] populácia = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe) (tabuľka 5). Hoci sa zdá, že pri vyšších hodnotách IC50 TMR je trend k zníženej klinickej odpovedi, táto východisková premenná (t. j. prítomná pred začiatkom skúšanej liečby) nedokáže spoľahlivo predpovedať výsledky účinnosti v populácii, v ktorej je zamýšľané použitie lieku.
Tabuľka 4: Kategória virologickej odpovede na 8. deň (randomizovaná kohorta) podľa prítomnosti polymorfizmov súvisiacich s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms, RAP) v gp120 pred začiatkom skúšanej liečby - ITT-E populácia
| n | Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne(N = 203) n (%) | ||||
| Kategória odpovedea | Chýbajúci údajb | ||||
| > 1,0 log10 | > 0,5 až ≤ 1,0 log10 | ≤ 0,5 log10 | |||
| n | 203 | 93 | 38 | 64 | 8 |
| Pacienti s dostupnými údajmi zo sekvenovania | 194 | ||||
| Žiadne RAP v gp120(na vopred definovaných pozíciách) | 106 | 54 (51) | 25 (24) | 24 (23) | 3 (3) |
| Vopred definované RAP v gp120 (S375H/I/M/N/T,M426L, M434I, M475I) | 88 | 36 (41) | 12 (14) | 37 (42) | 3 (3) |
| S375S375H/I/M/N/T S275HS375M S375N | 641522 | 29 (45)01 (20)10 (45) | 9 (14)003 (14) | 23 (36)1 (100)4 (80)3 (36) | 3 (5)001 (5) |
| M426L | 22 | 7 (32) | 3 (14) | 12 (55) | 0 |
| M434I | 9 | 5 (56) | 0 | 4 (44) | 0 |
| M475I | 1 | 0 | 0 | 1 (100) | 0 |
| 1 RAP v gp120 | 80 | 31 (39) | 12 (15) | 34 (43) | 3 (4) |
| 2 RAP v gp120 | 8 | 5 (63) | 0 | 3 (38) | 0 |
| n | Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne(N = 203) n (%) | ||||
| Kategória odpovedea | Chýbajúci údajb | ||||
| > 1,0 log10 | > 0,5 až ≤ 1,0 log10 | ≤ 0,5 log10 | |||
a Zmena HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu, n (%)
b Osoby, u ktorých nebolo možné hodnotiť kategóriu virologickej odpovede z dôvodu chýbajúcich údajov
o HIV-1 RNA pre 1. deň alebo 8. deň, n (%)
Poznámka: S375Y nebola zahrnutá do zoznamu substitúcií vopred definovaných pre analýzu v štúdii fázy III, hoci následne bola identifikovaná ako nový polymorfizmus a preukázalo sa, že v podmienkach in vitro značne znižuje citlivosť obalových glykoproteínov (kmeňa LAI) na TMR.
RAP = polymorfizmy súvisiace s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms)
Tabuľka 5: Kategória virologickej odpovede na 8. deň (randomizovaná kohorta) podľa fenotypu
pred začiatkom skúšanej liečby - ITT-E populácia
| Kategória východiskovej násobnej zmeny IC50 temsaviru | Virologická odpoveď na 8. deň(pokles HIV-1 RNA o > 0,5 log10 od 1. dňado 8. dňa)n = 203 |
| Hodnota FC IC50 nebola nahlásená | 5/9 (56 %) |
| 0 – 3 | 96/138 (70 %) |
| > 3 – 10 | 11/13 (85 %) |
| > 10 – 200 | 12/23 (52 %) |
| > 200 | 7/20 (35 %) |
Antivírusová aktivita proti podtypu AE
V rámci skupiny M vírusu HIV-1 vykazoval temsavir značne zníženú antivírusovú aktivitu proti izolátom podtypu AE. Rukobiu sa neodporúča používať na liečbu infekcií spôsobených kmeňmi podtypu CRF01_AE skupiny M vírusu HIV-1. Genotypizácia vírusov podtypu AE identifikovala polymorfizmy na pozíciách aminokyselín S375H a M475I v gp120, ktoré boli spájané so zníženou citlivosťou na fostemsavir. Podtyp AE je prevládajúcim podtypom v juhovýchodnej Ázii, ale inde sa nevyskytuje často.
Dve osoby v randomizovanej kohorte mali v čase skríningu vírus podtypu AE. U jednej osoby (násobná zmena EC50 > 4 747-násobok a substitúcie v gp120 na pozíciách S375H a M475I
pred začiatkom skúšanej liečby) sa nedosiahla odpoveď na liečbu fostemsavirom na 8. deň. Druhá
osoba (násobná zmena EC50 rovná 298-násobku a substitúcia v gp120 na pozícii S375N
pred začiatkom skúšanej liečby) dostávala placebo počas funkčnej monoterapie. Obe osoby mali HIV RNA < 40 kópií/ml v 96. týždni počas liečby fostemsavirom plus OBT, ktorá zahŕňala dolutegravir.
Vznik rezistencie v podmienkach in vivo
Percento osôb, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu až do analýzy vykonanej v 96. týždni, bolo 25 % (69/272) v randomizovanej kohorte (tabuľka 6). Celkovo 50 % (26/52) hodnotiteľných osôb
s virologickým zlyhaním v randomizovanej kohorte malo vírus s genotypovými substitúciami, ktoré
vznikli počas liečby, v gp120 na 4 kľúčových pozíciách (S375, M426, M434 a M475).
U randomizovaných hodnotiteľných osôb bol medián násobnej zmeny EC50 temsaviru v čase zlyhania liečby pri izolátoch s novovzniknutými substitúciami v gp120 na pozíciách 375, 426, 434 alebo 475 (n = 26) 1 775-násobok v porovnaní s 3-násobkom pri izolátoch bez novovzniknutých substitúcií
v gp120 na uvedených pozíciách (n = 26).
Z 25 hodnotiteľných osôb v randomizovanej kohorte, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu
a u ktorých sa zistili novovzniknuté substitúcie S375N a M426L a (menej často) S375H/M, M434I
a M475I, malo 88 % (22/25) pomer hodnôt násobnej zmeny (fold change, FC) IC50
temsaviru > 3-násobok (pomer hodnôt FC je hodnota FC IC50 temsaviru počas liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou).
Celkovo 21/69 (30 %) pacientov s virologickým zlyhaním v randomizovanej kohorte malo vírusové izoláty s genotypovou alebo fenotypovou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT v čase skríningu a 48 % (31/64) pacientov s virologickým zlyhaním, u ktorých boli dostupné údaje počas skúšanej liečby, malo vírusové izoláty s novovzniknutou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT.
V nerandomizovanej kohorte došlo k virologickému zlyhaniu u 51 % (50/99) pacientov
až do 96. týždňa (tabuľka 6). Kým percentuálny podiel vírusov so substitúciami súvisiacimi s rezistenciou v gp120 zistenými v čase skríningu bol medzi pacientmi v randomizovanej
a nerandomizovanej kohorte podobný, percentuálny podiel vírusových izolátov s novovzniknutými substitúciami súvisiacimi s rezistenciou v gp120 zistenými v čase zlyhania liečby bol vyšší
u nerandomizovaných pacientov (75 % vs 50 %). U nerandomizovaných hodnotiteľných osôb bol medián násobnej zmeny EC50 v čase zlyhania liečby pri izolátoch s novovzniknutými substitúciami na pozíciách 375, 426, 434 alebo 475 (n = 33) 4 216-násobok v porovnaní so 402-násobkom
pri izolátoch bez substitúcií na uvedených pozíciách (n = 11).
Z 32 hodnotiteľných osôb v nerandomizovanej kohorte, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých sa zistili novovzniknuté substitúcie S375N a M426L a (menej často) S375H/M, M434I a M475I, malo 91 % (29/32) pomer FC IC50 temsaviru > 3-násobok.
Celkovo 45/50 (90 %) pacientov s virologickým zlyhaním v nerandomizovanej kohorte malo vírus s genotypovou alebo fenotypovou rezistenciu na aspoň jeden liek v OBT v čase skríningu
a 55 % (27/49) pacientov s virologickým zlyhaním, u ktorých boli dostupné údaje počas skúšanej liečby, malo vírusové izoláty s novovzniknutou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT.
Tabuľka 6: Pacienti s virologickým zlyhaním v klinickom skúšaní BRIGHTE
| Celkovárandomizovaná kohorta | Celkovánerandomizovaná kohorta | |
| Počet pacientov s virologickým zlyhaním | 69/272 (25 %) | 50/99 (51 %) |
| Pacienti s virologickým zlyhaním a s dostupnýmiúdajmi týkajúcimi sa gp120 pred začiatkom skúšanej liečby | 68/272 (25 %) | 48/99 (48 %) |
| Pacienti s EN RAP pred začiatkom skúšanej liečby | 42/68 (62 %) | 26/48 (54 %) |
| Pacienti s virologickým zlyhaním a s údajmitýkajúcimi sa gp120 počas skúšanej liečby | 52 | 44 |
| Pacienti s akýmkoľvek novovzniknutýmEN RASa | 26/52 (50 %) | 33/44 (75 %) |
| Pacienti s novovzniknutým EN RASb | 25/52 (48 %) | 32/44 (73 %) |
| S375H | 1/52 (2 %) | 2/44 (5 %) |
| S375M | 1/52 (2 %) | 3/44 (7 %) |
| S375N | 13/52 (25 %) | 17/44 (39 %) |
| M426L | 17/52 (33 %) | 21/44 (48 %) |
| M434I | 5/52 (10 %) | 4/44 (9 %) |
| M475I | 6/52 (12 %) | 5/44 (11 %) |
| Pacienti s EN RAS a s pomerom hodnôt násobnej zmeny IC50 > 3-násobokb,c | 22/52 (42 %) | 29/44 (66 %) |
| Pacienti bez EN RAS a s pomerom hodnôt násobnej zmeny IC50 > 3-násobokc | 3/52 (6 %) | 2/44 (5 %) |
EN RAP = polymorfizmy súvisiace s rezistenciou prítomné v obalových glykoproteínoch (envelope resistance-associated polymorphisms); EN RAS = substitúcie súvisiace s rezistenciou prítomné
v obalových glykoproteínoch (envelope resistance-associated substitutions).
a Substitúcie na pozíciách: S375, M426, M434, M475.
b Substitúcie: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I.
c Pomer hodnôt násobnej zmeny IC50 temsaviru > 3-násobok prekračuje rámec zvyčajnej variability
pozorovanej v teste PhenoSense Entry.
Účinky na elektrokardiogram
V randomizovanej, placebom a aktívnym komparátorom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii
so skríženým dizajnom („cross-over“), ktorá skúmala vplyv liečby na interval QT („thorough QT study“), bolo 60 zdravým osobám perorálne podávané placebo, fostemsavir 1 200 mg jedenkrát denne, fostemsavir 2 400 mg dvakrát denne a moxifloxacín 400 mg (aktívny komparátor) v náhodnom poradí.
Fostemsavir podávaný v dávke 1 200 mg jedenkrát denne nemal klinicky významný vplyv
na interval QTc, pretože maximálna priemerná časovo zhodná (horná hranica 2-stranného 90 % intervalu spoľahlivosti) zmena hodnoty intervalu QTc (interval QT korigovaný podľa metódy Fridericia, QTcF), upravená vzhľadom na placebo, v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 4,3 (6,3) milisekundy (čo je pod klinicky významnou hraničnou hodnotou 10 milisekúnd). Avšak
fostemsavir podávaný v dávke 2 400 mg dvakrát denne počas 7 dní bol spájaný s klinicky významným predĺžením intervalu QTc, pretože maximálna časovo zhodná (horná hranica 2-stranného 90 % intervalu spoľahlivosti) zmena hodnoty intervalu QTcF, upravená vzhľadom na placebo, v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 11,2 (13,3) milisekundy. Podávanie fostemsaviru v dávke 600 mg dvakrát denne po dosiahnutí rovnovážneho stavu viedlo k priemernej cmax temsaviru, ktorá bola približne 4,2-násobne nižšia ako koncentrácia temsaviru, pri ktorej sa predpokladá zvýšenie
intervalu QTcF o 10 milisekúnd (pozri časť 4.4).
Klinická účinnosť
Účinnosť fostemsaviru u HIV-infikovaných dospelých osôb po intenzívnej predchádzajúcej liečbe je založená na údajoch z čiastočne randomizovaného, medzinárodného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania fázy III, BRIGHTE (205888), ktoré sa uskutočnilo
u 371 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli po intenzívnej predchádzajúcej liečbe a mali rezistenciu na lieky z viacerých liekových skupín. Požadovalo sa, aby pri zaradení do štúdie mali všetky osoby vírusovú záťaž vyššiu alebo rovnú 400 kópiám/ml a aby boli pre ne vhodné ≤ 2 skupiny antiretrovirotík z dôvodu rezistencie, intolerancie, kontraindikácie alebo iných obáv súvisiacich
s bezpečnosťou liečby.
V čase skríningu bolo pre osoby z randomizovanej kohorty dostupné aspoň jedno, ale nie viac ako dve plne účinné antiretrovirotiká (ARV), ktoré mohli byť skombinované do účinného základného režimu. 272 osôb dostávalo zaslepenú („blinded“) liečbu buď fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne (n = 203), alebo placebom (n = 69), navyše k ich vtedajšiemu zlyhávajúcemu režimu, počas 8 dní funkčnej monoterapie. Po 8. dni dostávali randomizované osoby otvorenú („open-label“) liečbu fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne plus optimalizovanú základnú liečbu (optimised background therapy, OBT). Randomizovaná kohorta poskytuje primárne dôkazy o účinnosti fostemsaviru.
V rámci nerandomizovanej kohorty dostávalo 99 osôb, pre ktoré v čase skríningu neboli dostupné žiadne plne účinné, schválené ARV, otvorenú liečbu fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne plus OBT od 1. dňa. Povolené bolo použitie skúšaného (skúšaných) lieku (liekov) ako súčasti OBT.
Tabuľka 7: Súhrn demografických a východiskových charakteristík v klinickom skúšaní
BRIGHTE - ITT-E populácia
| Randomizovaná kohorta | Nerandomizovaná kohortaFTR 600 mgdvakrát denne (N = 99) | CELKOVO (N = 371) | |||
| Placeboa (N = 69) | FTR600 mg dvakrát denne(N = 203) | Celkovo (N = 272) | |||
| Pohlavie, n (%) | |||||
| Mužské | 57 (83) | 143 (70) | 200 (74) | 89 (90) | 289 (78) |
| Vek (rokyb) | |||||
| Medián | 45,0 | 48,0 | 48,0 | 50,0 | 49,0 |
| ≥ 65, n (%) | 1 (1) | 9 (4) | 10 (4) | 2 (2) | 12 (3) |
| Rasa, n (%) | |||||
| Biela | 48 (70) | 137 (67) | 185 (68) | 74 (75) | 259 (70) |
| Východisková HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) | |||||
| Medián | 4,6 | 4,7 | 4,7 | 4,3 | 4,6 |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | |||||
| Medián | 100,0 | 99,0 | 99,5 | 41,0 | 80,0 |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3), n (%) | |||||
| < 20 | 17 (25) | 55 (27) | 72 (26) | 40 (40) | 112 (30) |
| < 200 | 49 (71) | 150 (73) | 199 (72) | 79 (79) | 278( 75) |
| AIDS v anamnéze, n (%)c | |||||
| Áno | 61 (88) | 170 (84) | 231 (85) | 89 (90) | 320 (86) |
| Počet rokov liečby z dôvodu infekcie HIV, n (%) | |||||
| > 15 | 40 (58) | 142 (69) | 182 (67) | 80 (81) | 262 (70) |
| Počet prechádzajúcich ART režimov (vrátane vtedajšieho zlyhávajúceho režimu) n (%) | |||||
| 5 alebo viac | 57 (83) | 169 (83) | 226 (83) | 90 (91) | 316 (85) |
| Počet plne účinných látok v pôvodnej OBT, n (%) | |||||
| 0 | 1 (1) | 15 (7) | 16 (6) | 80 (81) | 96 (26) |
| 1 | 34 (49) | 108 (53) | 142 (52) | 19 (19)d | 161 (43) |
| 2 | 34 (49) | 80 (39) | 114 (42) | 0 | 114 (31) |
| Počet osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C v anamnéze | |||||
| n (%) | 6 (9) | 15 (7) | 21 (8) | 8 (9) | 29 (8) |
a Osoby randomizované do skupiny s placebom dostávali fostemsavir 600 mg dvakrát denne počas fázy otvorenej liečby.
b Vek je imputovaný, keď nie je poskytnutý kompletný dátum narodenia.
c AIDS v anamnéze = áno, ak má osoba najnižší („nadir“) počet CD4+ < 200 buniek/mm3, alebo ak je odpoveď na „Má osoba AIDS?““ v časti s priebehom ochorenia v záznamovom formulári účastníka klinického skúšania (case report form, CRF) „áno“.
d N = 15 (15 %) dostávalo ibalizumab, čo bola skúšaná látka na začiatku štúdie BRIGHTE.
Analýza primárneho cieľového ukazovateľa, založená na upravenom priemernom poklese HIV-1 RNA od 1. dňa do 8. dňa v randomizovanej kohorte, preukázala superioritu fostemsaviru oproti placebu (pokles o 0,79 vs 0,17 log10 v uvedenom poradí; p < 0,0001, Intent To Treat-Exposed [ITT-E] populácia = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe) (tabuľka 8).
Tabuľka 8: Zmena plazmatickej HIV-1 RNA vyjadrená v log10 (kópie/ml) na 8. deň oproti
1. dňu (randomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE - ITT-E populácia
| Randomizovanáliečba | n | Upravenýpriemera (95 % IS) | Rozdielb (95 % IS) | p-hodnotac |
| Placebo | 69 | -0,166(-0,326; -0,007) | - | - |
| Fostemsavir 600 mg dvakrát denne | 201d | -0,791(-0,885; -0,698) | -0,625(-0,810; -0,441) | < 0,0001 |
a Priemer upravený podľa log10 HIV-1 RNA v 1. deň.
b Rozdiel: fostemsavir - placebo.
c Priemerná hodnota zmeny vírusovej záťaže oproti východiskovej hodnote (fostemsavir = placebo). Poznámka: p-hodnota = 0,2082, vypočítaná na základe Levenovho testu homogenity (zhody) rozptylov.
d Dve osoby (obidve v skupine s fostemsavirom), ktoré mali chýbajúce hodnoty HIV-1 RNA v 1. deň, neboli
zahrnuté do analýzy.
Na 8. deň došlo u 65 % (131/203) a 46 % (93/203) osôb v skupine s fostemsavirom k zníženiu vírusovej záťaže o > 0,5 log10 kópií/ml a o > 1 log10 kópií/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 19 % (13/69) a 10 % (7/69) osôb, v uvedenom poradí, v skupine s placebom.
Podľa analýzy podskupín sa u randomizovaných osôb liečených fostemsavirom, ktoré mali východiskovú HIV-1 RNA > 1 000 kópií/ml, dosiahol na 8. deň medián poklesu vírusovej záťaže
o 1,02 log10 kópií/ml v porovnaní s poklesom o 0,00 log10 kópií/ml u osôb, ktoré dostávali zaslepenú
liečbu placebom.
Medián zmeny HIV-1 RNA vyjadrenej v log10 kópií/ml od 1. dňa do 8. dňa funkčnej monoterapie fostemsavirom (FTR) bol u osôb s vírusom podtypu B a s vírusom iného podtypu než B (F1, BF1 a C) podobný. Pri podtypoch A1 (n = 2) a AE (n = 1) bol pozorovaný znížený medián odpovede na liečbu na 8. deň, ale veľkosť vzorky bola obmedzená (tabuľka 9).
Tabuľka 9: Zmena HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu podľa podtypu HIV
pri zaradení do štúdie
| Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne (N = 203) | ||||||||
| Zmena plazmatickej HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu | ||||||||
| Podtyp HIV pri zaradenído štúdie | n | Priemer | SD | Medián | Q1 | Q3 | Min. | Max. |
| N | 199a | -0,815 | 0,7164 | -0,877 | -1,324 | -0,317 | -2,70 | 1,25 |
| B | 159a | -0,836 | 0,7173 | -0,923 | -1,360 | -0,321 | -2,70 | 1,25 |
| F1 | 14 | -0,770 | 0,6478 | -0,760 | -1,287 | -0,417 | -1,61 | 0,28 |
| BF1 | 10 | -0,780 | 0,5515 | -0,873 | -1,074 | -0,284 | -1,75 | -0,01 |
| C | 6 | -0,888 | 0,6861 | -0,823 | -1,155 | -0,558 | -2,02 | 0,05 |
| A1 | 2 | -0,095 | 0,3155 | -0,095 | -0,318 | 0,128 | -0,32 | 0,13 |
| AE | 1 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,473 | 0,47 | 0,47 | |
| Inéb | 7 | -0,787 | 1,0674 | -1,082 | -1,529 | -0,034 | -2,11 | 1,16 |
Poznámka: Monoterapia FTR znamená funkčnú monoterapiu, keď sa FTR podáva navyše k základnej
zlyhávajúcej ARV liečbe.
a Počet osôb, u ktorých boli dostupné údaje pre 1. deň a 8. deň.
b Iné zahŕňa (n): neanalyzovateľné/nenahlásené (1), G (2); rekombinantný vírus/kombinácie podtypov vírusu (4).
Virologické výsledky podľa „Snaphot“ analýzy v ITT-E populácii v 24., 48. a 96. týždni sú uvedené
v tabuľke 10 pre randomizovanú kohortu a v tabuľke 11 pre nerandomizovanú kohortu.
Tabuľka 10: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) v 24., 48. a 96. týždni
pri fostemsavire (600 mg dvakrát denne) plus optimalizovanej základnej liečbe
(randomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE (ITT-E populácia,
„Snapshot“ algoritmus)
| Fostemsavir 600 mg dvakrát denne | |||
| 24. týždeň(N = 272) | 48. týždeň(N = 272) | 96. týždeň(N = 272) | |
| HIV-1 RNA < 40 kópií/ml | 53 % | 54 % | 60 % |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml | 40 % | 38 % | 30 % |
| Výsledky v hodnotenom období neboli< 40 kópií/mlUkončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnostiUkončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď osoba nebola suprimovanáZmena ART režimu | 32 %< 1 %1 %6 % | 26 %2 %3 %7 % | 12 %4 %6 %8 % |
| Žiadne virologické údaje | 7 % | 8 % | 10 % |
| DôvodyUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrtiUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodovChýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii | 4 %2 %1 % | 5 %3 %< 1 % | 6 %3 %2 % |
| HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa východiskových kovariantov, n/N (%) | |||
| Východisková plazmatická vírusová záťaž(kópie/ml)< 100 000≥ 100 000 | 116/192 (60 %)28/80 (35 %) | 118/192 (61 %)28/80 (35 %) | 124/192 (65 %)39/80 (49 %) |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3)< 2020 až < 5050 až < 200≥ 200 | 23/72 (32 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) | 25/72 (35 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) | 33/72 (46 %)14/25 (56 %)62/102 (61 %)54/73 (74%) |
| Počet plne účinných a dostupných skupín antiretrovirotík (ARV) v úvodnej OBT 0*12 | 5/16 (31 %)80/142 (56 %)59/114 (52 %) | 5/16 (31 %)82/142 (58 %)59/114 (52 %) | 3/16 (19 %)92/142 (65 %)68/114 (60 %) |
| Odpoveď na liečbu podľa DTG ako súčasti OBT | |||
| DTG | 129/229 (56 %) | 127/229 (55 %) | 146/229 (64 %) |
| DTG (jedenkrát denne) | 35/58 (60 %) | 34/58 (59 %) | 40/58 (69 %) |
| DTG (dvakrát denne) | 94/171 (55 %) | 93/171 (54 %) | 106/171 (62 %) |
| Žiadny DTG | 15/43 (35 %) | 19/43 (44 %) | 17/43 (40 %) |
| Odpoveď na liečbu podľa DTG a DRVako súčasti OBT | |||
| DTG a DRV | 68/117 (58 %) | 60/117 (51 %) | 75/117 (64 %) |
| S DTG, bez DRV | 61/112 (54 %) | 67/112 (60 %) | 71/112 (63 %) |
| Bez DTG, s DRV | 5/17 (29 %) | 8/17 (47 %) | 8/17 (47 %) |
| Bez DTG, bez DRV | 10/26 (38 %) | 11/26 (42 %) | 9/26 (35 %) |
| Pohlavie | |||
| Fostemsavir 600 mg dvakrát denne | |||
| 24. týždeň(N = 272) | 48. týždeň(N = 272) | 96. týždeň(N = 272) | |
| MužskéŽenské | 104/200 (52 %)40/72 (56 %) | 102/200 (51 %)44/72 (61 %) | 118/200 (59 %)45/72 (63 %) |
| RasaBielaČierna alebo Afroamerický pôvod/Iné | 90/185 (49 %)54/87 (62 %) | 92/185 (50 %)54/87 (62 %) | 103/185 (56 %)60/87 (69 %) |
| Vek (roky)< 50≥ 50 | 81/162 (50 %)63/110 (57 %) | 81/162 (50 %)65/110 (59 %) | 96/162 (59 %)67/110 (61 %) |
N = počet osôb v randomizovanej kohorte.
OBT = optimalizovaná základná liečba; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir.
* Zahŕňa osoby, ktoré nikdy nezačali OBT, ktoré boli nesprávne zaradené do randomizovanej kohorty, alebo pre ktoré bolo v čase skríningu dostupné jedno alebo viac účinných antiretrovirotík, ale nepoužívali ich ako súčasť úvodnej OBT.
V randomizovanej kohorte sa vírusová záťaž (HIV-1 RNA) < 200 kópií/ml dosiahla
u 68 %, 69 % a 64 % osôb v 24., 48. a 96. týždni v uvedenom poradí. V týchto časových bodoch bol
percentuálny podiel osôb s vírusovou záťažou (HIV-1 RNA) < 400 kópií/ml 75 %, 70 % a 64 % v uvedenom poradí (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus). Priemerná zmena počtu
CD4+ T-lymfocytov oproti východiskovému počtu sa v priebehu času naďalej zvyšovala
(t. j. 90 buniek/mm3 v 24. týždni, 139 buniek/mm3 v 48. týždni a 205 buniek/mm3 v 96. týždni).
Na základe analýzy podskupín v randomizovanej kohorte došlo u osôb s najnižším východiskovým počtom CD4+ T-lymfocytov (< 20 buniek/mm3) k podobnému zvýšeniu počtu CD4+ buniek
v priebehu času v porovnaní s osobami s vyšším východiskovým počtom CD4+ T-lymfocytov (> 50, > 100 a > 200 buniek/mm3).
Tabuľka 11 Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) v 24., 48. a 96. týždni
pri fostemsavire (600 mg dvakrát denne) plus optimalizovanej základnej liečbe
(nerandomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE (ITT-E populácia,
„Snapshot“ algoritmus)
| Fostemsavir 600 mg dvakrát denne | |||
| 24. týždeň(N = 99) | 48. týždeň(N = 99) | 96. týždeň(N = 99) | |
| HIV-1 RNA < 40 kópií/ml | 37 % | 38 % | 37 % |
| HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml | 55 % | 53 % | 43 % |
| Výsledky v hodnotenom období neboli< 40 kópií/mlUkončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnostiUkončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď osoba nebola suprimovanáZmena ART režimu | 44 %0 %2%8 % | 33 %2 %3 %14 % | 15 %3 %6 %19 % |
| Žiadne virologické údaje | 8 % | 9 % | 19 % |
| DôvodyUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrtiUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodov Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii | 4 %0 %4 % | 7 %2 %0 % | 14 %4 %1 % |
V nerandomizovanej kohorte (osoby, pre ktoré v čase skríningu neboli dostupné žiadne plne účinné
a schválené ARV) bol percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA < 200 kópií/ml 42 %, 43 % a 39 % a
percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml bol 44 %, 44 % a 40 % v 24., 48. a 96. týždni v uvedenom poradí (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus). Priemerná zmena počtu CD4+ buniek oproti východiskovému počtu sa v priebehu času zvyšovala: 41 buniek/mm3 v 24. týždni,
64 buniek/mm3 v 48. týždni a 119 buniek/mm3 v 96. týždni. Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rukobiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s infekciou HIV (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika temsaviru po podaní fostemsaviru je medzi zdravými osobami a osobami infikovanými HIV-1 podobná. U osôb infikovaných HIV-1 sa interindividuálna variabilita (percentuálny koeficient variácie, %CV) hodnôt cmax a AUC temsaviru v plazme pohybovala od 20,5 do 63 % a hodnoty cτ od 20 do 165 %. Interindividuálna variabilita hodnôt klírensu
a distribučného objemu v centrálnom kompartmente po perorálnom podávaní odhadnutá na základe farmakokinetickej analýzy populácie zdravých osôb z vybraných štúdií fázy I a pacientov infikovaných HIV-1 bola 43 % a 48 % v uvedenom poradí.
Absorpcia
Fostemsavir je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa metabolizuje na temsavir prostredníctvom alkalickej fosfatázy na luminálnom povrchu tenkého čreva a vo všeobecnosti nie je detegovateľný v plazme po perorálnom podaní. Účinná látka temsavir sa rýchlo absorbuje, pričom medián času do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (tmax) je 2 hodiny po podaní dávky (nalačno). Temsavir sa absorbuje cez tenké črevo a cékum/proximálnu vzostupnú časť hrubého čreva.
Farmakokinetické parametre po opakovanom podávaní perorálnych dávok fostemsaviru 600 mg dvakrát denne u dospelých osôb infikovaných HIV-1 sú uvedené v tabuľke 12.
Tabuľka 12: Farmakokinetické parametre temsaviru po opakovanom perorálnom podávaní fostemsaviru 600 mg dvakrát denne
| Farmakokineticképarametre | Geometrický priemer (CV%)a |
| cmax (µg/ml) | 1,77 (39,9) |
| AUC (µg.h/ml) | 12,90 (46,4) |
| c12 (µg/ml) | 0,478 (81,5) |
a Na základe populačných farmakokinetických analýz pri podaní s jedlom alebo bez jedla, v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.
CV = koeficient variácie.
Absolútna biologická dostupnosť temsaviru bola 26,9 % po perorálnom podaní jednorazovej 600 mg dávky fostemsaviru.
Vplyv jedla
Biologická dostupnosť (AUC) temsaviru nebola ovplyvnená štandardným jedlom (približne 423 kcal, 36 % tukov), ale zvýšila sa o 81 % pri jedle s vysokým obsahom tukov (približne 985 kcal, 60 % tukov) a nepovažuje sa za klinicky významnú. Bez ohľadu na obsah kalórií a tukov, jedlo nemalo vplyv na cmax temsaviru v plazme.
Distribúcia
Na základe údajov získaných v podmienkach in vivo sa temsavir približne v 88 % viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Ľudský sérový albumín je hlavnou zložkou prispievajúcou k väzbe temsaviru na plazmatické bielkoviny u ľudí. Distribučný objem temsaviru v rovnovážnom stave (Vss)
po intravenóznom podaní je odhadnutý na 29,5 l. Pomer cmax celkového rádioaktívneho uhlíka v krvi a v plazme bol približne 0,74, čo svedčí o minimálnej súvislosti medzi temsavirom alebo jeho metabolitmi a červenými krvinkami. Voľná frakcia temsaviru v plazme predstavovala približne
12 až 18 % u zdravých osôb, 23 % u osôb so závažnou poruchou funkcie pečene, 19 % u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek a 12 % u pacientov infikovaných HIV-1.
Biotransformácia
V podmienkach in vivo sa temsavir metabolizuje hlavne hydrolýzou sprostredkovanou esterázami (36,1 % podanej dávky) a sekundárne oxidáciou sprostredkovanou CYP3A4 (21,2 % podanej dávky). Ďalšie metabolity, na vzniku ktorých sa nepodieľa CYP3A4, tvoria 7,2 % podanej dávky.
Glukuronidácia je vedľajšou metabolickou dráhou (< 1 % podanej dávky).
Temsavir sa intenzívne metabolizuje, čo vysvetľuje fakt, že u ľudí sa iba 3 % podanej dávky vylúčia močom a stolicou. Temsavir sa biotransformuje na dva prevládajúce cirkulujúce inaktívne metabolity BMS-646915 (produkt hydrolýzy) a BMS-930644 (produkt N-dealkylácie).
Interakcie
Na základe údajov o liekových interakciách v podmienkach in vitro a v klinických štúdiách sa
nepredpokladajú významné interakcie, keď sa fostemsavir podáva súbežne so substrátmi CYP,
s uridíndifosfát-glukuronozyltransferázami (UGT), s P-gp, s proteínom súvisiacim s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP)2, s exportnou pumpou žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), s polypeptidom kotransportujúcim taurochalát sodný (sodium taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP), s OAT1, s OAT3, s transportérmi organických katiónov (organic cation transporters, OCT)1 a s OCT2. Podľa údajov získaných in vitro temsavir a jeho dva metabolity (BMS-646915 a BMS-930644) inhibovali proteín extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1/2K; táto interakcia pravdepodobne nie je klinicky významná.
Eliminácia
Temsavir má terminálny polčas približne 11 hodín. Plazmatický klírens temsaviru po intravenóznom podaní bol 17,9 l/h a zdanlivý klírens (CL/F) po perorálnom podaní bol 66,4 l/h. Po perorálnom podaní jednorazovej 300 mg dávky 14C-značeného fostemsaviru v štúdii hmotnostnej rovnováhy vykonanej u ľudí sa 51 % izotopom značenej látky zachytilo v moči a 33 % izotopom značenej látky sa zachytilo v stolici. Na základe obmedzeného počtu vzoriek žlče odobratých v tejto štúdii
(3 až 8 hodín po podaní dávky) sa žlčou vylúčilo 5 % izotopom značenej dávky, čo naznačuje, že frakcia vylúčená stolicou pochádza z biliárnej exkrécie.
Linearita/nelinearita
Po jednorazovom a opakovanom podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním fostemsaviru sa zvýšenie plazmatickej expozície temsaviru (cmax a AUC) zdalo byť úmerné dávke alebo mierne vyššie než úmerné dávke u osôb infikovaných HIV-1.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetika temsaviru nebola hodnotená u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov.
Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza temsaviru, v ktorej boli použité údaje od dospelých infikovaných HIV-1, ukázala, že vek nemá klinicky významný vplyv na expozíciu temsaviru.
Farmakokinetické údaje o temsavire od osôb starších ako 65 rokov sú obmedzené. Starší pacienti môžu byť citlivejší na predĺženie intervalu QT vyvolané liekmi (pozri časť 4.4).
Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na expozíciu temsaviru po jednorazovej dávke 600 mg fostemsaviru bol hodnotený v otvorenej štúdii u 30 dospelých osôb s normálnou funkciou obličiek, s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek a u osôb v konečnom štádiu ochorenia obličiek (end-stage renal disease, ESRD) podstupujúcich hemodialýzu (n = 6 na skupinu). Na základe nasledujúcich hodnôt klírensu kreatinínu (CLcr): 60 ≤ CLcr ≤ 89 ml/min (mierna porucha funkcie obličiek), 30 ≤ CLcr < 60 ml/min (stredne závažná porucha funkcie obličiek), CLcr < 30 ml/min (závažná porucha funkcie obličiek a ESRD liečená haemodialýzou), sa nezistil klinicky významný vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetické parametre expozície (cmax a AUC) temsaviru (celkového a neviazaného). Priemerná hodnota frakcie neviazaného (fu) TMS v skupine osôb
so závažnou poruchou funkcie obličiek bola približne o 58 % vyššia v porovnaní so skupinou osôb
s normálnou funkciou obličiek. V skupinách osôb s miernou, stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek boli priemerné zvýšenia hodnôt cmax a AUC TMS (frakcia neviazaného liečiva), predpovedané pomocou regresného modelu, ≤ 15 % a hodnôt AUC ≤ 30 %. Hodnota cmax (viazaného a neviazaného temsaviru) bola nižšia než hraničná hodnota cmax na úrovni približne 4,2-násobného zvýšenia (7 500 ng/ml), ktorá bola stanovená na základe vzťahu medzi expozíciou temsaviru
a odpoveďou na liečbu. Temsavir nebol z organizmu rýchlo odstránený hemodialýzou, pričom počas 4-hodinovej hemodialýzy sa odstránilo približne 12,3 % podanej dávky. Hemodialýza, ktorá sa začala 4 hodiny po podaní temsaviru, sa spájala s priemerne 46 % zvýšením cmax celkového temsaviru
v plazme a s priemerne 11 % znížením AUC v porovnaní s farmakokinetikou v neprítomnosti hemodialýzy.
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na expozíciu temsaviru po jednorazovej dávke 600 mg fostemsaviru bol hodnotený v otvorenej štúdii u 30 dospelých osôb s normálnou (n = 12), miernou (skóre A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6), stredne závažnou (skóre B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6) a závažnou (skóre C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie, n = 6) poruchou funkcie pečene. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bola zvýšená expozícia v zmysle cmax a AUC neviazaného aj celkového temsaviru v rozmedzí 1,2- až 2,2-násobku. Horné hranice 2-stranného 90 % IS pre vplyv poruchy funkcie pečene na plazmatickú cmax celkového a neviazaného temsaviru sú však nižšie než hraničná hodnota cmax na úrovni približne 4,2-násobného zvýšenia (7 500 ng/ml), stanovená na základe vzťahu medzi expozíciou temsaviru a odpoveďou
na liečbu (pozri časť 5.1 - Vplyv na elektrokardiogram).
Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv
na expozíciu temsaviru. Zo 764 osôb zahrnutých v analýze bolo 216 (28 %) žien.
Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy preukázali, že rasa nemá klinicky významný vplyv na expozíciu temsaviru.
Farmaceutické informácie - Rukobia 600 mg
Jadro tablety
hydroxypropylcelulóza hypromelóza
koloidný bezvodý oxid kremičitý
stearát horečnatý
Obal tablety
polyvinylalkohol oxid titaničitý (E171) makrogol 3350 mastenec
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
Biele fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovými detskými bezpečnostnými uzávermi, ktoré obsahujú polyetylénovú kryciu membránu tepelne zatavenú indukčnou tesniacou vložkou. Každé balenie pozostáva z jednej alebo troch fľašiek, každá obsahuje 60 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.