Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FC01.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu obsahuje rekombinantnú ľudskú hyaluronidázu (rHuPH20). rHuPH20 účinkuje lokálne a prechodne a spôsobuje degradáciu hyaluronanu ((HA), prírodne sa vyskytujúceho glykoaminoglykánu, ktorý sa nachádza v tele) v extracelulárnej matrix subkutánneho priestoru štiepením väzby medzi dvoma cukrami (N-acetylglukozamín a kyselina glukurónová), ktoré obsahujú HA. rHuPH20 má eliminačný polčas na pokožke menej ako 30 minút. Hladiny hyaluronanu v subkutánnom tkanive sa vrátia do normálu do 24 až 48 hodín vďaka rýchlej biosyntéze hyaluronanu.

Mechanizmus účinku

Daratumumab je ľudská monoklonálna protilátka (mAb) IgG1κ, ktorá sa viaže na proteín CD38, ktorý sa exprimuje na povrchu buniek pri rôznych hematologických malignitách vrátane klonálnych plazmatických buniek pri mnohopočetnom myelóme a AL amyloidóze, ako aj na iných typoch buniek a tkanív v rôznych mierach. Proteín CD38 má mnohopočetné funkcie, ako napríklad receptorom sprostredkovaná adhézia, prenos signálu a enzýmová aktivita.

Preukázalo sa, že daratumumab silno inhibuje in vivo rast nádorových buniek exprimujúcich CD38.

Na základe štúdií in vitro môže daratumumab využívať mnohopočetné efektorové funkcie, čo vedie

k imunitne sprostredkovanej smrti nádorových buniek. Tieto štúdie naznačujú, že daratumumab môže indukovať lýzu nádorových buniek u malignít exprimujúcich CD38 prostredníctvom na komplemente závislej cytotoxicite, na protilátkach závislej bunkami sprostredkovanej cytotoxicite a na protilátkach závislej bunkovej fagocytóze. Podskupina myeloidných supresorových buniek (CD38 + MDSC), regulačných T buniek (CD38 + Tregs) a B buniek (CD38 + Bregs) je znížená lýzou buniek sprostredkovanou daratumumabom. Je známe, že v závislosti od štádia vývoja a úrovne aktivácie exprimujú CD38 aj T bunky (CD3+, CD4+ a CD8+). Pri liečbe daratumumabom boli v periférnej krvi a kostnej dreni pozorované významné nárasty absolútnych počtov T buniek CD4+ a CD8+

a percentuálny podiel lymfocytov. Sekvenovanie DNA receptora T buniek navyše potvrdilo, že klonalita T buniek bola pri liečbe daratumumabom zvýšená, čo poukazuje na imunomodulačné účinky, ktoré môžu prispieť ku klinickej odpovedi.

Daratumumab in vitro indukoval apoptózu po zosieťovaní („cross-linking“) sprostredkovanom Fc fragmentom. Daratumumab navyše moduloval enzýmovú aktivitu CD38 inhibovaním cyklázovej enzýmovej aktivity a stimulovaním hydrolázovej aktivity. Klinický význam týchto in vitro účinkov a dôsledky pre rast nádoru nie sú dobre známe.

Farmakodynamické účinky

Počty prirodzených zabijakov (NK, z angl. natural killer) a T buniek

Je známe, že bunky NK exprimujú vysoké hladiny CD38 a sú citlivé na lýzu buniek sprostredkovanú daratumumabom. Pri liečbe daratumumabom sa pozorovalo zníženie absolútneho počtu a percenta všetkých NK buniek (CD16+CD56+) a aktivovaných (CD16+CD56^dim) NK buniek v periférnej krvi

a kostnej dreni. Východiskové hladiny NK buniek však nepreukázali súvislosť s klinickou odpoveďou. Imunogenita

U pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane pacientov s tlejúcim mnohopočetným myelómom s vysokým rizikom rozvoja mnohopočetného myelómu a AL amyloidózou liečených subkutánnym daratumumabom v klinických štúdiách v monoterapii a s kombinovanou liečbou sa u menej ako 1 % pacientov vyvinuli protilátky proti daratumumabu, ktoré sa objavili pri liečbe, a 8 pacientov bolo pozitívne testovaných na neutralizačné protilátky.

U pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane pacientov s tlejúcim mnohopočetným myelómom s vysokým rizikom rozvoja mnohopočetného myelómu a s AL amyloidózou bola incidencia anti-HuPH20 protilátok vznikajúcich počas liečby 8,9 % (133/1 491) u pacientov, ktorí dostali subkutánnu formu DARZALEXU v monoterapii alebo kombinovanú liečbu so subkutánnou formou DARZALEXU, a 1 pacient bol pozitívne testovaný na neutralizačné protilátky. Zdá sa, že anti-rHuPH20 protilátky neovplyvňujú expozície daratumumabu. Klinický význam vývoja antidaratumumabových alebo anti-rHuPH20 protilátok po liečbe subkutánnou formou DARZALEXU nie je známy.

Klinické skúsenosti s DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu (subkutánna forma)

Monoterapia – relabujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm

MMY3012, otvorená, randomizovaná štúdia noninferiority fázy III, porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu (1 800 mg) oproti intravenóznemu (16 mg/kg) daratumumabu u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej 3 predchádzajúce línie liečby vrátane proteazómového inhibítora (PI) a imunomodulátora (IMiD) alebo ktorí boli refraktérni na

proteazómový inhibítor aj na imunomodulátor. Liečba pokračovala až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia.

Celkovo bolo randomizovaných 522 pacientov: 263 do skupiny so subkutánnou formou DARZALEXU a 259 do skupiny s intravenóznym daratumumabom. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek pacientov bol 67 rokov (rozpätie: 33 – 92 rokov); 55 % boli muži a 78 % boli belosi. Stredná hmotnosť pacienta bola 73 kg (rozpätie: 29 – 138 kg). Stredná hodnota počtu predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bola 4. Celkovo 51 % pacientov malo predchádzajúcu autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT, autologuous stem cell transplant), 100 % pacientov bolo predtým liečených PI aj IMiD a väčšina pacientov bola refraktérna na predchádzajúcu systémovú liečbu, vrátane PI aj IMiD (49 %).

Štúdia splnila svoje koprimárne cieľové ukazovatele celkovej miery odpovede (ORR, overall response rate) podľa kritérií odpovede IMWG (tabuľka 10) a maximálnej hodnoty Ctrough v 1. deň 3. cyklu pred podaním dávky (pozri časť 5.2).

Tabuľka 10: Kľúčové výsledky štúdie MMY3012

1. Založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. p-hodnota < 0,0001 z Farringtonovho-Manningovho testu pre hypotézu non-inferiority.

3. Založené na populácii na hodnotenie bezpečnosti. p-hodnota < 0,0001 z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

Po mediáne sledovania 29,3 mesiaca, medián OS bol 28,2 mesiaca (95 % IS: 22,8; NE) v skupine so subkutánnou formou DARZALEXU a 25,6 mesiaca (95 % IS: 22,1, NE) v skupine s intravenóznym daratumumabom.

Výsledky bezpečnosti a znášanlivosti, a to aj u pacientov s nižšou hmotnosťou, boli v súlade so známym bezpečnostným profilom pre subkutánnu formu DARZALEXU a intravenózny daratumumab.

Výsledky z modifikovaného CTSQ dotazníka, čo je dotazník o výsledkoch hlásaných pacientom, ktorým sa hodnotí spokojnosť pacienta s liečbou, preukázali, že pacienti, ktorí dostávali subkutánnu formu DARZALEXU, boli s liečbou spokojnejší v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali intravenózny daratumumab. Otvorené štúdie však podliehajú zaujatosti.

Kombinované terapie pri mnohopočetnom myelóme

Kombinovaná liečba bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd) u pacientov

s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí sú vhodní na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Štúdia MMY3014 bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, v ktorej sa porovnávala indukčná a konsolidačná liečba subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg)

v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd), po ktorej nasledovala udržiavacia liečba DARZALEXOM v kombinácii s lenalidomidom, s liečbou bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd), po ktorej nasledovala udržiavacia liečba lenalidomidom, u pacientov vo veku 70 rokov a mladších s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT až do zdokumentovanej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pred liečbou bol povolený núdzový krátky cyklus kortikosteroidov (ekvivalent dexametazónu 40 mg/deň počas maximálne 4 dní). Pacienti dostávali subkutánnu formu DARZALEXU (1 800 mg) podávanú subkutánne jedenkrát týždenne (1., 8., 15. a 22. deň) počas 1. – 2. cyklu a následne jedenkrát za dva

týždne (1. a 15. deň) počas 3. – 6. cyklu. Ako udržiavaciu liečbu (7. cyklus a ďalšie) dostávali pacienti subkutánnu formu DARZALEXU (1 800 mg) jedenkrát za štyri týždne. Pacienti, u ktorých sa dosiahla negativita MRD, ktorá sa udržala 12 mesiacov, a boli liečení udržiavacou liečbou najmenej 24 mesiacov, ukončili liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg). Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou (s. c.) v dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28-dňových (4-týždňových) cyklov od 1. do 6. cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg denne v 1. až 21. deň počas 1. až 6. cyklu. Ako udržiavaciu liečbu (7. cyklus a ďalšie) dostávali pacienti 10 mg lenalidomidu denne v 1. – 28. deň (nepretržite) každého cyklu až do zdokumentovanej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1. – 4. deň a v 9. – 12. deň 1. – 6. cyklu.

V dňoch injekcie subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) bola dávka dexametazónu podaná perorálne alebo intravenózne ako liek pred injekciou. Úpravy dávky bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 709 pacientov: 355 do skupiny D-VRd a 354 do skupiny VRd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 60 rokov (rozpätie: 31 až 70 rokov). Väčšinu tvorili muži

(59 %), 64 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 31 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Okrem toho 51 % malo ISS štádium I, 34 % malo ISS štádium II, 15 % malo ISS štádium III, 75 % malo štandardné cytogenetické riziko,

22 % malo vysoké cytogenetické riziko (del17p, t[4;14], t[14;16]) a 3 % mali neurčité cytogenetické riziko.

Pri mediáne sledovania 47,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3014 zlepšenie PFS v skupine D-VRd v porovnaní so skupinom VRd (HR = 0,42; 95 % IS: 0,30; 0,59; p < 0,0001). Medián PFS sa nedosiahol v žiadnej zo skupín.

Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3014

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3014 sú uvedené v tabuľke 11 nižšie.

Tabuľka 11: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3014^a

D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; Vrd = bortezomib-lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti

a Založené na populácii s úmyslom liečiť

b p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu

^c Pacienti dosiahli negativitu MRD (prahová hodnota 10^-5) a CR alebo lepší výsledok

d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky

Kombinovaná liečba bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd) u pacientov

s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, u ktorých sa ako úvodná liečba neplánuje ASCT alebo ktorí nie sú vhodní na ASCT

Štúdia MMY3019 bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, v ktorej sa porovnávala liečba subkutánnym DARZALEXOM (1 800 mg) v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd) s liečbou bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (VRd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, u ktorých sa ako úvodná liečba neplánovala ASCT alebo ktorí neboli vhodní na ASCT. Pred liečbou bol povolený núdzový krátky cyklus kortikosteroidov (ekvivalent dexametazónu 40 mg/deň počas maximálne 4 dní). Pacienti dostávali subkutánnu formu DARZALEXU (1 800 mg) podávanú subkutánne jedenkrát týždenne (1., 8. a 15. deň) počas 1. – 2. cyklu a následne jedenkrát za tri týždne počas 3. – 8. cyklu a jedenkrát za štyri týždne v 9. cykle a ďalej až do zdokumentovanej progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke

1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových) cyklov počas 1. – 8. cyklu. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg denne v 1. až 14. deň počas 1. až 8. cyklu a v 1. až 21. deň počas 9. cyklu a ďalej. Dexametazón sa podával perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého 21-dňového (3-týždňového) cyklu

počas 1. až 8. cyklu a v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového (4-týždňového) cyklu počas 9. cyklu a ďalej. V dňoch injekcie subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) bola dávka dexametazónu podaná perorálne alebo intravenózne ako liek pred injekciou. Úpravy dávky bortezomibu, lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 395 pacientov: 197 do skupiny D-VRd a 198 do skupiny VRd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 70 rokov (rozpätie: 31 až 80 rokov). Päťdesiat percent pacientov bolo mužského pohlavia, 39 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 51 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 9 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Osemnásť percent pacientov bolo mladších ako 70 rokov a nevhodných na transplantáciu a 27 % pacientov bolo mladších ako 70 rokov a ich transplantácia bola odložená. Okrem toho 34 % malo ISS štádium I, 38 % malo ISS štádium II, 28 % malo ISS štádium III, 75 % malo štandardné cytogenetické riziko, 13 % malo vysoké cytogenetické riziko (del17p, t[4;14], t[14;16]) a 11 % malo neurčité cytogenetické riziko.

Pri mediáne sledovania 22,3 mesiaca preukázala primárna analýza MRD v štúdii MMY3019 zlepšenie celkovej miery negativity MRD (podľa NGS na úrovni 10^-5 alebo pod touto hodnotou) u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo lepší výsledok v skupine D-VRd v porovnaní so skupinou VRd. Celková miera negativity MRD bola 53,3 % (95 % IS: 46,1; 60,4) v skupine D-VRd a 35,4 % (95 % IS: 28,7; 42,4)

v skupine VRd (pomer šancí [D-VRd verzus VRd] 2,07 s 95 % IS: 1,38; 3,10; p = 0,0004).

V čase primárnej analýzy MRD sa pozorovalo zlepšenie celkovej miery CR alebo lepšej v skupine D-VRd v porovnaní so skupinou VRd. Miery celkovej CR alebo lepšej boli 76,6 % (95 % IS: 70,1; 82,4) v skupine D-VRd a 59,1 % (95 % IS: 51,9; 66,0) v skupine VRd (pomer šancí [D-VRd verzus VRd] 2,31; 95 % IS: 1,48; 3,60; p = 0,0002).

Pri mediáne sledovania 39 mesiacov preukázala priebežná analýza PFS v štúdii MMY3019 zlepšenie PFS v skupine D-VRd v porovnaní so skupinou VRd (HR = 0,61; 95 % IS: 0,42; 0,90; p = 0,0104). Medián PFS nebol dosiahnutý ani v jednej skupine. Pri zrelších údajoch o PFS pri záverečnej analýze PFS sa účinok liečby z hľadiska PFS zlepšil s pomerom šancí 0,57 (95 % IS: 0,41; 0,79). Medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VRd a v skupine VRd bol 52,6 mesiaca.

Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka PFS pri záverečnej analýze v štúdii MMY3019

V čase priebežnej analýzy PFS sa v skupine D-VRd v porovnaní so skupinou VRd pozorovalo zlepšenie pretrvávajúcej miery negativity MRD 1 rok (podľa NGS na úrovni 10^-5 alebo nižšej)

u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo lepšiu. Pretrvávajúce miery negativity MRD boli 42,6 % (95 % IS: 35,6; 49,9) v skupine D-VRd a 25,3 % (95 % IS: 19,4; 31,9) v skupine VRd (pomer šancí [D-VRd verzus VRd] 2,18 s 95 % IS: 1,42; 3,34; p = 0,0003).

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3019 sú uvedené v tabuľke 12 nižšie.

Tabuľka 12: Výsledky účinnosti zo záverečnej analýzy PFS štúdie MMY3019^a

D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; VRd = bortezomib-lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti

1. Založené na populácii s úmyslom liečby, medián sledovania 59 mesiacov

2. Pacienti dosiahli negativitu MRD (prahová hodnota 10^-5 alebo nižšia) a CR alebo lepšie

3. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru pre stratifikované tabuľky. Stratifikačné faktory sú: Štádium ISS (I, II, III), vek/vhodnosť na transplantáciu (< 70 rokov nevhodní alebo vek < 70 rokov a odmietli transplantáciu alebo vek ≥ 70 rokov) podľa randomizácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VRd.

4. Pretrvávajúca negativita MRD je definovaná ako negatívna MRD a potvrdená s odstupom najmenej 1 rok bez pozitívnej MRD v medziobdobí.

Kombinované terapie pri mnohopočetnom myelóme

MMY2040 bola otvorená štúdia hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť subkutánnej formy DARZALEXU 1 800 mg:

• v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) u pacientov

  s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom (MM), ktorí nie sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (1. cyklus; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (2. – 9. cyklus; 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke

  9 mg/m² a prednizón v dávke 60 mg/m² sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (1. – 9. cyklus). Liečba DARZALEXOM v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

• v kombinácii s lenalidomidom a dexametazónom (D-Rd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym MM. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou 20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5). Liečba DARZALEXOM v subkutánnej forme pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

• v kombinácii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (D-VRd) u pacientov s novodiagnostikovaným MM, ktorí sú vhodní na transplantáciu. Bortezomib sa podával

subkutánnou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1. a 2. týždni. Lenalidomid sa podával perorálne v dávke 25 mg jedenkrát denne v 1. – 14. deň; nízka dávka dexametazónu sa podávala 40 mg/týždeň v 3-týždňových cykloch. Celkové trvanie liečby bolo 4 cykly.

Zaradených bolo celkovo 199 pacientov (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Výsledky účinnosti boli stanovené počítačovým algoritmom s použitím kritérií IMWG. Štúdia splnila svoj primárny cieľový ukazovateľ ORR pre D-VMP a D-Rd a primárny cieľový ukazovateľ VGPR alebo lepší pre D-VRd (pozri tabuľku 13).

Tabuľka 13: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY2040

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazón; Daratumumab = subkutánna forma DARZALEXU; IS = interval spoľahlivosti.

a Založené na liečených pacientoch.

Kombinovaná liečba s pomalidomidom a dexametazónom (Pd):

Štúdia MMY3013 bola otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, ktorá porovnávala liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s pomalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (D-Pd) s liečbou pomalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Pd) u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu líniu liečby lenalidomidom a proteazómovým inhibítorom (PI). Pomalidomid (4 mg jedenkrát denne perorálne v 1. až 21. deň v opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cykloch) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou

20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov). V dňoch podávania subkutánnej formy DARZALEXU sa podávalo 20 mg z dávky dexametazónu ako premedikácia a zvyšok sa podával deň po podaní. U pacientov so zníženou dávkou dexametazónu sa celá dávka 20 mg podala ako premedikácia subkutánnej formy DARZALEXU. Úpravy dávky pomalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 304 pacientov: 151 do skupiny D-Pd a 153 do skupiny Pd. Do štúdie boli zaradení pacienti s dokumentovaným dôkazom progresie ochorenia pri poslednom režime alebo po ňom. Pacienti, ktorí mali počas predchádzajúcej liečby vyrážky ≥ 3. stupňa, boli vylúčení podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku pre pomalidomid. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku pacientov bol 67 rokov (rozpätie: 35 až 90 rokov), 18 % bolo vo veku ≥ 75 rokov, 53 % boli muži a 89 % belosi. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 2. Všetci pacienti dostávali predchádzajúcu liečbu proteazómovým inhibítorom (PI) a lenalidomidom a 56 % pacientov dostalo predchádzajúcu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT). Deväťdesiatšesť percent (96 %) pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu bortezomibom.Väčšina pacientov bola refraktérna na lenalidomid (80 %), na PI (48 %) alebo aj na imunomodulátor, aj na PI (42 %). Jedenásť percent pacientov dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby; všetci boli refraktérni na lenalidomid a 32,4 % bolo refraktérnych na lenalidomid aj PI. Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie (PFS) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (IMWG).

Pri mediáne sledovania 16,9 mesiaca primárna analýza PFS v štúdii MMY3013 preukázala štatisticky významné zlepšenie v skupine D-Pd v porovnaní so skupinou s Pd; medián PFS bol 12,4 mesiaca

v skupine D-Pd a 6,9 mesiaca v skupine s Pd (HR [95 % IS]: 0,63 [0,47; 0,85]; hodnota p = 0,0018), čo predstavuje 37 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených D-Pd oproti Pd.

Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3013

Po mediáne sledovania 39,6 mesiaca bola vykonaná dodatočná plánovaná následná analýza OS. Pri OS 57 % bol medián OS 34,4 mesiaca v skupine D-Pd a 23,7 mesiaca v skupine Pd (HR [95 %

IS]: 0,82 [0,61, 1,11]).

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3013 sú uvedené v tabuľke 14 nižšie.

Tabuľka 14: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3013^a

D-Pd = daratumumab- pomalidomid-dexametazón; Rd = pomalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

1. Založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. p-hodnota je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu upravená pre stratifikačné faktory.

3. Negatívna miera MRD je založená na populácii s úmyslom liečiť a prahovej hodnote 10^-5.

4. p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1 mesiac (rozpätie: 0,9 až 9,1 mesiaca) v skupine D-Pd a 1,9 mesiaca (rozpätie: 0,9 až 17,3 mesiaca) v skupine Pd. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý v skupine D-Pd (rozpätie: 1 až 34,9+ mesiaca) a 15,9 mesiaca (rozsah: 1+ až 24,8 mesiaca) v skupine Pd.

Monoterapia – tlejúci mnohopočetný myelóm s vysokým rizikom rozvoja mnohopočetného myelómu Otvorená randomizovaná štúdia fázy III SMM3001 porovnávala účinnosť a bezpečnosť liečby subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) s aktívnym sledovaním u pacientov s tlejúcim mnohopočetným myelómom s vysokým rizikom rozvoja mnohopočetného myelómu. Pacientom randomizovaným do liečebnej skupiny sa subkutánna forma DARZALEXU (1 800 mg) podávala subkutánne raz týždenne (1., 8., 15. a 22. deň) počas 1. až 2. cyklu, potom každé 2 týždne (1. a 15. deň) počas 3. až 6. cyklu a potom každé 4 týždne až do dosiahnutia 39 cyklov alebo do 36 mesiacov alebo do potvrdenej progresie ochorenia.

Celkovo bolo randomizovaných 390 pacientov: 194 do skupiny so subkutánnou formou DARZALEXU a 196 do skupiny s aktívnym sledovaním. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku pacientov bol 64 rokov (rozsah: 31 – 86 rokov); 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov; 48 % tvorili muži; 83 % tvorili belosi, 8 % Ázijci a 3 % Afroameričania. Osemdesiattri percent malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1. Medián percentuálneho podielu plazmatických buniek v kostnej dreni bol 20 % a medián času od dátumu prvého stanovenia diagnózy tlejúceho mnohopočetného myelómu do randomizácie bol 0,7 roka. Osemdesiat percent pacientov malo menej ako 3 rizikové faktory spojené s progresiou k mnohopočetnému myelómu. Rizikovými faktormi boli sérový M proteín ≥ 30 g/l; IgA SMM; imunoparéza so znížením 2 nezúčastnených izotypov imunoglobulínov; pomer zúčastnených : nezúčastnených FLC v sére ≥ 8 a < 100, klonálne plazmatické bunky kostnej drene (bone marrow plasma cells, BMPC) > 50 % až < 60 % s merateľným ochorením. Aby pacienti mohli byť zaradení do štúdie SMM3001, museli mať aspoň jeden z týchto rizikových faktorov a BMPC ≥ 10 %.Devätnásť percent pacientov malo sérový M proteín ≥ 30 g/l,

25 % malo IgA SMM, 60 % malo imunoparézu so znížením 2 nezúčastnených izotypov imunoglobulínov, 72 % malo pomer zúčastnených : nezúčastnených FLC v sére ≥ 8 a < 100 a 3 % malo klonálne BMPC > 50 % až < 60 % s merateľným ochorením.

Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol PFS hodnotený nezávislou hodnotiacou komisiou (independent review committee, IRC). Kaplanova-Meierova krivka pre PFS je zobrazená na obrázku 4 a výsledky účinnosti zo štúdie SMM3001 sú uvedené nižšie v tabuľke 15.

Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii SMM3001

Tabuľka 15: Výsledky účinnosti zo štúdie SMM3001^a

IS = interval spoľahlivosti, NE = nehodnotiteľné

a Založené na populácii s úmyslom liečiť.

d Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

c Medián sledovania bol 65,2 mesiaca.

d Hodnota p založená na log-rank teste stratifikovanom podľa stratifikačného faktora.

Kombinovaná liečba s bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom u pacientov s AL amyloidózou

Štúdia AMY3001, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu subkutánnou formou DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s bortezomibom, cyklofosfamidom a

dexametazónom (D-VCd) so samostatnou liečbou bortezomibom, cyklofosfamidom a dexametazónom (VCd) u pacientov s novodiagnostikovanou systémovou AL amyloidózou. Randomizácia bola stratifikovaná podľa systému na určovanie štádií AL amyloidózy známeho ako AL amyloidosis Cardiac Staging System, krajín, ktoré typicky ponúkajú autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT) pacientom s AL amyloidózou, a podľa renálnej funkcie.

Všetci pacienti zaradení do štúdie AMY3001 mali novodiagnostikovanú AL amyloidózu s najmenej jedným postihnutým orgánom, merateľným hematologickým ochorením, poruchou srdca a srdcovej činnosti štádia I-IIIA (na základe európskej modifikácie štádií porúch srdca a srdcovej činnosti Mayo 2004) a NYHA triedy I-IIIA. Pacienti s triedou IIIB a IV podľa NYHA boli vylúčení.

Bortezomib (s.c.; 1,3 mg/m² plochy povrchu tela), cyklofosfamid (p.o. alebo i.v.; 300 mg/m² plochy povrchu tela; max. dávka 500 mg) a dexametazón (p.o. alebo i.v.; 40 mg alebo znížená dávka 20 mg u pacientov vo veku > 70 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5 alebo u pacientov s hypervolémiou, s nedostatočne kontrolovaným diabetom alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi) sa podávali týždenne v 1., 8., 15. a 22. deň v opakovaných 28-dňových

[4-týždňových] cykloch. V dňoch podávania DARZALEXU sa podávalo 20 mg z dávky dexametazónu ako liek pred podaním a zvyšok sa podával deň po podaní DARZALEXU. Bortezomib, cyklofosfamid a dexametazón sa v oboch liečebných skupinách podávali počas šiestich 28-dňových

[4-týždňových] cyklov, pričom v liečbe DARZALEXOM sa pokračovalo až do progresie ochorenia, začiatku následnej liečby alebo maximálne 24 cyklov (~2 roky) od prvej liečebnej dávky v štúdii.

Úpravy dávky bortezomibu, cyklofosfamidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 388 pacientov: 195 do skupiny D-VCd a 193 do skupiny VCd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Väčšina (79 %) pacientov mala ochorenie z nadprodukcie voľných ľahkých reťazcov lambda. Stredný vek pacientov bol 64 rokov (rozpätie: 34 až 87); 47 % malo ≥ 65 rokov;

58 % bolo mužov; 76 % belochov, 17 % Ázijcov a 3 % Afroameričanov; 23 % malo klinickú srdcovú AL amyloidózu v štádiu I, 40 % malo štádium II, 35 % malo štádium IIIA a 2 % malo štádium IIIB. Všetci pacienti mali jeden alebo viac postihnutých orgánov a medián počtu postihnutých orgánov bol 2 (rozsah: 1 – 6) a 66 % pacientov malo 2 alebo viac postihnutých orgánov. Postihnutie vitálnych orgánov bolo: 71 % srdce, 59 % obličky a 8 % pečeň. Pacienti so senzorickou periférnou neuropatiou

2. stupňa alebo bolestivou periférnou neuropatiou 1. stupňa boli vylúčení. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola miera úplnej hematologickej odpovede (HemCR) stanovená podľa posúdenia nezávislej kontrolnej komisie na základe kritérií medzinárodného konsenzu. Štúdia AMY3001 preukázala zlepšenie HemCR v skupine D-VCd v porovnaní so skupinou VCd. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 16.

Tabuľka 16: Výsledky účinnosti zo štúdie AMY3001^a

D-VCd = daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-dexametazón; VCd = bortezomib-cyklofosfamid-dexametazón. IS = interval spoľahlivosti

1. Všetky výsledky z plánovanej analýzy po mediáne sledovania 11,4 mesiaca založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

3. MOD-PFS definované ako hematologická progresia, zhoršenie poškodenia hlavných orgánov (srdca alebo obličiek) alebo smrť.

4. nominálna p-hodnota z cenzúry váženého log-rank testu pomocou inverznej pravdepodobnosti.

S mediánom sledovania 11,4 mesiaca pri respondentoch bol medián času do HemCR 60 dní (rozpätie: 8 až 299 dní) v skupine D-VCd a 85 dní (rozpätie: 14 až 340 dní) v skupine VCd. Medián času do VGPR alebo lepšej odpovede bol 17 dní (rozsah: 5 až 336 dní) v skupine D-VCd a 25 dní (rozpätie: 8 až 171 dní) v skupine VCd. Medián trvania HemCR sa nedosiahol v žiadnej zo skupín.

Po mediáne sledovania 61,4 mesiaca bola celková miera hemCR 59,5 % (95 % CI: 52,2; 66,4) v skupine D-VCD a 19,2 % (95 % CI: 13,9; 25,4) v skupine VCD (pomer pravdepodobnosti [D-VCD oproti VCD] 6,03 s 95 % CI: 3,80; 9,58).

Výsledky analýzy MOD-PFS po mediáne sledovania 61,4 mesiaca ukázali zlepšenie v MOD-PFS u pacientov v skupine D-VCD v porovnaní so skupinou VCD. Pomer rizika (HR) pre MOD-PFS bol 0,44 (95 % IS: 0,31; 0.63) a hodnota p bola < 0,0001. Medián MOD-PFS sa nedosiahol v skupine D-VCD a bol 30,2 mesiacov v skupine VCD. Kaplan-Meier odhadol 60-mesačný podiel MOD-PFS 60 % (95 % IS: 52; 67) v skupine D-VCD a bol 33 % (95 % IS: 23; 44) v skupine VCD.

Obrázok 5: Kaplan-Meierova krivka MOD-PFS v štúdii AMY3001

Po mediáne sledovania 61,4 mesiaca sa pozorovalo celkovo 112 úmrtí [n = 46 (23,6 %) D-VCD oproti n = 66 (34,2 %) skupine VCD]. Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednej zo skupín; HR pre OS však bol 0,62 (95 % IS: 0,42; 0,90) a hodnota p bola 0,0121. 60-mesačná miera OS bola 76 % (95 %

IS: 69; 82) v skupine D-VCD a bola 65 % (95 % IS: 57; 71) v skupine VCD.

Obrázok 6: Kaplan-Meierova krivka OS v štúdii AMY3001

Klinické skúsenosti s daratumumabom koncentrátom na infúzny roztok (intravenózna forma)

Novodiagnostikovaný mnohopočetný myelóm

Kombinovaná liečba s lenalidomidom a dexametazónom u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3008, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (DRd) a liečbu lenalidomidom a nízkymi dávkami dexametazónu (Rd) u pacientov

s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1 – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) sa podával s nízkou dávkou perorálneho alebo intravenózneho dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo so zníženou dávkou

20 mg/týždeň pre pacientov vo veku > 75 rokov alebo s indexom telesnej hmotnosti [BMI] < 18,5).

V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu bola dávka dexametazónu podaná ako liek pred infúziou. Úpravy dávky lenalidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu. Liečba pokračovala v oboch skupinách až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 737 pacientov: 368 do skupiny DRd a 369 do skupiny Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 73 rokov (rozpätie: 45 – 90) rokov, pričom 44 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (92 %), muži (52 %), 34 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0; 49,5 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 17 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG ≥ 2. Dvadsaťsedem percent malo štádium podľa medzinárodného prognostického indexu (ISS, International Staging System) I, 43 % malo ISS štádium II a 29 % malo ISS štádium III. Účinnosť bola hodnotená podľa prežívania bez progresie ochorenia (PFS, progression free survival) na

základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (IMWG, International Myeloma Working Group) a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 28 mesiacov ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3008 zlepšenie prežívania bez progresie ochorenia (PFS) v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a v skupine Rd bol 31,9 mesiaca ( [HR] = 0,56, 95 % IS: 0,43; 0,73; p < 0,0001), čo predstavuje 44-percentné zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia u pacientov liečených DRd. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 64 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 61,9 mesiaca v skupine DRd a 34,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,55; 95 % IS: 0,45; 0,67).

Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MM3008

S mediánom sledovania 56 mesiacov DRd preukázal výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,68; 95 % IS: 0,53; 0,86; p = 0,0013). Výsledky aktualizovanej analýzy OS po mediáne 89 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie OS u pacientov v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián OS bol 90,3 mesiaca v skupine DRd a 64,1 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,67; 95 % IS: 0,55; 0,82).

Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MM3008

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008 sú uvedené v tabuľke 17 nižšie.

Tabuľka 17: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3008^a

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

1. Založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

3. Na základe prahovej hodnoty 10^-5.

4. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad pomeru šancí pre tabuľky so zrušením stratifikácie. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre DRd.

5. Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,2 až 12,1 mesiaca)

v skupine DRd a 1,05 mesiaca (rozpätie: 0,3 až 15,3 mesiaca) v skupine Rd. Stredná dĺžka odpovede nebola dosiahnutá v skupine DRd a bola 34,7 mesiaca (95 % IS: 30,8, nie je možné odhadnúť)

v skupine Rd.

Kombinovaná liečba bortezomibom, melfalanom a prednizónom (VMP) u pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek

Štúdia MMY3007, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, melfalanom a prednizónom (D-VMP) oproti liečbe VMP u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom.

Bortezomib bol podávaný subkutánne injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v prvom 6-týždňovom cykle (cyklus 1; 8 dávok), po ktorom nasledovalo podávanie jedenkrát týždenne v 1., 2., 4. a 5. týždni v ďalších ôsmich 6-týždňových cykloch (cykly 2 - 9, 4 dávky v jednom cykle). Melfalan v dávke 9 mg/m² a prednizón v dávke

60 mg/m² sa podávali perorálne v 1. až 4. deň deviatich 6-týždňových cyklov (cykly 1 - 9). Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 706 pacientov: 350 do skupiny D-VMP a 356 do skupiny VMP. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Stredný vek bol 71 rokov (rozpätie: 40 - 93) rokov, pričom 30 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili belosi (85 %), ženy (54 %), 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 50 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 25 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Pacienti mali myelóm IgG/IgA/ ľahkých reťazcov v 64 %/22 %/10 % prípadov

v uvedenom poradí, 19 % malo ISS štádium I, 42 % malo ISS štádium II, 38 % malo ISS štádium III a 84 % malo štandardnú rizikovú cytogenetiku. Účinnosť bola hodnotená podľa PFS na základe kritérií IMWG a celkového prežívania (OS, overall survival).

S mediánom sledovania 16,5 mesiaca ukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3007 zlepšenie v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine D-VMP a bol 18,1 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,5, 95 % IS: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 40 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine D-VMP v porovnaní so skupinou VMP. Medián PFS bol 36,4 mesiaca

v skupine D-VMP a 19,3 mesiaca v skupine VMP (HR = 0,42; 95 % IS: 0,34; 0,51; p < 0,0001), čo predstavuje 58 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených D-VMP.

Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3007

Po mediáne sledovania 40 mesiacov preukázal D-VMP výhodu OS oproti skupine VMP (HR = 0,60; 95 % IS: 0,46; 0,80; p = 0,0003), čo predstavuje 40 % zníženie rizika smrti u pacientov liečených

v skupine D-VMP. Po mediáne sledovania 87 mesiacov bol medián OS 83 mesiacov (95 % IS: 72,5; NO) v skupine D-VMP a 53,6 mesiaca (95 % IS: 46,3; 60,9) v skupine VMP.

Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3007

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007 sú uvedené v tabuľke 18 nižšie.

Tabuľka 18: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3007^a

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizón; VMP = bortezomib-melfalan-prednizón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

1. Založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

3. Na základe prahovej hodnoty 10^-5.

4. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky. Pomer šancí > 1 znamená výhodu pre D-VMP.

5. Hodnota p z Fisherovho exaktného testu.

Pri respondentoch bol medián času do odpovede 0,79 mesiaca (rozpätie: 0,4 až 15,5 mesiaca) v skupine D-VMP a 0,82 mesiaca (rozpätie: 0,7 – 12,6 mesiaca) v skupine VMP. Stredná dĺžka

odpovede nebola dosiahnutá v skupine D-VMP a bola 21,3 mesiaca (rozpätie: 18,4, nie je možné odhadnúť) v skupine VMP.

Analýza podskupín bola vykonaná na pacientoch vo veku najmenej 70 rokov alebo u pacientov vo veku 65 až 69 rokov s výkonnostným skóre ECOG 2 alebo vo veku menej ako 65 rokov s významnou komorbiditou alebo s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). Výsledky účinnosti v tejto podskupine boli v súlade s celkovou populáciou. V tejto podskupine nebol medián PFS v skupine D-VMP dosiahnutý a v skupine s VMP bol 17,9 mesiaca (HR = 0,56; 95 % IS: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Celková miera odpovede bola 90 % v skupine D-VMP a 74 % v skupine s VMP (miera VGPR: 29 % v skupine D-VMP a 26 % v skupine VMP, CR: 22 % v skupine D-VMP a 18 % v skupine VMP; hodnota sCR: 20 % v skupine D-VMP a 7 % v skupine VMP). Výsledky bezpečnosti tejto podskupiny boli tiež v súlade s celkovou populáciou. Okrem toho boli bezpečnostné analýzy podskupiny pacientov s výkonnostným skóre ECOG 2 (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) v súlade

s celkovou populáciou.

Kombinovaná liečba bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov vhodných na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT)

Štúdia MMY3006 je otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III pozostávajúca z 2 častí. 1. časť porovnávala indukčnú a konsolidačnú liečbu intravenóznym daratumumabom

16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (D-VTd) s liečbou bortezomibom, talidomidom a dexametazónom (VTd) u pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT. Konsolidačná fáza liečby sa začala minimálne 30 dní po ASCT, keď sa pacient dostatočne zotavil a prijatie štepu bolo kompletné. V 2. časti boli pacienti s minimálne čiastočnou odpoveďou (PR, partial response) deň 100 po transplantácii randomizovaní v pomere 1:1 na udržiavaciu liečbu daratumumabom alebo len na pozorovanie. Ďalej sa uvádzajú iba výsledky z 1. časti.

Bortezomib sa podával subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² plochy povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 28-dňových (4-týždňových) cyklov indukčnej liečby (cykly 1–4) a dvoch konsolidačných cyklov (cykly 5 a 6) po ASCT po cykle 4. Talidomid sa podával perorálne v dávke 100 mg denne počas šiestich cyklov bortezomibu. Dexametazón (perorálny alebo intravenózny) sa podával v dávke 40 mg v 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. deň cyklov 1 a 2 a v dávke 40 mg v 1.–2. deň a 20 mg v nasledujúcich

dávkovacích dňoch (8., 9., 15., 16. deň) cyklov 3–4. Dexametazón 20 mg sa podával v 1., 2., 8., 9., 15., 16. deň cyklov 5 a 6. V dňoch infúzie intravenózneho daratumumabu sa dávka dexametazónu podávala intravenózne ako liek pred infúziou. Úpravy dávky bortezomibu, talidomidu a dexametazónu sa vykonali podľa informácií o predpisovaní od výrobcu.

Celkovo bolo randomizovaných 1 085 pacientov: 543 do skupiny D- VTd a 542 do skupiny VTd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli medzi oboma liečebnými skupinami podobné. Medián veku bol 58 (rozpätie: 22 až 65) rokov. Všetci pacienti boli vo veku ≤ 65 rokov: 43 % bolo vo vekovej skupine ≥ 60–65 rokov, 41 % bolo vo vekovej skupine ≥ 50–60 rokov

a 16 % pod 50 rokov. Väčšinu tvorili muži (59 %), 48 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0, 42 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 1 a 10 % malo skóre výkonnostného stavu ECOG 2. Štyridsať percent malo ISS štádium I, 45 % malo ISS štádium II a 15 % malo ISS štádium III.

Účinnosť bola hodnotená podľa miery striktnej kompletnej odpovede (sCR, stringent Complete Response) v deň 100 po transplantácii a podľa PFS.

Tabuľka 19: Výsledky účinnosti zo štúdie MMY3006^a

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazón; VTd = bortezomib-talidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti.

1. Založené na populácii s úmyslom liečiť.

2. Hodnota p z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

3. Na základe prahovej hodnoty 10^-5.

4. Bez ohľadu na odpoveď podľa IMWG.

5. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad spoločného pomeru šancí pre stratifikované tabuľky.

Primárna analýza PFS, s mediánom sledovania 18,8 mesiaca, ukázala cenzurovaním pacientov, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom v druhej randomizácii HR = 0,50; 95 % IS: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Výsledky aktualizovanej analýzy PFS s mediánom sledovania 44,5 mesiaca, cenzurovaní pacienti, ktorí boli randomizovaní na udržiavaciu liečbu daratumumabom

v druhej randomizácii, vykazovali HR = 0,43; 95 % IS: 0,33; 0,55; p < 0,0001. Medián PFS v skupine D-VTd nebol dosiahnutý a v skupine VTd bol 37,8 mesiaca.

Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3006

Relabujúci/refraktérny mnohopočetný myelóm

Monoterapia:

Klinická účinnosť a bezpečnosť intravenózneho daratumumabu v monoterapii pri liečbe dospelých pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorých predchádzajúca liečba zahŕňala proteazómový inhibítor a imunomodulátor a ktorí preukázali progresiu ochorenia pri poslednej liečbe, bola preukázaná v dvoch otvorených štúdiách.

V štúdii MMY2002 dostávalo 106 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg intravenózny daratumumab až do progresie ochorenia. Medián veku pacientov bol 63,5 rokov (rozpätie 31 až 84 rokov), 11 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov, 49 % bolo mužov a 79 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby, ktoré pacienti dostali, bol 5. Osemdesiat percent pacientov podstúpilo predtým autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Predchádzajúce liečby zahŕňali bortezomib (99 %), lenalidomid (99 %), pomalidomid (63 %) a carfilzomib (50 %). Na začiatku bolo 97 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 95 % bolo refraktérnych na proteazómový inhibítor (PI) a súčasne imunomodulátor (IMiD), 77 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 63 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 48 % pacientov bolo refraktérnych na carfilzomib.

Výsledky účinnosti vopred plánovanej predbežnej analýzy založené na vyhodnotení nezávislou posudkovou komisiou sú uvedené v tabuľke 20 nižšie.

Tabuľka 20: Výsledky účinnosti vyhodnotené nezávislou posudkovou komisiou v štúdii MMY2002

1 Primárne kritérium účinnosti (kritériá International Myeloma Working Group).

IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable); MR = minimálna odpoveď (z angl. minimal response).

Miera celkovej odpovede (ORR, Overall Response Rate) v štúdii MMY2002 bola podobná bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby myelómu.

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 14,7 mesiaca bol medián OS 17,5 mesiaca (95 % IS: 13,7; nedá sa odhadnúť).

V štúdii GEN501 dostávalo 42 pacientov s relabujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom 16 mg/kg intravenózneho daratumumabu až do progresie ochorenia. Medián veku pacienta bol

64 rokov (rozpätie 44 až 76 rokov), 64 % bolo mužov a 76 % bolo belochov. Medián predchádzajúcich línií liečby bol 4. Sedemdesiatštyri percent pacientov absolvovalo predtým ASCT. Predchádzajúca liečba zahŕňala bortezomib (100 %), lenalidomid (95 %), pomalidomid (36 %)

a carfilzomib (19 %). Na začiatku bolo 76 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby, 64 % bolo refraktérnych PI a súčasne IMiD, 60 % bolo refraktérnych na alkylačné látky, 36 % bolo refraktérnych na pomalidomid a 17 % bolo refraktérnych na carfilzomib.

Vopred plánovaná predbežná analýza ukázala, že liečba daratumumabom v dávke 16 mg/kg viedla k 36 % miere celkovej odpovede s 5 % kompletných odpovedí a 5 % veľmi dobrých čiastočných odpovedí. Medián doby do odpovede bol 1 (rozpätie: 0,5 až 3,2) mesiac. Medián trvania odpovede nebol dosiahnutý (95 % IS: 5,6 mesiacov, nedá sa odhadnúť).

Pri aktualizácii prežívania s mediánom sledovania 15,2 mesiacov nebol medián OS dosiahnutý (95 % IS: 19,9 mesiacov, nedá sa odhadnúť), pričom 74 % jedincov bolo stále nažive.

Kombinovaná liečba s lenalidomidom

Štúdia MMY3003, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (DRd) s liečbou lenalidomidom a nízkou dávkou dexametazónu (Rd) u pacientov

s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Lenalidomid (25 mg jedenkrát denne perorálne v 1. – 21. deň opakovaných 28-dňových [4-týždňových] cyklov) bol podávaný s nízkou dávkou dexametazónu 40 mg/týždeň (alebo zníženou dávkou 20 mg/týždeň pacientom vo veku > 75 rokov alebo s BMI < 18,5). V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón v dávke 20 mg ako liek pred infúziou

a zostávajúca časť bola podaná deň po infúzii. Liečba pokračovala v oboch skupinách do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 569 pacientov; 286 do skupiny s kombináciou DRd a 283 do skupiny s kombináciou Rd. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli

v skupine s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacientov bol 65 rokov (rozpätie 34 až 89 rokov) a 11 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Väčšina pacientov (86 %)

dostala predtým PI, 55 % pacientov dostalo predtým IMiD, vrátane 18 % pacientov, ktorí dostali predtým lenalidomid a 44 % pacientov dostalo predtým PI aj IMiD. Na začiatku liečby bolo 27 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby. Osemnásť percent (18 %) pacientov bolo refraktérnych len na PI a 21 % bolo refraktérnych na bortezomib. Pacienti refraktérni na lenalidomid boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 13,5 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3003 zlepšenie v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DRd a bol

18,4 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,37; 95 % IS: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 55 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov

v skupine DRd v porovnaní so skupinou Rd. Medián PFS bol 45,0 mesiaca v skupine DRd a 17,5 mesiaca v skupine Rd (HR = 0,44; 95 % IS: 0,35; 0,54; p < 0,0001), čo predstavuje 56 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DRd (pozri obrázok 12).

Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3003

Po mediáne sledovania 80 mesiacov preukázal DRd výhodu OS oproti skupine Rd (HR = 0,73; 95 % IS: 0,58; 0,91; p = 0,0044). Medián OS bol 67,6 mesiaca v skupine DRd a 51,8 mesiaca v skupine Rd.

Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3003

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003 sú uvedené nižšie v tabuľke 21.

Tabuľka 21: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3003

DRd = daratumumab-lenalidomid-dexametazón; Rd = lenalidomid-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba (z angl. minimal residual disease); IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (z angl. not estimable).

1. p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

2. Založené na populácii s úmyslom liečby (z angl. Intent-to-treat population) a hranici 10^-5.

3. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného pomeru šancí (OR; odds ratio). OR > 1 poukazuje na výhodu pre DRd.

4. p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Kombinovaná liečba s bortezomibom

Štúdia MMY3004, otvorená, randomizovaná, aktívne kontrolovaná štúdia fázy III, porovnávala liečbu intravenóznym daratumumabom 16 mg/kg v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom (DVd)

s liečbou bortezomibom a dexametazónom (Vd) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Bortezomib bol podávaný subkutánnou injekciou alebo intravenóznou injekciou v dávke 1,3 mg/m² povrchu tela dvakrát týždenne počas dvoch týždňov (1., 4., 8. a 11. deň) opakovaných 21-dňových (3-týždňových)

liečebných cyklov, celkovo počas 8 cyklov. Dexametazón bol podávaný perorálne v dávke 20 mg v 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. deň každého z 8 cyklov bortezomibu (80 mg/týždeň počas dvoch z troch týždňov cyklu bortezomibu) alebo v zníženej dávke 20 mg/týždeň u pacientov vo veku > 75 rokov,

s BMI < 18,5, s nedostatočne kontrolovaným diabetom mellitus alebo s predchádzajúcou intoleranciou na liečbu steroidmi. V dňoch podania infúzie intravenózneho daratumumabu sa podal dexametazón

v dávke 20 mg ako liek pred infúziou. Liečba intravenóznym daratumumabom pokračovala do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Celkovo bolo randomizovaných 498 pacientov; 251 na skupinu DVd a 247 na skupinu Vd.

Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v skupine

s intravenóznym daratumumabom a v kontrolnej skupine podobné. Medián veku pacienta bol 64 rokov (rozpätie 30 až 88 rokov) a 12 % bolo vo veku ≥ 75 rokov. Šesťdesiatdeväť percent (69 %) pacientov dostalo predtým PI (66 % dostalo bortezomib) a 76 % pacientov dostalo IMiD (42 % dostalo lenalidomid). Na začiatku liečby bolo 32 % pacientov refraktérnych na poslednú líniu liečby.

Tridsaťtri percent (33 %) pacientov bolo refraktérnych len na IMiD a 28 % bolo refraktérnych na lenalidomid. Pacienti refraktérni na bortezomib boli vyradení zo štúdie.

S mediánom sledovania 7,4 mesiaca preukázala primárna analýza PFS v štúdii MMY3004 zlepšenie v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd; medián PFS nebol dosiahnutý v skupine DVd a bol 7,2 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-hodnota < 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy PFS po mediáne sledovania 50 mesiacov naďalej vykazovali zlepšenie PFS u pacientov v skupine DVd v porovnaní so skupinou Vd. Medián PFS bol 16,7 mesiaca v skupine DVd a 7,1 mesiaca v skupine Vd (HR [95 % IS]: 0,31 [0,24; 0,39]; p-hodnota < 0,0001), čo

predstavuje 69 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti u pacientov liečených DVd oproti Vd (pozri obrázok 14).

Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii MMY3004

Po mediáne sledovania 73 mesiacov preukázal DVd výhodu OS oproti skupine Vd (HR = 0,74; 95 % IS: 0,59; 0,92; p = 0,0075). Medián OS bol 49,6 mesiaca v skupine DVd a 38,5 mesiaca v skupine Vd.

Obrázok 15: Kaplanova-Meierova krivka OS v štúdii MMY3004

Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004 sú uvedené nižšie v tabuľke 22.

Tabuľka 22: Ďalšie výsledky účinnosti zo štúdie MMY3004

DVd = daratumumab- bortezomib-dexametazón; Vd = bortezomib-dexametazón; MRD = minimálna reziduálna choroba; IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť.

1. p-hodnota z Cochranovho Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu.

2. Založené na populácii s úmyslom liečby a hranici 10^-5.

3. Používa sa Mantelov-Haenszelov odhad bežného odds ratio. Odds ratio > 1 poukazuje na výhodu pre DVd.

4. p-hodnota je z Fisherovho exaktného testu.

Elektrofyziológia srdca

Daratumumab, ako veľký proteín, má nízku pravdepodobnosť priamych interakcií s iónovými kanálmi. Vplyv daratumumabu na QTc interval bol hodnotený v otvorenej štúdii s 83 pacientmi (štúdia GEN501) s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom po infúziách daratumumabu (4 až 24 mg/kg). Lineárne zmiešané FK-FD analýzy nenaznačili žiadne väčšie zvýšenie v priemernom QTcF intervale (t. j., väčšie ako 20 ms) pri Cmax daratumumabu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií

s DARZALEXOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Expozícia daratumumabu u pacientov s mnohopočetným myelómom v štúdii v monoterapii, po odporúčanom 1 800 mg podaní subkutánnej formy DARZALEXU (týždenne počas 8 týždňov, jedenkrát za dva týždne počas 16 týždňov, potom mesačne) v porovnaní so 16 mg/kg intravenózneho daratumumabu v rovnakom dávkovacom režime ukázala non-inferioritu pre koprimárny cieľový ukazovateľ maximálnej hodnoty Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky), s priemerom ± SD 593

± 306 µg/ml v porovnaní s 522 ± 226 µg/ml pre intravenózny daratumumab, s pomerom geometrických priemerov 107,93 % ( 90 % IS: 95,74 – 121,67).

V kombinovanej štúdii AMY3001 bola u pacientov s AL amyloidózou maximálna hodnota Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) podobná maximálnej hodnote Ctrough pri mnohopočetnom myelóme s priemernou hodnotou ± SD 597 ± 232 µg/ml po odporúčanom podaní 1 800 mg subkutánnej formy DARZALEXU (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

Po odporúčanej dávke 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa maximálne koncentrácie (Cmax) zvýšili 4,8-násobne a celková expozícia (AUC0-7 dní) sa zvýšila 5,4-násobne od prvej dávky po poslednú týždennú dávku (8. dávka). Najvyššie minimálne koncentrácie DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu sa zvyčajne pozorujú na konci týždňových dávkovacích režimov pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu.

Simulované minimálne koncentrácie u pacientov s mnohopočetným myelómom po 6 týždenných dávkach 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu pre kombinovanú liečbu boli podobné ako pre 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu v monoterapii.

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom vhodných na ASCT bola expozícia daratumumabu v kombinovanej štúdii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (štúdia MMY3014) podobná expozícii v monoterapii, s maximálnym priemerom Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) ± SD 526 ± 209 µg/ml po odporúčanom podaní 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

U pacientov s novodiagnostikovaným mnohopočetným myelómom, u ktorých nebola plánovaná ASCT ako úvodná liečba alebo ktorí neboli vhodní na ASCT, bola expozícia daratumumabu

v kombinovanej štúdii s bortezomibom, lenalidomidom a dexametazónom (MMY3019) podobná ako pri monoterapii a iných kombinovaných liečbach po podobnom dávkovacom režime, s maximálnou priemernou hodnotou Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) ± SD 407 ± 183 µg/ml po odporúčanej dávke 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 6 týždňov, každé tri týždne počas 18 týždňov, potom mesačne).

U pacientov s mnohopočetným myelómom bola expozícia daratumumabu v kombinovanej štúdii s pomalidomidom a dexametazónom (štúdia MMY3013) podobná expozícii v monoterapii,

s maximálnym priemerom Ctrough (3. cyklus 1. deň pred podaním dávky) ± SD 537 ± 277 µg/ml po odporúčanom podaní roztoku 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom raz mesačne).

U pacientov s tlejúcim mnohopočetným myelómom s vysokým rizikom rozvoja mnohopočetného myelómu bola expozícia daratumumabu v monoterapeutickej štúdii (SMM3001) podobná ako pri monoterapii mnohopočetného myelómu s maximálnym priemerom Ctrough (3. cyklus 1. deň pred

podaním dávky) ± SD 654 ± 243 µg/ml po odporúčanom podaní 1 800 mg DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu (týždenne počas 8 týždňov, každé dva týždne počas 16 týždňov, potom mesačne).

Absorpcia a distribúcia

Pri odporúčanej dávke 1 800 mg u pacientov s mnohopočetným myelómom je absolútna biologická dostupnosť DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu 69 %, s rýchlosťou absorpcie 0,012 h^-1, ^{pričom maximálne koncentrácie sa dosahujú po 70 až 72 h (T}max^{). Pri odporúčanej dávke 1 800 mg} u pacientov s AL amyloidózou sa absolútna biologická dostupnosť neodhadla, konštanta miery absorpcie bola 0,77 deň^-1 (8,31 % CV) a maximálne koncentrácie sa dosiahli za 3 dni.

Priemerný odhad distribučného objemu na základe modelu pre centrálny kompartment bol 5,25 l (36,9 % CV) a pre periférny kompartment (V2) 3,78 l pri daratumumabe v monoterapii a modelovaný priemerný odhad distribučného objemu pre V1 bol 4,36 l (28,0 % CV) a pre V2 2,80 l, keď sa daratumumab podával v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom pacientom

s mnohopočetným myelómom. U pacientov s AL amyloidózou je podľa modelu odhadovaný zdanlivý distribučný objem po subkutánnom podaní 10,8 l (3,1 % CV). Tieto výsledky naznačujú, že daratumumab je primárne lokalizovaný v cievnom systéme s obmedzenou distribúciou do extravaskulárneho tkaniva.

Metabolizmus a eliminácia

Daratumumab vykazuje farmakokinetiku závislú od koncentrácie aj od času s paralelnou lineárnou a nelineárnou (saturovateľnou) elimináciou, ktorá je charakteristická pre klírens sprostredkovaný cieľom. Priemerná hodnota klírensu daratumumabu odhadovaná na základe populačného

farmakokinetického modelu je 4,96 ml/h (58,7 % CV) u pacientov s daratumumabom v monoterapii a 4,32 ml/h (43,5 % CV) pri podávaní daratumumabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom. U pacientov s AL amyloidózou je zdanlivý klírens po subkutánnom podaní 210 ml/deň (4,1 % CV). Geometrický priemer pre eliminačný polčas spojený s lineárnou elimináciou na základe modelu je 20,4 dňa (22,4 % CV)

u pacientov s mnohopočetným myelómom v monoterapii daratumumabom a 19,7 dňa (15,3 % CV) pri podávaní daratumumabu v kombinácii s pomalidomidom a dexametazónom a 27,5 dňa (74,0 % CV)

u pacientov s AL amyloidózou. V prípade režimov monoterapie a kombinovanej liečby sa rovnovážny stav dosiahne približne o 5 mesiacov s dávkovaním každé 4 týždne pri odporúčanej dávke a schéme (1 800 mg; jedenkrát týždenne počas 8 týždňov, každé 2 týždne počas 16 týždňov a potom každé 4 týždne).

Populačné farmakokinetické analýzy sa uskutočnili na základe údajov zo štúdií s mnohopočetným myelómom vrátane tlejúceho myelómu s použitím monoterapie a kombinovanej liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu a predpokladané farmakokinetické expozície sú zhrnuté v tabuľke 23. Expozície daratumumabu boli podobné medzi pacientmi liečenými DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu v monoterapii a v kombinovaných terapiách.

Tabuľka 23: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU

(1 800 mg) alebo intravenózneho daratumumabu (16 mg/kg) v monoterapii

u pacientov s mnohopočetným myelómom vrátane tlejúceho mnohopočetného myelómu

Predpokladané FK expozície 526 pacientov s mnohopočetným myelómom vhodných na transplantáciu, ktorí dostávali DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu v kombinácii s VRd, sú zhrnuté v tabuľke 24.

Tabuľka 24: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) v kombinácii s VRd u pacientov s mnohopočetným myelómom vhodných na transplantáciu

Populačná farmakokinetická analýza s použitím údajov z kombinovanej liečby DARZALEXOM roztokom na subkutánnu injekciu u pacientov s AL amyloidózou bola vykonaná s údajmi od 211 pacientov. Pri odporúčanej dávke 1 800 mg boli predpokladané koncentrácie daratumumabu o niečo vyššie, ale zvyčajne v rovnakom rozmedzí v porovnaní s pacientmi s mnohopočetným myelómom.

Tabuľka 25: Expozícia daratumumabu po podaní subkutánnej formy DARZALEXU (1 800 mg) u pacientov s AL amyloidózou

Osobitné populácie

Vek a pohlavie

Na základe populačných farmakokinetických analýz u pacientov (33 – 92 rokov) dostávajúcich monoterapiu alebo rôzne kombinované terapie nemal vek štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku daratumumabu. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe veku.

Pohlavie malo štatisticky významný vplyv na parametre PK u pacientov s mnohopočetným myelómom, ale nie u pacientov s AL amyloidózou. U žien sa pozorovala mierne vyššia expozícia ako u mužov, ale rozdiel v expozícii sa nepovažuje za klinicky významný. Pre pacientov nie je potrebná individualizácia na základe pohlavia.

Porucha funkcie obličiek

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili na základe

existujúcich údajov o funkcii obličiek u pacientov s mnohopočetným myelómom dostávajúcich monoterapiu subkutánnou formou DARZALEXU alebo rôzne kombinované terapie u pacientov

s mnohopočetným myelómom alebo s AL amyloidózou. Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely

v expozícii daratumumabu.

Porucha funkcie pečene

Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie so subkutánnou formou DARZALEXU u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Analýzy populačnej farmakokinetiky sa uskutočnili u pacientov s mnohopočetným myelómom dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU v monoterapii alebo rôzne kombinované terapie u pacientov s mnohopočetným myelómom a s AL amyloidózou. Medzi pacientmi s normálnou funkciou pečene a pacientmi s miernou poruchou funkcie pečene neboli pozorované klinicky významné rozdiely v expozícii daratumumabu. Bolo len veľmi málo pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene na vyvodenie zmysluplných záverov pre tieto populácie.

Rasa

Na základe štyroch populačných farmakokinetických analýz u pacientov dostávajúcich subkutánnu formu DARZALEXU ako monoterapiu, alebo ako rôzne kombinované terapie bola expozícia daratumumabu medzi rôznymi rasami podobná.

Telesná hmotnosť

Podaním konštantnej dávky 1 800 mg subkutánnej formy DARZALEXU v monoterapii sa dosiahla primeraná expozícia pre všetky podskupiny telesnej hmotnosti. U pacientov s mnohopočetným myelómom priemerná hodnota Ctrough v 1. deň 3. cyklu v podskupine s nižšou telesnou hmotnosťou (< 65 kg) bola o 60 % vyššia a v podskupine s vyššou telesnou hmotnosťou (> 85 kg) o 12 % nižšia ako v podskupine s intravenóznym podaním daratumumabu. U niektorých pacientov telesnou hmotnosťou > 120 kg bola pozorovaná nižšia expozícia, čo môže viesť k zníženiu účinnosti. Toto pozorovanie je však založené na obmedzenom počte pacientov.

U pacientov s AL amyloidózou sa nepozorovali žiadne významné rozdiely v hodnote Ctrough v závislosti od telesnej hmotnosti.

rekombinantná ľudská hyaluronidáza (rHuPH20) L-histidín

L-histidín monohydrochlorid monohydrát L-metionín

Polysorbát 20 (E432) sorbitol (E420)

voda na injekcie

Tento liek sa nesmie používať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

3 roky

V čase použiteľnosti sa liek v neprepichnutých liekovkách môže uchovávať pri izbovej teplote

(≤ 30 °C) počas jedného obdobia až 24 hodín. Po vybratí lieku z chladničky sa liek nesmie vrátiť do chladničky (pozri časť 6.6).

Pripravená injekčná striekačka

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola v prípade injekčnej striekačky preukázaná počas

24 hodín v chladničke (2 °C – 8 °C), po čom nasleduje najviac 12 hodín pri teplote 15 °C – 25 °C a pri dennom svetle. Z mikrobiologického hľadiska, ak metóda otvorenia nevylučuje riziko kontaminácie mikróbmi, sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania je zodpovedný používateľ.

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie otvoreného lieku (pozri časť 6.3).

15 ml roztoku v sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom obsahujúceho 1 800 mg daratumumabu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

a iné zaobchádzanie s liekom

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je určený len na jednorazové použitie a je pripravený na použitie.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu má byť číry až opalizujúci a bezfarebný až žltý roztok. Nepoužívajte, ak sú prítomné nepriehľadné častice, ak došlo k zmene farby alebo ak sú v roztoku prítomné iné cudzorodé častice.

DARZALEX roztok na subkutánnu injekciu je kompatibilný s polypropylénovým alebo polyetylénovým materiálom injekčnej striekačky; so subkutánnymi infúznymi súpravami

z polypropylénu, polyetylénu alebo polyvinylchloridu (PVC) a s ihlami z nehrdzavejúcej ocele na premiestnenie a podanie.

Neotvorená injekčná liekovka

Vyberte injekčnú liekovku DARZALEXU roztoku na subkutánnu injekciu z chladničky (2 °C – 8 °C) a nechajte zohriať na izbovú teplotu (≤ 30 °C). Neprepichnutá injekčná liekovka sa môže uchovávať pri izbovej teplote a dennom svetle maximálne 24 hodín v pôvodnom obale na ochranu pred

svetlom. Chráňte pred priamym slnečným svetlom. Nepretrepávajte. Pripravená injekčná striekačka

Dávkovaciu striekačku pripravte v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Odoberte 15 ml z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky použitím prenosovej ihly s veľkosťou 18G – 22G so štandardným skosením, aby sa minimalizovalo riziko preniknutia zátky. Vpichnite ihlu do injekčnej liekovky pod 90° uhlom v rámci krúžku zátky a minimalizujte počet vpichov, aby ste predišli rozpadnutiu zátky. Skontrolujte obsah injekčnej striekačky, aby ste sa uistili, že neobsahuje pevné častice, nemá zmenenú farbu ani neobsahuje iné cudzie častice.

Po premiestnení z injekčnej liekovky do injekčnej striekačky uchovávajte roztok DARZALEXU na subkutánnu injekciu najviac 24 hodín v chladničke, po čom nasleduje najviac 12 hodín pri teplote

15 °C – 25 °C a dennom svetle (pozri časť 6.3). Ak sa roztok uchováva v chladničke, nechajte ho pred podaním dosiahnuť izbovú teplotu.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.