Vocabria 600 mg Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Vocabria 3 ml/600 mg
Vocabria v injekčnej forme je indikovaná v kombinácii s rilpivirínom v injekčnej forme na liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1, HIV-1) dospelým a dospievajúcim (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacim najmenej 35 kg), ktorí sú virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) stabilným antiretrovírusovým režimom, u ktorých sa v súčasnosti alebo v minulosti nepreukázala vírusová rezistencia na lieky patriace do skupiny nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) a do skupiny inhibítorov integrázy (integrase inhibitor, INI)
a u ktorých doteraz nedošlo k virologickému zlyhaniu počas liečby NNRTI a INI (pozri
Vocabriu majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Každú injekciu má podať zdravotnícky pracovník.
Vocabria v injekčnej forme je indikovaná na liečbu infekcie vírusom HIV-1 v kombinácii
s rilpivirínom v injekčnej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s odporúčaným dávkovaním
uvedeným v preskripčných informáciách pre injekčnú formu rilpivirínu.
Pred začiatkom liečby injekčnou formou Vocabrie majú zdravotnícki pracovníci starostlivo
vybrať pacientov, ktorí súhlasia s požadovanou schémou podávania injekcií, a poučiť ich
o dôležitosti dodržiavania termínov návštev, na ktorých je plánované podanie injekcií, aby sa udržala vírusová supresia a aby sa znížilo riziko virologického „reboundu“ a možného vzniku rezistencie v dôsledku vynechania dávok.
Po ukončení liečby injekčnými formami Vocabrie a rilpivirínu je dôležité nasadiť alternatívny, plne supresívny antiretrovírusový režim najneskôr jeden mesiac po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola podávaná raz za mesiac, a najneskôr dva mesiace po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola podávaná raz za dva mesiace (pozri časť 4.4).
Zdravotnícky pracovník a pacient sa môžu rozhodnúť použiť tablety kabotegraviru ako úvodnú perorálnu liečbu pred začatím používania injekcií kabotegraviru, aby sa posúdila znášanlivosť kabotegraviru (pozri tabuľku 1) alebo môžu pristúpiť priamo k podávaniu injekčnej formy kabotegraviru (pozri odporúčané dávkovanie v tabuľke 2 pri podávaní raz za mesiac a tabuľku 3 pri podávaní raz za dva mesiace).
Dávkovanie
Dospelí a dospievajúci (vo veku najmenej 12 rokov a vážiaci najmenej 35 kg)
Úvodná perorálna liečba
V prípade podávania úvodnej perorálnej liečby sa pred začiatkom podávania injekčnej formy Vocabrie majú približne jeden mesiac (aspoň 28 dní) užívať perorálne formy kabotegraviru a rilpivirínu, aby sa posúdila znášanlivosť kabotegraviru a rilpivirínu (pozri časť 4.4). Jedna 30 mg tableta kabotegraviru sa má užívať s jednou 25 mg tabletou rilpivirínu jedenkrát denne. Keď sa tablety kabotegraviru podávajú s rilpivirínom, majú sa užívať s jedlom (pozri preskripčné informácie pre tablety kabotegraviru).
Tabuľka 1 Schéma podávania úvodnej perorálnej liečby
| ÚVODNÁ PERORÁLNA LIEČBA | |
| Liek | Jeden mesiac (aspoň 28 dní), po ktorom nasleduje začiatočná injekciaa |
| Kabotegravir | 30 mg jedenkrát denne |
| Rilpivirín | 25 mg jedenkrát denne |
a pozri tabuľku 2 pre schému podávania raz za mesiac a tabuľku 3 pre schému podávania raz za dva mesiace.
Injekcie podávané raz za mesiac
Začiatočná injekcia (600 mg zodpovedajúcich 3 ml dávke)
Odporúčaná začiatočná dávka injekčnej formy Vocabrie je jedna 600 mg intramuskulárna injekcia podaná v posledný deň súčasnej antiretrovírusovej liečby alebo úvodnej perorálnej liečby. Injekcia
Vocabrie a injekcia rilpivirínu sa majú podať do gluteálneho svalu do odlišných miest vpichu na tej istej návšteve.
Pokračovacia injekcia (400 mg zodpovedajúcich 2 ml dávke)
Po podaní začiatočnej injekcie je pokračovacia dávka injekčnej formy Vocabrie jedna 400 mg intramuskulárna injekcia podávaná raz za mesiac. Injekcia Vocabrie a injekcia rilpivirínu sa majú podať do gluteálneho svalu do odlišných miest vpichu na tej istej návšteve. Pacientom sa môžu injekcie podať najviac 7 dní pred alebo 7 dní po termíne plánovaného podania 400 mg injekcie raz za mesiac.
Tabuľka 2 Odporúčaná schéma s intramuskulárnymi injekciami podávanými raz za mesiac
| ZAČIATOČNÁ INJEKCIA | POKRAČOVACIA INJEKCIA | |
| Liek | Začnite podávať injekcie v posledný deň buď súčasnej ART liečby, alebo úvodnej perorálnej liečby (ak sapodávala) | Jeden mesiac po začiatočnej injekciia ďalej raz za mesiac |
| Vocabria | 600 mg | 400 mg |
| Rilpivirín | 900 mg | 600 mg |
Injekcie podávané raz za dva mesiace
Začiatočné injekcie - podané s odstupom jedného mesiaca (600 mg)
Odporúčaná začiatočná dávka injekčnej formy Vocabrie je jedna 600 mg intramuskulárna injekcia podaná v posledný deň súčasnej antiretrovírusovej liečby alebo úvodnej perorálnej liečby.
O jeden mesiac neskôr sa má podať druhá intramuskulárna 600 mg injekcia Vocabrie. Pacientom sa môže druhá 600 mg začiatočná injekcia podať najviac 7 dní pred alebo 7 dní po termíne jej plánovaného podania.
Injekcia Vocabrie a injekcia rilpivirínu sa majú podať do gluteálneho svalu do odlišných miest vpichu
na tej istej návšteve.
Pokračovacie injekcie - podávané s odstupom 2 mesiacov (600 mg)
Po podaní začiatočných injekcií je odporúčaná pokračovacia dávka injekčnej formy Vocabrie jedna 600 mg intramuskulárna injekcia podávaná raz za dva mesiace. Injekcia Vocabrie a injekcia rilpivirínu sa majú podať do gluteálneho svalu do odlišných miest vpichu na tej istej návšteve. Pacientom sa môžu injekcie podať najviac 7 dní pred alebo 7 dní po termíne plánovaného podania 600 mg injekcie raz za dva mesiace.
Tabuľka 3 Odporúčaná schéma s intramuskulárnymi injekciami podávanými raz za dva mesiace
| ZAČIATOČNÉ INJEKCIE | POKRAČOVACIE INJEKCIE | |
| Liek | Začnite podávať injekcie v posledný deň buď súčasnej ART liečby, alebo úvodnej perorálnej liečby (ak sa podávala). Po uplynutí jedného mesiaca sa má podať druházačiatočná injekcia. | Dva mesiace po poslednej začiatočnej injekcii a ďalej každé dva mesiace |
| Vocabria | 600 mg | 600 mg |
| Rilpivirín | 900 mg | 900 mg |
Odporúčania na dávkovanie pri prechode z injekcií podávaných raz za mesiac na injekcie podávané raz za dva mesiace
Pacientom, ktorí prechádzajú zo schémy s pokračovacími injekciami podávanými raz za mesiac na schému s pokračovacími injekciami podávanými raz za dva mesiace, sa má podať jednorazová 600 mg intramuskulárna injekcia kabotegraviru po jednom mesiaci od podania poslednej 400 mg pokračovacej injekcie a potom sa im má podávať 600 mg raz za dva mesiace.
Odporúčania na dávkovanie pri prechode z injekcií podávaných raz za dva mesiace na injekcie podávané raz za mesiac
Pacientom, ktorí prechádzajú zo schémy s pokračovacími injekciami podávanými raz za dva mesiace na schému s pokračovacími injekciami podávanými raz za mesiac, sa má podať jednorazová 400 mg intramuskulárna injekcia kabotegraviru po 2 mesiacoch od podania poslednej 600 mg pokračovacej injekcie a potom sa im má podávať 400 mg raz za mesiac.
Vynechané dávky
U pacientov, ktorí vynechajú návštevu, na ktorej je plánované podanie injekcií, sa má znovu zhodnotiť klinický stav pre uistenie sa, že opätovné začatie liečby je aj naďalej vhodné. Odporúčania
na dávkovanie po vynechanej injekcii, pozri tabuľky 4 a 5.
Vynechanie injekcie podávanej raz za mesiac
Ak má pacient v úmysle dostaviť sa na návštevu, na ktorej je plánované podanie injekcie Vocabrie, s viac ako 7-dňovým oneskorením, môže sa použiť perorálna liečba (jedna 30 mg tableta kabotegraviru a jedna 25 mg tableta rilpivirínu jedenkrát denne) na nahradenie najviac 2 po sebe nasledujúcich návštev, na ktorých je plánované podanie injekcie raz za mesiac. K dispozícii sú obmedzené údaje o perorálnom premostení inou plne supresívnou antiretrovírusovou liečbou (antiretroviral therapy, ART) (založenou najmä na INI), pozri časť 5.1. V prípade perorálnej liečby trvajúcej dlhšie ako dva mesiace sa odporúča alternatívny perorálny režim.
Prvá dávka perorálnej liečby sa má užiť po jednom mesiaci (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie Vocabrie a poslednej injekcie rilpivirínu. Injekcie sa majú znovu začať podávať v deň ukončenia perorálnej liečby, ako je odporúčané v tabuľke 4.
Tabuľka 4 Odporúčania na dávkovanie injekčnej formy Vocabrie po vynechaných injekciách alebo po perorálnej liečbe u pacientov, ktorým sa injekcia podáva raz za mesiac
| Čas, ktorý uplynulod poslednej injekcie | Odporúčanie |
| ≤ 2 mesiace: | Čo najskôr pokračujte v schéme so 400 mg injekciou podávanou raz za mesiac |
| > 2 mesiace: | Pacientovi znovu podajte 600 mg začiatočnú dávku a potompokračujte v dodržiavaní schémy so 400 mg injekciou podávanou raz za mesiac. |
Vynechanie injekcie podávanej raz za dva mesiace
Ak má pacient v úmysle dostaviť sa na návštevu, na ktorej je plánované podanie injekcie Vocabrie, s viac ako 7-dňovým oneskorením, môže sa použiť perorálna liečba (jedna 30 mg tableta kabotegraviru a jedna 25 mg tableta rilpivirínu jedenkrát denne) na nahradenie jednej návštevy,
na ktorej je plánované podanie injekcie raz za dva mesiace. K dispozícii sú obmedzené údaje
o perorálnom premostení inou plne supresívnou antiretrovírusovou liečbou (antiretroviral therapy, ART) (založenou najmä na INI), pozri časť 5.1. V prípade perorálnej liečby trvajúcej dlhšie ako dva mesiace sa odporúča alternatívny perorálny režim.
Prvá dávka perorálnej liečby sa má užiť po dvoch mesiacoch (+/- 7 dní) od podania poslednej injekcie kabotegraviru a poslednej injekcie rilpivirínu. Injekcie sa majú znovu začať podávať v deň ukončenia perorálnej liečby, ako je odporúčané v tabuľke 5.
Tabuľka 5 Odporúčania na dávkovanie injekčnej formy Vocabrie po vynechaných injekciách alebo po perorálnej liečbe u pacientov, ktorým sa injekcia podáva raz za dva mesiace
| Vynechaná injekciaNávšteva | Čas, ktorý uplynulod poslednej injekcie | Odporúčanie (všetky injekcie majú objem 3 ml) |
| 2. injekcia | ≤ 2 mesiace | Čo najskôr podajte 600 mg injekciu a potom pokračujte v schéme s injekciou podávanou raz za dva mesiace. |
| > 2 mesiace | Pacientovi znovu podajte 600 mg začiatočnú dávku a o mesiac neskôr mu podajte druhú 600 mg začiatočnú injekciu. Potom pokračujte v schémes injekciou podávanou raz za dva mesiace. | |
| 3. injekcia aleboďalšia injekcia | ≤ 3 mesiace | Čo najskôr podajte 600 mg injekciu a potompokračujte v schéme s injekciou podávanou raz za dva mesiace. |
| > 3 mesiace | Pacientovi znovu podajte 600 mg začiatočnú dávku a o mesiac neskôr mu podajte druhú 600 mg začiatočnú injekciu. Potom pokračujte v schémes injekciou podávanou raz za dva mesiace. |
Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. K dispozícii sú obmedzené údaje
o použití kabotegraviru u pacientov vo veku 65 rokov a starších (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou (klírens kreatinínu ≥ 60 až < 90 ml/min), stredne závažnou (klírens kreatinínu
≥ 30 až < 60 ml/min) alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až
< 30 ml/min a bez potreby dialýzy [pozri časť 5.2]) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek, ktorí podstupovali liečbu nahrádzajúcu funkciu obličky. Keďže kabotegravir sa viaže na bielkoviny vo viac ako 99 %,
nepredpokladá sa, že dialýza zmení expozíciu kabotegraviru. Ak sa kabotegravir podáva pacientovi,
ktorý podstupuje liečbu nahrádzajúcu funkciu obličiek, má sa používať s opatrnosťou.
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie [pozri časť 5.2]). Ak sa kabotegravir podáva pacientovi so závažnou poruchou funkcie pečene, má sa používať s opatrnosťou.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Vocabrie u detí vo veku menej ako 12 rokov a u dospievajúcich vážiacich
menej ako 35 kg neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje. Spôsob podávania
Na intramuskulárne použitie. Je potrebné dbať na to, aby nedošlo k neúmyselnému podaniu injekcie do krvnej cievy.
Pokyny na podanie, pozri „Pokyny na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa. Tieto pokyny sa majú počas prípravy injekčnej suspenzie dôsledne dodržiavať, aby nedošlo k vytečeniu suspenzie.
Injekcia Vocabrie sa má vždy podávať súbežne s injekciou rilpivirínu. Poradie injekcií nie je dôležité. Pri podávaní injekcie Vocabrie majú zdravotnícki pracovníci zohľadniť index telesnej hmotnosti
(Body Mass Index, BMI) pacienta, aby sa zaistilo, že dĺžka injekčnej ihly postačuje na dosiahnutie
gluteálneho svalu.
Injekčnú liekovku pevne uchopte a silno ňou traste celých 10 sekúnd. Prevráťte injekčnú liekovku hore dnom a skontrolujte resuspendovaný liek. Má mať vzhľad homogénnej suspenzie. Ak suspenzia nie je homogénna, injekčnou liekovkou znovu traste. Prítomnosť malých vzduchových bubliniek je normálna.
Injekcie sa musia podať do ventrogluteálnej (odporúčaná) alebo dorzogluteálnej oblasti.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné použitie s rifampicínom, rifapentínom, karbamazepínom, oxkarbazepínom, fenytoínom alebo fenobarbitalom (pozri časť 4.5).
Riziko vzniku rezistencie po ukončení liečby
Aby sa minimalizovalo riziko vzniku vírusovej rezistencie, je dôležité nasadiť alternatívny, plne supresívny antiretrovírusový režim najneskôr jeden mesiac po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola podávaná raz za mesiac, a najneskôr dva mesiace po poslednej injekcii Vocabrie, keď bola podávaná raz za dva mesiace.
V prípade podozrenia na virologické zlyhanie sa má alternatívny režim nasadiť čo najskôr. Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie
Zvyšková koncentrácia kabotegraviru môže zostať v systémovej cirkulácii pacientov počas dlhodobejšieho obdobia (až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie), preto majú lekári po ukončení liečby
týmto liekom vziať do úvahy, že pre injekčnú formu Vocabrie je charakteristické predĺžené uvoľňovanie liečiva (pozri časti 4.5, 4.6, 4.7 a 4.9).
Východiskové faktory súvisiace s virologickým zlyhaním
Pred začiatkom liečby je potrebné vziať do úvahy, že analýzy viacerých premenných ukázali, že
kombinácia najmenej 2 z nasledujúcich východiskových faktorov (t. j. faktorov prítomných
pred začiatkom liečby) môže súvisieť so zvýšeným rizikom virologického zlyhania: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín v anamnéze, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2. Dostupné údaje naznačujú, že virologické zlyhanie sa vyskytuje častejšie, keď sa títo pacienti liečia podľa dávkovacej schémy raz za 2 mesiace v porovnaní s dávkovacou schémou raz za mesiac. U pacientov s neúplnými alebo neurčitými údajmi o predchádzajúcej liečbe, u ktorých sa pred liečbou netestovala rezistencia, je potrebná opatrnosť v prípade, že majú buď BMI ≥ 30 kg/m2, alebo podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 (pozri časť 5.1).
Závažné kožné nežiaduce reakcie (Severe cutaneous adverse reactions, SCAR)
V súvislosti s liečbou kabotegravirom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie Stevensov- Johnsonov syndróm (SJS) a toxická epidermálna nekrolýza (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo smrteľné.
V čase predpisovania lieku je potrebné pacientov upozorniť na prejavy a príznaky kožných reakcií a pozorne ich sledovať. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, kabotegravir sa má okamžite vysadiť a má sa zvážiť alternatívna liečba (podľa potreby). Ak sa u pacienta po použití kabotegraviru vyvinie závažná reakcia, ako je SJS alebo TEN, liečba kabotegravirom sa u tohto pacienta už nikdy nesmie opakovať.
Reakcie z precitlivenosti
Reakcie z precitlivenosti boli hlásené v súvislosti s inhibítormi integrázy vrátane kabotegraviru. Tieto reakcie boli charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane poškodenia pečene. Podávanie Vocabrie a iných podozrivých liekov sa má ihneď ukončiť, ak sa objavia prejavy alebo príznaky precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale nie výlučne, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, orálnymi léziami, konjunktivitídou, opuchom tváre, hepatitídou, eozinofíliou alebo angioedémom). Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz a začať vhodná liečba. (Pozri časti 4.2, Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie, 4.8 a 5.1.)
Hepatoxicita
U obmedzeného počtu pacientov, ktorí boli liečení Vocabriou a u ktorých bolo alebo nebolo prítomné už existujúce ochorenie pečene, bola hlásená hepatotoxicita (pozri časť 4.8). Podávanie úvodnej perorálnej liečby kabotegravirom sa používalo v klinických štúdiách na pomoc pri identifikácii pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku hepatotoxicity.
V prípade podozrenia na hepatotoxicitu sa odporúča sledovanie biochemických parametrov pečene
a liečba Vocabriou sa má ukončiť (pozri Dlhodobo pôsobiace vlastnosti injekčnej formy Vocabrie). Súbežná infekcia HBV/HCV
Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B boli zo štúdií s Vocabriou vylúčení. Neodporúča sa začať liečbu Vocabriou u pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú riadiť aktuálnymi odporúčaniami pre liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B.
K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C sa odporúča sledovanie funkcie pečene.
Interakcie s inými liekmi
Je potrebná opatrnosť pri predpisovaní injekčnej formy Vocabrie s liekmi, ktoré môžu znížiť jej expozíciu (pozri časť 4.5).
Súbežné použitie injekčnej formy Vocabrie s rifabutínom sa neodporúča (pozri časť 4.5). Syndróm imunitnej reaktivácie
U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Oportúnne infekcie
Pacientov treba upozorniť na to, že Vocabria alebo akákoľvek iná antiretrovírusová terapia nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie
infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú
skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV. Pomocné látky
Tento liek obsahuje polysorbát 20 (pozri časť 2), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.
Vocabria v injekčnej forme je indikovaná na liečbu infekcie vírusom HIV-1 v kombinácii s rilpivirínom v injekčnej forme, preto je potrebné oboznámiť sa s interakciami uvedenými v preskripčných informáciách pre injekčnú formu rilpivirínu.
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku kabotegraviru
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1 a v menšom rozsahu prostredníctvom UGT1A9. Očakáva sa, že lieky, ktoré sú silnými induktormi UGT1A1 alebo UGT1A9, znižujú plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo vedie
k nedostatočnej účinnosti (pozri časť 4.3 a tabuľku 6 uvedenú nižšie). U pomalých metabolizátorov UGT1A1, reprezentujúcich maximálnu klinickú inhibíciu UGT1A1, sa priemerné hodnoty AUC, Cmax a Ctau perorálne podávaného kabotegraviru zvýšili až 1,5-násobne. Vplyv inhibítora UGT1A1 môže byť mierne výraznejší, avšak vzhľadom na bezpečnostné rozmedzie kabotegraviru sa nepredpokladá, že toto zvýšenie bude klinicky významné. V prítomnosti inhibítorov UGT1A1 (napr. atazanavir, erlotinib, sorafenib) sa preto neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania Vocabrie.
Kabotegravir je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu
pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), avšak vzhľadom na jeho vysokú permeabilitu sa neočakáva žiadna zmena v absorpcii, keď sa podáva súbežne buď s inhibítormi P-gp, alebo BCRP.
Vplyv kabotegraviru na farmakokinetiku iných liekov
V podmienkach in vivo kabotegravir nemal vplyv na midazolam, skúšobný substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A4. V podmienkach in vitro kabotegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.
V podmienkach in vitro kabotegravir inhiboval transportéry organických aniónov (organic anion transporters, OAT)1 (IC50 = 0,81 µmol/l) a OAT3 (IC50 = 0,41 µmol/l). Preto sa odporúča opatrnosť, keď sa podáva súbežne s liekmi s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú substrátmi OAT1/3
(napr. s metotrexátom).
Injekčné formy Vocabrie a rilpivirínu sú určené na použitie ako kompletný režim liečby infekcie HIV-1 a nemajú sa podávať s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie HIV. Nasledujúce informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi sú poskytnuté
pre prípad, že sa podávanie injekčných foriem Vocabrie a rilpivirínu ukončí a je potrebné nasadiť alternatívnu antivírusovú liečbu (pozri časť 4.4). Na základe profilu liekových interakcií
v podmienkach in vitro a v klinických štúdiách sa nepredpokladá, že kabotegravir zmení koncentrácie iných antiretrovírusových liekov zahŕňajúcich inhibítory proteázy, nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory integrázy, inhibítory vstupu (inhibítory vstupu HIV do bunky [entry inhibitors]) alebo ibalizumab.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s injekčnou formou kabotegraviru. Údaje o liekových interakciách uvedené v tabuľke 6 sú získané zo štúdií s perorálnou formou kabotegraviru (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).
Tabuľka 6 Liekové interakcie
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivirotiká proti HIV-1 | ||
| Nenukleozidový | Kabotegravir ↔ | Etravirín významne nezmenil plazmatickú |
| inhibítor reverznej | AUC ↑ 1 % | koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna |
| transkriptázy: | Cmax ↑ 4 % | úprava dávkovania Vocabrie, keď sa injekčná |
| etravirín | Cτ ↔ 0 % | forma nasadzuje po používaní etravirínu. |
| Nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy: rilpivirín | Kabotegravir ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 14 % | Rilpivirín významne nezmenil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania injekčnej formy Vocabrie, keď sa podáva súbežne s rilpivirínom. |
| Rilpivirín ↔AUC ↓ 1 %Cmax ↓ 4 %Cτ ↓ 8 % | ||
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín | Kabotegravir ↓ | Induktory metabolických enzýmov môžu |
| Oxkarbazepín | významne znížiť plazmatickú koncentráciu | |
| Fenytoín | kabotegraviru. Súbežné použitie je | |
| Fenobarbital | kontraindikované (pozri časť 4.3). | |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín | Kabotegravir ↓AUC ↓ 59 %Cmax ↓ 6 % | Rifampicín významne znížil plazmatickú koncentráciu kabotegraviru, čo pravdepodobne vedie k strate terapeutického účinku. Odporúčania na dávkovanie pri súbežnom podávaní Vocabries rifampicínom neboli stanovené a súbežné podávanie Vocabrie s rifampicínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifapentín | Kabotegravir ↓ | Rifapentín môže významne znížiť plazmatickúkoncentráciu kabotegraviru. Súbežné použitie je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Rifabutín | Kabotegravir ↓AUC ↓ 21 %Cmax ↓ 17 %Cτ ↓ 26 % | Rifabutín môže znížiť plazmatickú koncentráciukabotegraviru. Súbežnému použitiu sa má vyhnúť. |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol (EE) a levonorgestrel (LNG) | EE ↔AUC ↑ 2 %Cmax ↓ 8 % Cτ ↔ 0 %LNG ↔AUC ↑ 12 %Cmax ↑ 5 %Cτ ↑ 7 % | Kabotegravir nezmenil plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a levonorgestrelu v klinicky významnej miere. Nie je potrebná žiadna úprava dávkovania perorálnych kontraceptív, keď sa podávajú súbežne s Vocabriou. |
Gravidita
K dispozícii je obmedzené množstvo údajov o použití kabotegraviru u gravidných žien. Vplyv Vocabrie na graviditu u ľudí nie je známy.
Kabotegravir nebol teratogénny, keď bol skúmaný u gravidných potkanov a králikov, ale pri expozíciách vyšších ako sú tie, ktoré sa dosahujú pri terapeutickej dávke, sa preukázala
reprodukčná toxicita u zvierat (pozri časť 5.3). Význam tohto zistenia pre graviditu u ľudí nie je známy.
Injekčnú formu Vocabrie sa neodporúča používať počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos neprevyšuje možné riziko pre plod.
Kabotegravir bolo možné zistiť v systémovej cirkulácii počas až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie
po podaní injekcie (pozri časť 4.4).
Dojčenie
Na základe údajov získaných u zvierat sa predpokladá, že kabotegravir sa vylučuje do ľudského mlieka, hoci u ľudí to nebolo potvrdené. Kabotegravir môže byť prítomný v ľudskom mlieku počas až 12 mesiacov alebo ešte dlhšie po poslednej injekcii kabotegraviru.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve kabotegraviru na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie
na zvieratách nepreukázali žiadny vplyv kabotegraviru na samčiu ani samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Pacientov treba informovať, že počas liečby injekčnou formou Vocabrie boli hlásené závraty, únava a somnolencia. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na injekčnú formu Vocabrie.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami (adverse reactions, AR) boli reakcie v mieste podania
injekcie, bolesť hlavy a pyrexia5.
V súvislosti s liečbou kabotegravirom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) SJS a TEN (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
AR zistené pri kabotegravire alebo rilpiviríne sú uvedené v tabuľke 7 podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Tabuľka 7 Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií1
| Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) MedDRA | Kategória frekvencie | AR pri režime s Vocabriou + rilpivirínom |
| Poruchy imunitného systému | Menej časté | Precitlivenosť* |
| Psychické poruchy | Časté | Depresia Úzkosť Nezvyčajné snyInsomnia |
| Menej časté | Pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky (najmä u pacientov, ktorí užmajú psychické ochorenie v anamnéze) | |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Bolesť hlavy |
| Časté | Závraty | |
| Menej časté | SomnolenciaVazovagálne reakcie (ako odpoveďna podanie injekcií) | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Časté | Nauzea Vracanie Bolesť brucha2 FlatulenciaHnačka |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Menej časté | Hepatotoxicita |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Časté | Vyrážka3 |
| Menej časté | Urtikária* Angioedém* | |
| Veľmi zriedkavé | Stevensov-Johnsonov syndróm*, toxická epidermálna nekrolýza* | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Časté | Myalgia |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Reakcie v mieste podania injekcie (bolesť4a diskomfort, uzlík, indurácia) Pyrexia5 |
| Časté | Reakcie v mieste podania injekcie (opuch, erytém, pruritus, krvná podliatina, pocit tepla, hematóm)Únava Asténia |
| Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC)MedDRA | Kategória frekvencie | AR pri režime s Vocabriou + rilpivirínom |
| Malátnosť | ||
| Menej časté | Reakcie v mieste podania injekcie (celulitída, absces, necitlivosť, krvácanie,zmena sfarbenia kože) | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená telesná hmotnosť |
| Menej časté | Zvýšené hladiny transamináz Zvýšená hladina bilirubínu v krvi |
1 Frekvencia identifikovaných AR je založená na všetkých hlásených prípadoch výskytu nežiaducich udalostí a neobmedzuje sa na nežiaduce reakcie, ktoré skúšajúci lekár považoval za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s liečbou.
2 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: bolesť brucha, bolesť v hornej
časti brucha.
3 Vyrážka zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulózna vyrážka, pruritická vyrážka.
4 Zriedkavo môže viesť k dočasnej poruche chôdze.
5 Pyrexia zahŕňa nasledujúce skupinové preferované výrazy MedDRA: pocit horúčavy, zvýšená telesná teplota. Väčšina prípadov pyrexie bola hlásená do jedného týždňa po injekcii.
* Pozri časť 4.4.
Celkový bezpečnostný profil v 96. a 124. týždni v štúdii FLAIR bol konzistentný s bezpečnostným profilom pozorovaným v 48. týždni, pričom neboli zistené žiadne nové bezpečnostné informácie. V predĺženej fáze štúdie FLAIR sa nezistili žiadne nové bezpečnostné problémy spojené s vynechaním úvodnej perorálnej liečby a pristúpením priamo k režimu podávania injekčnej formy Vocabrie a rilpivirínu (pozri časť 5.1).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Lokálne reakcie v mieste podania injekcie (injection site reactions, ISR)
Až 1 % osôb predčasne ukončilo liečbu Vocabriou plus rilpivirínom z dôvodu ISR. Keď boli injekcie podávané raz za mesiac, až 84 % osôb hlásilo reakcie v mieste podania injekcie; hlásených bolo
6 815 ISR na 30 393 podaných injekcií. Keď boli injekcie podávané raz za dva mesiace, reakcie v mieste podania injekcie hlásilo 76 % pacientov; hlásených bolo 2 507 ISR na 8 470 podaných injekcií.
Z hľadiska závažnosti boli reakcie zvyčajne mierne (1. stupeň, 70 % - 75 % osôb) alebo stredne závažné (2. stupeň, 27 % - 36 % osôb). U 3 - 4 % osôb sa vyskytli závažné (3. stupeň) ISR. Medián trvania ISR všetkých stupňov bol 3 dni. Percento osôb, ktoré hlásili ISR, v priebehu času klesalo.
Zvýšená telesná hmotnosť
Pri hodnotení v 48. týždni bol u osôb v štúdiách FLAIR a ATLAS, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom, medián prírastku telesnej hmotnosti 1,5 kg; u osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšej antiretrovírusovej liečbe (current antiretroviral therapy, CAR), bol medián prírastku 1 kg (analýza súhrnných údajov). V štúdiách FLAIR a ATLAS hodnotených jednotlivo bol medián prírastku telesnej hmotnosti v liečebných skupinách s Vocabriou plus rilpivirínom 1,3 kg a 1,8 kg v uvedenom poradí,
v porovnaní s 1,5 kg a 0,3 kg v liečebných skupinách s CAR.
Pri hodnotení v 48. týždni bol v štúdii ATLAS-2M medián prírastku telesnej hmotnosti 1,0 kg
v liečebnej skupine s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za mesiac aj v liečebnej skupine
s Vocabriou plus rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace.
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Počas liečby Vocabriou plus rilpivirínom boli pozorované malé, neprogredujúce zvýšenia hladiny celkového bilirubínu (bez klinických príznakov žltačky). Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky významné, pretože pravdepodobne odzrkadľujú kompetíciu medzi kabotegravirom a nekonjugovaným bilirubínom o spoločnú cestu vylučovania (sprostredkovanú UGT1A1).
U osôb, ktoré boli liečené Vocabriou plus rilpivirínom počas klinických štúdií, boli pozorované zvýšené hladiny transamináz (ALT/AST). Tieto vzostupy boli prisudzované hlavne akútnej vírusovej hepatitíde. U niekoľkých osôb, ktoré dostávali perorálnu liečbu, došlo k vzostupom hladín transamináz, ktoré boli prisudzované suspektnej hepatotoxicite súvisiacej s liekom; tieto zmeny boli reverzibilné po ukončení liečby (pozri časť 4.4).
Počas klinických skúšaní s Vocabriou plus rilpivirínom bola pozorovaná zvýšená hladina lipázy; vzostupy hladiny lipázy 3. a 4. stupňa sa vyskytovali častejšie počas liečby Vocabriou plus rilpivírínom v porovnaní s CAR. Tieto vzostupy boli zvyčajne asymptomatické a neviedli
k predčasnému ukončeniu liečby Vocabriou plus rilpivirínom. V štúdii ATLAS-2M bol hlásený jeden prípad fatálnej pankreatitídy, ktorý bol spojený so vzostupom hladiny lipázy 4. stupňa a s faktormi sťažujúcimi posúdenie (vrátane pankreatitídy v anamnéze), pri ktorom sa nedala vylúčiť kauzálna súvislosť s režimom s injekciami Vocabrie a rilpivirínu.
Pediatrická populácia
Na základe analýzy údajov v 16. týždni (kohorta 1C, n = 30) a v 24. týždni (kohorta 2, n = 144) štúdie MOCHA (IMPAACT 2017) u dospievajúcich (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacich 35 kg alebo viac) neboli zistené žiadne nové bezpečnostné problémy v porovnaní s bezpečnostným profilom stanoveným u dospelých.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania Vocabriou. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má
podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.
Je známe, že kabotegravir sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny v plazme; preto nie je pravdepodobné, že dialýza bude užitočná pri odstraňovaní lieku z organizmu. Pri liečbe predávkovania Vocabriou sa má vziať do úvahy dlhodobejšia expozícia lieku po podaní injekcie.
Farmakologické vlastnosti - Vocabria 3 ml/600 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, inhibítory integrázy, ATC kód: J05AJ04.
Mechanizmus účinku
Kabotegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu
vírusu HIV-1, pričom hodnoty priemernej koncentrácie kabotegraviru potrebnej na zníženie replikácie vírusu o 50 % (EC50) boli 0,22 nmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), 0,74 nmol/l v 293T bunkách a 0,57 nmol/l v MT-4 bunkách. Kabotegravir vykazoval antivírusovú aktivitu v bunkovej kultúre proti skupine 24 HIV-1 klinických izolátov
(tri v každej skupine M podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a tri v skupine O), pričom hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 0,02 nmol/l do 1,06 nmol/l pre HIV-1. Hodnoty EC50 kabotegraviru proti trom HIV-2 klinickým izolátom boli v rozmedzí od 0,10 nmol/l do 0,14 nmol/l. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov s infekciou vírusom HIV-2.
Antivírusová aktivita v kombinácii s inými liekmi
Žiadne lieky s inherentnou aktivitou proti HIV nepôsobili antagonisticky proti antiretrovírusovej aktivite kabotegraviru (hodnotenia v podmienkach in vitro sa uskutočnili v kombinácii s rilpivirínom, lamivudínom, tenofovirom a emtricitabínom).
Rezistencia v podmienkach in vitro
Izolácia z divokého typu vírusu HIV-1 a aktivita proti rezistentným kmeňom: Počas 112-dňového pasážovania kmeňa IIIB neboli pozorované vírusy, u ktorých bola hodnota EC50 kabotegraviru zvýšená > 10-násobne. Nasledujúce mutácie v integráze (IN) sa objavili po pasážovaní divokého typu vírusu HIV-1 (s polymorfizmom T124A) v prítomnosti kabotegraviru: Q146L (násobná zmena hodnoty EC50 [fold change, FC] v rozmedzí 1,3 - 4,6), S153Y (FC v rozmedzí 2,8 - 8,4) a I162M
(FC = 2,8). Ako je poznamenané vyššie, detekcia T124A predstavuje selekciu už existujúceho minoritného variantu, ktorý nemá odlišnú citlivosť na kabotegravir. Pri pasážovaní kmeňa NL-432 divokého typu vírusu HIV-1 v prítomnosti kabotegraviru v koncentrácii 6,4 nmol/l neboli
až do 56. dňa vyselektované žiadne substitúcie aminokyselín v oblasti kódujúcej integrázu.
Spomedzi viacerých mutantov bola najvyššia FC pozorovaná u mutantov prechovávajúcich mutáciu Q148K alebo Q148R. Kombinácia mutácií E138K/Q148H viedla k 0,92-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir, ale E138K/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti a E138K/Q148K viedla k 81-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. G140C/Q148R viedla k 22-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir a G140S/Q148R viedla k 12-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Kým mutácia N155H nezmenila citlivosť na kabotegravir, kombinácia mutácií N155H/Q148R viedla k 61-násobnému zníženiu citlivosti na kabotegravir. Iné viaceré mutanty, ktoré viedli k FC medzi
5 a 10, prechovávali mutácie: T66K/L74M (FC = 6,3), G140S/Q148K (FC = 5,6), G140S/Q148H (FC = 6,1) a E92Q/N155H (FC = 5,3).
Rezistencia v podmienkach in vivo
Počet osôb, ktoré spĺňali kritériá pre potvrdené virologické zlyhanie (Confirmed Virologic Failure, CVF), bol nízky naprieč súhrnne hodnotenými klinickými skúšaniami FLAIR a ATLAS. Analýza súhrnných údajov zahŕňala 7 osôb s CVF pri liečbe kabotegravirom plus rilpivirínom (7/591, 1,2 %) a 7 osôb s CVF pri pokračovaní vo vtedajšom antiretrovírusovom režime (7/591, 1,2 %). Tri osoby
s CVF, ktoré boli liečené kabotegravirom plus rilpivirínom v štúdii FLAIR a u ktorých boli dostupné údaje o rezistencii, mali podtyp (vírusu HIV-1) A1. Okrem toho sa u 2 z týchto 3 osôb s CVF zistila substitúcia Q148R súvisiaca s rezistenciou na inhibítory integrázy, objavujúca sa počas liečby, zatiaľ čo u jednej z týchto troch osôb sa zistila substitúcia G140R spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých 3 osôb s CVF bola prítomná jedna substitúcia súvisiaca
s rezistenciou na rilpivirín: K101E, E138E/A/K/T alebo E138K, a u dvoch z týchto troch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. Tri osoby s CVF v štúdii ATLAS mali podtyp (vírusu HIV-1) A, A1 a AG. U jednej z týchto troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná substitúcia N155H súvisiaca s rezistenciou na INI a spojená so zníženou fenotypovou citlivosťou na kabotegravir. U všetkých troch osôb s CVF bola v čase zlyhania prítomná jedna substitúcia
súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín: E138A, E138E/K alebo E138K, a preukázala sa u nich znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U dvoch z týchto troch osôb s CVF boli v čase zlyhania zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, ktoré u nich boli zistené aj pred začiatkom skúšanej liečby (baseline) v HIV-1 DNA v PBMC. Siedma osoba s CVF (FLAIR) nedostala žiadnu injekciu.
Substitúcie súvisiace s rezistenciou na dlhodobo pôsobiacu injekčnú formu kabotegraviru, pozorované v súhrnne hodnotených klinických skúšaniach ATLAS a FLAIR, boli G140R (n = 1), Q148R (n = 2) a N155H (n = 1).
V štúdii ATLAS-2M splnilo kritéria pre CVF do 48. týždňa 10 osôb: 8 osôb (1,5 %) v skupine s Q8W (t. j. s injekciami podávanými raz za 2 mesiace) a 2 osoby (0,4 %) v skupine s Q4W (t. j. s injekciami podávanými raz za mesiac). Osem osôb splnilo kritériá pre CVF pri hodnotení vykonanom
v 24. týždni alebo pred 24. týždňom.
V skupine s Q8W sa pred začiatkom skúšanej liečby u 5 osôb zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, a to Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A alebo E138E/A, a u 1 osoby bola prítomná mutácia súvisiaca s rezistenciou na kabotegravir, a to G140G/R (navyše k mutácii súvisiacej s rezistenciou na rilpivirín, Y188Y/F/H/L). V čase hodnotenia podozrenia na virologické zlyhanie (suspected virologic failure, SVF) sa v skupine s Q8W u 6 osôb zistili mutácie súvisiace
s rezistenciou na rilpivirín, pričom u 2 osôb sa navyše zistila mutácia K101E a u 1 osoby sa navyše zistila mutácia E138E/K od hodnotenia pred začiatkom skúšanej liečby do času hodnotenia SVF. FC rilpivirínu bola vyššia ako biologická hraničná hodnota u 7 osôb a bola v rozmedzí od 2,4 do 15. U 5 zo 6 osôb, u ktorých sa zistila substitúcia súvisiaca s rezistenciou na rilpivirín, boli prítomné aj substitúcie súvisiace s rezistenciou na inhibítory integrázy (integrase strand transfer inhibitor [inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI), a to N155H (n = 2); Q148R;
Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI sa zistila
u 4 zo 7 osôb. U jednej osoby nebola úspešná genotypizácia a fenotypizácia integrázy a u ďalšej osoby neboli dostupné údaje o fenotypovej rezistencii na kabotegravir. U týchto osôb v skupine s Q8W bola FC v rozmedzí od 0,6 do 9,1 pre kabotegravir, od 0,8 do 2,2 pre dolutegravir a od 0,8 do 1,7
pre biktegravir.
V skupine s Q4W sa pred začiatkom skúšanej liečby u žiadnej osoby nezistili substitúcie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín alebo na INSTI. U jednej osoby sa zistila substitúcia G190Q súvisiaca
s rezistenciou na NNRTI v kombinácii s polymorfizmom V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI. V čase hodnotenia SVF sa u jednej osoby zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín objavujúce sa počas liečby, a to K101E + M230L, a u ďalšej osoby sa navyše k opätovne potvrdeným substitúciám G190Q + V189I súvisiacim s rezistenciou na NNRTI zistila aj substitúcia V179V/I.
U oboch osôb sa preukázala znížená fenotypová citlivosť na rilpivirín. U oboch osôb sa v čase hodnotenia SVF zistili mutácie súvisiace s rezistenciou na INSTI, a to buď Q148R + E138E/K, alebo N155N/H, a u 1 osoby sa preukázala znížená citlivosť na kabotegravir. Ani u jednej osoby sa nezistila substitúcia L74I súvisiaca s rezistenciou na INSTI. U týchto osôb v skupine s Q4W bola FC rovná
1,8 a 4,6 pre kabotegravir, 1,0 a 1,4 pre dolutegravir a 1,1 a 1,5 pre biktegravir.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Dospelí
Účinnosť kabotegraviru plus rilpivirínu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, multicentrických, aktívnym komparátorom kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III s paralelným usporiadaním skupín, zameraných na noninferioritu, FLAIR (štúdia 201584) a ATLAS (štúdia 201585). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.
Pacienti, u ktorých sa dosiahla virologická supresia (na predchádzajúcom režime založenom
na dolutegravire podávanom 20 týždňov)
V štúdii FLAIR bol 629 osobám infikovaným HIV-1, ktoré ešte nedostávali antiretrovírusovú liečbu (antiretroviral treatment, ART), podávaný režim obsahujúci inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor, INSTI) dolutegravir počas 20 týždňov (buď dolutegravir/abakavir/lamivudín,
alebo dolutegravir plus 2 iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ak mali osoby pozitívny výsledok vyšetrenia na prítomnosť alely HLA-B*5701). Osoby, ktoré boli virologicky suprimované (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml, n = 566), boli následne randomizované (1:1) buď na podávanie režimu
s kabotegravirom plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR). Osoby randomizované na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších 44 týždňov. Trvanie tejto štúdie bolo predĺžené
na 96 týždňov.
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
V štúdii ATLAS bolo 616 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované (počas aspoň 6 mesiacov) (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml), randomizovaných (1:1)
buď na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom, alebo na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime. Osoby randomizované na podávanie režimu s kabotegravirom plus rilpivirínom najprv dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov, po ktorej nasledovala liečba injekciou kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekciou rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia), podávanými raz za mesiac počas ďalších 44 týždňov. V štúdii ATLAS dostávalo 50 %, 17 % a 33 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou a zastúpenie týchto liekových skupín bolo medzi liečebnými skupinami podobné.
Súhrnné údaje
Podľa analýzy súhrnných údajov bol na začiatku štúdie, v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom, medián veku osôb 38 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli
medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v obidvoch štúdiách bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu
[t. j. intent-to-treat exposed = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe]).
V analýze súhrnných údajov z týchto dvoch pivotných štúdií bol režim s kabotegravirom plus rilpivirínom noninferiórny v porovnaní CAR z hľadiska percentuálneho podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,9 % v porovnaní s 1,7 %) v 48. týždni. Upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou CAR (0,2; 95 % IS: -1,4; 1,7) v analýze súhrnných údajov spĺňal kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).
Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky hodnotené v 48. týždni, vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových faktorov, v štúdiách FLAIR a ATLAS sú uvedené v tabuľke 8
a v tabuľke 9.
Tabuľka 8 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách FLAIR a ATLAS v 48. týždni („Snapshot“ analýza)
| FLAIR | ATLAS | Súhrnné údaje | ||||
| Kabotegravir+ RPV N = 283 | CAR N = 283 | Kabotegravir+ RPV N = 308 | CAR N = 308 | Kabotegravir+ RPV N = 591 | CAR N = 591 | |
| HIV-1 RNA≥ 50 kópií/ml† (%) | 6 (2,1) | 7 (2,5) | 5 (1,6) | 3 (1,0) | 11 (1,9) | 10 (1,7) |
| Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)* | -0,4 (-2,8; 2,1) | 0,7 (-1,2; 2,5) | 0,2 (-1,4; 1,7) | |||
| HIV-1 RNA< 50 kópií/ml (%) | 265 (93,6) | 264(93,3) | 285 (92,5) | 294(95,5) | 550 (93,1) | 558 (94,4) |
| Rozdiel medziliečbami %(95 % IS)* | 0,4 (-3,7; 4,5) | -3,0 (-6,7; 0,7) | -1,4 (-4,1; 1,4) | |||
| Žiadne virologické údaje pre analýzuv 48. týždni (%) | 12 (4,2) | 12 (4,2) | 18 (5,8) | 11 (3,6) | 30 (5,1) | 23 (3,9) |
| Dôvody | ||||||
| Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebosmrti (%) | 8 (2,8) | 2 (0,7) | 11 (3,6) | 5 (1,6) | 19 (3,2) | 7 (1,2) |
| Ukončenie účasti na štúdii/podávania skúšaného liekuz iných dôvodov (%) | 4 (1,4) | 10 (3,5) | 7 (2,3) | 6 (1,9) | 11 (1,9) | 16 (2,7) |
| Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasťna štúdii (%) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).
Tabuľka 9 Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy)
| Východiskové faktory | Súhrnné údaje zo štúdií FLAIR a ATLAS | ||
| Kabotegravir+RPV N = 591n/N (%) | CAR N = 591n/N (%) | ||
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | < 350 | 0/42 | 2/54 (3,7) |
| ≥ 350 až < 500 | 5/120 (4,2) | 0/117 | |
| ≥ 500 | 6/429 (1,4) | 8/420 (1,9) | |
| Pohlavie | Mužské | 6/429 (1,4) | 9/423 (2,1) |
| Ženské | 5/162 (3,1) | 1/168 (0,6) | |
| Rasa | Biela | 9/430 (2,1) | 7/408 (1,7) |
| Čierna/Afroamerický pôvod | 2/109 (1,8) | 3/133 (2,3) | |
| Ázijský pôvod/Iné | 0/52 | 0/48 | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 6/491 (1,2) | 8/488 (1,6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 5/100 (5,0) | 2/103 (1,9) | |
| Vek (roky) | < 50 | 9/492 (1,8) | 8/466 (1,7) |
| ≥ 50 | 2/99 (2,0) | 2/125 (1,6) | |
| Základná antivírusová liečba v časerandomizácie | PI | 1/51 (2,0) | 0/54 |
| INI | 6/385 (1,6) | 9/382 (2,4) | |
| NNRTI | 4/155 (2,6) | 1/155 (0,6) | |
BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index) PI = inhibítor proteázy
INI = inhibítor integrázy
NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy
V štúdiách FLAIR aj ATLAS bol rozdiel medzi liečbami porovnateľný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ buniek, pohlavie, rasa, BMI, vek, lieková skupina tretieho lieku základného režimu).
96. týždeň štúdie FLAIR
V štúdii FLAIR sa výsledky v 96. týždni zhodovali s výsledkami v 48. týždni. Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml bol 3,2 % v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom (n = 283) a 3,2 % v skupine s CAR (n = 283) (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou CAR [0,0; 95 % IS: -2,9; 2,9]). Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml bol 87 % v skupine s kabotegravirom plus rilpivirínom
a 89 % v skupine s CAR (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom a liečbou
CAR [-2,8; 95 % IS: -8,2; 2,5]).
124. týždeň štúdie FLAIR, podávanie priamo injekčnej formy vs. podávanie úvodnej perorálnej liečby V štúdii FLAIR sa hodnotenie bezpečnosti a účinnosti uskutočnilo v 124. týždni u pacientov, ktorí boli zvolení na prechod (v 100. týždni) z abakaviru/dolutegraviru/lamivudínu na kabotegravir plus rilpivirín v predĺženej fáze štúdie. Osoby dostali možnosť prejsť s fázou úvodnej perorálnej liečby alebo bez nej, čo viedlo k vytvoreniu skupiny s úvodnou perorálnou liečbou (oral lead-in, OLI) (n = 121) a skupiny s priamym podaním injekčnej formy (direct to injection, DTI) (n = 111).
V 124. týždni bol pomer osôb s HIV-1 RNA ≥50 kópií/ml 0,8 % v skupine s úvodnou perorálnou liečbou a 0,9 % v skupine s priamym podaním injekčnej formy. Miera virologickej supresie (HIV-1 RNA <50 kópií/ml) bola podobná v obidvoch skupinách OLI (93,4 %) a DTI (99,1 %).
Injekcie podávané raz za 2 mesiace
Virologicky suprimovaní pacienti (stabilizovaní na predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe počas aspoň 6 mesiacov)
Účinnosť a bezpečnosť injekčnej formy kabotegraviru podávanej raz za dva mesiace sa hodnotila
v jednej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii fázy IIIb s paralelným usporiadaním skupín, zameranej na noninferioritu, ATLAS-2M (207966). Primárna analýza sa uskutočnila, keď všetky osoby vykonali návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť na štúdii.
V štúdii ATLAS-2M bolo 1 045 osôb infikovaných HIV-1, ktoré už dostávali ART a boli virologicky suprimované, randomizovaných (1:1) na režim s injekciami kabotegraviru plus rilpivirínu podávanými buď raz za dva mesiace, alebo raz za mesiac. Osoby, ktoré dovtedy dostávali inú liečbu
než kabotegravir/rilpivirín, dostali úvodnú perorálnu liečbu, v rámci ktorej užívali jednu 30 mg tabletu kabotegraviru plus jednu 25 mg tabletu rilpivirínu denne, počas aspoň 4 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami kabotegraviru (1. mesiac: 600 mg injekcia, od 2. mesiaca:
400 mg injekcia) a rilpivirínu (1. mesiac: 900 mg injekcia, od 2. mesiaca: 600 mg injekcia) podávanými raz za mesiac, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Osoby, ktoré boli randomizované na režim s injekciami kabotegraviru (600 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) a rilpivirínu (900 mg injekcia podaná v 1., 2., 4. mesiaci a potom raz za dva mesiace) podávanými raz za dva mesiace, dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov.
Pred randomizáciou dostávalo kabotegravir plus rilpivirín 63 %, 13 % a 24 % osôb počas 0 týždňov,
1 až 24 týždňov a > 24 týždňov, v uvedenom poradí.
Na začiatku štúdie bol medián veku osôb 42 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % boli vo veku ≥ 65 rokov a 6 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné.
Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii ATLAS-2M bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni („Snapshot“ algoritmus pre ITT-E populáciu).
V štúdii ATLAS-2M boli kabotegravir a rilpivirín podávané raz za dva mesiace noninferiórne
v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac z hľadiska percentuálneho
podielu osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,7 % v porovnaní s 1,0 %) v 48. týždni.
Upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za dva mesiace
a liečbou kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac (0,8; 95 % IS: -0,6; 2,2) spĺňal
kritérium noninferiority (horná hranica 95 % IS pod 4 %).
Tabuľka 10 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii ATLAS-2M v 48. týždni
(„Snapshot“ analýza)
| Injekcie podávané raz za dva mesiace(Q8W) | Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W) | |
| N = 522 (%) | N = 523 (%) | |
| HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† (%) | 9 (1,7) | 5 (1,0) |
| Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)* | 0,8 (-0,6; 2,2) | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (%) | 492 (94,3) | 489 (93,5) |
| Rozdiel medzi liečbami % (95 % IS)* | 0,8 (-2,1; 3,7) | |
| Žiadne virologické údajepre analýzu v 48. týždni | 21 (4,0) | 29 (5,5) |
| Dôvody: | ||
| Ukončenie účasti na štúdiiz dôvodu nežiaducej udalostialebo smrti (%) | 9 (1,7) | 13 (2,5) |
| Ukončenie účasti na štúdiiz iných dôvodov (%) | 12 (2,3) | 16 (3,1) |
| Chýbajúce údaje počas tohtoobdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii (%) | 0 | 0 |
* Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nedostatočnej účinnosti v čase, keď neboli suprimované.
N = Počet osôb v každej liečebnej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = vtedajší antiretrovírusový režim
(current antiviral regimen).
Tabuľka 11 Percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni podľa kľúčových východiskových faktorov (výsledky „Snapshot“ analýzy).
| Východiskové faktory | Počet osôb s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml/celkový počet hodnotených osôb (%) | ||
| Injekcie podávanéraz za dva mesiace (Q8W) | Injekcie podávané raz za mesiac (Q4W) | ||
| Východiskový početCD4+ (bunky/mm3) | < 350 | 1/35 (2,9) | 1/27 (3,7) |
| 350 až < 500 | 1/96 (1,0) | 0/89 | |
| ≥ 500 | 7/391 (1,8) | 4/407 (1,0) | |
| Pohlavie | Mužské | 4/385 (1,0) | 5/380 (1,3) |
| Ženské | 5/137 (3,5) | 0/143 | |
| Rasa | Biela | 5/370 (1,4) | 5/393 (1,3) |
| Iná ako biela | 4/152 (2,6) | 0/130 | |
| Čierna/Afroamerický pôvod | 4/101 (4,0) | 0/90 | |
| Iná akočierna/Afroamerický pôvod | 5/421 (1,2) | 5/421 (1,2) | |
| BMI | < 30 kg/m2 | 3/409 (0,7) | 3/425 (0,7) |
| ≥ 30 kg/m2 | 6/113 (5,3) | 2/98 (2,0) | |
| Vek (roky) | < 35 | 4/137 (2,9) | 1/145 (0,7) |
| 35 až < 50 | 3/242 (1,2) | 2/239 (0,8) | |
| ≥ 50 | 2/143 (1,4) | 2/139 (1,4) | |
| Predchádzajúca expozícia CAB/RPV | Žiadna | 5/327 (1,5) | 5/327 (1,5) |
| 1 - 24 týždňov | 3/69 (4,3) | 0/68 | |
| > 24 týždňov | 1/126 (0,8) | 0/128 | |
BMI = index telesnej hmotnosti (body mass index)
V štúdii ATLAS-2M nebol rozdiel medzi liečbami z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa klinicky významný naprieč východiskovými charakteristikami (počet CD4+ lymfocytov, pohlavie, rasa, BMI, vek a predchádzajúca expozícia kabotegraviru/rilpivirínu).
Výsledky účinnosti v 96. týždni sú konzistentné s výsledkami primárneho cieľového ukazovateľa
v 48. týždni. Injekcie kabotegraviru plus rilpivirínu podávané raz za 2 mesiace sú noninferiórne
v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac. Percentuálny podiel osôb
s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 96. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace (n = 522) a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac (n = 523) bol 2,1 % a 1,1 %,
v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,0; 95 % IS: -0,6; 2,5]). Percentuálny podiel osôb
s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 96. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac bol 91 % a 90,2 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace
a dávkovaní raz za mesiac [0,8; 95 % IS: -2,8; 4,3]).
Výsledky účinnosti v 152. týždni sú konzistentné s výsledkami primárneho cieľového ukazovateľa
v 48. týždni a v 96. týždni. Injekcie kabotegraviru plus rilpivirínu podávané raz za 2 mesiace sú noninferiórne v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávanými raz za mesiac. V ITT analýze bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 152. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace (n = 522) a kabotegraviru plus rilpivirínu pri dávkovaní raz za mesiac (n = 523) 2,7 % a 1,0 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,7; 95 % IS: 0,1; 3,3]). V ITT analýze bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 152. týždni pri dávkovaní kabotegraviru plus rilpivirínu raz za 2 mesiace a kabotegraviru plus rilpivirínu raz za mesiac 87 % a 86 %, v uvedenom poradí (upravený rozdiel medzi liečbou kabotegravirom plus rilpivirínom pri dávkovaní raz za 2 mesiace a dávkovaní raz za mesiac [1,5; 95 % IS: -2,6; 5,6]).
Post-hoc analýzy
Analýzy viacerých premenných zo súhrnných štúdií fázy 3 (ATLAS po 96 týždňoch, FLAIR
po 124 týždňoch a ATLAS-2M po 152 týždňoch) skúmali vplyv rôznych faktorov na riziko CVF. Analýza východiskových faktorov (baseline factors analysis, BFA) skúmala východiskové charakteristiky vírusu a účastníkov a dávkovaciu schému a analýza viacerých premenných (multivariable analysis, MVA) zahŕňala východiskové faktory a obsahovala predpokladané plazmatické koncentrácie lieku počas skúšanej liečby (post-baseline) na CVF za použitia regresného modelu so selekciou premenných. Po celkovo 4 291 osoborokoch bola miera výskytu neupraveného CVF 0,54 na 100 osoborokov; hlásených bolo 23 CVF (1,4 % z 1 651 osôb v týchto štúdiách).
BFA preukázala mutácie rezistentné na rilpivirín (pomer miery výskytu (incidence rate ratio)
IRR = 21,65; p < 0,0001), podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 (IRR = 12,87; p < 0,0001) a index telesnej hmotnosti (IRR = 1,09 na 1 jednotku zvýšenia, p = 0,04; IRR = 3,97 na ≥ 30 kg/m2; p = 0,01) súviseli s CVF. Ďalšie premenné, ktoré zahŕňali injekcie podávané Q4W alebo injekcie podávané Q8W, ženské pohlavie alebo mutácie rezistentné na CAB/INSTI, významne nesúviseli s CVF. Kombinácia aspoň 2 z nasledujúcich kľúčových východiskových faktorov súvisela so zvýšeným rizikom CVF: mutácie súvisiace s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A1 vírusu HIV-1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2 (pozri tabuľku 12).
Tabuľka 12 Virologické výsledky podľa prítomnosti kľúčových východiskových faktorov,
a to mutácií s rezistenciou na rilpivirín, podtyp A6/A11 a BMI ≥ 30 kg/m2
| Východiskové faktory (počet) | Virologická úspešnosť (%)2 | Potvrdené virologické zlyhanie (%)3 |
| 0 | 844/970 (87,0) | 4/970 (0,4) |
| 1 | 343/404 (84,9) | 8/404 (2,0)4 |
| ≥ 2 | 44/57 (77,2) | 11/57 (19,3)5 |
| CELKOVO(95 % interval spoľahlivosti) | 1 231/1 431 (86/0)(84,1 %; 87,8 %) | 23/1 431 (1,6)6(1,0 %; 2,4 %) |
1 Klasifikácia podtypu A1 alebo A6 vírusu HIV-1 je založená na paneli z databázy sekvencií HIV vedenej Národným laboratóriom v Los Alamos (Los Alamos National Library) (jún 2020)
2 Založená na „Snapshot“ algoritme FDA (Food and Drug Agency; americký Úrad pre kontrolu potravín
a liekov) pre RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni pre ATLAS, v 124. týždni pre FLAIR, v 152. týždni pre ATLAS- 2M.
3 Definované ako HIV RNA ≥ 200 kópií/ml pri dvoch po sebe nasledujúcich vyšetreniach.
4 Pozitívna predikčná hodnota (Positive Predictive Value, PPV) < 2 %; Negatívna predikčná hodnota (Negative Predictive Value, NPV) 98,5 %; senzitivita 34,8 %; špecificita 71,9 %
5 PPV 19,3 %; NPV 99,1 %; senzitivita 47,8 %; špecificita 96,7 %
6 Analytický súbor údajov so všetkými nechýbajúcimi kovariantmi pre východiskové faktory (z celkového počtu
1 651 osôb)
U pacientov s najmenej dvoma z týchto rizikových faktorov bol percentuálny podiel osôb, ktoré mali CVF, vyšší, ako bol pozorovaný u pacientov so žiadnym alebo jedným rizikovým faktorom, pričom CVF bolo identifikované u 6/24 pacientov [25,0 %; 95 %IS (9,8 %; 46,7 %)] liečených podľa dávkovacej schémy raz za dva mesiace a u 5/33 pacientov [15,2 %; 95 % IS (5,1 %; 31,9 %] liečených podľa dávkovacej schémy raz za mesiac.
Perorálne premostenie inou ART
V retrospektívnej analýze súhrnných údajov z 3 klinických štúdií (FLAIR, ATLAS-2M a LATTE- 2/study 200056) bolo zahrnutých 29 osôb, ktoré počas liečby dlhodobo pôsobiacimi (long-acting, LA) intramuskulárnymi (IM) injekciami kabotegraviru plus rilpivirínu dostávali perorálne premostenie ART inou ako kabotegravir plus rilpivirín (alternatívne perorálne premostenie) s mediánom trvania 59 dní (25. a 75. percentil 53-135). Medián veku osôb bol 32 rokov, 14 % boli ženy, 31 % boli príslušníci inej ako bielej rasy, 97 % dostávalo režim založený na inhibítoroch integrázy (INI) ako alternatívne perorálne premostenie, 41 % dostávalo NNRTI ako súčasť ich režimu alternatívneho perorálneho premostenia (vrátane rilpivirínu v 11/12 prípadov) a 62 % dostávalo nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI). Tri osoby boli vyradené počas perorálneho premostenia alebo krátko po perorálnom premostení z dôvodov netýkajúcich sa bezpečnosti. U väčšiny (≥ 96 %) osôb sa udržala virologická supresia (plazmatická HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml). Počas premostenia alternatívnym perorálnym premostením a počas obdobia po alternatívnom perorálnom premostení (do 2 injekcií kabotegraviru plus rilpivirínu po perorálnom premostení) neboli zaznamenané žiadne prípady CVF (plazmatická HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť, tolerabilita a farmakokinetika (FK) dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru, v kombinácii s dlhodobo pôsobiacou injekčnou formou rilpivirínu u dospievajúcich boli hodnotené v prebiehajúcej, multicentrickej, otvorenej, nekomparatívnej štúdii fázy I/II MOCHA (IMPAACT 2017).
V kohorte 2 tejto štúdie, 144 virologicky suprimovaných dospievajúcich ukončilo predbežný CART režim a dostávalo 30 mg tabletu kabotegraviru a 25 mg tabletu rilpivirínu jedenkrát denne počas najmenej 4 týždňov, nasledované každé 2 mesiace intramuskulárnymi injekciami kabotegraviru (1. a 2. mesiac: 600 mg a potom 600 mg každé 2 mesiace) a intramuskulárnymi injekciami rilpivirínu (1. a 2. mesiac: 900 mg a potom 900 mg každé 2 mesiace).
Na začiatku štúdie bol medián veku účastníkov 15,0 rokov, medián telesnej hmotnosti bol 48,5 kg (rozsah: 35,2; 100,9), medián BMI bol 19,5 kg/m2 (rozsah: 16,0; 34,3), 51,4 % bolo žien, 98,6 % bolo inej ako bielej rasy a 4 účastníci mali počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3.
Antivírusová aktivita bola hodnotená ako sekundárny cieľ u 139 zo 144 účastníkov (96,5 %) („Snapshot“ algoritmus), ktorí ostali virologicky suprimovaní (hodnota plazmatickej
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v 24. týždni.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s filmom obalenými tabletami kabotegraviru a injekčnou suspenziou s predĺženým uvoľňovaním v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1. Pre informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Dospelí
Farmakokinetika kabotegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita kabotegraviru je stredná až vysoká. U HIV-infikovaných osôb, ktoré sa zúčastnili na štúdiách fázy III, bol interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre Ctau v rozmedzí od 39 do 48 %. Vyššia interindividuálna variabilita v rozmedzí od 41 % do 89 % bola pozorovaná po jednorazovom podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru.
Tabuľka 13 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne, po podaní začiatočnej intramuskulárnej injekcie a po podávaní pokračovacích intramuskulárnych injekcií raz za mesiac a raz za dva mesiace dospelým účastníkom
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b (µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodná perorálnaliečbac | 30 mg jedenkrát denne | 145(93,5; 224) | 8,0(5,3; 11,9) | 4,6(2,8; 7,5) |
| Začiatočnáinjekciad | 600 mg i.m.začiatočná dávka | 1 591(714; 3 245) | 8,0(5,3; 11,9) | 1,5(0,65; 2,9) |
| Injekcia podávanáraz za mesiace | 400 mg i.m. raz za mesiac | 2 415(1 494; 3 645) | 4,2(2,5; 6,5) | 2,8(1,7; 4,6) |
| Injekcia podávaná raz za dvamesiacee | 600 mg i.m. raz za dva mesiace | 3 764(2 431; 5 857) | 4.0(2,3; 6,8) | 1,6(0,8; 3,0) |
a Hodnoty farmakokinetických (FK) parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch z populačných
FK modelov pre pacientov, ktorí v štúdiách FLAIR a ATLAS dostávali schému s injekciami podávanými raz za mesiac, a pacientov, ktorí v štúdii ATLAS-2M dostávali schému s injekciami podávanými raz za dva mesiace.
b tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 mesiac pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie
s predĺženým uvoľňovaním podávané raz za mesiac a 2 mesiace pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie
s predĺženým uvoľňovaním podávané raz za dva mesiace.
c Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.
d Hodnoty Cmax začiatočnej injekcie primárne odzrkadľujú hodnoty po perorálnom podávaní, pretože začiatočná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka; avšak hodnoty AUC(0-tau) a Ctau odzrkadľujú začiatočnú injekciu. Pri podávaní bez OLI (DTI n = 110) bol pozorovaný geometrický priemer (5., 95. percentil) CAB Cmax (1 týždeň po začiatočnej injekcii) 1,89 μg/ml (0,438; 5,69) a CAB Ctau bola 1,43 μg/ml (0,403; 3,90).
e Hodnoty farmakokinetických parametrov pri injekcii podávanej raz za mesiac a injekcii podávanej raz za dva mesiace predstavujú údaje v 48. týždni.
Absorpcia
Injekčná forma kabotegraviru vykazuje kinetiku limitovanú rýchlosťou absorpcie (tzv. flip-flop kinetiku, t. j. keď je rýchlosť absorpcie liečiva pomalšia ako rýchlosť jeho eliminácie), ktorá vyplýva z pomalej absorpcie z gluteálneho svalu do systémovej cirkulácie, čo vedie k pretrvávajúcej koncentrácii v plazme. Po jednorazovej intramuskulárnej dávke je koncentrácia kabotegraviru
v plazme detegovateľná v prvý deň a postupne sa zvyšuje až do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie, pričom mediánom tmax je 7 dní. Po podaní jednorazovej injekcie bolo kabotegravir možné zistiť v plazme počas až 52 týždňov alebo ešte dlhšie. Farmakokinetika v rovnovážnom stave sa dosiahne do 44 týždňov.
Expozícia kabotegraviru v plazme sa zvyšuje úmerne alebo menej než úmerne dávke po jednorazovom
a opakovanom podaní i.m. injekcie v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg. Distribúcia
Na základe údajov získaných in vitro sa kabotegravir vo vysokej miere (vo > 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Po perorálnom podaní kabotegraviru vo forme tabliet bol priemerný zdanlivý distribučný objem (Vz/F) v plazme 12,3 l. U ľudí bol odhadovaný distribučný objem kabotegraviru
v centrálnom kompartmente (Vc/F) 5,27 l a v periférnom kompartmente (Vp/F) 2,43 l. Tieto odhady objemov, spolu s predpokladanou vysokou biologickou dostupnosťou, naznačujú, že kabotegravir sa v určitej miere distribuuje do extracelulárneho priestoru.
Kabotegravir je prítomný v ženskom a mužskom pohlavnom ústrojenstve. Medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v cervikálnom a vaginálnom tkanive/plazme bol v rozmedzí
od 0,16 do 0,28 a medián pomerov koncentrácií kabotegraviru v rektálnom tkanive/plazme bol ≤ 0,08 po 4, 8 a 12 týždňoch po podaní jednorazovej 400 mg intramuskulárnej (i.m.) injekcie.
Kabotegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (cerebrospinal fluid, CSF). U HIV-infikovaných osôb, ktoré dostávali režim s injekčnou formou kabotegraviru plus injekčnou formou rilpivirínu, bol pomer koncentrácií kabotegraviru v CSF a v plazme [medián (rozmedzie)] (n = 16) 0,003
(rozmedzie: 0,002 až 0,004) jeden týždeň po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy kabotegraviru (Q4W alebo Q8W) po dosiahnutí rovnovážneho stavu. V zhode s terapeutickými koncentráciami kabotegraviru v CSF bola hladina HIV-1 RNA v CSF (n = 16) < 50 kópií/ml
u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 15/16 (94 %) osôb. V tom istom čase bola plazmatická HIV-1 RNA (n = 18) < 50 kópií/ml u 100 % osôb a < 2 kópie/ml u 12/18 (66,7 %) osôb.
V podmienkach in vitro kabotegravir nebol substrátom transportného polypeptidu organických aniónov (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP2B1, OATP1B3 ani transportéra organických katiónov (organic cation transporter, OCT1).
Biotransformácia
Kabotegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom UGT1A9. Kabotegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme, pričom
predstavuje > 90 % celkovej rádioaktívnym uhlíkom značenej látky v plazme. U ľudí sa
po perorálnom podávaní kabotegravir primárne eliminuje prostredníctvom metabolizmu, eliminácia nezmeneného kabotegraviru obličkami je nízka (< 1 % dávky). Štyridsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči stolicou vo forme nezmeneného kabotegraviru. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu
v lúmene čreva. Zistila sa prítomnosť kabotegraviru vo vzorkách dvanástnikovej žlče. Glukuronidovaný metabolit bol tiež prítomný v niektorých, ale nie vo všetkých, vzorkách dvanástnikovej žlče. Dvadsaťsedem percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči močom, hlavne
vo forme glukuronidového metabolitu (75 % izotopom značenej látky v moči, 20 % celkovej dávky).
Kabotegravir nie je klinicky významným inhibítorom nasledujúcich enzýmov a transportérov: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, P-gp, BCRP,
exportná pumpa žlčových solí (bile salt export pump, BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, proteín extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1, MATE 2-K, proteín súvisiaci s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug resistance protein, MRP)2 alebo MRP4.
Eliminácia
Priemerný zdanlivý koncový polčas kabotegraviru je limitovaný rýchlosťou absorpcie a je odhadovaný na 5,6 až 11,5 týždňa po jednorazovej i.m. injekcii. Významne dlhší zdanlivý polčas v porovnaní
s perorálnym podaním reflektuje elimináciu liečiva z miesta podania injekcie do systémovej cirkulácie. Zdanlivý CL/F bol 0,151 l/h.
Linearita/nelinearita
Expozícia kabotegraviru v plazme sa zvyšuje úmerne alebo menej než úmerne dávke po jednorazovom
a opakovanom podaní i.m. injekcie v rozmedzí dávok od 100 do 800 mg. Polymorfizmus
Metaanalýza zdravých osôb a HIV-infikovaných osôb z klinických skúšaní ukázala, že
u HIV-infikovaných osôb s genotypmi UGT1A1 spôsobujúcimi pomalý metabolizmus kabotegraviru v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 došlo k 1,2-násobnému priemernému zvýšeniu hodnôt AUC, Cmax a Ctau kabotegraviru
v rovnovážnom stave po podaní dlhodobo pôsobiacej injekčnej formy. Tieto rozdiely sa nepovažujú
za klinicky významné. U osôb s polymorfizmami UGT1A1 nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Osobitné skupiny pacientov
Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv pohlavia
na expozíciu kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe pohlavia.
Rasa
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv rasy na expozíciu
kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe rasy.
Index telesnej hmotnosti (BMI)
Populačné farmakokinetické analýzy neodhalili žiadny klinicky významný vplyv BMI na expozíciu
kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania na základe BMI.
Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza kabotegraviru neodhalila žiadny klinicky významný vplyv veku na expozíciu kabotegraviru. Farmakokinetické údaje o kabotegravire u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Medzi osobami so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≥ 15 až < 30 ml/min a bez potreby dialýzy) a zodpovedajúcimi zdravými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek (nepodstupujúcich dialýzu) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Kabotegravir nebol skúmaný u pacientov podstupujúcich dialýzu.
Porucha funkcie pečene
Medzi osobami so stredne závažnou poruchou funkcie pečene a zodpovedajúcimi zdravými osobami
sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku kabotegraviru sa neskúmal.
Pediatrická populácia
Populačné farmakokinetické simulácie neodhalili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii medzi dospievajúcimi (vo veku najmenej 12 rokov a vážiacimi 35 kg alebo viac) účastníkmi a HIV-1 infikovanými a neinfikovanými dospelými účastníkmi programu vývoja kabotegraviru, preto nie je potrebná žiadna úprava dávkovania pre dospievajúcich vážiacich ≥ 35 kg.
Tabuľka 14 Farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní kabotegraviru jedenkrát denne, po podaní začiatočnej intramuskulárnej injekcie a po podávaní pokračovacích intramuskulárnych injekcií raz za mesiac a raz za 2 mesiace dospievajúcim účastníkom vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov (≥ 35 kg)
| Fáza podávania | Dávkovacia schéma | Geometrický priemer (5., 95. percentil)a | ||
| AUC(0-tau)b(µg•h/ml) | Cmax (µg/ml) | Ctau (µg/ml) | ||
| Úvodná perorálnaliečbac | 30 mg jedenkrát denne | 203 (136; 320) | 11 (7,4; 16,6) | 6,4 (4,2; 10,5) |
| Začiatočnáinjekciad | 600 mg i.m.začiatočná dávka | 2 085 (1 056;4 259) | 11 (7,4; 16,6) | 1,9 (0,80; 3,7) |
| Injekcia podávanáraz za mesiace | 400 mg i.m. raz za mesiac | 3 416 (2 303;5 109) | 5,7 (3,8; 8,9) | 4,2 (2,7; 6,5) |
| Injekcia podávanáraz za dva mesiacee | 600 mg i.m. raz za dva mesiace | 5 184 (3 511;7 677) | 5,1 (3,1; 8,2) | 2,5 (1,3; 4,2) |
a Hodnoty farmakokinetických (FK) parametrov boli založené na jednotlivých post-hoc odhadoch z populačných FK modelov pre populáciu HIV-1 infikovaných dospievajúcich (n = 147) vážiacich 35,2 – 98,5 kg aj pre populáciu HIV-1 neinfikovaných dospievajúcich (n = 62) vážiacich 39,9 – 167 kg.
b tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 mesiac pre začiatočnú i.m. injekciu injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním a pokračovacie i.m. injekcie injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním podávané raz za mesiac a 2 mesiace pre i.m. injekcie injekčnej suspenzie s predĺženým uvoľňovaním podávané raz za dva mesiace.
c Hodnoty farmakokinetických parametrov pri úvodnej perorálnej liečbe predstavujú rovnovážny stav.
d Hodnoty Cmax začiatočnej injekcie primárne odzrkadľujú hodnoty po perorálnom podávaní, pretože začiatočná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka; avšak hodnoty AUC(0-tau) a Ctau odzrkadľujú začiatočnú injekciu.
e Hodnoty farmakokinetických parametrov predstavujú rovnovážny stav.
Farmaceutické informácie - Vocabria 3 ml/600 mg
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Neotvorená injekčná liekovka
3 roky
Čas použiteľnosti suspenzie v injekčnej striekačke
Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie je preukázaná na 2 hodiny pri teplote 25 C.
Z mikrobiologického hľadiska sa po natiahnutí suspenzie do injekčnej striekačky má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pripraveného lieku pred použitím je zodpovedný používateľ.
Neotvorená injekčná liekovka
Neuchovávajte v mrazničke. Suspenzia v injekčnej striekačke
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.
400 mg (injekčná liekovka s 2 ml injekčnej suspenzie)
Injekčná liekovka s objemom 2 ml, z hnedého skla typu I, s brómbutylkaučukovou zátkou a šedou
hliníkovou obrubou s tmavošedým plastovým vyklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje: 1 injekčnú liekovku (400 mg), 1 kalibrovanú injekčnú striekačku (sterilnú injekčnú striekačku na jednorazové použitie, s odmernými dielikmi po 0,2 ml), 1 nástavec na injekčnú liekovku a 1 injekčnú ihlu (0,65 mm, 38 mm [veľkosť 23G, 1½ palca]).
600 mg (injekčná liekovka s 3 ml injekčnej suspenzie)
Injekčná liekovka s objemom 3 ml, z hnedého skla typu I, s brómbutylkaučukovou zátkou a šedou
hliníkovou obrubou s oranžovým plastovým vyklápacím viečkom.
Každé balenie obsahuje: 1 injekčnú liekovku (600 mg), 1 kalibrovanú injekčnú striekačku (sterilnú injekčnú striekačku na jednorazové použitie, s odmernými dielikmi po 0,2 ml), 1 nástavec na injekčnú liekovku a 1 injekčnú ihlu (0,65 mm, 38 mm [veľkosť 23G, 1½ palca]).
a iné zaobchádzanie s liekom
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
Úplné pokyny na použitie injekčnej formy Vocabrie a na zaobchádzanie s ňou sú uvedené v písomnej
informácii pre používateľa (pozri Pokyny na použitie).