Olumiant 1 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory Janusovej kinázy (JAK), ATC kód: L04AF02

Mechanizmus účinku

Baricitinib je selektívny a reverzibilný inhibítor Janus kinázy (JAK)1 a JAK2. V testoch na izolovaných enzýmoch baricitinib inhiboval aktivity JAK1, JAK2, tyrozínkinázy 2 a JAK3 s hodnotami IC⁵⁰ 5,9; 5,7, 53 a > 400 nM, v uvedenom poradí.

Janus kinázy (JAK) sú enzýmy, ktoré z receptorov na povrchu bunky prenášajú intracelulárne signály pre množstvo cytokínov a rastových faktorov zapojených do hematopoézy, zápalu a funkcie imunitného systému. V rámci vnútrobunkovej signálnej dráhy JAK fosforylujú a tým aktivujú signálne transduktory a aktivátory transkripcie (STAT), čím dochádza k aktivácii génovej expresie vo vnútri bunky. Baricitinib moduluje tieto signálne dráhy čiastočnou inhibíciou enzymatickej aktivity JAK1

a JAK2, čím sa zníži fosforylácia a aktivácia STAT.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia fosforylácie STAT3 indukovanej interleukínom IL-6

Podávanie baricitinibu malo za následok od dávky lieku závislú inhibíciu fosforylácie STAT3 indukovanej IL-6 v krvi zdravých osôb s maximálnou inhibíciou pozorovanou 2 hodiny po podaní dávky, ktorá sa do 24 hodín vrátila na hodnotu blízku základnej hodnote.

Imunoglobulíny

Priemerné hodnoty sérových IgG, IgM a IgA klesli do 12 týždňov od začiatku liečby a zostali stabilné na hodnote nižšej ako boli základné hodnoty počas najmenej 104 týždňov. U väčšiny pacientov sa zmeny v imunoglobulínoch vyskytovali v normálnom referenčnom rozsahu.

Lymfocyty

Priemerný absolútny počet lymfocytov sa zvýšil do 1 týždňa od začiatku liečby, vrátil sa na základnú hodnotu do 24. týždňa a potom ostal stabilný počas najmenej 104 týždňov. U väčšiny pacientov sa zmeny počtu lymfocytov vyskytovali v normálnom referenčnom rozsahu.

C-reaktívny proteín

U pacientov s reumatoidnou artritídou bol pozorovaný pokles C-reaktívneho proteínu v sére (CRP) už v 1. týždni od začiatku liečby a počas celého podávania lieku sa táto hodnota udržala.

Kreatinín

V klinických skúšaniach baricitinib indukoval vyššie priemerné zvýšenie hladiny sérového kreatinínu s hodnotou 3,8 µmol/l po dvoch týždňoch liečby, hodnoty ktorého potom zostali stabilné. Môže to byť v dôsledku baricitinibovej inhibície sekrécie kreatinínu v renálnych tubuloch. Preto odhad glomerulárnej filtrácie na základe sérového kreatinínu môže byť mierne znížený, bez skutočného zníženia funkcie obličiek alebo výskytu renálnych nežiaducich reakcií. Pri ložiskovej alopécii priemerný sérový kreatinín naďalej stúpal až do 52. týždňa. Pri atopickej dermatitíde a ložiskovej alopécii sa baricitinib spájal s poklesom hodnoty cystatínu C (používaného tiež na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie) v 4. týždni, pričom neskôr nebol zaznamenaný už žiaden ďalší pokles.

Kožné modely in vitro

V in-vitro ľudskom kožnom modeli vystavenom vplyvu prozápalových cytokínov (t.j. IL-4, IL-13, IL-31), baricitinib znižoval expresiu pSTAT3 v epidermálnych keratínocytoch a zvyšoval expresiu filagrínu, proteínu, ktorý zohráva úlohu v bariérovej funkcii kože a v patogenéze atopickej dermatitídy.

Vakcinačná štúdia

Vplyv baricitinibu na humorálnu odpoveď na neživé vakcíny sa hodnotil u 106 pacientov

s reumatoidnou artritídou stabilne užívajúcich 2 alebo 4 mg baricitinibu, ktorí dostávali inaktivovanú pneumokokovú alebo tetanusovú vakcínu. Väčšina týchto pacientov (n = 94) užívala súčasne metotrexát. Pre celkovú populáciu pneumokoková vakcinácia viedla k uspokojivej IgG imunitnej odpovedi u 68 % (95 % CI: 58,4 %, 76,2 %) pacientov. U 43,1 % (95 % CI: 34 %, 52,8 %) pacientov sa dosiahla uspokojivá IgG imunitná odpoveď na očkovanie proti tetanu.

Klinická účinnosť

Reumatoidná artritída

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu podávaného raz denne boli hodnotené v 4 randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických klinických skúšaniach fázy III u dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou v súlade s kritériami ACR/EULAR 2010 (tabuľka č. 3). Pri vstupnom vyšetrení sa vyžadovala prítomnosť najmenej

6 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov. Všetci pacienti, ktorí absolvovali tieto klinické skúšania, boli vhodní na zaradenie do dlhodobého predĺženia klinického skúšania s ďalšou liečbou v trvaní najviac 7 rokov.

Tabuľka č. 3. Zhrnutie klinického skúšania (KS)

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 4 mg QD + MTX

• MTX

• Primárny koncový ukazovateľ: ACR20 v 24. týždni

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• RTG progresia (mTSS)

• Nízka aktivita ochorenia a remisia (SDAI)

• Baricitinib 4 mg QD

• Adalimumab 40 mg SC Q2W

• placebo

• Primárny koncový ukazovateľ:ACR20 v 12. týždni

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• RTG progresia (mTSS)

• Nízka aktivita ochorenia a remisia (SDAI)

• Ranná stuhnutosť kĺbov

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• placebo

• Primárny koncový ukazovateľ: ACR20 v 12. týždni

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• Nízka aktivita ochorenia a remisia (SDAI)

• RTG progresia (mTSS)

• Ranná stuhnutosť kĺbov

• Baricitinib 4 mg QD

• Baricitinib 2 mg QD

• placebo

• Primárny koncový ukazovateľ: ACR20 v týždni č. 12

• Fyzické funkcie (HAQ-DI)

• Nízka aktivita ochorenia a remisia (SDAI)

Skratky: IR = neadekvátny respondér; QD = raz denne; Q2W = raz za 2 týždne; SC = subkutánne; ACR = American College of Rheumatology; SDAI = zjednodušený index aktivity ochorenia; HAQ-DI = Dotazník hodnotenia zdravia - index postihnutia; mTSS = modifikované celkové Sharpovo skóre

1 Pacienti, ktorým boli podané menej ako 3 dávky metotrexátu (MTX); dovtedy neliečení konvenčnými ani biologickými DMARD.

2 Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na MTX (+/- iné cDMARD); neliečení biologickými

liekmi.

3 Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo s neznášanlivosťou na ≥ 1 cDMARD; neliečení

biologickými liekmi.

4 Pacienti, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo s neznášanlivosťou na ≥ 1 bDMARD; vrátane

najmenej jedného inhibítora TNF .

5 Najčastejšie súbežne užívané cDMARD zahŕňali MTX, hydroxychlorochín, leflunomid a sulfasalazín.

Klinická odpoveď

Vo všetkých klinických skúšaniach mali pacienti liečení baricitinibom 4 mg raz denne štatisticky významne vyššiu odpoveď ACR20, ACR50 a ACR70 v 12. týždni v porovnaní s placebom, metotrexátom (MTX) alebo adalimumabom (tabuľka č. 4). Doba nástupu účinku bola rýchla

pri meraniach s významne vyššími odpoveďami pozorovanými už v 1. týždni. Pozorovaná bola nepretržitá, nemenná miera odpovede, pričom odpovede ACR20/50/70 sa udržali ešte najmenej 2 roky vrátane dlhodobého predĺženia klinického skúšania.

Liečba baricitinibom 4 mg v monoterapii alebo v kombinácii s cDMARD mala za následok významnejšie zlepšenie všetkých jednotlivých zložiek ACR vrátane počtu bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkového hodnotenia pacienta a lekára, HAQ-DI, hodnotenia bolesti a CRP, v porovnaní

s placebom, MTX alebo adalimumabom.

V žiadnej podskupine sa nepozorovali významné rozdiely v účinnosti či bezpečnosti definované typom súbežne podávaného DMARD v kombinácii s baricitinibom.

Remisia a nízka aktivita ochorenia

Štatisticky významne vyššie percento pacientov liečených baricitinibom 4 mg v porovnaní s placebom alebo MTX dosiahlo remisiu (SDAI ≤ 3,3 a CDAI ≤ 2,8) alebo nízku aktivitu ochorenia či remisiu (DAS28-ESR alebo DAS28-hsCRP ≤ 3,2 a DAS28-ESR alebo DAS28-hsCRP < 2,6) v 12. a 24.

týždni (tabuľka č. 4).

Vyššia miera výskytu remisie v porovnaní s placebom bola pozorovaná už vo 4. týždni. Miera výskytu remisie a nízkej aktivity ochorenia sa udržala najmenej 2 roky. Údaje z dlhodobej predĺženej štúdie až do 6-ročného sledovania naznačujú pretrvávajúcu mieru výskytu nízkej aktivity/remisie ochorenia.

Tabuľka č. 4: Odpoveď, remisia a fyzická aktivita

Poznámka: Percento respondérov v každom časovom intervale randomizovaných na začiatku liečby (N). Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo dostali záchrannú terapiu, boli potom považovaní za non-respondérov. Skratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = neadekvátny respondér; MTX = metotrexát; PBO = placebo

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (v klin. skúšaní RA-BEGIN oproti MTX)

† p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 oproti adalimumabu

RTG odpoveď

Účinok baricitinibu na progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov bol hodnotený pomocou RTG

v klinických skúšaniach RA-BEGIN, RA-BEAM a RA-BUILD a bol vyhodnotený podľa

modifikovaného celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny.

Liečba baricitinibom 4 mg mala za následok štatisticky významnú inhibíciu progresie poškodenia

kĺbovej štrbiny (tabuľka č. 5). Analýzy skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny sa zhodovali

s celkovými skóre. Percento pacientov bez RTG progresie (zmena mTSS ≤ 0) bolo významne vyššie

s baricitinibom 4 mg ako s placebom v 24. a 52. týždni.

Tabuľka č. 5. RTG zmeny

Skratky: ADA = adalimumab; BARI = baricitinib; IR = neadekvátny respondér; MTX = metotrexát;

PBO = placebo

a Údaje o placebe v 52. týždni odvodené pomocou lineárnej extrapolácie

b Žiadna progresia definovaná ako zmena mTSS ≤ 0.

* p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 oproti placebu (v klin. skúšaní RA-BEGIN oproti MTX)

Odpoveď fyzických funkcií a výsledky súvisiace so zdravím

Liečba baricitinibom 4 mg v monoterapii alebo v kombinácii s cDMARD mala za následok

významnejšie zlepšenie fyzických funkcií (HAQ-DI) a bolesti (na vizuálnej analógovej stupnici

0 - 100) ako pri všetkých komparátoroch (placebe, MTX, adalimumabe). Zlepšenie bolo pozorované už v 1. týždni a v klinických skúšaniach RA-BEGIN a RA-BEAM sa udržalo až 52 týždňov.

V klinických skúšaniach RA-BEAM a RA-BUILD mala liečba baricitinibom 4 mg za následok významné zlepšenie priemerného trvania a závažnosti rannej stuhnutosti kĺbov oproti placebu alebo adalimumabu podľa hodnotenia denných elektronických diárov pacienta.

Vo všetkých klinických skúšaniach, hlásili pacienti liečení baricitinibom zlepšenie kvality života hlásenej pacientom, na základe skóre fyzickej zložky dotazníka na hodnotenie kvality života Short Form (36) Health Survey (SF-36) a únavy, ako bolo zistené podľa únavového skóre Funkčného hodnotenia liečby chronických ochorení (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg v porovnaní s 2 mg

Rozdiely v účinnosti pri podávaní 4 mg a 2 mg dávok boli najvýznamnejšie v populácii bDMARD-neadekvátnych respondérov (IR) (RA-BEACON), v ktorej bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie zložiek ACR v počte opuchnutých kĺbov, v počte bolestivých kĺbov a v ESR

pri 4 mg baricitinibu v porovnaní s placebom v 24. týždni, ale nie pri 2 mg baricitinibu v porovnaní

s placebom. Okrem toho nástup účinku v oboch klinických skúšaniach, RA-BEACON aj RA-BUILD, bol rýchlejší a miera účinku bola obvykle vyššia v skupinách s dávkou 4 mg oproti skupinám s dávkou 2 mg.

V dlhodobom predĺžení klinického skúšania boli pacienti z klinických skúšaní RA-BEAM,

RA-BUILD a RA-BEACON, ktorí dosiahli trvalo nízku aktivitu ochorenia alebo remisiu (CDAI ≤ 10) po najmenej 15 mesiacoch liečby baricitinibom 4 mg raz denne, opakovane randomizovaní v pomere 1:1 dvojito zaslepeným spôsobom na pokračovanie v liečbe 4 mg lieku raz denne alebo na zníženie

dávky na 2 mg raz denne. U väčšiny pacientov sa udržala nízka aktivita ochorenia alebo remisia na

základe skóre CDAI:

• v 12. týždni: 451/498 (91 %) pokračovanie so 4 mg oproti 405/498 (81 %) zníženiu na 2 mg (p ≤ 0,001)

• v 24. týždni: 434/498 (87 %) pokračovanie so 4 mg oproti 372/498 (75 %) zníženiu na 2 mg (p ≤ 0,001)

• v 48. týždni: 400/498 (80 %) pokračovanie so 4 mg oproti 343/498 (69 %) zníženiu na 2 mg (p ≤ 0,001)

• v 96. týždni: 347/494 (70 %) pokračovanie so 4 mg oproti 297/496 (60 %) zníženiu na 2 mg

(p ≤ 0,001)

Väčšina pacientov, ktorí po znížení dávky lieku stratili status nízkej aktivity ochorenia alebo remisie, mohli znovu získať kontrolu nad ochorením potom, ako sa dávka vrátila na hodnotu 4 mg.

Dospelí s atopickou dermatitídou

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu v monoterapii alebo v kombinácii s topickými kortikosteroidmi (topical corticosteroids, TCS) sa posudzovali v 3 randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných 16-týždňových štúdiách fázy III (BREEZE-AD1, -AD2 a -AD7). Tieto štúdie zahŕňali 1 568 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou definovanou pomocou skóre globálneho hodnotenia investigátora (Investigator's Global Assessment – IGA skóre) ≥ 3, skóre indexu plochy a závažnosti ekzému (Eczema Area and Severity Index - EASI skóre) ≥ 16 a pomocou hodnoty postihnutej plochy povrchu tela (body surface area, BSA) ≥ 10 %. Vhodní pacienti mali viac ako

18 rokov a v minulosti nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na lokálnu liečbu. Pacientom bolo povolené podávať záchrannú liečbu (ktorá zahŕňala lokálnu alebo systémovú liečbu), a vtedy boli považovaní za non-respondérov (pacientov bez odpovede). Na začiatku štúdie BREEZE-AD7 boli všetci pacienti súbežne liečení lokálnymi kortikosteroidmi a pacienti mali povolené používať lokálne inhibítory kalcineurínu. Všetci pacienti, ktorí dokončili tieto štúdie, boli spôsobilí na zaradenie do dlhodobej pokračujúcej štúdie (BREEZE AD-3) na dobu najviac 4 rokov pokračujúcej liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III BREEZE-AD4 vyhodnocovala účinnosť baricitinibu v kombinácii s lokálnymi kortikosteroidmi počas 52 týždňov

u 463 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou po zlyhaní, neznášanlivosti alebo kontraindikácii na perorálnu liečbu cyklosporínom.

Vstupná charakteristika

V placebom kontrolovaných štúdiách fázy III (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 a -AD4) bolo vo všetkých liečebných skupinách 37 % žien, 64 % belochov, 31 % aziatov a 0,6 % černochov a priemerný vek bol 35,6 rokov. V týchto štúdiách malo 42 % až 51 % pacientov východiskovú hodnotu IGA 4 (ťažká atopická dermatitída) a 54 % až 79 % pacientov bola v minulosti podávaná systémová liečba atopickej dermatitídy. Priemerné vstupné skóre EASI bolo od 29,6 do 33,5; priemerná vstupná týždenná hodnota svrbenia (Itch Numerical Rating Scale, Itch NRS) bola v rozmedzí od 6,5 do 7,1; priemerná vstupná hodnota dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) bola v rozmedzí od 13,6 do 14,9 a priemerné vstupné skóre nemocničnej škály úzkosti a depresie (Hospital anxiety and Depression Scale, HADS) sa pohybovalo od 10,9 do 12,1.

Klinická odpoveď

16-týždňové štúdie s monoterapiou (BREEZE-AD1 a -AD2) a v kombinácii s TCS (BREEZE-AD7)

Významne vyšší podiel pacientov randomizovaných na baricitinib 4 mg dosiahlo odpoveď IGA

0 alebo 1 (primárny cieľový ukazovateľ), EASI75 alebo zlepšenie svrbenia o ≥ 4 body podľa Itch NRS v porovnaní s placebom v 16. týždni (tabuľka 6). Obrázok 1 ukazuje priemernú percentuálnu zmenu oproti východiskovej hodnote EASI do 16. týždňa.

Významne vyššie percento pacientov randomizovaných na baricitinib 4 mg dosiahlo ≥ 4-bodové zlepšenie Itch NRS v porovnaní s placebom (v prvom týždni liečby v BREEZE-AD1 a AD2 a hneď v druhom týždni liečby v BREEZE-AD7; p <0,002).

Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa, závažnosť ochorenia a predchádzajúca liečba vrátane imunosupresív) boli v súlade s výsledkami v celkovej populácii štúdie.

Tabuľka 6. Účinnosť baricitinibu v 16. týždni (FAS^a)

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* štatisticky signifikantné oproti placebu bez úpravy pre multiplicitu; ** štatisticky signifikantné

oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.

a Kompletný súbor analýz (Full Analysis Set, FAS) vrátane všetkých randomizovaných pacientov.

b Respondér (pacient s odpoveďou) bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 („čistý“ alebo „takmer čistý“) so znížením o ≥ 2 body na IGA stupnici 0-4.

c Imputácia non-respondérov (pacientov bez odpovede): Pacienti, ktorým bola podávaná záchranná liečba alebo im chýbali údaje, sa považovali za non-respondérov.

d Výsledky v podskupine pacientov spôsobilých na vyhodnotenie (pacienti so vstupnou hodnotou Itch NRS ≥ 4).

Obrázok 1: Priemerná percentuálna zmena EASI oproti vstupnej hodnote (FAS)^a

LS = metóda najmenších štvorcov (least squares) ; *štatisticky signifikantné oproti placebu bez úpravy

pre multiplicitu ** štatisticky signifikantné oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.

a Kompletný súbor analýz (FAS) vrátane všetkých randomizovaných pacientov. Údaje zozbierané po záchrannej liečbe alebo po trvalom ukončení užívania lieku sa považovali za chýbajúce. Priemerné LS pochádzajú z analýz zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model with Repeated Measures

- MMRM).

Trvanie odpovede

Za účelom vyhodnotenia trvania odpovede bolo 1 398 pacientov liečených baricitinibom počas 16 týždňov v BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) a BREEZE-AD7 (N = 292)

vhodných na zaradenie do dlhodobej pokračujúcej štúdie BREEZE-AD3. Údaje sú dostupné po dobu najviac 4 rokov (216 týždňov) kumulatívnej liečby. Pokračujúca odpoveď bola zaznamenaná

u pacientov s aspoň nejakou odpoveďou (IGA 0, 1 alebo 2) po začatí liečby baricitinibom.

Znižovanie dávky

V dlhodobej predĺženej štúdii BREEZE AD3 boli pacienti, ktorí mali s baricitinibom 4 mg raz denne čistú, takmer čistú kožu alebo miernu formu ochorenia (t.j. IGA 0, 1 alebo 2), opätovne randomizovaní v 52. týždni na pokračovanie v dávke 4 mg raz denne alebo na zníženie dávky na 2 mg raz denne.

Spomedzi pacientov so zníženou dávkou na 2 mg, malo 37 % odpoveď IGA 0, 1 alebo 2 a 52 % malo odpoveď EASI75 v 200. týždni. 47 % pacientov v tejto skupine malo zlepšenie svrbenia podľa Itch NRS ≥ 4 bodyv 52. týždni a 40 % malo toto zlepšenie v 68. týždni. Podiel pacientov s relapsom (IGA ≥ 3) bol nižší v podskupine pacientov s čistou alebo takmer čistou kožou (IGA 0 alebo 1) na začiatku znižovania dávky. Väčšina pacientov, u ktorých sa po znížení dávky vyskytol relaps

(IGA ≥ 3), po opätovnej liečbe 4 mg baricitinibu znovu získala kontrolu nad ochorením.

Kvalita života/pacientmi hlásené výsledky pri atopickej dermatitíde

V oboch štúdiách s monoterapiou (BREEZE-AD1 a BREEZE-AD2) aj v štúdii so súbežnou liečbou TCS (BREEZE-AD7) baricitinib 4 mg v 16. týždni v porovnaní s placebom významne zlepšil výsledky hlásené pacientmi vrátane svrbenia (Itch NRS), spánku (ADSS), bolesti kože (skin pain NRS), kvality života (DLQI) a príznakov úzkosti a depresie (HADS), ktoré neboli upravené pre multiplicitu (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7. Kvalita života/pacientmi hlásené výsledky pri monoterapii baricitinibom a liečbe

baricitinibom v kombinácii s TCS v 16. týždni (FAS) ^a

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* štatisticky signifikantné oproti placebu bez úpravy pre multiplicitu; ** štatisticky signifikantné

oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.

a Kompletný súbor analýz (FAS) vrátane všetkých randomizovaných pacientov.

b Výsledky sú uvedené ako priemerná zmena LS oproti vstupným hodnotám (SE). Údaje zozbierané po záchrannej liečbe alebo po trvalom ukončení užívania lieku sa považovali

za chýbajúce. Priemerné LS pochádzajú z analýz zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model with Repeated Measures - MMRM) .

c ADSS položka 2: Počet nočných prebudení kvôli svrbeniu.

d Imputácia non-respondérov (pacientov bez odpovede): pacienti, ktorým bola podávaná záchranná liečba alebo ktorým chýbali údaje, sa považovali za non-respondérov. Výsledky v podskupine pacientov vhodných na hodnotenie (pacienti s ADSS položkou 2 ≥ 2 na začiatku štúdie).

e Všetci pacienti boli na súbežnej liečbe topickými kortikosteroidmi a pacientom bolo dovolené používať topické inhibítory kalcineurínu.

Klinická odpoveď u pacientov so skúsenosťou s cyklosporínom alebo kontraindikáciou na cyklosporín

(štúdia BREEZE-AD4)

Do štúdie bolo zaradených 463 pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu (n = 173), alebo neznášanlivosti perorálneho cyklosporínu (n = 75) alebo ktorí majú kontraindikáciu (n = 126) na perorálny cyklosporín. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percento pacientov dosahujúcich EASI-75

v 16. týždni. Primárny a niektoré najdôležitejšie sekundárne cieľové ukazovatele v 16. týždni sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Účinnosť baricitinibu v kombinácii s TCSa v 16. týždni v BREEZE-AD4 (FAS)^b

BARI = baricitinib; PBO = placebo

* štatisticky signifikantné oproti placebu bez úpravy pre multiplicitu; ** štatisticky signifikantné

oproti placebu s úpravou pre multiplicitu.

a Všetci pacienti boli na súbežnej liečbe lokálnymi kortikosteroidmi a pacienti mali povolené užívať

lokálne inhibítory kalcineurínu.

b Kompletný súbor analýz (FAS) zahŕňa všetkých randomizovaných pacientov.

c Imputácia non-respondérov (pacientov bez odpovede): Pacienti, ktorým bola podávaná záchranná liečba alebo im chýbali údaje, sa považovali za non-respondérov.

d Údaje zozbierané po záchrannej liečbe alebo po trvalom ukončení užívania lieku sa považovali za chýbajúce. Priemerné LS pochádzajú z analýz zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model with Repeated Measures - MMRM).

e Respondér (pacient s odpoveďou) bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 („čistý“ alebo „takmer čistý“) so znížením hodnoty o ≥ 2 body na IGA stupnici 0-4.

f Výsledky v podskupine pacientov vhodných na hodnotenie (pacienti s hodnotou itch NRS ≥ 4

na začiatku štúdie).

Dospelí s ložiskovou alopéciou

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu v dávke raz denne bola hodnotená v jednej adaptívnej štúdii

fázy II/III (BRAVE-AA1) a v jednej štúdii fázy III (BRAVE-AA2). Časť štúdie fázy III BRAVE-AA1 a štúdia fázy III BRAVE-AA2 boli randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované,

36-týždňové štúdie s predĺženými fázami až do 200 týždňov. V oboch štúdiách fázy III boli pacienti

randomizovaní na placebo, 2 mg alebo 4 mg baricitinibu v pomere 2 : 2 : 3. Vhodnými pacientmi boli

dospelí muži vo veku 18 až 60 rokov a ženy vo veku 18 až 70 rokov, s aktuálnou epizódou ťažkej ložiskovej alopécie (strata vlasov postihujúca ≥ 50 % pokožky hlavy) dlhšou ako 6 mesiacov. Pacienti s aktuálnou epizódou dlhšou ako 8 rokov neboli vhodní, pokiaľ neboli na postihnutých oblastiach pokožky hlavy v posledných 8 rokoch pozorované obdobia opätovného rastu vlasov. Jedinými povolenými súbežnými terapiami na ložiskovú alopéciu boli finasterid (alebo iné inhibítory

5-alfa-reduktázy), perorálny alebo lokálny minoxidil a očný roztok na riasy bimatoprost, ak boli

na začiatku štúdie podávané v stabilnej dávke.

Obe štúdie ako primárny cieľový ukazovateľ hodnotili percento pacientov, ktorí dosiahli skóre SALT (Severity of Alopecia Tool; Nástroj na zisťovane závažnosti alopécie) ≤ 20 (80 % alebo viac pokožky hlavy pokrytej vlasmi) v 36. týždni. Okrem toho sa v oboch štúdiách posudzovalo klinické hodnotenie straty obočia a rias pomocou 4-bodovej stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ - ClinRO rozsah straty obočia; ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™ - ClinRO rozsah straty rias).

Vstupné charakteristiky

Časť štúdie fázy III BRAVE-AA1 a štúdia fázy III BRAVE-AA2 zahŕňali 1 200 dospelých pacientov. Priemerný vek vo všetkých skupinách liečby bol 37,5 roka, 61 % pacientov tvorili ženy. Priemerné trvanie ložiskovej alopécie od nástupu ochorenia bolo 12,2 roka a priemerné trvanie aktuálnej epizódy straty vlasov bolo 3,9 roka. Stredné skóre SALT vo všetkých štúdiách bolo 96 (rovná sa 96 % straty vlasov na pokožke hlavy) a približne u 44 % pacientov bola hlásená univerzálna alopécia. Vo všetkých štúdiách sa u 69 % pacientov vyskytla významná alebo úplná strata obočia na začiatku liečby a u 58 % sa vyskytla významná alebo úplná strata rias, podľa nameraného skóre 2 alebo 3 ClinRO rozsahu straty obočia a rias. Približne 90 % pacientov dostalo najmenej jednu liečbu na ložiskovú alopéciu

v určitom období pred zaradením do štúdií a 50 % dostalo najmenej jedno systémové imunosupresívum. Užívanie povolenej súbežnej liečby na ložiskovú alopéciu v priebehu štúdií bolo hlásené iba u 4,3 % pacientov.

Klinická odpoveď

V oboch štúdiách dosiahlo významne vyššie percento pacientov randomizovaných na baricitinib 4 mg raz denne skóre SALT ≤ 20 v 36. týždni v porovnaní s placebom, počínajúc 8. týždňom v štúdii BRAVE-AA1 a 12. týždňom v štúdii BRAVE-AA2. Konzistentná účinnosť bola pozorovaná

vo väčšine sekundárnych cieľových ukazovateľov (tabuľka 9). Obrázok 2 ukazuje percento pacientov, ktorí do 36. týždňa dosiahli skóre SALT ≤ 20.

Účinky liečby v podskupinách (pohlavie, vek, hmotnosť, EGFR – receptor epidermálneho rastového faktora, rasa, geografická oblasť, závažnosť ochorenia, trvanie aktuálnej epizódy ložiskovej alopécie) boli konzistentné s výsledkami celkovej populácie štúdií v 36. týždni.

Tabuľka 9. Účinnosť baricitinibu do 36. týždňa v súhrnných údajoch zo štúdií (Súhrn populácií

a s účinnosťou v 36. týždni)

ClinRO = lekárom hlásený výsledok; SE = štandardná chyba

a Súhrn populácií s účinnosťou v 36. týždni: Všetci pacienti zaradení do časti štúdie fázy III

BRAVE-AA1 a do štúdie BRAVE-AA2.

* Výsledky súhrnnej analýzy sú v súlade s výsledkami jednotlivých štúdií

** Štatisticky významné s úpravou pre multiplicitu v grafickej testovacej schéme v rámci každej jednotlivej štúdie.

b Pacienti so skóre ClinRO rozsahu straty obočia ≥ 2 na začiatku liečby: 236 (placebo),

240 (baricitinib 2 mg), 349 (baricitinib 4 mg). Pacienti so skóre ClinRO rozsahu straty rias ≥ 2 na začiatku liečby: 186 (placebo), 200 (baricitinib 2 mg), 307 (baricitinib 4 mg). Obidva ClinRO

rozsahu používajú 4-bodovú stupnicu odpovede v rozsahu od 0 označujúcej nulovú stratu obočia/rias po 3 označujúcu žiadne viditeľné obočie/riasy.

c Veľkosti vzoriek pre analýzu na Skindexe-16 upravenom pre ložiskovú alopéciu v 36. týždni sú n = 256 (placebo), 249 (baricitinib 2 mg), 392 (baricitinib 4 mg).

Obrázok 2: Percento pacientov so SALT ≤ 20 do 36. týždňa

**p-hodnota pre baricitinib verzus placebo ≤ 0,01; ***p-hodnota pre baricitinib verzus

placebo ≤ 0,001.

Účinnosť do 52. týždňa

Percento pacientov liečených baricitinibom a dosahujúcich SALT ≤ 20 po 36. týždni naďalej rástlo a v 52. týždni dosiahlo 39,0 % pacientov s baricitinibom 4 mg. Výsledky pre podskupiny podľa závažnosti ochorenia na začiatku liečby a trvania epizódy na začiatku liečby, boli v 52. týždni konzistentné s výsledkami pozorovanými v 36. týždni a s výsledkami v celkovej populácii štúdií.

Podštúdia so znižovaním dávky

V štúdii BRAVE-AA2 boli pacienti, ktorí od počiatočnej randomizácie dostávali baricitinib 4 mg raz denne a v 52. týždni dosiahli SALT ≤ 20, opakovane randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom na ďalšie podávanie 4 mg raz denne alebo na zníženú dávku 2 mg raz denne. Výsledky ukazujú, že 96 % pacientov, ktorí zostali na baricitinibe 4 mg a 74 % pacientov, ktorí boli opakovane randomizovaní na baricitinib 2 mg, si v 76. týždni udržali svoju odpoveď.

Juvenilná idiopatická artritída

Program klinického vývoja baricitinibu pre juvenilnú idiopatickú artritídu pozostával z jednej dokončenej pivotnej štúdie fázy III (JUVE-BASIS) a jednej prebiehajúcej dlhodobej otvorenej predĺženej štúdie bezpečnosti (JUVE-X).

JUVE-BASIS bola dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia s randomizovaným vysadením liečby (double-blind randomised withdrawal, DBW) trvajúca až 44 týždňov, hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť baricitinibu pri podávaní raz denne pacientom s juvenilnou idiopatickou artritídou vo

veku od 2 rokov do menej ako 18 rokov, ktorí mali nedostatočnú odpoveď alebo intoleranciu na liečbu aspoň 1 konvenčným syntetickým alebo biologickým DMARD. To zahŕňalo pacientov

s polyartikulárnou juvenilnou idiopatickou artritídou (s pozitívnym reumatoidným faktorom alebo

s negatívnym reumatoidným faktorom), juvenilnou idiopatickou artritídou s rozšíreným oligoartikulárnym priebehom, juvenilnou idiopatickou artritídou súvisiacou s entezitídou a juvenilnou psoriatickou artritídou, ako sú definované podľa kritérií Medzinárodnej ligy reumatologických asociácií (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Pacienti, ktorí sa zúčastnili JUVE-BASIS, boli vhodní na zaradenie do štúdie JUVE-X.

V JUVE-BASIS pacienti dostávali otvorenú liečbu baricitinibom raz denne počas približne 12 týždňov od vstupu do štúdie (baseline). Pacienti vo veku od 2 do menej ako 9 rokov dostávali 2 mg denne

a pacienti vo veku od 9 do menej ako 18 rokov dostávali 4 mg denne, aby dosiahli ekvivalentnú expozíciu dávke 4 mg u dospelých. V 12. týždni bola u každého pacienta vyhodnotená odpoveď na liečbu (podľa kritérií PedACR30). Pacienti, ktorí dosiahli odpoveď aspoň PedACR30, boli randomizovaní (pomer 1:1) na liečbu placebom alebo na zachovanú rovnakú dávku baricitinibu

v 32-týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze. Pacienti, ktorí nedosiahli PedACR30, dostali možnosť prihlásiť sa do JUVE-X.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti JUVE-BASIS bol čas do vzplanutia ochorenia

od začiatku obdobia DBW do konca obdobia DBW.

Vstupné charakteristiky

Celkovo bolo do JUVE-BASIS zaradených 220 pacientov. Z toho 163 (74,4 %) pacientov bolo vhodných na randomizáciu do obdobia DBW buď na baricitinib (n = 82) alebo placebo (n = 81). 144 pacientov malo polyartikulárnu juvenilnú idiopatickú artritídu, 16 malo juvenilnú idiopatickú artritídu s rozšíreným oligoartikulárnym priebehom, 50 malo juvenilnú idiopatickú artritídu súvisiacu

s entezitídou a 10 malo juvenilnú psoriatickú artritídu.

V JUVE-BASIS bol priemerný vek 13 rokov (štandardná odchýlka 3,0) a 69,1 % tvorili ženy. Počty pacientov vo vekových skupinách boli nasledovné: 2 až < 6 rokov: n = 6; 6 až < 9 rokov: n = 9; 9 až

< 12 rokov: n = 30 a 12 až < 18 rokov: n = 175.

Priemerný čas od diagnózy juvenilnej idiopatickej artritídy, hlásený všetkými pacientmi v štúdii, bol 4 roky. Použitie súbežných terapií bolo podobné v rámci liečebných skupín v období DBW (najčastejšie súbežné csDMARD zahŕňali MTX, sulfasalazín a leflunomid). Celkovo 127 (57,7 %) pacientov dostávalo na začiatku liečby MTX.

Klinická odpoveď

V JUVE-BASIS mala skupina pacientov liečených baricitinibom významne dlhší čas do vzplanutia ochorenia v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (obrázok 3). Okrem toho viac pacientov liečených baricitinibom dosiahlo hodnotu PedACR 30/50/70/90/100 počas obdobia DBW v porovnaní s placebom.

Obrázok 3. Čas do vzplanutia ochorenia počas DBW obdobia

CI = interval spoľahlivosti; HR = pomer rizika; NA = nevzťahuje sa; No. = číslo

*a HR – stratifikovaný podľa kategórií juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartikulárna a rozšírená oligoartikulárna artritída verzus artritída súvisiaca s entezitídou a juvenilná psoriatická artritída).

*b p-hodnota je z logrank testu stratifikovaného podľa kategórií juvenilnej idiopatickej artritídy (polyartikulárna a rozšírená oligoartikulárna artritída verzus artritída súvisiaca s entezitídou

a juvenilná psoriatická artritída).

Čas do vzplanutia ochorenia a výsledky skóre PedACR boli celkovo konzistentné naprieč podtypmi juvenilnej idiopatickej artritídy a charakteristikami populácie (vrátane veku, geografie, hmotnosti, predchádzajúceho použitia biologickej liečby, súbežnej liečby MTX alebo kortikosteroidmi) a boli konzistentné s výsledkami pre celkovú populáciu štúdie.

Pediatrická atopická dermatitída

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu v kombinácii s TCS sa hodnotili v jedinej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 16-týždňovej štúdii fázy III (BREEZE-AD-PEDS). Štúdia zahŕňala 483 pacientov so stredne ťažkou až ťažkou atopickou dermatitídou definovanou IGA skóre

≥ 3, EASI skóre ≥ 16 a postihnutím BSA ≥ 10 %. Vhodní pacienti boli vo veku 2 až menej ako

18 rokov a mali predchádzajúcu nedostatočnú odpoveď na lokálnu liečbu alebo ju netolerovali a boli kandidátmi na systémovú liečbu. Všetkým pacientom bola predpísaná súbežná liečba lokálnymi kortikosteroidmi s nízkou alebo strednou potenciou a pacientom bolo počas štúdie povolené používať lokálne inhibítory kalcineurínu. Pacienti boli randomizovaní na placebo alebo baricitinib s nízkou, strednou alebo vysokou testovacou dávkou (výsledkom bola expozícia ekvivalentná 1 mg, 2 mg alebo

4 mg u dospelých pacientov s AD v uvedenom poradí) v pomere 1:1:1:1. Štúdia zahŕňa pokračujúce dlhodobé predĺženie až do 4 rokov.

Vstupné charakteristiky

Vo všetkých liečebných skupinách bolo 76 % belochov, 15 % aziatov a 3 % černochov, 50 % bolo ženského pohlavia a priemerný vek bol 12 rokov, pričom 72 % malo aspoň 10 rokov a 28 % malo menej ako 10 rokov. Pacienti vo veku 6 rokov a mladší tvorili 14 % populácie (6 rokov [N = 28],

5 rokov [N = 11], 4 roky [N = 16], 3 roky [N = 8], 2 roky [N = 5]). V tejto štúdii malo 38 % pacientov východiskovú hodnotu IGA 4 (ťažká atopická dermatitída) a 42 % pacientov dostalo predchádzajúcu systémovú liečbu atopickej dermatitídy. Východiskové skóre EASI sa pohybovalo od 12,2 do 70,8, východisková týždenná priemerná hodnota Itch NRS u pacientov vo veku aspoň 10 rokov bola 5,5 (SD = 2,6).

Klinická odpoveď

Štatisticky významne väčší podiel pacientov randomizovaných na baricitinib v dávke ekvivalentnej

4 mg dosiahol v 16. týždni odpoveď IGA 0 alebo 1 (primárny cieľ), EASI75 alebo zlepšenie Itch NRS o ≥ 4 body v porovnaní s placebom (tabuľka 10). Obrázok 4 ukazuje časový priebeh dosiahnutia IGA 0 alebo 1.

Účinky liečby v podskupinách (hmotnosť, vek, pohlavie, rasa, závažnosť ochorenia a predchádzajúca liečba vrátane imunosupresív) boli konzistentné s výsledkami v celkovej populácii štúdie.

Tabuľka 10. Účinnosť baricitinibu u pediatrických pacientov v 16. týždni ^a

BARI = baricitinib; PBO = placebo

** Štatisticky významné v porovnaní s placebom s úpravou pre multiplicitu.

a Populácia Intent to Treat (ITT, všetci randomizovaní pacienti)

b Respondér bol definovaný ako pacient s IGA 0 alebo 1 („čistý“ alebo „takmer čistý“) so znížením o

≥ 2 body na stupnici IGA 0 – 4.

c Imputácia non-respondérov: Pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu alebo s chýbajúcimi údajmi, boli považovaní za non-respondérov.

d Uvedené výsledky pochádzajú z podskupiny pacientov vhodných na hodnotenie (pacienti vo veku

≥ 10 rokov s východiskovou hodnotou Itch NRS ≥ 4, BARI 4 mg ekvivalent N = 62; Placebo,

N = 55).

Obrázok 4. Časový priebeh dosiahnutia IGA 0 alebo 1 so zlepšením o ≥ 2 body u pediatrických

pacientov do 16. týždňa

BARI = baricitinib; NRI = imputácia non-respondérov; PBO = placebo *p < 0,05; ** p < 0,01;

*** p < 0,001 oproti PBO (nominálna p-hodnota; logistická regresná analýza); † Štatisticky významné

s úpravou pre multiplicitu

Signifikantne väčšia časť pacientov randomizovaných na baricitinib v dávke ekvivalentnej 4 mg dosiahla ≥ 4-bodové zlepšenie Itch NRS v porovnaní s placebom už v 4. týždni (upravené pre multiplicitu).

Potreba súbežného používania TCS sa znížila, čo dokazuje medián zníženia gramového množstva použitého TCS pre dávku baricitinibu ekvivalentnú 4 mg oproti placebu počas 16 týždňov a väčší medián počtu dní bez TCS pre dávku baricitinibu ekvivalentnú 4 mg (25 dní) oproti placebu (11 dní) počas 16 týždňov.

Dospievajúci s ložiskovou alopéciou

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu podávaného raz denne sa hodnotila v jedinej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej 36‑týždňovej štúdii fázy III (BRAVE‑AA‑PEDS).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na placebo, 2 mg alebo 4 mg baricitinibu. Do štúdie boli zaradení dospievajúci vo veku od 12 do menej ako 18 rokov, s telesnou hmotnosťou 30 kg alebo ťažší, s aktuálnou epizódou ťažkej ložiskovej alopécie (strata vlasov postihujúca ≥ 50 % vlasovej pokožky) dlhšou viac ako 6 mesiacov. Pacienti s aktuálnou epizódou dlhšou viac ako 8 rokov neboli zaradení, pokiaľ neboli na postihnutých oblastiach pokožky hlavy v posledných 8 rokoch pozorované obdobia opätovného rastu vlasov. Jedinými povolenými súbežnými terapiami na ložiskovú alopéciu boli perorálny alebo topický minoxidil a očný roztok na riasy bimatoprost, ak boli na začiatku štúdie podávané v stabilnej dávke. Štúdia zahŕňa prebiehajúcu dlhodobú extenziu v trvaní až 2 roky.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo určiť podiel pacientov, ktorí dosiahli SALT (Severity of Alopecia Tool) skóre ≤ 20 (≥ 80 % pokrytie vlasovej pokožky vlasmi) v 36. týždni. Okrem toho sa v štúdii posudzovalo klinické hodnotenie straty obočia a rias pomocou 4-bodovej stupnice (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ - ClinRO rozsah straty obočia; ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™ - ClinRO rozsah straty rias).

Vstupné charakteristiky

V placebom kontrolovanej časti štúdie BRAVE AA‑PEDS u dospievajúcich bolo zahrnutých 257 pacientov. Priemerný vek naprieč všetkými liečebnými skupinami bol 14,7 roka a 49 % pacientov tvorili dievčatá. Priemerné trvanie ložiskovej alopécie od začiatku ochorenia bolo 6,4 roka a priemerné trvanie aktuálnej epizódy vypadávania vlasov bolo 3,2 roka. Medián skóre SALT bol 100 (čo zodpovedá 100 % strate vlasov na pokožke hlavy), a približne 54 % pacientov bolo hlásených ako

alopecia universalis. Podľa ClinRO hodnotení (skóre pre obočie a riasy 2 alebo 3) malo pri vstupe do štúdie 65 % pacientov významnú alebo úplnú stratu obočia a 57 % významnú alebo úplnú stratu rias. Všetci pacienti už niekedy v období pred vstupom do štúdie dostali aspoň jednu liečbu ložiskovej alopécie a 52 % dostalo aspoň jednu systémovú liečbu. Počas štúdie hlásilo použitie povolenej súbežnej liečby alopecia areata iba 3,1 % pacientov.

Klinická odpoveď

Signifikantne vyšší podiel pacientov randomizovaných na baricitinib 4 mg raz denne dosiahol SALT ≤ 20 v 36. týždni v porovnaní s placebom, pričom rozdiel bol pozorovaný už od 12. týždňa.

Konzistentná účinnosť baricitinibu 4 mg bola pozorovaná naprieč všetkými sekundárnymi ukazovateľmi (pozri tabuľku 11), pričom bola numericky podporená väčšinou sekundárnych ukazovateľov vrátane hodnotení hlásených lekármi aj pacientmi. Obrázok č. 5 znázorňuje podiel pacientov, ktorí dosiahli SALT ≤ 20 až do 36. týždňa.

Účinky liečby v podskupinách (pohlavie, rasa, geografický región, závažnosť ochorenia, dĺžka aktuálnej epizódy) boli konzistentné s výsledkami v celkovej populácii v 36. týždni.

Tabuľka 11. Účinnosť baricitinibu u dospievajúcich pacientov do 36. týždňa

ClinRO = lekárom hlásený výsledok; LSM = priemer najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba

* Štatisticky významné v porovnaní s placebom bez úpravy pre multiplicitu.

** Štatisticky významné v porovnaní s placebom s úpravou pre multiplicitu.

a Pacienti so skóre ClinRO rozsahu straty obočia ≥ 2 na začiatku liečby: 60 (Placebo), 54 (Baricitinib 2 mg),

54 (Baricitinib 4 mg). Pacienti so skóre ClinRO rozsahu straty rias ≥ 2 na začiatku liečby: 50 (Placebo), 47 (Baricitinib 2 mg), 49 (Baricitinib 4 mg). Obe skóre ClinRO používajú 4-bodovú stupnicu odpovede v rozsahu od 0 označujúcu nulovú stratu obočia/rias po 3 označujúcu žiadne viditeľné obočie/riasy.

b Veľkosti vzoriek pre analýzu na Skindexe-16 upravenom pre ložiskovú alopéciu v 36. týždni sú

n= 87 (Placebo), 84 (Baricitinib 2 mg), 85 (Baricitinib 4 mg).

Obrázok 5: Podiel dospievajúcich pacientov so SALT ≤ 20 do 36. týždňa

**p hodnota pre baricitinib v porovnaní s placebom ≤ 0,05;

**p hodnota pre baricitinib v porovnaní s placebom ≤ 0,01;

***p hodnota pre baricitinib v porovnaní s placebom ≤ 0,001.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s baricitinibom

v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s chronickou idiopatickou artritídou a

ložiskovou alopéciou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Účinnosť baricitinibu do 12 mg/deň bola hodnotená u 71 pacientov s CANDLE (chronická atypická neutrofilná dermatóza s lipodystrofiou a zvýšenou teplotou, n = 10), stavmi súvisiacimi s CANDLE (CANDLE RC, n = 9), SAVI (stimulátor vaskulopatie spojenej s génom interferónu s nástupom v detstve, n = 8), juvenilná dermatomyozitída (JDM, n = 5) a Aicardi Goutières syndróm (AGS, n = 39). Celkový počet pacientorokov expozície (PYE) bol 251. V dôsledku metodologických nedostatkov nebolo možné vyvodiť jednoznačný záver o účinnosti baricitinibu u týchto pacientov. Hoci bezpečnostné vzorce vykazovali podobnosť s indikáciami pre dospelých, frekvencia nežiaducich účinkov bola vo všeobecnosti vyššia. V populácii AGS boli pozorované tri úmrtia; nie je zrejmé, či tieto úmrtia súviseli s liečbou baricitinibom.

Účinnosť a bezpečnosť baricitinibu sa hodnotila u 29 pacientov vo veku od 2 do < 18 rokov s aktívnou uveitídou spojenou s JIA alebo chronickou prednou protilátkovo pozitívnou uveitídou. Pacienti MTX-

IR (n = 10) boli zaradení na baricitinib (n = 5) alebo adalimumab (n = 5); pacienti bDMARD-IR

(n = 19) boli všetci zaradení na baricitinib. Baricitinib 2 mg sa podával raz denne pacientom vo veku 2 až < 9 rokov a 4 mg raz denne pacientom vo veku 9 až < 18 rokov, dávka adalimumabu bola 20 mg (ak < 30 kg) alebo 40 mg (ak ≥ 30 kg) raz za dva týždne.

Primárnym cieľom bol podiel pacientov s 2-stupňovým poklesom úrovne zápalu (buniek prednej komory) podľa kritérií SUN (štandardizácia nomenklatúry uveitídy, standardisation of uveitis nomenclature) alebo poklesom na nulu do 24. týždňa v oku, ktoré bolo najzávažnejšie postihnuté na začiatku štúdie. Osem (33,3 %) pacientov odpovedalo na baricitinib (7 bDMARD-IR a 1 MTX-IR), avšak miera odpovedí medzi uvedenými dvoma kohortami nepreukázala štatistickú významnosť.

Po perorálnom podávaní baricitinibu bolo v rozsahu terapeutickej dávky pozorované zvýšenie systémovej expozície úmerné dávke lieku. FK baricitinibu sa lineárne mení s časom.

Absorpcia

Po perorálnom podávaní sa baricitinib rýchlo absorboval s mediánom t^max približne 1 hodiny (rozpätie

0,5 – 3,0 hod) a s absolútnou biologickou dostupnosťou približne 79 % (CV = 3,94 %). Farmakokinetické štúdie preukázali, že tablety baricitinibu a perorálna suspenzia sú bioekvivalentné na základe AUC a C^max.

Príjem potravy spolu s tabletami viedol k zníženej expozícii o najviac 14 %, zníženiu C^max o najviac 18 % a omeškaniu t^max o 0,5 hodiny. Podobne tomu, súbežné podanie perorálnej suspenzie s jedlom viedlo k zníženiu C^max o 33 % a k omeškaniu t^max o 2 hodiny v porovnaní s podaním nalačno.

Podávanie s jedlom nesúviselo s klinicky významným ovplyvnením expozície. Distribúcia

Priemerný distribučný objem po podaní intravenóznej infúzie bol 76 l, čo naznačuje distribúciu baricitinibu do tkanív. Približne 50 % baricitinibu sa viaže na plazmatické proteíny.

Biotransformácia

Metabolizmus baricitinibu je sprostredkovaný CYP3A4, pričom sa zistilo, že menej ako 10 % dávky sa metabolizuje. V plazme sa nezistili žiadne metabolity. Vo farmakologickom klinickom skúšaní sa baricitinib vylučoval predovšetkým ako nezmenené liečivo močom (69 %) a stolicou (15 %) a boli identifikované iba 4 menšie oxidačné metabolity (3 v moči; 1 v stolici), ktoré tvorili približne 5 % a 1 % dávky v uvedenom poradí. In vitro je baricitinib substrátom CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K a môže byť klinicky relevantným inhibítorom transportéra OCT1 (pozri časť 4.5).

Baricitinib nie je inhibítorom OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1

a MATE2-K transportérov v klinicky relevantných koncentráciách.

Eliminácia

Renálna eliminácia je hlavným mechanizmom vylučovania baricitinibu prostredníctvom glomerulárnej filtrácie a aktívnej sekrécie cez OAT3, Pgp, BCRP a MATE2-K. Vo farmakologickom klinickom skúšaní sa približne 75 % podávanej dávky lieku vylúčilo močom, zatiaľ čo asi 20 % dávky sa vylúčilo stolicou.

Priemerný zdanlivý klírens (CL/F) u pacientov s reumatoidnou artritídou bol 9,42 l/hod (CV = 34,3 %) a eliminačný polčas bol 12,5 hod (CV = 27,4 %). C^max v rovnovážnom stave je 1,4-násobne vyššia a AUC je v rovnovážnom stave 2,0-násobne vyššia u pacientov s reumatoidnou artritídou v porovnaní so zdravými osobami.

Priemerný zdanlivý klírens (CL/F) a eliminačný polčas u pacientov s atopickou dermatitídou bol

11,2 l/hod (CV = 33,0 %) a 12,9 hod (CV = 36,0 %) v uvedenom poradí. C^max a AUC v rovnovážnom stave u pacientov s atopickou dermatitídou sú 0,8-násobkom hodnôt zaznamenaných pri reumatoidnej artritíde.

Priemerný zdanlivý klírens (CL/F) a eliminačný polčas u pacientov s ložiskovou alopéciou bol

11,0 l/hod (CV = 36,0 %) a 15,8 hod (CV = 35,0 %) v uvedenom poradí. C^max a AUC v rovnovážnom stave u pacientov s ložiskovou alopéciou sú 0,9-násobkom hodnôt zaznamenaných pri reumatoidnej artritíde.

Porucha funkcie obličiek

Zistilo sa, že funkcia obličiek má významný vplyv na expozíciu baricitinibu. Priemerný pomer AUC u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek je 1,41 (90 % CI: 1,15-1,74) oproti pacientom s normálnou funkciou obličiek, ktorý je 2,22 (90 % CI: 1,81-2,73). Priemerný pomer C^max u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek je 1,16 (90 %

CI: 0,92-1,45) oproti pacientom s normálnou funkciou obličiek, ktorých C^max je 1,46 (90 %

CI: 1,17-1,83). Pre odporúčané dávkovania, pozri časť 4.2.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa nezistil žiadny klinicky významný vplyv na FK baricitinibu. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa užívanie baricitinibu neskúmalo.

Starší

Vek ≥ 65 rokov alebo ≥ 75 rokov nemá vplyv na expozíciu baricitinibu (C^max a AUC). Pediatrická populácia

Farmakokinetika u pediatrických pacientov s juvenilnou idiopatickou artritídou

Polčas u pediatrických pacientov od 2 do menej ako18 rokov bol 8 až 9 hodín.

Expozícia u pediatrických pacientov s hmotnosťou < 30 kg a ≥ 30 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg s priemerným vekom 8,1 (v rozsahu 2,0 - 16,0) rokov boli priemer a % CV

pre AUC a C^max 381 h*ng/ml (76 %) a 62,1 ng/ml (39 %) v uvedenom poradí. U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg s priemerným vekom 14,1 (v rozsahu 9,0 - 17,0) rokov bol priemer a % CV

pre AUC a C^max 438 h*ng/ml (68 %) a 60,7 ng/ml (30 %) v uvedenom poradí.

Expozícia u pediatrických pacientov s hmotnosťou 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg: U pacientov

s hmotnosťou 10 až < 20 kg s priemerným vekom 5,1 (v rozsahu 2,0 - 8,0) rokov bol priemer a % CV

pre AUC 458 h*ng/ml (81 %) a C^max 77,6 ng/ml (38 %). U pacientov s hmotnosťou 20 až < 30 kg s priemerným vekom 10,3 (v rozsahu 6,0 - 16,0) rokov bol priemer a % CV pre AUC a C^max

327 h*ng/ml (66 %) a 51,2 ng/ml (22 %) v uvedenom poradí.

Farmakokinetika u pediatrických pacientov s atopickou dermatitídou

Priemerný polčas u pediatrických pacientov od 2 do menej ako 18 rokov bol 13 až 18 hodín.

Expozícia u pediatrických pacientov s hmotnosťou < 30 kg a ≥ 30 kg:

U pacientov s telesnou hmotnosťou < 30 kg s priemerným vekom 6,4 (v rozsahu 2,0 – 11,1) rokov boli priemer a % CV pre AUC a C^max 404 h*ng/ml (78 %) a 60,4 ng/ml (28 %) v uvedenom poradí.

U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg s priemerným vekom 13,5 (v rozsahu 6,2 – 17,9) rokov

boli priemer a % CV pre AUC a C^max 529 h*ng/ml (102 %) a 57,0 ng/ml (42 %) v uvedenom poradí.

Expozícia u pediatrických pacientov s hmotnosťou 10 až < 20 kg a 20 až < 30 kg:

U pacientov s telesnou hmotnosťou 10 až < 20 kg s priemerným vekom 4,8 (v rozsahu 2,0 - 6,9) rokov

boli priemer a % CV pre AUC a C^max 467 h*ng/ml (80 %) a 73,4 ng/ml (21 %) v uvedenom poradí. U pacientov s telesnou hmotnosťou 20 až < 30 kg s priemerným vekom 7,5 (v rozsahu 4,8 - 11,1) rokov boli priemer a % CV pre AUC a C^max 363 h*ng/ml (72 %) a 52,0 ng/ml (21 %) v uvedenom poradí.

Farmakokinetika u dospievajúcich pacientov s ložiskovou alopéciou

Priemerný polčas u dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov bol približne 10

hodín.

Expozícia u dospievajúcich pacientov vo veku od 12 do menej ako 18 rokov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg s priemerným vekom 14,7 (v rozsahu 12,0 – 18,0) rokov boli priemer a % CV pre AUC a Cmax 334 h*ng/ml (45 %) a 52,9 ng/ml (23 %) v uvedenom poradí.

Iné vnútorné faktory

Telesná hmotnosť, vek, pohlavie, rasa ani národnosť nemali klinicky významný vplyv na FK baricitinibu u dospelých pacientov. Priemerný vplyv vnútorných faktorov na parametre FK (AUC

a C^max) sa obvykle nachádzal v rámci interindividuálnej variability FK baricitinibu. Preto na základe

týchto pacientskych faktorov nie je potrebná úprava dávky lieku.

Jadrá tabliet

mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy stearát horečnatý

manitol

Obalová vrstva

červený oxid železitý (E172) lecitín (sójový) (E322) makrogol

polyvinylalkohol

mastenec

oxid titaničitý (E171)

Neaplikovateľné.

3 roky.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Olumiant 1 mg filmom obalené tablety

Polyvinylchlorid/polyetylén/polychlórtrifluóretylén - hliníkové blistre v škatuliach so 14 alebo 28

filmom obalenými tabletami.

Polyvinylchlorid/hliník/orientovaný polyamid - hliníkové perforované blistre s jednorazovou dávkou v škatuliach po 28 x 1 filmom obalená tableta.

Olumiant 2 mg a 4 mg filmom obalené tablety

Polyvinylchlorid/polyetylén/polychlorotrifluoroetylén - hliníkové blistre v škatuliach so 14, 28, 35, 56,

84 alebo 98 filmom obalenými tabletami.

Polyvinylchlorid/hliník/orientovaný polyamid - hliníkové perforované blistre s jednorazovou dávkou v škatuliach po 28 x 1 alebo 84 x 1 filmom obalená tableta.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a ďalšie zaobchádzanie

U pediatrických pacientov, ktorí nie sú schopní prehltnúť celé tablety, možno zvážiť rozpustenie tabliet vo vode. Na rozpustenie tablety sa má použiť iba voda. Má sa rozpustiť len taký počet tabliet, koľko je potrebných na dávku.

• Celú tabletu vložte do nádoby s 5 - 10 ml vody izbovej teploty a jemným krúživým pohybom rozpustite. Môže trvať až 10 minút, kým sa tableta rozpustí a vytvorí zakalenú svetloružovú suspenziu. Nejaká časť sa môže usadiť.

• Po rozpustení tablety, suspenziu opäť jemne krúživým pohybom rozmiešajte a ihneď celú

  podajte.

• Pridajte 5–10 ml vody izbovej teploty do nádoby, premiešajte, aby ste zachytili zvyšné množstvo lieku a ihneď podajte.

  Tableta rozpustená vo vode je stabilná až 4 hodiny pri izbovej teplote.

  Ak z akéhokoľvek dôvodu nie je podaná celá suspenzia, nerozpúšťajte a nepodávajte ďalšiu tabletu, ale počkajte do ďalšej plánovanej dávky.

  Všetky nepoužité lieky alebo odpadové materiály sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.