Orphacol 50 mg tvrdé kapsuly

Orphacol je indikovaný dojčatám, deťom a dospievajúcim vo veku 1 mesiac až 18 rokov a dospelým na liečbu vrodených porúch syntézy primárnych žlčových kyselín v dôsledku deficiencie 3β–hydroxy–Δ⁵–C27–steroid–oxidoreduktázy alebo deficiencie Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy.

Liečbu musí začať a sledovať skúsený gastroenterológ/hepatológ, alebo v prípade pediatrických pacientov

pediatrický gastroenterológ/hepatológ.

V prípade, že pretrváva nedostatočná odpoveď na liečbu kyselinou cholovou v monoterapii, majú sa zvážiť iné možnosti liečby (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť sledovaní počas prvého roka raz za tri mesiace, počas ďalších troch rokov raz za šesť mesiacov a potom raz za rok (pozri ďalej).

Dávkovanie

Dávka sa musí upraviť pre každého pacienta na špecializovanej jednotke podľa chromatografického profilu žlčových kyselín v krvi a/alebo moči.

Deficiencia 3β–hydroxy–Δ–C27–steroid–oxidoreduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých by denná dávka nemala prekročiť 500 mg.

Deficiencia Δ⁴–3–oxosteroid–5β–reduktázy

Denná dávka v prípade dojčiat, detí, dospievajúcich a dospelých je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg. Minimálna dávka vo všetkých vekových skupinách je 50 mg a táto dávka sa upravuje postupne po 50 mg. V prípade dospelých denná dávka nemá prekročiť 500 mg.

Keď denná dávka obsahuje viac ako jednu kapsulu, táto dávka sa môže rozdeliť, aby sa v tele napodobnila nepretržitá tvorba kyseliny cholovej a aby sa znížil počet kapsúl, ktoré sa musia užiť pri jednom podaní.

Pri začatí liečby a pri úprave dávky sa majú intenzívne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči (najmenej raz za tri mesiace počas prvého roka liečby a raz za šesť mesiacov počas druhé roka) pomocou vhodných analytických metód. Majú sa stanoviť koncentrácie abnormálnych metabolitov žlčových kyselín syntetizovaných pri deficiencii 3β–hydroxy–Δ⁵–C27—steroid–oxidoreduktázy (kyselina 3β, 7α–dihydroxy– a 3β, 7α, 12α—trihydroxy—5–cholenoová) alebo pri deficiencii Δ⁴—3—oxosteroid–5β–reduktázy (kyselina 3–oxo–7α–hydroxy– a 3—oxo–7α, 12α–dihydroxy—4–cholenoová). Pri každom vyšetrení sa musí zvážiť potreba úpravy dávky. Má sa zvoliť najnižšia dávka kyseliny cholovej, ktorá účinne znižuje metabolity žlčových kyselín čo najbližšie k nulovej hladine.

Pacienti, ktorí sa predtým liečili inými žlčovými kyselinami alebo inými prípravkami obsahujúcimi kyselinu cholovú, sa pri začatí liečby liekom Orphacol majú tiež rovnakým spôsobom pozorne sledovať. V súlade s tým sa má upraviť dávka podľa uvedeného opisu.

Majú sa sledovať aj parametre pečene, prednostne častejšie ako hladina žlčových kyselín v sére a moči. Súbežné zvýšenie sérovej hladiny gama–glutamyltransferázy (GGT), alanínaminotransferázy (ALT) a/alebo sérovej hladiny žlčových kyselín nad normál môže naznačovať predávkovanie. Na začiatku liečby kyselinou cholovou sa pozorovalo prechodné zvýšenie hladiny transamináz, ktoré nenaznačuje potrebu zníženia dávky, ak hladina GGT nie je zvýšená a ak sa sérové hladiny žlčových kyselín znižujú alebo sú v normálnom rozsahu.

Po začatí liečby sa aspoň každý rok majú určiť žlčové kyseliny v sére a moči (pomocou vhodných analytických metód) a parametre pečene a v súlade s tým sa má upraviť dávka. Na sledovanie liečby počas obdobia rýchleho rastu, súbežného ochorenia a gravidity sa majú uskutočniť ďalšie alebo častejšie vyšetrenia (pozri časť 4.6).

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

V prípade starších pacientov nie sú žiadne skúsenosti. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť

individuálne.

Poškodenie funkcie obličiek

V prípade pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú dostupné žiadne údaje. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

Poškodenie funkcie pečene

V prípade pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie pečene spojeným s deficienciou 3β—hydroxy–Δ⁵–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo s deficienciou Δ⁴—3—oxosteroid–5β–reduktázy sú dostupné obmedzené údaje. Pacienti musia mať diagnostikovaný určitý stupeň poškodenia funkcie pečene, ktorý sa zlepší liečbou pomocou kyseliny cholovej. Dávka kyseliny cholovej sa má upraviť individuálne.

V prípade pacientov s poškodením funkcie pečene z iných príčin ako je deficiencia 3β—hydroxy–Δ⁵–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo deficiencia Δ⁴—3—oxosteroid–5β–reduktázy neexistujú žiadne skúsenosti a nemôže sa poskytnúť žiadne odporúčanie týkajúce sa dávky. Pacienti s poškodením funkcie pečene sa majú pozorne sledovať (pozri časť 4.4).

Familiárna hypertriglyceridémia

Predpokladá sa, že kyselina cholová sa u pacientov s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie slabo absorbuje v čreve. Dávka kyseliny cholovej pre pacientov s familiárnou hypertriglyceridémiou sa bude musieť

stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebné a bezpečné zvýšiť dávku, oveľa viac,

ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pediatrická populácia

Liečba kyselinou cholovou sa používa v prípade dojčiat vo veku od jedného mesiaca, a v prípade detí a dospievajúcich. Odporúčania týkajúce sa dávky odzrkadľujú použitie lieku v tejto skupine pacientov.

Denná dávka v prípade dojčiat vo veku od 1 mesiaca do 2 rokov, detí a dospievajúcich je v rozsahu od 5 do 15 mg/kg a musí sa upraviť individuálne pre každého pacienta.

Spôsob podávania

Kapsuly lieku Orphacol sa musia užívať s jedlom približne v rovnakom čase každý deň, ráno a/alebo večer. Podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť. Pravidelný a pevný čas podávania lieku umožňuje pacientovi alebo opatrovateľovi dodržiavať liečbu. Kapsuly sa nesmú žuvať, musia sa prehltnúť celé a zapiť vodou.

Pre dojčatá a deti, ktoré nemôžu kapsuly prehltnúť, sa kapsuly môžu otvoriť a obsah možno pridať do dojčenského mlieka alebo do džúsu. Ďalšie informácie sú uvedené v časti 6.6.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné použitie fenobarbitalu a primidónu s kyselinou cholovou (pozri časť 4.5).

Pri použití kyseliny cholovej boli hlásené prípady závažnej hepatotoxicity vrátane prípadov končiacich úmrtím. Liečba kyselinou cholovou u pacientov s už existujúcim poškodením pečene má prebiehať pod prísnym dohľadom a u všetkých pacientov sa má liečba ukončiť, ak sa abnormálna hepatocelulárna funkcia meraná protrombínovým časom nezlepší do 3 mesiacov po začatí liečby kyselinou cholovou. Má sa sledovať súbežné zníženie hladiny celkových žlčových kyselín v moči. Ak sa zistia zjavné náznaky závažného zlyhávania pečene, liečba sa má ukončiť skôr.

Familiárna hypertriglyceridémia

Pacienti s čerstvo diagnostikovanou familiárnou hypertriglyceridémiou alebo s rodinnou anamnézou familiárnej hypertriglyceridémie môžu slabo absorbovať kyselinu cholovú z čreva. Dávka kyseliny cholovej v prípade takýchto pacientov sa má stanoviť a upraviť, ako už bolo uvedené, ale možno bude potrebná zvýšená dávka, a to oveľa vyššia, ako je denný limit 500 mg pre dospelých pacientov.

Pomocné látky

Liek Orphacol kapsuly obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovou deficienciou laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Fenobarbital a primidón, ktorý sa čiastočne metabolizuje na fenobarbital, pôsobí proti účinku kyseliny cholovej. Použitie fenobarbitalu alebo primidónu v prípade pacientov s deficienciou 3β—hydroxy–Δ⁵–C27—steroid–oxidoreduktázy alebo s deficienciou Δ⁴—3—oxosteroid–5β–reduktázy liečených kyselinou cholovou je kontraindikované (pozri časť 4.3). Má sa použiť alternatívna liečba.

Cyklosporín mení farmakokinetiku kyseliny cholovej inhibíciou vychytávania žlčových kyselín pečeňou a hepatobiliárnou sekréciou žlčových kyselín, ako aj jej farmakodynamiku inhibíciou cholesterol 7α–hydroxylázy. Má sa vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov. Ak sa podávanie cyklosporínu považuje za nevyhnutné, majú sa pozorne sledovať hladiny žlčových kyselín v sére a moči a v súlade

s tým sa má upraviť dávka kyseliny cholovej.

Sekvestranty žlčových kyselín (cholestyramín, kolestipol, kolesevelam) a určité antacidá (napr. hydroxid hlinitý) sa viažu na žlčové kyseliny, čo vedie k ich vylúčeniu. Predpokladá sa, že podávanie týchto liekov znižuje účinok kyseliny cholovej. Sekvestranty žlčových kyselín alebo antacidá sa musia podávať v 5–hodinovom odstupe od dávky kyseliny cholovej bez ohľadu na to, ktorý liek sa podáva prvý.

Kyselina ursodeoxycholová kompetitívne inhibuje absorpciu iných žlčových kyselín vrátane kyseliny cholovej a nahrádza ich v enterohepatálnych zásobách, čím znižuje účinnosť negatívnej spätnej väzby inhibície syntézy žlčových kyselín, ktorú zabezpečuje perorálna kyselina cholová. U pacientov, ktorým je predpísaná kombinácia kyseliny ursodeoxycholovej a kyseliny cholovej a tieto lieky sú podávané samostatne raz denne, sa má podávanie oboch liekov oddeliť: jeden liek sa má podávať ráno a druhý večer, bez ohľadu na to, ktorý liek sa podáva ako prvý. U pacientov, ktorým je predpísaná kombinácia kyseliny ursodeoxycholovej a kyseliny cholovej, s rozdelenými dávkami kyseliny cholovej a/alebo kyseliny ursodeoxycholovej počas dňa, má byť medzi podávaním týchto liekov dodržaný časový interval niekoľkých hodín.

Vplyv potravy na biologickú dostupnosť kyseliny cholovej sa neskúmal. Teoreticky je možné, že podávanie lieku s jedlom môže zvýšiť biologickú dostupnosť kyseliny cholovej a zlepšiť tolerovateľnosť.

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku liečené kyselinou cholovou alebo ich partneri nemusia používať antikoncepčné opatrenia. Ak majú ženy vo fertilnom veku podozrenie, že sú gravidné, ihneď si musia urobiť test gravidity.

Gravidita

O použití kyseliny cholovej u gravidných žien je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako

20 exponovaných gravidít). V rámci exponovaných gravidít sa nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie na kyselinu cholovú, a výsledkom boli normálne, zdravé deti. Štúdie na zvieratách nenaznačujú priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Je mimoriadne dôležité, aby gravidné ženy pokračovali počas gravidity v liečbe. Gravidné ženy a ich nenarodené deti sa majú v rámci prevencie pozorne sledovať.

Dojčenie

Kyselina cholová a jej metabolity sa vylučujú do materského mlieka, ale pri terapeutických dávkach lieku Orphacol sa nepredpokladá žiadny účinok na dojčených novorodencov/dojčatá. Liek Orphacol sa môže používať počas dojčenia.

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve kyseliny cholovej na fertilitu. Pri terapeutických dávkach sa nepredpokladá žiadny vplyv na fertilitu.

Kyselina cholová nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať

stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Z dôvodu zriedkavého výskytu tohto ochorenia sú iba obmedzené informácie o najzávažnejších a/alebo najčastejšie sa vyskytujúcich nežiadúcich účinkoch. S predávkovaním sa spája hnačka, zvýšenie transamináz a pruritus, ktoré vymiznú po znížení dávky. U veľmi nízkeho počtu pacientov bola hlásená tvorba žlčových kameňov súvisiaca s dlhodobým užívaním.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúca tabuľka obsahuje nežiaduce reakcie pri liečbe kyselinou cholovou uvedené v literatúre. Frekvencia týchto reakcií nie je známa (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Počas liečby liekom Orphacol sa pozoroval pruritus a/alebo hnačka. Tieto reakcie ustúpili po znížení dávky a naznačujú predávkovanie. Pacienti s pruritom a/alebo pretrvávajúcou hnačkou sa majú vyšetriť na potenciálne predávkovanie pomocou testu žlčových kyselín v sére a/alebo moči (pozri časť 4.9).

Po dlhodobej liečbe bol hlásený výskyt žlčových kameňov.

Pediatrická populácia

Predložené informácie o bezpečnosti pochádzajú najmä od pediatrických pacientov. Z dostupnej literatúry sa nedá dostatočne zistiť rozdiel v bezpečnosti kyseliny cholovej medzi pediatrickými vekovými skupinami alebo medzi pediatrickými pacientmi a dospelými.

Iné osobitné skupiny pacientov

Informácie o použití Orhacolu u osobitných skupín pacientov nájdete v časti 4.2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Boli hlásené epizódy symptomatického predávkovania vrátane náhodného predávkovania. Klinické prejavy sa obmedzili na pruritus a hnačku. Laboratórne testy preukázali zvýšenie sérovej koncentrácie gama-glutamyltransferázy (GGT), transamináz a sérovej koncentrácie žlčových kyselín. Zníženie dávky viedlo k ustúpeniu klinických príznakov a k náprave abnormálnych laboratórnych parametrov.

V prípade náhodného predávkovania má liečba pokračovať odporúčanou dávkou po normalizácii

klinických príznakov a/alebo biologických abnormalít.