SIRTURO 20 mg tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - SIRTURO 20 mg
SIRTURO je indikovaný u dospelých a pediatrických pacientov (od 2 do menej ako 18 rokov a s hmotnosťou najmenej 7 kg) s pľúcnou tuberkulózou (TBC) spôsobenou Mycobacterium tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín a izoniazid).
Do úvahy treba vziať oficiálne smernice pre správne používanie antibiotík.
Liečbu SIRTUROM má začať a sledovať lekár so skúsenosťami s liečbou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín a izoniazid.
Pri výbere vhodného kombinovaného režimu sa majú brať do úvahy odporúčania WHO.
SIRTURO užívajte len v kombinácii s inými liekmi, u ktorých sa potvrdilo, že je izolát pacienta na ne citlivý in vitro, alebo na ktoré je pravdepodobne citlivý. Prečítajte si súhrn charakteristických
vlastností liekov, ktoré sa užívajú v kombinácii so SIRTUROM, s ohľadom na ich konkrétne odporúčania pre dávkovanie.
Odporúča sa, aby sa SIRTURO podával ako priamo kontrolovaná liečba (DOT, z angl. directly observed therapy).
Dávkovanie
Dospelí pacienti
Odporúčané dávkovanie SIRTURA u dospelých (vo veku 18 rokov a starších) pacientov je uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Odporúčané dávkovanie SIRTURA u dospelých pacientov
| Populácia | Odporúčané dávkovanie | |
| 1. až 2. týždeň | 3. až 24. týždeň | |
| Dospelí (18 rokov a starší) | 400 mg perorálne jedenkrát denne | 200 mg perorálne trikrát týždennea |
a najmenej 48 hodín medzi dávkami
Celkové trvanie liečby SIRTUROM je 24 týždňov. SIRTURO sa má užívať s jedlom.
Pediatrickí pacienti
Odporúčané dávkovanie SIRTURA u pediatrických pacientov (vo veku 2 roky do menej ako 18 rokov) je založené na telesnej hmotnosti a je uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Odporúčané dávkovanie SIRTURA u pediatrických pacientov (od 2 do menej ako 18 rokov)
| Telesná hmotnosť | Odporúčania týkajúce sa dávkovania | |
| 1. až 2. týždeň | 3. až 24. týždeň | |
| 7 kg alebo viac až menej ako 10 kg | 80 mg perorálne jedenkrát denne | 40 mg perorálne trikrát týždennea |
| 10 kg alebo viac až menej ako 15 kg | 120 mg perorálne jedenkrát denne | 60 mg perorálne trikrát týždennea |
| 15 kg alebo viac až menej ako 20 kg | 160 mg perorálne jedenkrát denne | 80 mg perorálne trikrát týždennea |
| 20 kg alebo viac až menej ako 30 kg | 200 mg perorálne jedenkrát denne | 100 mg perorálne trikrát týždennea |
| 30 kg alebo viac | 400 mg perorálne jedenkrát denne | 200 mg perorálne trikrát týždennea |
a najmenej 48 hodín medzi dávkami
Celkové trvanie liečby SIRTUROM je 24 týždňov. SIRTURO sa má užívať s jedlom.
Trvanie liečby
Celkové trvanie liečby SIRTUROM je 24 týždňov. Keď sa považuje za potrebnú liečba SIRTUROM dlhšia ako 24 týždňov, liečba môže pokračovať až 40 týždňov u dospelých s dávkou 200 mg trikrát týždenne (pozri časti 4.8 a 5.1).
Vynechané dávky
Pacientov treba upozorniť, aby užívali SIRTURO presne tak, ako to bolo predpísané a aby dokončili celú liečebnú procedúru.
Ak sa dávka vynechá počas prvých dvoch týždňov liečby, pacient nemá nahradiť vynechanú dávku a má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom cykle.
Ak sa dávka vynechá od tretieho týždňa ďalej, pacient má užiť vynechanú dávku čo najskôr, a potom pokračovať v užívaní trikrát týždenne. Celková dávka SIRTURA počas 7-dňového obdobia nemá prekročiť odporúčanú týždennú dávku (medzi každým užitím musí byť najmenej 24 hodín).
Staršia populácia
Klinické údaje o použití SIRTURA u starších pacientov sú obmedzené (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky SIRTURA (pozri časť 5.2). SIRTURO sa má používať opatrne u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 5.2). SIRTURO sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene a v tejto populácii sa neodporúča.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo s ochorením obličiek v koncovom štádiu, ktoré si vyžaduje hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, sa má SIRTURO používať s opatrnosťou (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť SIRTURA u detí vo veku menej ako 2 roky alebo s hmotnosťou menej ako 7 kg neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
SIRTURO sa môže zahrnúť do liečebného režimu pre deti vo veku 2 roky alebo starších a
s hmotnosťou najmenej 7 kg s potvrdenou alebo pravdepodobnou pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín a izoniazid, ktorá je diagnostikovaná na základe klinických prejavov a príznakov pľúcnej TBC, vhodného epidemiologického kontextu a v súlade s medzinárodnými/miestnymi odporúčaniami (pozri časť 4.1).
Spôsob podávania
SIRTURO sa má užívať perorálne spolu s jedlom, pretože podanie s jedlom zvyšuje perorálnu biodostupnosť o približne 2-násobok (pozri časť 5.2). Existuje jeden spôsob podávania SIRTURA 100 mg tablety a štyri možnosti podávania SIRTURA 20 mg tablety. Každý spôsob podávania vyžaduje, aby sa SIRTURO užívalo s jedlom.
SIRTURO 100 mg tablety
SIRTURO 100 mg tablety sa majú prehltnúť celé s vodou a užívať s jedlom.
SIRTURO 20 mg tablety
Podávanie 20 mg tabliet pacientom, ktorí dokážu prehltnúť celé tablety:
SIRTURO 20 mg tableta sa má prehltnúť vcelku alebo v dvoch rovnakých poloviciach rozdelených podľa funkčnej deliacej ryhy s vodou a užívať s jedlom.
Podávanie 20 mg tabliet pacientom, ktorí nedokážu prehltnúť celé tablety:
Rozpustená vo vode a podávaná s nápojom alebo mäkkým jedlom
U pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním celých tabliet, sa môže SIRTURO 20 mg tableta rozpustiť vo vode pred podaním s jedlom. Na uľahčenie podávania sa zmes rozpustená vo vode môže ďalej zmiešať s nápojom (napr. voda, mliečny výrobok, jablková šťava, pomarančová šťava, šťava z brusníc alebo sýtený nápoj) alebo s mäkkým jedlom (napr. jogurt, jablkové pyré, roztlačený banán alebo ovsená kaša) nasledujúcim spôsobom:
-
Rozpustite tablety vo vode (maximálne 5 tabliet v 5 ml vody) v pohári na pitie.
-
Obsah pohára dobre premiešajte, až kým sa tablety úplne nerozpustia, a potom ihneď perorálne podajte obsah pohára s jedlom. Na uľahčenie perorálneho podávania sa zmes rozpustená vo
vode môže ďalej zmiešať s najmenej 5 ml nápoja alebo 1 čajovou lyžičkou mäkkého jedla a potom ihneď perorálne podajte obsah pohára.
-
Ak celková dávka vyžaduje viac ako 5 tabliet, opakujte vyššie uvedené kroky prípravy s príslušným počtom ďalších tabliet, až kým sa nedosiahne požadovaná dávka.
-
Uistite sa, že v pohári nezostali žiadne zvyšky tabliet, opláchnite ho nápojom alebo pridajte ďalšie mäkké jedlo a obsah pohára ihneď podajte perorálne.
Rozdrvené a zmiešané s mäkkým jedlom
SIRTURO 20 mg tableta sa môže rozdrviť a zmiešať s mäkkým jedlom (napr. jogurt, jablkové pyré, roztlačený banán alebo ovsená kaša) bezprostredne pred použitím a podať perorálne. Na zabezpečenie toho, že v nádobe nezostanú žiadne zvyšky tabliet, pridajte ďalšie mäkké jedlo a obsah ihneď podajte.
Informácie o podávaní cez výživovú sondu nájdete v časti 6.6.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití SIRTURA na liečbu:
-
mimopľúcnej TBC (napr. centrálneho nervového systému, kostí)
-
infekcií spôsobenými inými druhmi mykobaktérií ako M. tuberculosis
-
latentnej infekcie M. tuberculosis
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití SIRTURA ako súčasti kombinovanej liečby na liečbu M. tuberculosis citlivej na liek.
Rezistencia na bedachilín
Bedachilín sa má používať výlučne vo vhodnej kombinovanej liečbe pľúcnej TBC spôsobenej M. tuberculosis rezistentnej aspoň na rifampicín a izoniazid, ako sa odporúča v oficiálnych smerniciach, napríklad od WHO, aby sa zabránilo vzniku rezistencie na bedachilín (pozri časť 4.2).
Predĺženie QT intervalu
SIRTURO môže predlžovať QT interval. Pred začatím liečby a najmenej jedenkrát za mesiac po začatí liečby SIRTUROM treba urobiť vyšetrenie elektrokardiogramom (EKG) na sledovanie QTc intervalu. Na začiatku sa majú vyšetriť hladiny draslíka, vápnika a magnézia v sére a upraviť v prípade abnormálnych hodnôt. Ak sa zaznamená predĺženie QT, je potrebné následné monitorovanie hladiny elektrolytov (pozri časti 4.5 a 4.8).
Začatie liečby SIRTUROM sa neodporúča u pacientov s nasledujúcimi ochoreniami, pokiaľ prínosy bedachilínu neprevažujú nad potenciálnymi rizikami:
-
srdcové zlyhávanie;
-
QT interval korigovaný metódou Fridericia (QTcF) > 450 ms (potvrdený opakovaným elektrokardiogramom);
-
osobná alebo rodinná anamnéza vrodeného predĺženia QT intervalu;
-
hypotyreóza v anamnéze alebo pretrvávajúca hypotyreóza;
-
bradyarytmia v anamnéze alebo pretrvávajúca bradyarytmia;
-
Torsade de Pointes v anamnéze;
-
hypokaliémia.
Pri súbežnom podávaní bedachilínu s inými liekmi, ktoré predlžujú QTc interval (vrátane klofazimínu, delamanidu alebo fluorochinolónov) sa očakáva aditívny účinok na predĺženie QT intervalu (pozri
časť 4.5). Liečba SIRTUROM sa môže zvážiť po priaznivom posúdení prínosu a rizika a pri monitorovaní EKG.
Liečba SIRTUROM sa musí ukončiť, ak sa u pacienta rozvinie:
-
Klinicky významná ventrikulárna arytmia
-
QTcF interval > 500 ms (potvrdené opakovaným elektrokardiogramom).
Ak sa vyskytne synkopa, je potrebné vyšetrenie elektrokardiogramom, aby sa odhalilo predĺženie QT. Hepatologická bezpečnosť
V klinických štúdiách u dospelých a pediatrických pacientov boli počas podávania SIRTURA so základným režimom pozorované zvýšenia transamináz sprevádzané celkovým bilirubínom ≥ 2x ULN (pozri časť 4.8). Počas liečby treba pacientov sledovať, pretože zvýšenia pečeňových enzýmov sa dostavili pomaly a zvyšovali sa postupne počas 24 týždňov. Sledujte príznaky a výsledky laboratórnych vyšetrení (ALT, AST, alkalická fosfatáza a bilirubín) v úvode, na mesačnej báze počas liečby a podľa potreby. Ak hodnota AST alebo ALT presiahne 5-násobne horný limit normy, treba režim prehodnotiť a podávanie SIRTURA a/alebo niektorého hepatotoxického lieku zo základného režimu treba ukončiť.
Pri užívaní SIRTURA sa treba vyhnúť užívaniu iných hepatotoxických liekov a alkoholu, najmä u pacientov so zníženou rezervou pečene.
Pediatrickí pacienti
U dospievajúcich s hmotnosťou medzi 30 a 40 kg je predikovaná vyššia priemerná expozícia
v porovnaní s dospelými pacientmi (pozri časť 5.2). Môže to byť spojené so zvýšeným rizikom predĺženia QT intervalu alebo hepatotoxicitou.
Liekové interakcie
Induktory CYP3A4
Bedachilín je metabolizovaný CYP3A4. Súbežné podávanie SIRTURA so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 znižuje koncentrácie bedachilínu v plazme a môže znížiť terapeutický účinok SIRTURA. Súbežnému podávaniu SIRTURA so stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 používanými systémovo, ako je efavirenz a rifamycíny (t. j. rifampicín, rifapentín
a rifabutín), sa preto treba vyhnúť (pozri časť 4.5). Intolerancia laktózy a deficiencia laktázy
SIRTURO 100 mg tablety
SIRTURO 100 mg tableta obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať SIRTURO 100 mg tablety.
Eliminácia bedachilínu nebola úplne opísaná in vivo. CYP3A4 je hlavným izoenzýmom CYP zúčastňujúcim sa in vitro na metabolizme bedachilínu a tvorbe N-monodesmetyl metabolitu (M2). Vylučovanie bedachilínu močom je zanedbateľné. Bedachilín a M2 nie sú substrátmi ani inhibítormi P-glykoproteínu.
Induktory CYP3A4
V interakčnej štúdii s jednorazovou dávkou bedachilínu a rifampicínom (silný induktor) podávaným jedenkrát denne zdravým dospelým bola expozícia (AUC) bedachilínu znížená o 52 % [90 % CI
(-57; -46)]. Vzhľadom na možné zníženie terapeutického účinku bedachilínu kvôli zníženiu systémovej expozície, sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu bedachilínu a miernych alebo silných
induktorov CYP3A4 (napr. efavirenz, etravirín, rifamycíny vrátane rifampicínu, rifapentínu
a rifabutínu, karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný [Hypericum perforatum]) užívaných systémovo.
V štúdii fázy III viedlo súbežné podávanie slabého induktora CYP3A4 nevirapínu a SIRTURA
v rámci kombinovanej liečby počas 40 týždňov u pacientov koinfikovaných HIV k miernemu zníženiu priemernej expozície bedachilínu (AUC) v porovnaní s podskupinou bez koinfekcie HIV. Tento rozdiel v expozícii však nebol spojený so znížením terapeutického účinku. Preto pri súbežnom podávaní SIRTURA so slabými induktormi CYP3A4 nie je potrebná úprava dávky.
Inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie SIRTURA a inhibítorov CYP3A4 nemá klinicky relevantný vplyv na expozíciu bedachilínu. Preto je súbežné podávanie SIRTURA a inhibítorov CYP3A4 povolené a nie je potrebná úprava dávky.
Krátkodobé súbežné podávanie bedachilínu a ketokonazolu (silného inhibítora CYP3A4) zdravým dospelým zvýšilo priemernú expozíciu bedachilínu (AUC) o 22 % [90 % IS (12; 32)]. U zdravých dospelých zvýšilo 10 dní súbežného podávania iného silného inhibítora CYP3A4, klaritromycínu,
s jednorazovou dávkou bedachilínu priemernú expozíciu bedachilínu (AUC) o 14 % [90 % IS (9; 19)]. Výraznejší účinok na bedachilín sa môže pozorovať pri dlhodobom súbežnom podávaní inhibítorov CYP3A4.
V štúdii fázy III viedlo dlhodobé súbežné podávanie SIRTURA v rámci kombinovanej liečby
a lopinaviru/ritonaviru u pacientov koinfikovaných HIV k miernemu zvýšeniu priemernej expozície bedachilínu v 24. týždni v porovnaní s podskupinou bez koinfekcie HIV. Nie je potrebná úprava dávkovania.
V otvorenej štúdii fázy IIb dlhodobé súbežné podávanie klofazimínu a SIRTURA v rámci kombinovanej liečby trvajúcej až 24 týždňov neovplyvnilo expozíciu bedachilínu.
Iné antituberkulotiká
Krátkodobé súbežné podávania SIRTURA s izoniazidom/pyrazínamidom zdravým dospelým nemalo za následok klinicky významné zmeny v expozícii (AUC) bedachilínu, izoniazidu alebo pyrazinamidu. Počas súbežného užívania so SIRTUROM nie je potrebná úprava dávky izoniazidu alebo pyrazinamidu.
V placebom kontrolovanej klinickej štúdii u dospelých s TBC sa nepozoroval významnejší vplyv súbežného podávania SIRTURA na farmakokinetiku etambutolu, kanamycínu, pyrazinamidu, ofloxacínu alebo cykloserínu.
Lieky predlžujúce QT interval
V otvorenej štúdii fázy IIb u dospelých sa v 24. týždni pozorovalo aditívne predĺženie QTcF
u 17 pacientov, ktorí súčasne užívali klofazimín (priemerná zmena oproti referenčnej hodnote QTcF 31,9 ms v porovnaní s 12,3 ms u pacientov, ktorí súčasne neužívali klofazimín).
V štúdii fázy III sa pri kombinácii klofazimínu a levofloxacínu so SIRTUROM pozorovalo aditívne predĺženie QTcF (pozri časti 4.4 a 4.8).
V interakčnej štúdii bedachilínu a ketokonazolu u zdravých dospelých sa pozoroval väčší účinok na QTcF po opakovanom podávaní bedachilínu a ketokonazolu v kombinácii ako po opakovanom podávaní jednotlivých liekov (pozri časti 4.4 a 4.8).
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití SIRTURA u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie sa vyhnite užívaniu SIRTURA počas gravidity, ak sa nepredpokladá, že prínos liečby preváži nad rizikom.
Dojčenie
Bedachilín sa vylučuje do ľudského mlieka. Limitované hlásenia z publikovanej literatúry uvádzajú vyššie koncentrácie bedachilínu v ľudskom mlieku ako v plazme matky. U jedného dojčeného dieťaťa bola jedna náhodná plazmatická koncentrácia bedachilínu podobná plazmatickej koncentrácii matky; matka mala vysokú koncentráciu bedachilínu v materskom mlieku, s pomerom mlieka k plazme 14:1. Je to v súlade s údajmi zo štúdií na zvieratách (pozri časť 5.3). Dostupné informácie naznačujú, že systémová expozícia u dojčených detí môže dosiahnuť hladiny podobné hladinám pozorovaným
u dojčiacich matiek liečených bedachilínom. Klinický dôsledok tejto expozície nie je známy. Ženy liečené bedachilínom nemajú dojčiť.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve bedachilínu na fertilitu u ľudí. U samíc potkanov nemala liečba bedachilínom žiadny vplyv na párenie alebo fertilitu, u samcov potkanov sa však nejaký účinok pozoroval (pozri časť 5.3).
Bedachilín môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov užívajúcich bedachilín bolo hlásené točenie hlavy a má sa vziať do úvahy, keď sa posudzuje schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce reakcie na SIRTURO boli identifikované na základe údajov z klinických štúdií fázy IIb (kontrolovaných aj nekontrolovaných, C208 a C209) u 335 dospelých pacientov, ktorí dostávali SIRTURO počas 8 týždňov alebo 24 týždňov. V aktívne kontrolovanej štúdii fázy III s 354 pacientmi, ktorí dostávali SIRTURO 40 týždňov alebo 28 týždňov, neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie. V týchto štúdiách dostávali pacienti SIRTURO v kombinácii s inými antimykotikami.
Najčastejšie nežiaduce reakcie (> 10,0 % pacientov) hlásené počas liečby SIRTUROM v otvorenej štúdii fázy III boli predĺženie QT intervalu (61 % v skupine s liekom SIRTURO oproti 56 %
v kontrolnej skupine), nevoľnosť (54 % oproti 63 %), vracanie (54 % oproti 62 %), artralgia (45 % oproti 33 %), zvýšenie hladiny transamináz (30 % oproti 29 %), závraty (18 % oproti 21 %) a bolesť hlavy (17 % oproti 18 %).Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností liekov, ktoré sa užívajú
v kombinácii so SIRTUROM, s ohľadom na ich príslušné nežiaduce reakcie. Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľkách
Nežiaduce reakcie na SIRTURO na základe hlásených údajov o bezpečnosti zo štúdií fázy II a fázy III u dospelých pacientoch liečených SIRTUROM sú uvedené v tabuľke nižšie.
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100).
| Trieda orgánových systémov | Frekvenciaa | Nežiaduca reakcia |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | bolesť hlavy, závrat |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | žalúdočná nevoľnosť, vracanie |
| Časté | diarea | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | Veľmi časté | zvýšenie transaminázb,c |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | Veľmi časté | artralgia |
| Časté | myalgia | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Veľmi časté | predĺženie QT intervalu na elektrokardiogramed |
a Frekvencie odvodené z 2. etapy štúdie fázy III STREAM, ktorá trvala 40 týždňov; čisto perorálna SIRTUROM, levofloxacínom, klofazimínom, etambutolom a pyrazinamidom, doplnená vysokými dávkami izoniazidu
a protionamidu počas prvých 16 týždňov (intenzívna fáza).
b Pojem ,zvýšenie transamináz‘ zahŕňa zvýšenie AST, zvýšenie ALT, zvýšenie hladiny hepatálnych enzýmov, abnormálna funkcia pečene, hypertransamináziu a zvýšenie transamináz (pozri časť nižšie).
c Incidencia zvýšených hladín transamináz v kontrolovanej štúdii fázy IIb bola Časté (6,9 % v skupine so SIRTUROM a 1 % v kontrolnej skupine s placebom).
d Incidencia predĺženého QT intervalu v štúdii fázy IIb bola Časté (2,9 % v skupine so SIRTUROM a 3,8 % v kontrolnej skupine s placebom).
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Predĺženie QT intervalu
Klinické štúdie so SIRTUROM u dospelých pacientov s TBC súhrnne poukazujú na mierne (< 10 ms) predĺženie QTcF počas liečby, ktoré možno pripísať M2, hlavnému metabolitu bedachilínu.
V kombinácii s inými liekmi predlžujúcimi QT interval (napr. klofazimín, delamanid alebo fluorochinolóny) sa pozorovalo predĺženie QTc intervalu nie väčšie ako aditívne (pozri časť 4.5).
V kontrolovanej štúdii fázy IIb (C208) sa priemerné zvýšenia oproti východiskovým hodnotám QTcF pozorovali od prvého vyhodnotenia liečby ďalej (9,9 ms v 1. týždni pre SIRTURO a 3,5 ms pre placebo). Najväčšie priemerné predĺženie (v 18. týždni) QTcF počas 24 týždňov liečby SIRTUROM bolo 15,7 ms v porovnaní so 6,2 ms v skupine s placebom. Po ukončení liečby SIRTUROM sa QTcF postupne skracoval a v 60. týždni štúdie bola priemerná hodnota podobná ako v skupine s placebom (pozri časť 4.4).
V otvorenej štúdii fázy IIb (C209), kde pacienti bez možnosti liečby dostávali iné lieky predlžujúce QT interval, ktoré sa používajú na liečbu pľúcnej TBC, vrátane klofazimínu, viedlo súbežné užívanie so SIRTUROM k aditívnemu predĺženiu QT intervalu. U pacientov, ktorí užívali SIRTURO bez iných liekov predlžujúcich QT interval, neboli žiadni pacienti s trvaním QTcF intervalu nad 480 ms
a u pacientov, ktorí užívali aspoň dva ďalšie lieky predlžujúce QT interval, bol jeden pacient s dĺžkou QTcF intervalu nad 500 ms.
V kontrolovanej štúdii fázy III, v ktorej 40-týždňová liečba SIRTUROM a aktívna kontrolná liečba zahŕňala klofazimín aj fluorochinolón, sa priemerná hodnota QTcF postupne predlžovala oproti východiskovej hodnote počas prvých 10 až 14 týždňov, keď sa dosiahlo plató a pozorovalo sa aditívne predĺženie QT intervalu. Najvyššie priemerné predĺženie QTcF oproti východiskovej hodnote bolo 34,5 ms pre skupinu so SIRTUROM a 29,9 ms pre kontrolnú skupinu bez SIRTURA. Počas liečby bolo priemerné predĺženie QTcF v skupine so SIRTUROM o menej ako 10 ms väčšie v porovnaní
s kontrolnou skupinou. Po ukončení liečby sa priemerná hodnota QTcF postupne skracovala. Hodnoty QTcF ≥ 500 ms boli pozorované u 5,2 % pacientov v skupine so SIRTUROM v porovnaní so 7,4 %
v kontrolnej skupine bez SIRTURA (pozri časti 4.4 a 4.5).
Zvýšenie transamináz
V štúdii C208 (1. a 2. etapa) sa zvýšenia transamináz najmenej 3xULN rozvinuli častejšie v skupine so SIRTUROM (11/101 [10,9 %] verzus 6/104 [5,8 %]) v skupine s placebom. V skupine so SIRTUROM sa väčšina týchto zvýšení vyskytla počas 24-týždňovej liečby a bola reverzibilná. Počas investigačnej liečebnej fázy 2. etapy štúdie C208 bolo zvýšenie transamináz hlásené u 7/78 (9,0 %) pacientov v skupine liečenej SIRTUROM v porovnaní s 1/80 (1,3 %) v skupine dostávajúcej placebo.
V 2. etape štúdie STREAM boli zvýšené hladiny transamináz hlásené u 63/211 (29,9 %) pacientov
v skupine so 40-týždňovou liečbou SIRTUROM v porovnaní s 59/202 (29,2 %) pacientmi v kontrolnej skupine so 40-týždňovou aktívnou liečbou.
Pediatrická populácia
Hodnotenie bezpečnosti bedachilínu je založené na analýzach 120. týždňa v prípade pacientov vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov a 5 rokov až menej ako 12 rokov a na analýze 24. týždňa
v prípade pacientov vo veku 2 roky až menej ako 5 rokov od 45 pediatrických pacientov vo veku 2 roky alebo starších s potvrdenou alebo pravdepodobnou pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín v prebiehajúcej jednoramennej otvorenej štúdii s viacerými kohortami (pozri časť 5.1).
Celkovo sa nepreukázali žiadne rozdiely v bezpečnostnom profile u dospievajúcich vo veku od
14 rokov do menej ako 18 rokov (N = 15) v porovnaní s profilom pozorovaným v dospelej populácii. Počas štúdie neboli hlásené žiadne úmrtia.
U pediatrických pacientov vo veku od 5 rokov do menej ako 11 rokov (N = 15) sa najčastejšie nežiaduce reakcie týkali zvýšenia pečeňových enzýmov (5/15, 33 %), hlásených ako zvýšenie ALT/AST a hepatotoxicita; hepatotoxicita viedla k ukončeniu liečby SIRTUROM u troch pacientov. Zvýšenie pečeňových enzýmov bolo reverzibilné po ukončení liečby SIRTUROM a základným režimom. Počas štúdie neboli hlásené žiadne úmrtia.
U pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 5 rokov (N = 15) bolo najčastejšou nežiaducou reakciou vracanie u 3/15 (20 %) pacientov. U jedného pacienta bolo hlásené predĺženie QT intervalu a u jedného artralgia. Medzi týmito 15 pediatrickými pacientmi nebolo počas liečby SIRTUROM hlásené žiadne úmrtie (analýza 24. týždňa).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V klinických štúdiách neboli hlásené prípady úmyselného alebo náhodného akútneho predávkovania SIRTUROM. V jednej štúdii 44 zdravých dospelých dostalo jednorazovú 800 mg dávku SIRTURA, nežiaduce reakcie boli v súlade s reakciami pozorovanými v klinických štúdiách s odporúčanou dávkou (pozri časť 4.8).
Nie sú žiadne skúsenosti s liečbou akútneho predávkovania SIRTUROM. V prípade úmyselného alebo náhodného predávkovania treba aplikovať všeobecné opatrenia na podporu základných životných funkcií, vrátane sledovania známok života a sledovania elektrokardiogramu (QT interval). Ďalšia liečba ochorenia má byť podľa klinickej indikácie alebo podľa odporúčaní národného toxikologického centra, ak sú k dispozícii. Keďže sa bedachilín vysoko viaže na bielkoviny, dialýza pravdepodobne výrazne neodstráni bedachilín z plazmy. Treba zvážiť klinické sledovanie.
Farmakologické vlastnosti - SIRTURO 20 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriálne látky, antituberkulotiká, ATC kód: J04AK05 Mechanizmus účinku
Bedachilín je diaryl-chinolín. Bedachilín obzvlášť inhibuje mykobakteriálnu ATP (adenozín
5'-trifosfát) syntázu, kľúčový enzým v produkcii energie v M. tuberculosis. Inhibícia ATP syntázy vedie k baktericídnym účinkom na replikujúci i nereplikujúci sa bacil tuberkulózy.
Farmakodynamické účinky
Bedachilín je aktívny proti kmeňom komplexu M. tuberculosis s minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) v rozmedzí ≤ 0,008 až 0,25 mg/l. Nepredpokladá sa, že N-monodesmetyl metabolit (M2) významne prispieva ku klinickej účinnosti vzhľadom na jeho nižšiu priemernú expozíciu (23 % až 31 %) u ľudí a nižšiu antimykobakteriálnu činnosť (3- až 6-násobne nižšiu) v porovnaní s materským liečivom.
Medzibunková baktericídna aktivita bedachilínu u primárnych peritoneálnych makrofágov a
u bunkovej línii podobnej makrofágom bola väčšia ako jej mimobunková aktivita. Bedachilín je tiež baktericídny voči latentnému (nereplikujúcemu sa) bacilu tuberkulózy. Na myších modeloch pre infekciu TB preukázal bedachilín baktericídnu a sterilizujúcu aktivitu.
Bedachilín je bakteriostatický pre mnohé netuberkulózne mykobakteriálne kmene. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens
a nemykobacteriálne druhy sa považujú vo svojej podstate za rezistentné na bedachilín. Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah
V rámci rozsahu koncentrácií dosiahnutých s terapeutickou dávkou nebol u pacientov pozorovaný žiadny farmakokinetický/farmakodynamický vzťah.
Mechanizmus rezistencie
Mechanizmus získanej rezistencie, ktorý ovplyvňuje MIC bedachilínu, zahŕňa mutáciu v géne atpE, ktorý sa kóduje na cieľovú ATP syntázu, a v géne Rv0678, ktorý usmerňuje expresiu efluxnej pumpy MmpS5-MmpL5. Mutácie založené na cieli vzniknuté v predklinických štúdiách viedli k 8- až
133-násobnému zvýšeniu MIC bedachilínu, následkom čoho bol rozsah MIC bedachilínu od 0,25 do 4 mg/l. Mutácie založené na efluxe boli pozorované u preklinických a klinických izolátov. Viedli k 2-až 8-násobnému zvýšeniu MIC bedachilínu, následkom čoho bol rozsah MIC bedachilínu od 0,25 do 0,5 mg/l. Väčšina izolátov, ktoré sú fenotypovo rezistentné na bedachilín, je krížovo rezistentná na klofazimín. Izoláty, ktoré sú rezistentné na klofazimín, môžu byť stále citlivé na bedachilín.
Vplyv vysokej východiskovej hodnoty MIC bedachilínu, prítomnosti mutácií spôsobených Rv0678 na začiatku liečby a/alebo zvýšených hodnôt MIC bedachilínu po začiatku liečby na mikrobiologické výsledky nie je jasný pre nízku incidenciu takýchto prípadov v klinických štúdiách.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálna inhibičná koncentrácia) pre testovanie citlivosti boli stanovené Európskym výborom pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (EUCAST) pre bedachilín a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Bežne citlivé kmene
Mycobacterium tuberculosis
Organizmy s prirodzenou rezistenciou Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens Nemykobakteriálne druhy
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Placebom kontrolovaná dvojito zaslepená randomizovaná štúdia fázy IIb (C208) hodnotila antibakteriálnu aktivitu, bezpečnosť a znášanlivosť SIRTURA u novo diagnostikovaných dospelých pacientov s testom spúta pozitívnym na pľúcnu TBC spôsobenú M. tuberkulózou rezistentnú aspoň na rifampicín a izoniazid, vrátane pacientov s rezistenciou na injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny. Pacienti 24 týždňov dostávali buď SIRTURO (N = 79) alebo placebo (N = 81) v kombinácii s prioritným 5-zložkovým základným režimom liečby pozostávajúcim z etionamidu, kanamycínu, pyrazinamidu, ofloxacínu a cykloserínu/terizidónu. SIRTURO sa podávalo v dávke 400 mg jedenkrát denne počas prvých 2 týždňov a v dávke 200 mg 3-krát týždenne počas nasledujúcich 22 týždňov. Po 24-týždňovom období skúmania základný režim pokračoval do zavŕšenia 18 alebo
24 mesiacov celkovej liečby. Záverečné vyhodnotenie sa uskutočnilo v 120. týždni. Hlavné demografické údaje pre ITT populáciu bolinasledovné: 63,1 % bolo mužov, priemerný vek 34 rokov, 35 % bolo černochov a 15 % bolo HIV pozitívnych. Kavitácia v jednej polovici pľúc bola pozorovaná u 58 % pacientov a v oboch pľúcach bola pozorovaná u 16 %. U pacientov v populácii mITT s plne charakteristickou rezistenciou bolo 76 % (85/112) infikovaných kmeňom M. tuberculosis rezistentným na rifampicín a izoniazid a 24 % (27/112) kmeňom M. tuberculosis rezistentným aj na injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny.
Primárny výsledný parameter bol čas do zmeny kultivácie spúta (t. j. interval medzi prvým užitím SIRTURA a prvým z dvoch po sebe nasledujúcich negatívnych kultivácií spúta pomocou indikačnej skúmavky pre rast mykobaktérií (MGIT, mycobacteria growth indicator tube) odobratého minimálne s odstupom 25 dní) počas liečby SIRTUROM alebo placebom (medián času do konverzie bol 83 dní pre skupinu so SIRTUROM, 125 dní pre skupinu s placebom (hazard ratio, 95 % CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).
V skupine so SIRTUROM sa nepozorovali žiadne alebo len minimálne rozdiely v čase do zmeny kultivácie a v podieloch zmeny kultivácie medzi pacientmi s kmeňom M. tuberculosis rezistentným na rifampicín a izoniazid a pacientmi s kmeňom M. tuberculosis rezistentným aj na injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny.
Podiel odpovedí v 24. a 120. týždni (t. j. približne 6 mesiacov po kompletnom ukončení liečby) sa uvádza v Tabuľke 3.
Tabuľka 3: Stav zmeny kultivácie v štúdii C208
| Stav zmeny kultivácie, | Populácia mITT | |||
| n (%) | N | SIRTURO/BR | N | Placebo/BR |
| Celkový respondér v 24. týždni | 66 | 52 (78,8 %) | 66 | 38 (57,6 %) |
| Pacienti s kmeňomM. tuberculosis rezistentným na rifampicín aizoniazid | 39 | 32 (82,1 %) | 45 | 28 (62,2 %) |
| Pacienti s kmeňomM. tuberculosis rezistentným na rifampicín a izoniazid, ako aj na injekčné lieky druhej línie alebofluorochinolóny | 15 | 11 (73,3 %) | 12 | 4 (33,3 %) |
| Celkový nerespondéra v 24. týždni | 66 | 14 (21,2 %) | 66 | 28 (42,4 %) |
| Celkový respondér v 120. týždni | 66 | 41 (62,1 %) | 66 | 29 (43,9 %) |
| Pacienti s kmeňomM. tuberculosis rezistentným na rifampicín aizoniazid | 39b | 27 (69,2 %) | 46b,c | 20 (43,5 %) |
| Pacienti infikovaní kmeňom M. tuberculosis rezistentným na rifampicín a izoniazid, ako aj na injekčné lieky druhej línie alebofluorochinolóny | 15b | 9 (60,0 %) | 12b | 5 (41,7 %) |
| Celkový nerespondéra v 120. týždni | 66 | 25 (37,9 %) | 66 | 37 (56,1 %) |
| Zlyhanie zmeny | 66 | 8 (12,1 %) | 66 | 15 (22,7 %) |
| Recidívad | 66 | 6 (9,1 %) | 66 | 10 (15,2 %) |
| Ukončenie, ale so zmenou | 66 | 11 (16,7 %) | 66 | 12 (18,2 %) |
-
Pacienti, ktorí zomreli počas štúdie alebo štúdiu ukončili, boli považovaní za nerespondérov.
-
Na základe výsledkov skúšania citlivosti na liek centrálnym laboratóriom nebol k dispozícii rozsah rezistencie u 20 pacientov v populácii mITT (12 v skupine so SIRTUROM a 8 v skupine s placebom). Títo pacienti boli vylúčení
z analýzy podskupiny podľa rozsahu rezistencie na kmeň M tuberculosis.
-
Výsledky skúšania citlivosti na liek centrálnym laboratóriom boli dostupné u jedného ďalšieho pacienta v skupine s placebom po predbežnej analýze v 24. týždni.
-
Recidíva bola v štúdii definovaná ako pozitívna kultivácia spúta po liečbe alebo počas liečby po predchádzajúcej zmene kultivácie spúta.
Počas štúdie zomrelo 12,7 % (10/79) pacientov v skupine s liečbou SIRTUROM (N = 79) v porovnaní s 3,7 % (3/81) pacientov v skupine s placebom (N = 81). Počas podávania SIRTURA došlo k jednému úmrtiu. Medián času do úmrtia zvyšných deviatich pacientov bol 344 dní od posledného podania SIRTURA. V skupine liečenej SIRTUROM bola najčastejšou príčinou úmrtia podľa hlásenia skúšajúceho tuberkulóza (5 pacientov). Príčiny úmrtia zvyšných pacientov liečených SIRTUROM boli rôzne. Počas štúdie sa u žiadneho z pacientov, ktorí zomreli, nepreukázalo predchádzajúce významné predĺženie QTcF ani klinicky významná dysrytmia.
Štúdia C209 hodnotila bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť 24-týždňovej liečby s odslepeným SIRTUROM ako súčasť individualizovanej liečby u 233 dospelých pacientov, ktorí mali pozitívny test spúta v rámci 6 mesiacov pred vyšetrením. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s kmeňmi M. tuberculosis všetkých troch kategórií rezistencie (rezistentné na rifampicín a izoniazid, rezistentné aj na injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny a rezistentné aj na injekčné lieky druhej línie
a fluorochinolóny).
Primárny cieľ účinnosti bol čas do zmeny kultivácie spúta počas liečby SIRTUROM (medián 57 dní u 205 pacientov s dostatočnými údajmi). V 24. týždni bola zmena kultivácie spúta pozorovaná
u 163/205 (79,5 %) pacientov. Podiely zmeny boli v 24. týždni najvyššie (87,1 %; 81/93) u pacientov s izolátmi M. tuberculosis rezistentnými len na rifampicín a izoniazid, 77,3 % (34/44) u pacientov
s pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou na rifampicín, izoniazid, injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny a najnižšie (54,1 %; 20/37) u pacientov s izolátmi M. tuberculosis rezistentnými na rifampicín, izoniazid, injekčné lieky druhej línie a fluorochinolóny. Rozsah rezistencie na základe výsledkov testovania citlivosti na lieky v centrálnom laboratóriu nebol dostupný pre 31 pacientov v populácii mITT. Títo pacienti boli vylúčení z analýzy podskupín podľa stupňa rezistencie kmeňa M. tuberculosis.
V 120. týždni bola zmena kultivácie spúta pozorovaná u 148/205 (72,2 %) pacientov. Podiely zmeny boli v 120. týždni najvyššie (73,1 %; 68/93) u pacientov s izolátmi M. tuberculosis rezistentnými len na rifampicín a izoniazid, 70,5 % (31/44) u pacientov s pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou na rifampicín, izoniazid, injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny a najnižšie (62,2 %; 23/37) u pacientov s izolátmi M. tuberculosis rezistentnými na rifampicín, izoniazid, injekčné lieky druhej línie a fluorochinolóny.
V oboch, v 24. aj 120. týždni boli podiely respondérov vyššie u pacientov užívajúcich v základnom režime 3 alebo viac liečiv (in vitro).
V otvorenej štúdii C209 zomrelo 6,9 % (16/233) pacientov. Najčastejšou príčinou úmrtia podľa hlásenia skúšajúceho bola tuberkulóza (9 pacientov). U ôsmich z deviatich pacientov, ktorí zomreli na tuberkulózu, nedošlo k zmene alebo k recidíve. Príčiny úmrtia zvyšných pacientov boli rôzne.
Druhá etapa štúdie STREAM bola otvorená, multicentrická, aktívne kontrolovaná, randomizovaná štúdia fázy III, ktorá sa uskutočnila s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť SIRTURA podávaného spolu s inými perorálnymi liekmi proti TBC počas 40 týždňov u pacientov s testom spúta pozitívnym na pľúcnu TBC spôsobenú M. tuberculosis, ktorá bola rezistentná aspoň na rifampicín, dodatočne s rezistenciou na izoniazid alebo bez nej a/alebo na injekčné lieky druhej línie alebo fluorochinolóny (ale nie na obe).
Pacienti boli randomizovaní do jednej zo štyroch liečebných skupín:
-
Skupina A ( N = 32): lokálne používaná liečba v súlade s usmerneniami WHO z roku 2011 s odporúčanou dĺžkou liečby 20 mesiacov
-
Skupina B ( N = 202): 40-týždňová kontrolná liečba moxifloxacínom alebo levofloxacínom, klofazimínom, etambutolom, pyrazinamidom, doplnená injekčným kanamycínom, vysokými dávkami izoniazidu a protionamidu počas prvých 16 týždňov (intenzívna fáza)
-
Skupina C (N = 211): 40-týždňová čisto perorálna liečba SIRTUROM, levofloxacínom, klofazimínom, etambutolom a pyrazinamidom, doplnená vysokými dávkami izoniazidu a protionamidu počas prvých 16 týždňov (intenzívna fáza)
-
Skupina D ( N = 143): 28-týždňová liečba pozostávajúca zo SIRTURA, levofloxacínu, klofazimínu a pyrazínamidu doplnená injekčným kanamycínom a vyššou dávkou izoniazidu počas prvých 8 týždňov (intenzívna fáza)
SIRTURO sa podávalo ako 400 mg jedenkrát denne počas prvých 2 týždňov a 200 mg 3-krát týždenne počas nasledujúcich 38 týždňov (v skupine C) alebo 26 týždňov (v skupine D). Zmeny v liečebnom režime boli povolené podľa uváženia skúšajúceho vo všetkých skupinách.
Zaraďovanie do skupín A a D zastavené predčasne z dôvodu zmien v štandardnej liečbe TBC.
Primárnym cieľom bolo posúdiť, či podiel pacientov s priaznivým výsledkom účinnosti v skupine C nebol v 76. týždni nižší ako v skupine B.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov s priaznivým výsledkom v 76. týždni. Priaznivý výsledok v 76. týždni bol definovaný ako posledné 2 po sebe nasledujúce kultivácie negatívne a bez nepriaznivého výsledku. Nepriaznivý výsledok v 76. týždni zahŕňal klinicky
relevantné zmeny v liečbe, úmrtnosť zo všetkých príčin, aspoň 1 z posledných 2 pozitívnych výsledkov kultivácie alebo žiadne výsledky kultivácie počas 76. týždňa.
V celkovej skúmanej populácii ( N = 588) bolo 59,9 % mužov, medián veku bol 32,7 roka, 47,3 % bolo ázijského pôvodu, 36,6 % bolo černochov, 16,2 % bolo belochov a 16,5 % bolo koinfikovaných HIV. Väčšina pacientov mala kavitáciu (73,1 %), pričom 55,3 % pacientov malo viacero kavít. Z 543 pacientov v populácii na zisťovanie primárnej účinnosti (mITT populácia, definovaná ako pacienti
s pozitívnou kultiváciou na M. tuberculosis pri skríningu alebo randomizácii) bolo 12,5 % izolátov M. tuberculosis u pacientov rezistentných na rifampicín a zároveň citlivých na izoniazid, 76,4 % malo rezistenciu aspoň na rifampicín a izoniazid a 11 % malo rezistenciu na rifampicín, izoniazid a buď injekčné lieky druhej línie, alebo fluorochinolóny.
Tabuľka 4 ukazuje podiel pacientov s priaznivým alebo nepriaznivým výsledkom v 76. týždni
v 2. etape štúdie fázy III STREAM. Podiel pacientov s priaznivým výsledkom v 76. týždni bol 82,7 % v skuipne C v porovnaní so 71,1 % v skupine B. Hlavným dôvodom nepriaznivého výsledku v oboch skupinách bolo predĺženie alebo úprava prideleného liečebného režimu. Obmedzenia štúdie zahŕňali otvorený dizajn štúdie; zmeny v pridelených liečebných režimov boli povolené v prípade zlyhania liečby, rekurencie alebo závažnej toxicity.
Tabuľka 4: Primárna analýza v 2. etape štúdie STREAM (štúdia fázy III)
| Populácia mITT | ||
| SIRTUROa (N = 196) | Aktívnakontrolab (N = 187) | |
| Priaznivé výsledky v 76. týždni n (%) | 162 (82,7) | 133 (71,1) |
| Nepriaznivé výsledky v 76. týždni n (%) | 34 (17,3) | 54 (28,9) |
| Dôvody nepriaznivého výsledku do 76. týždňac | ||
| Úprava alebo predĺženie liečby | 16 (8,2) | 43 (23,0) |
| Žiadne výsledky kultivácie počas 76. týždňa | 12 (6,1 %) | 7 (3,7) |
| Úmrtie do 76. týždňa | 5 (2,6) | 2 (1,1) |
| Aspoň jedna z posledných dvoch kultivácií pozitívna v 76. týždni | 1 (0,5) | 2 (1,1) |
mITT = modifikovaný úmysel liečiť
a Skupina C: 40-týždňový, čisto perorálny režim so SIRTUROM, levofloxacínom, klofazimínom, etambutolom
a pyrazinamidom, doplnená vysokými dávkami izoniazidu a protionamidu počas prvých 16 týždňov (intenzívna fáza).
b Skupina B: 40-týždňová kontrolná liečba moxifloxacínom alebo levofloxacínom, klofazimínom, etambutolom, pyrazinamidom, doplnená injekčným kanamycínom, vysokými dávkami izoniazidu a protionamidu počas prvých 16 týždňov (intenzívna fáza)
c Pacienti boli klasifikovaní podľa prvej udalosti, ktorá viedla u pacienta k nepriaznivému výsledku. Z pacientov
s nepriaznivým výsledkom v 76. týždni v kontrolnej skupine malo 29 pacientov zmenu liečby oproti pridelenej liečbe, ktorá zahŕňala SIRTURO ako súčasť záchranného režimu.
Frekvencia úmrtí bola v jednotlivých liečebných skupinách podobná až do 132. týždňa. V skupine so 40-týždňovou liečbou SIRTUROM zomrelo 11/211 (5,2 %) pacientov; najčastejšia príčina úmrtia súvisela s TBC (5 pacientov). V kontrolnej skupine so 40-týždňovou aktívnou liečbou zomrelo 8/202 (4,0 %) pacientov vrátane 4 z 29 pacientov, ktorí dostávali SIRTURO ako súčasť záchrannej liečby; najčastejšia príčina úmrtia súvisela s respiračnou patológiou. Upravený rozdiel v podiele fatálnych nežiaducich udalostí medzi skupinou, ktorá dostávala 40 týždňov SIRTURO, a kontrolnou skupinou so 40-týždňovou aktívnou liečbou bol 1,2 % [95 % IS (-2,8 %; 5.2 %)].
Pediatrická populácia
Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť SIRTURA v kombinácii so základným režimom boli hodnotené v štúdii C211, jednoramennej otvorenej štúdii fázy II s viacerými kohortami zahŕňajúcej 45 pacientov s potvrdenou alebo pravdepodobnou pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín.
Pediatrickí pacienti (vo veku od 12 rokov do menej ako 18 rokov)
U 15 pacientov bol medián veku 16 rokov (rozsah: 14 až 17 rokov), ich hmotnosť bola 38 až 75 kg, 80 % bolo ženského pohlavia, 53 % černosi, 33 % belosi a 13 % Ázijci. Pacienti mali ukončiť najmenej 24-týždňovú liečbu SIRTUROM podávanú ako 400 mg jedenkrát denne počas prvých 2 týždňov a 200 mg 3-krát týždenne počas nasledujúcich 22 týždňov použitím 100 mg tabliet.
V podskupine pacientov s pozitívnou kultiváciou pľúcnej TBC pomocou MGIT na začiatku liečby viedla liečba režimom zahŕňajúcim SIRTURO v 24. týždni ku konverzii na negatívnu kultiváciu
u 87,5 % (7/8 pacientov hodnotiteľných kultiváciou v MGIT), ktorá pretrvávala aj v 120. týždni.
Pediatrickí pacienti (vo veku od 5 rokov až menej ako 12 rokov)
U 15 pacientov bol medián veku 7 rokov (rozsah: 5 až 10 rokov), ich hmotnosť bola 14 až 36 kg, 60 % boli dievčatá, 60 % černosi, 33 % belosi a 7 % Ázijci. Pacienti mali ukončiť najmenej 24-týždňovú liečbu SIRTUROM podávanú ako 200 mg jedenkrát denne počas prvých 2 týždňov a 100 mg 3-krát týždenne počas nasledujúcich 22 týždňov s použitím 20 mg tabliet.
V podskupine pacientov s pozitívnou kultiváciou pľúcnej TBC pomocou MGIT na začiatku liečby viedla liečba režimom zahŕňajúcim SIRTURO v 24. týždni ku konverzii na negatívnu kultiváciu
u 100 % (3/3 pacientov hodnotiteľných kultiváciou v MGIT), ktorá pretrvávala aj v 120. týždni.
Pediatrickí pacienti (vo veku 2 roky až menej ako 5 rokov)
U 15 pacientov bol medián veku 3,8 roka (rozsah: 2,0 až 4,9 roka), ich hmotnosť bola 10 až 16 kg, 47 % boli dievčatá, 27 % černosi a 73 % Ázijci. Pacienti mali ukončiť aspoň 24-týždňovú liečbu SIRTUROM podávaným v dávke 80 až 120 mg jedenkrát denne počas prvých 2 týždňov a 40 až 60 mg 3-krát týždenne počas nasledujúcich 22 týždňov na základe ich hmotnosti s použitím 20 mg tabliet.
U jedného pacienta s pozitívnou kultiváciou pľúcnej TBC pomocou MGIT na začiatku liečby viedla liečba režimom zahŕňajúcim SIRTURO v 24. týždni ku konverzii na negatívnu kultiváciu (1/1 pacient hodnotiteľný kultiváciou v MGIT), ktorá pretrvávala aj v 120. týždni.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so SIRTUROM
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe M. tuberculosis rezistentnej aspoň na rifampicín a izoniazid (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti bedachilínu sa hodnotili u zdravých dospelých osôb a u pacientov vo veku 2 roky a starších s aktívnou TBC. Expozícia bedachilínu bola nižšia u pacientov s pľúcnou TBC spôsobenou M. tuberculosis rezistentnou aspoň na rifampicín a izoniazid ako u zdravých dospelých.
U dospelých pacientov s pľúcnou TBC bola po 2 týždňoch podávania 400 mg bedachilínu jedenkrát denne priemerná hodnota (SD) Cmax a AUC24h, ng∙h/ml 3 060 (1 124) ng/ml a 41 510 (15 064) ng∙h/ml
v uvedenom poradí pre bedachilín a 326 (135) ng/ml a 7 267 (3 029) ng∙h/ml v uvedenom poradí pre metabolit M2. Po 38 týždňoch podávania 200 mg bedachilínu trikrát týždenne bola priemerná hodnota (SD) Cmax a AUC168h, ng∙h/ml 1 787 (666) ng/ml a 168 376 (74 476) ng∙h/ml v uvedenom poradí pre
bedachilín a 246 (103) ng/ml a 39 540 (17 220) ng∙h/ml v uvedenom poradí pre metabolit M2. Absorpcia
Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) sú zvyčajne dosiahnuté približne 5 hodín po podaní dávky. Cmax a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie a času (AUC) sa úmerne zvyšovali až do jednorazovej dávky 700 mg a podávania 400 mg jedenkrát denne počas 14 dní. Podanie bedachilínu
s jedlom zvýšilo relatívnu biodostupnosť o približne 2-násobok v porovnaní s podaním nalačno. Preto sa na zosilnenie perorálnej biodostupnosti má bedachilín užívať spolu s jedlom.
Distribúcia
Viazanie bedachilínu na bielkoviny v plazme je > 99,9 % u všetkých skúšaných druhov živočíchov, vrátane ľudí. Viazanie aktívneho metabolitu M2 na bielkoviny v plazme je u ľudí minimálne 99,8 %. U zvierat sa bedachilín a M2 rozsiahle distribuuje do väčšiny tkanív, absorpcia v mozgu je však nízka.
Biotransformácia
CYP3A4 je hlavným izoenzýmom CYP podieľajúcim sa in vitro na metabolizme bedachilínu a na vzniku a metabolizme M2.
In vitro, bedachilín výrazne neinhibuje aktivitu žiadneho zo skúšaných enzýmov CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 a CYP4A) a
neindukuje aktivitu CYP1A2, CYP2C9 ani CYP2C19.
Bedachilín a M2 neboli substrátmi P-gp in vitro. Bedachilín bol slabým substrátom OCT1, OATP1B1 a OATP1B3 in vitro, zatiaľ čo M2 nebol. Bedachilín nebol substrátom MRP2 a BCRP in vitro.
Bedachilín a M2 neinhibovali in vitro transportérov P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 a MATE2 v klinicky relevantných koncentráciách. In vitro štúdia naznačila potenciál bedachilínu inhibovať BCRP pri koncentráciách dosiahnutých v čreve po perorálnom podaní. Klinická významnosť nie je známa.
Eliminácia
Na základe predklinických štúdií sa podstatná časť podanej dávky vylučuje stolicou. Vylučovanie nezmeneného bedachilínu močom bolo v klinických štúdiách < 0,001 % dávky, čo znamená, že renálny klírens nezmeneného liečiva je zanedbateľný. Po dosiahnutí Cmax koncentrácie bedachilínu klesnú tri-exponenciálne. Priemerný eliminačný polčas bedachilínu aj M2 je približne 5 mesiacov (v rozpätí od 2 do 8 mesiacov). Táto dlhá eliminačná fáza pravdepodobne odzrkadľuje pomalé uvoľňovanie bedachilínu a M2 z periférnych tkanív.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie pečene
Štúdia s jednorazovou dávkou SIRTURA u 8 účastníkov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) preukázala, že expozícia bedachilínu a M2 (AUC672h) bola o 19 % nižšia v porovnaní so zdravými účastníkmi. Úprava dávky u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná. Bedachilín sa nesledoval u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
SIRTURO sa skúšal predovšetkým u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Vylučovanie nezmeneného bedachilínu obličkami je zanedbateľné (< 0,001 %).
V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM 200 mg trikrát za týždeň, sa nezistil vplyv klírensu kreatinínu (rozpätie: 40 až 227 ml/min) na farmakokinetické parametre bedachilínu. Z toho dôvodu sa neočakáva klinicky významný účinok ľahkej alebo stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek na expozíciu bedachilínu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo u pacientov s poruchou obličiek
v koncovom štádiu, ktoré si vyžadujú hemodialýzu alebo peritoneálnu dialýzu, však môžu byť koncentrácie bedachilínu zvýšené z dôvodu zmenenej absorpcie, distribúcie a metabolizmu liečiva sekundárne k dysfunkcii obličiek. Keďže sa bedachilín vysoko viaže na bielkoviny v plazme, nie je pravdepodobné, že ho hemodialýza alebo peritoneálna dialýza z plazmy výrazne odstránia.
Pediatrickí pacienti
U pediatrických pacientov vo veku 2 roky do menej ako 18 rokov je očakávaná priemerná (90 % predikčný interval) plazmatická expozícia bedachilínu (AUC168h) v 24. týždni pri liečbe odporúčaným dávkovacím režimom na základe hmotnosti nasledovná:
-
Pri hmotnosti 7 kg až menej ako 15 kg: 123 μg∙h/ml (49,4 až 307 μg∙h/ml)
-
Pri hmotnosti 15 kg až menej ako 30 kg: 152 μg∙h/ml (54,3 až 313 μg∙h/ml)
-
Pri hmotnosti 30 až 40 kg: 229 µg∙h/ml (68,0 až 484 μg∙h/ml)
-
Pri hmotnosti nad 40 kg: 165 μg∙h/ml (51,2 až 350 μg∙h/ml)
Priemerná plazmatická expozícia bedachilínu (AUC168h) v 24. týždni bola u dospelých predikovaná na 127 µg∙h/ml (90 % predikčný interval: 39,7-249 µg∙h/ml).
Farmakokinetika SIRTURA u pediatrických pacientov mladších ako 2 roky alebo s hmotnosťou menej ako 7 kg nebola stanovená.
Starší pacienti
V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM, sa nezistil vplyv veku na farmakokinetiku bedachilínu.
U piatich pacientov vo veku 65 až 69 rokov bola systémová expozícia bedachilínu podobná expozícii ostatných dospelých.
Rasa
V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM, sa zistilo, že expozícia bedachilínu je nižšia u černochov ako u pacientov z iných rás. Táto nižšia expozícia bedachilínu u černošských pacientov nebola v klinických štúdiách spojená s nižšou účinnosťou a nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pohlavie
V analýze farmakokinetiky v populácii u pacientov s tuberkulózou, ktorí boli liečení SIRTUROM, sa medzi mužmi a ženami nepozoroval žiadny klinicky významný rozdiel v expozícii.
Farmaceutické informácie - SIRTURO 20 mg
SIRTURO 20 mg tableta mikrokryštalická celulóza krospovidón
koloidný oxid kremičitý bezvodý hypromelóza
polysorbát 20
sodná soľ stearylfumarátu
SIRTURO 100 mg tableta monohydrát laktózy kukuričný škrob hypromelóza
polysorbát 20 mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy koloidný oxid kremičitý stearát horečnatý
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. SIRTURO 20 mg tablety
Uchovávajte v pôvodnom obale a obal udržiavajte dôkladne uzavretý na ochranu pred svetlom a vlhkosťou. Neodstraňujte vysušovadlo.
SIRTURO 100 mg tablety
Uchovávajte v pôvodnom obale alebo balení na ochranu pred svetlom.
SIRTURO 20 mg tablety
Biela, nepriehľadná fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným polypropylénovým (PP) uzáverom s hliníkovou tesniacou fóliou. Každá fľaša obsahuje 60 tabliet a silikagélové vysušovadlo.
SIRTURO 100 mg tablety
Fľaša z bieleho HDPE s detským bezpečnostným PP uzáverom s hliníkovou tesniacou fóliou obsahujúca 188 tabliet.
Škatuľa obsahujúca 4 pretláčacie blistrové stripy (každý strip obsahuje 6 tabliet). Tablety sú zabalené v Alu/Alu blistroch.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
a iné zaobchádzanie s liekom
Tento liek môže predstavovať riziko pre životné prostredie (pozri časť 5.3).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami (pozri časť 5.3).
SIRTURO 20 mg tableta sa môže podávať aj cez výživovú sondu (8 francúzskych jednotiek alebo väčšia) nasledovne:
-
Rozpustite 5 tabliet alebo menej v 50 ml nesýtenej vody a dobre premiešajte. Zmes má byť biela až takmer biela s predpokladanými viditeľnými časticami.
-
Ihneď podajte cez výživovú sondu.
-
Opakujte s ďalšími tabletami, kým sa nedosiahne požadovaná dávka.
-
Opláchnite a prepláchnite ďalšími 25 ml vody, aby ste sa uistili, že nezostali žiadne zvyšky tabliet v materiáloch použitých na prípravu alebo vo výživovej sonde.
-
Užívajte s jedlom.