COMBIGAN 5 ml Očná roztoková instilácia

Zníženie vnútroočného tlaku (VOT) u pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom alebo

očnou hypertenziou, ktorí nedostatočne odpovedajú na terapiu lokálnymi betablokátormi.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka u dospelých (vrátane starších pacientov)

Odporúčaná dávka je 1 kvapka COMBIGANU do postihnutého oka (očí) dvakrát denne, s časovým odstupom približne 12 hodín.

Pediatrická populácia

COMBIGAN je kontraindikovaný u novorodencov a dojčiat (mladších ako 2 roky) (pozri časť 4.3 Kontraindikácie, časť 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní, časť 4.8 Nežiaduce účinky a časť 4.9 Predávkovanie).

Bezpečnosť a účinnosť COMBIGANU u detí a dospievajúcich (vo veku 2 až 17 rokov) neboli stanovené, a preto sa použitie u detí a dospievajúcich neodporúča (pozri tiež časti 4.4, 4.8 a 4.9).

Použitie pri poruche funkcie obličiek a pečene

COMBIGAN sa neskúmal u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Preto je pri liečbe

týchto pacientov potrebná opatrnosť. Spôsob podávania

Ako u akýchkoľvek očných kvapiek, sa na zníženie možnej systémovej absorpcie odporúča, aby bol

slzný vak stlačený vo vnútornom očnom kútiku alebo aby boli oči zatvorené po dobu dvoch minút. Tento postup sa má vykonať okamžite po kvapnutí každej kvapky. To môže mať za následok zníženie systémových nežiaducich účinkov a k zvýšeniu lokálneho účinku liečiva.

Aby sa zabránilo kontaminácii očí alebo očných kvapiek, nedovoľte, aby sa špička kvapkadla dostala do kontaktu s akýmkoľvek povrchom.

Ak sa má použiť viac ako jeden lokálny očný liek, má sa použiť najmenej s odstupom 5 minút po aplikácii COMBIGANU.

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Reaktívne ochorenie dýchacích ciest vrátane bronchiálnej astmy alebo bronchiálnej astmy v anamnéze, závažné formy chronickej obštrukčnej choroby pľúc.

• Sínusová bradykardia, sick sínus syndróm, sinoatriálna blokáda, druhý alebo tretí stupeň átrioventikulárneho bloku, ktorý nie je kontrolovaný kardiostimulátorom, srdcové zlyhanie, kardiogénny šok.

• Použitie u novorodencov a dojčiat (mladších ako 2 roky) (pozri časť 4.8).

• Pacienti liečení inhibítormi monoaminooxidázy.

• Pacienti liečení antidepresívami, ktoré ovplyvňujú noradrenergný prenos (napr. tricyklické antidepresíva a mianserín).

Pediatrická populácia

Deti vo veku 2 a viac rokov, najmä tie vo veku 2 až 7 rokov a/alebo hmotnosťou ≤ 20 kg, sa majú

liečiť s opatrnosťou a dôkladne monitorovať kvôli vysokému výskytu a závažnosti somnolencie.

Bezpečnosť a účinnosť COMBIGANU u detí a dospievajúcich (vo veku 2 až 17 rokov) neboli doteraz stanovené (pozri časti 4.2 a 4.8).

Poruchy oka

U niektorých pacientov sa v klinických štúdiách pri liečbe COMBIGANOM vyskytli očné reakcie

alergického typu (alergická konjunktivitída a blefaritída). Alergická konjuktivitída bola pozorovaná

u 5,2 % pacientov. Nástup bol zvyčajne medzi 3. a 9. mesiacom čo viedlo k celkovej miere prerušenia liečby u 3,1 % pacientov. Alergická blefaritída bola hlásená zriedkavo (<1 %). Ak sa pozorujú

alergické reakcie, liečba COMBIGANOM sa má prerušiť.

Po podaní 0,2 % očného roztoku brimonidínium-tartarátu bola hlásená oneskorená precitlivenosť oka, v niektorých prípadoch spojená so zvýšením VOT.

COMBIGAN sa neskúmal u pacientov s glaukómom s uzavretým uhlom.

Systémové úči

nky

Podobne ako iné lokálne podané očné lieky, aj COMBIGAN sa môže absorbovať systémovo. Nebolo pozorované žiadne zvýšenie systémovej absorpcie jednotlivých liečiv. Kvôli prítomnosti

beta-adrenergnej zložky, timololu, sa môžu vyskytnúť podobné nežiaduce účinky týkajúce sa kardiovaskulárneho a pľúcneho systému ako pri systémovej liečbe betablokátormi. Výskyt systémových nežiaducich reakcií po lokálnom očnom podaní je nižší ako pri systémovom podaní. Na zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Poruchy srdca

Po podaní timololu boli zriedkavo hlásené srdcové reakcie vrátane úmrtia súvisiaceho so srdcovým zlyhaním. U pacientov s kardiovaskulárnym ochorením (napr. koronárnym ochorením srdca,

Prinzmetalovou angínou a srdcovým zlyhaním) a hypotenziou sa má kriticky posúdiť liečba betablokátormi a zvážiť liečba inými liečivami. U pacientov s kardiovaskulárnym ochorením je potrebné sledovať príznaky zhoršenia týchto ochorení a nežiaducich účinkov.

Vzhľadom k negatívnemu účinku na prevodný čas, sa betablokátory majú podávať s opatrnosťou

pacientom so srdcovou blokádou prvého stupňa.

Ak je podobne ako pri systémovej liečbe betablokátormi nutné prerušenie liečby u pacientov

s koronárnym ochorením srdca, liečba sa má postupne ukončiť, aby nedošlo k poruchám srdcového rytmu, infarktu myokardu alebo náhlemu úmrtiu.

Poruchy ciev

COMBIGAN sa má používať s opatrnosťou u pacientov so závažnými poruchami/ ochoreniami periférneho obehu (t.j. s ťažkými formami Raynaudovej choroby alebo Raynaudovho syndrómu).

Poruchy dýchacej sústavy

U pacientov s astmou boli po podaní niektorých očných betablokátorov hlásené respiračné reakcie, vrátane úmrtia v dôsledku bronchospazmu. U pacientov s miernou / stredne závažnou formou chronickej obštrukčnej choroby pľúc (COPD) má byť COMBIGAN používaný s opatrnosťou a len v prípade, že potenciálny prínos liečby prevyšuje jej možné riziká.

Hypoglykémia/diabetes

Pacientom so spontánnou hypoglykémiou alebo pacientom s nestabilným diabetes sa majú podávať betablokátory s opatrnosťou, pretože môžu maskovať príznaky a symptómy akútnej hypoglykémie.

Hypertyroidizmus

Betablokátory môžu tiež maskovať príznaky hypertyroidizmu.

COMBIGAN musí byť používaný s opatrnosťou u pacientov s metabolickou acidózou a neliečeným

feochromocytómom.

Poruchy rohovky

Očné betablokátory môžu vyvolať suchosť očí. Pacienti s ochorením rohovky sa majú liečiť

s opatrnosťou.

Iné betablokátory

Účinok na vnútroočný tlak alebo známe účinky systémovej beta-blokády sa môžu zosilniť v prípade, že sa timolol podá pacientom, ktorí už užívajú systémové betablokátory. Klinická odpoveď u týchto pacientov má byť dôkladne sledovaná. Používanie dvoch lokálnych beta-adrenergných blokátorov sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Anafylaktické reakcie

Pacienti s atopiou v anamnéze alebo závažnou formou anafylaktickej reakcie na rôzne alergény

v anamnéze, ktorým boli podané betablokátory, môžu mať zvýšenú rekciu pri opakovanom vystavení pôsobenia týchto alergénov a nemusia reagovať na bežnú dávku adrenalínu, použitú pri liečbe anafylaktickej reakcie.

Odchlípenie chorioidei

Bolo hlásené odchlípenie chorioidei pri súbežnom podaní liekov potláčajúcich tvorbu komorovej

tekutiny (napr. timolol, acetazolamid) po filtračnom zákroku.

Chirurgická anestézia

Očné betablokátory môžu blokovať systémový účinok beta-agonistov napr. adrenalínu. Anestéziológ

musí byť preto informovaný o tom, že pacient používa timolol.

Benzalkónium-chlorid

Konzervačná látka obsiahnutá v COMBIGANE, benzalkónium-chlorid, môže spôsobovať podráždenie očí, príznaky suchých očí a pri dlhodobom používaní môže ovplyvniť slzný film a povrch rohovky.

Pred aplikáciou lieku je potrebné vybrať kontaktné šošovky a počkať najmenej 15 minút, kým môžu byť opäť nasadené. Je známe, že benzalkónium-chlorid zafarbuje mäkké kontaktné šošovky. Je

potrebné vyhnúť sa kontaktu s mäkkými kontaktnými šošovkami.

COMBIGAN sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so suchými očami a u pacientov, ktorí môžu mať poškodenú rohovku. V prípade dlhodobého použitia musia byť pacienti monitorovaní.

Fosforečnanové pufre

COMBIGAN obsahuje fosforečnanové pufre, ktoré môžu vo veľmi zriedkavých prípadoch spôsobiť zakalené škvrny na rohovke kvôli hromadeniu vápnika počas liečby.

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s fixnou kombináciou brimonidín timolol. Aj keď neboli vykonávané špecifické štúdie liekových interakcií u COMBIGANU, má sa vziať do úvahy možnosť adície alebo potenciácie účinku látok, ktoré majú tlmivý vplyv na CNS (alkohol, barbituráty, opiáty, sedatíva alebo anestetiká).

Pri súbežnom podaní očných beta-blokátorov s perorálnymi blokátormi kalciových kanálov, beta-adrenergnými blokátormi, antiarytmikami (vrátane amiodarónu), glykozidmi digitalis,

parasympatomimetikami alebo guanetidínom existuje možnosť aditívnych účinkov vedúcich k hypotenzii a/alebo k znakovej bradykardii. Po aplikácii brimonidínu boli tiež veľmi zriedkavo hlásené (<1 z 10 000) prípady hypotenzie. Preto sa pri používaní COMBIGANU so systémovými

antihypertenzívami odporúča opatrnosť.

Príležitostne bola hlásená mydriáza v dôsledku súbežného podávania očných betablokátorov a adrenalínu (epinefrínu). Betablokátory môžu zvýšiť hypoglykemický účinok antidiabetík. Betablokátory môžu maskovať príznaky a symptómy hypoglykémie (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

Ak dôjde pri súbežnej liečbe betablokátormi k náhlemu vysadeniu klonidínu, môže byť zosilnená hypertenzná reakcia.

Zosilnený účinok systémových betablokátorov (napr. zníženie tepovej frekvencie, depresie) bol hlásený pri kombinovanej liečbe s CYP2D6 inhibítormi (napr. chinidínom, fluoxetínom, paroxetínom) a timololom.

Súbežné použitie betablokátorov a anestetík môže zmierniť kompenzačnú tachykardiu a zvýšiť riziko hypotenzie (viď časť 4.4), a preto musí byť anestéziológ informovaný o tom, že pacient používa COMBIGAN.

Opatrnosť je potrebná, ak je COMBIGAN používaný súbežne s jódovými kontrastnými látkami alebo s intravenózne podávaným lidokaínom.

Cimetidín, hydralazín a alkohol môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie timololu.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o hladine cirkulujúcich katecholamínov po podaní COMBIGANU. Napriek tomu sa však odporúča opatrnosť u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu ovplyvniť metabolizmus a spätné vychytávanie cirkulujúcich amínov, napr. chlórpromazín, metylfenidát, rezerpín.

Opatrnosť sa odporúča pri začatí (alebo zmene dávky) súbežnej liečby systémovým liekom (bez ohľadu na liekovú formu), ktorý môže interagovať s alfa-adrenergnými agonistami alebo zasahovať do ich účinku, napr. agonisti alebo antagonisti adrenergných receptorov (napr. izoprenalín, prazosín).

Napriek tomu, že neboli u COMBIGANU vykonané špecifické štúdie liekových interakcií, má sa zvážiť teoretická možnosť aditívneho účinku na zniženie vnútroočného tlaku pri súbežnej liečbe prostamidmi, prostaglandínmi, inhibítormi karboanhydrázy a pilokarpínom.

Brimonidín je kontraindikovaný u pacientov liečených inhibítormi monoaminooxidázy (MAO)

a pacientov používajúcich antidepresíva, ktoré ovplyvňujú noradrenergický prenos (napr. tricyklické antidepresíva a miaserín), (pozri časť 4.3). Pacienti, ktorí dostávali liečbu inhibítormi monoaminooxidázy majú po prerušení liečby počkať 14 dní, než u nich bude zahájená liečba COMBIGANOM.

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fixnej kombinácie brimonidín timolol u gravidných žien.

COMBIGAN nemá byť používaný počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Na zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Brimonidínium-tartarát

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní brimonidínium-tartarátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých maternotoxických dávkach (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti). Potenciálne riziko u ľudí nie je známe.

Timolol

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri dávkach výrazne vyšších ako sú

predpokladané dávky pri použití v klinickej praxi (pozri 5.3).

Epidemologické štúdie nepreukázali malformačné účinky, ale preukázali na riziko retardácie intrauterinného rastu a to, pokiaľ sú betablokátory podávané perorálne. Naviac boli príznaky a symptómy betablokády (napr. bradykardia, hypotenzia, respiračná tieseň a hypoglykémia) pozorované u novorodencov, ak boli matke podávané betablokátory až do doby pôrodu. Ak je

COMBIGAN podávaný v tehotenstve až do doby pôrodu, novorodenci sa majú prvé dni po narodení dôkladne monitorovať.

Dojčenie

Brimonidínium-tartarát

Nie je známe, či sa brimonidín vylučuje do materského mlieka, ale vylučuje sa do mlieka dojčiacich potkanov.

Timolol

Betablokátory sa vylučujú do materského mlieka. Avšak, pri terapeutických dávkach timololu

v očných kvapkách je nepravdepodobné, že by bolo v materskom mlieku prítomné také množstvo, aby vyvolalo klinické symptómy systémovej betablokády u dojčiat. Na zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2

COMBIGAN sa preto nemá používať u dojčiacich žien.

COMBIGAN má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

COMBIGAN môže prechodne spôsobovať rozmazané videnie, poruchy zraku, únavu a/alebo ospalosť, ktoré môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacient má pred vedením vozidiel alebo obsluhou strojov počkať, kým tieto príznaky nevymiznú.

Na základe 12-mesačných klinických údajov boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami hyperémia spojoviek (približne 15 % pacientov), ďalej pocit pálenia v oku (približne 11 % pacientov). Väčšina týchto prípadov bola stredne závažná a viedla k prerušeniu liečby len u 3,4 % respektíve 0,5

% pacientov.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas klinických štúdií s COMBIGANOM a po uvedení COMBIGANU na trh:

V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Na klasifikáciu výskytu nežiaducich účinkov sa použila táto terminológia:

Veľmi časté (≥1/10) ; Časté (≥1/100 do <1/10);

Menej časté (≥1/1,000 do <1/100); Zriedkavé (≥1/10,000 do <1/1,000); Veľmi zriedkavé (<1/10,000),

Neznáme (nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií hlásených počas klinických štúdií s COMBIGANOM a po uvedení COMBIGANU na trh

Ďalšie nežiaduce udalosti, ktoré boli pozorované u jednej zo zložiek lieku a môžu sa prípadne vyskytnúť aj po podaní COMBIGANU:

Tabuľka 2: Zoznam ďalších nežiaducich udalostí, ktoré sa pozorovali pri užívaní brimonidínu a ktoré sa môžu potenciálne vyskytnúť pri užívaní COMBIGANU

U novorodencov a dojčiat (mladších ako 2 roky), ktorým bol podávaný brimonidín ako súčasť liečby kongenitálneho glaukómu, boli hlásené príznaky predávkovania brimonidínom, ako sú strata vedomia, letargia, ospalosť, hypotenzia, hypotónia, bradykardia, hypotermia, cyanóza, bledosť, útlm dychu, depresia a apnoe (pozri časť 4.3).

Deti vo veku 2 a viac rokov, najmä tie vo veku 2 až 7 rokov a/alebo hmotnosťou ≤ 20 kg, majú byť liečené s opatrnosťou a dôkladne monitorované kvôli vysokému a závažnému výskytu ospalosti (pozri časť 4.4).

Timolol

Rovnako ako ostatné lokálne podávané očné lieky, COMBIGAN (brimonidínium-tartarát/timolol) sa absorbuje do systémového obehu. Absorpcia timololu môže spôsobiť nežiaduce účinky podobné ako pri systémových betablokátoroch.

Výskyt systémových nežiaducich reakcií po očnom podaní je nižší ako pri systémovom podaní. Na zníženie systémovej absorpcie, pozri časť 4.2.

Tabuľka 3: Zoznam ďalších nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali pri očných betablokátoroch a ktoré sa môžu potenciálne vyskytnúť pri užívaní COMBIGANU:

Nežiaduce reakcie hlásené u očných roztokových kvapiek obsahujúcich fosforečnanové pufre:

V súvislosti s používaním očných kvapiek obsahujúcich fosforečnany boli veľmi zriedkavo

u niektorých pacientov so závažne poškodenými rohovkami hlásené prípady kalcifikácie rohovky.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Zriedkavo hlásené prípady predávkovania COMBIGANOM nemali u ľudí nežiaduce následky. Liečba predávkovania zahŕňa podpornú a symptomatickú liečbu; dýchacie cesty pacienta majú zostať voľné.

Brimonidín

Očné predávkovanie (dospelí):

V prípadoch, ktoré boli hlásené, boli spravidla udalosti už uvedené v zozname nežiaducich účinkov.

Systémové predávkovanie spôsobené náhodným požitím (dospelí):

Existujú len obmedzené údaje o predávkovaní brimonidínom u dospelých. Jedinou hlásenou

nežiaducou udalosťou bola hypotenzia. Bolo hlásené, že hypotenzná epizóda bola nasledovaná hypertenziou. Pri perorálnom predávkovaní inými alfa-2-agonistami boli hlásené príznaky ako hypotenzia, asténia, zvracanie, letargia, sedácia, bradykardia, arytmia, mióza, apnoe, hypotónia, hypotermia, respiračná depresia a záchvaty.

Pediatrická populácia

Po náhodnom požití očného roztoku s obsahom brimonidínu detskými pacientmi boli zverejnené alebo hlásené závažné nežiaduce účinky. U jedincov sa vyskytli príznaky depresie CNS, dočasná kóma

alebo nízky stupeň vedomia, letargia, somnolencia, hypotónia, bradykardia, hypotermia, bledosť, respiračná depresia a apnoe a pokiaľ boli indikované, vyžadovali intenzívnu starostlivosť s intubáciou. U všetkých jedincov bolo hlásené úplné zotavenie obvykle v priebehu 6 až 24 hodín.

Timolol

Príznaky systémového predávkovania timololom zahŕňajú: bradykardiu, hypotenziu, bronchospazmu, bolesť hlavy, závraty a zástavu srdca. Štúdie u pacientov ukázali, že timolol nebol ľahko dialyzovaný.