Valsacor 320 mg Filmom obalená tableta
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Valsacor 320 mg
Hypertenzia
Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých a hypertenzie u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do menej ako 18 rokov.
Dávkovanie
Hypertenzia
Odporúčaná začiatočná dávka Valsacoru je 80 mg jedenkrát denne. Antihypertenzný účinok sa podstatne prejaví v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa pozoruje po 4 týždňoch. U pacientov, ktorých krvný tlak nie je primerane kontrolovaný, možno dennú dávku zvýšiť na 160 mg a maximálne na 320 mg.
Valsacor sa môže podávať aj spolu s inými liekmi na liečbu hypertenzie (pozri časti 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Pridanie diuretika, ako je hydrochlorotiazid, ešte viac zníži krvný tlak týmto pacientom.
Ďalšie informácie pre osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
U starších pacientov sa nevyžaduje úprava dávkovania.
Porucha funkcie obličiek
U dospelých pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časti 4.4 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou je valsartan kontraindikovaný (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy nemá byť maximálna denná dávka valsartanu vyššia ako 80 mg.
Pediatrická populácia
Hypertenzia v pediatrickej populácii
Deti a dospievajúci vo veku od 6 do menej ako 18 rokov
Začiatočná dávka je 40 mg raz denne u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 35 kg a 80 mg raz denne u detí s telesnou hmotnosťou 35 kg alebo viac. Dávka sa má upravovať podľa reakcie krvného tlaku
a znášanlivosti. Maximálne dávky skúmané v klinických skúšaniach sa uvádzajú nižšie v tabuľke. Vyššie dávky ako sú uvedené sa neskúmali, preto sa neodporúčajú.
| Telesná hmotnosť | Maximálna dávka skúmaná v klinických skúšaniach |
| ≥ 18 kg do < 35 kg | 80 mg |
| ≥ 35 kg do < 80 kg | 160 mg |
| ≥ 80 kg do ≤ 160 kg | 320 mg |
Deti vo veku menej ako 6 rokov
Dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2. Bezpečnosť a účinnosť Valsacoru u detí vo veku
do 1 roka sa nestanovovala.
Použitie u pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov s poruchou funkcie obličiek Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu > 30 ml/min. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.4 a 5.2).
Použitie u pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov s poruchou funkcie pečene Tak ako u dospelých, Valsacor je kontraindikovaný u pediatrických pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2). Klinické skúsenosti s použitím Valsacoru u pediatrických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.
Zlyhávanie srdca a nedávny infarkt myokardu v pediatrickej populácii
Valsacor sa neodporúča na liečbu zlyhávania srdca alebo nedávneho infarktu myokardu u detí
a dospievajúcich mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Pre dávky nižšie ako 160 mg nie je možné použiť filmom obalené tablety Valsacoru 320 mg.
Spôsob podávania
Valsacor sa môže užívať bez ohľadu na jedlo a má sa užívať s vodou.
-
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Závažná porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
-
Súbežné používanie Valsacoru s liekmi obsahujúcimi aliskirén je kontraindikované pacientom
s diabetom mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5
a 5.1).
Hyperkaliémia
Súbežné používanie valsartanu s doplnkami draslíka, draslík šetriacimi diuretikami, náhradami soli obsahujúcimi draslík alebo inými liečivami, ktoré môžu zvýšiť hladiny draslíka (heparín, atď.) sa neodporúča. Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.
Porucha funkcie obličiek
V súčasnosti nie sú žiadne skúsenosti s bezpečným použitím u pacientov s klírensom kreatinínu
< 10 ml/min a u dialyzovaných pacientov, preto sa má valsartan používať u týchto pacientov opatrne. Úprava dávky nie je potrebná u dospelých pacientov s klírensom kreatinínu > 10 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene bez cholestázy sa má valsartan používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).
Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napr. užívajúcich vysoké dávky diuretík, sa môže po začatí liečby valsartanom v zriedkavých prípadoch vyskytnúť symptomatická hypotenzia.
Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť pred začiatkom liečby valsartanom, napr. znížením dávky diuretika.
Stenóza renálnej artérie
Bezpečnosť používania valsartanu nebola stanovená u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie solitárnej obličky.
Krátkodobé podávanie valsartanu dvanástim pacientom s renovaskulárnou hypertenziou zapríčinenou jednostrannou stenózou renálnej artérie nespôsobilo žiadne významné zmeny renálnej hemodynamiky, kreatinínu v sére, alebo dusíka močoviny v krvi (blood urea nitrogen, BUN). Pretože iné liečivá účinkujúce na systém renín-angiotenzín-aldosterón môžu u pacientov s jednostrannou stenózou renálnej artérie zvyšovať hladinu močoviny v krvi a kreatinín v sére, u pacientov liečených valsartanom sa odporúča monitorovanie renálnych funkcií.
Transplantácia obličky
V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným používaním valsartanu u pacientov, ktorým nedávno
transplantovali obličku.
Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení valsartanom, pretože ich systém renín- angiotenzín nie je aktivovaný.
Intestinálny angioedém
U pacientov liečených antagonistami receptorov angiotenzínu II, vrátane valsartanu, bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa vyskytla bolesť brucha, nauzea, vracanie a hnačka. Príznaky ustúpili po vysadení antagonistov receptorov angiotenzínu II. Ak je diagnostikovaný intestinálny angioedém, liečba valsartanom sa má prerušiť a má sa začať primerané sledovanie pacienta až do úplného vymiznutia príznakov.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, u pacientov so stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne alebo hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM) je potrebná zvláštna opatrnosť.
Gravidita
Počas gravidity sa nesmie začať liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA). Ak nie je pokračovanie liečby AIIRA považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity.
Ak sa potvrdí gravidita, liečba (AIIRA) sa musí okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Angioedém v anamnéze
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasiviek,
spôsobujúci obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka; u niektorých
z týchto pacientov sa už v minulosti vyskytol angioedém pri použití iných liečiv vrátane ACE inhibítorov. Ak sa u pacienta vyskytne angioedém, liečba Valsacorom sa má okamžite ukončiť a Valsacor sa nemá znovu začať podávať (pozri časť 4.8).
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II alebo aliskirénu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa nemajú súbežne používať u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Iné ochorenia so stimuláciou renín-angiotenzínového systému
U pacientov, ktorých renálne funkcie môžu závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín (napr. pacienti so závažným kongestívnym zlyhávaním srdca) bola liečba ACE inhibítormi spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo smrťou. Keďže valsartan je antagonista angiotenzínu II, nemožno vylúčiť, že užívanie valsartanu môže byť spojené so zhoršením renálnych funkcií.
Pediatrická populácia
Porucha funkcie obličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu > 30 ml/min (pozri časti 4.2 a 5.2).
Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú počas liečby valsartanom starostlivo sledovať. Platí to najmä pri podávaní valsartanu v prítomnosti iných stavov (horúčka, dehydratácia), ktoré pravdepodobne zhoršia funkciu obličiek.
Porucha funkcie pečene
Tak ako u dospelých, Valsacor je kontraindikovaný u pediatrických pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, biliárnou cirhózou a u pacientov s cholestázou (pozri časti 4.3 a 5.2). Klinické skúsenosti s použitím valsartanu u pediatrických pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené. U týchto pacientov dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg.
Valsacor obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Valsacor obsahuje sodík. Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín (RAS) AIIRA, ACE inhibítormi alebo aliskirénom
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) kombinovaným použitím inhibítorov ACE, antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) alebo aliskirénu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek) v porovnaní s použitím liečiva ovplyvňujúceho RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Súbežné užívanie sa neodporúča
Lítium
Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II vrátane valsartanu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií lítia a jeho toxicity. Ak je použitie tejto kombinácie nevyhnutné, odporúča sa dôsledné monitorovanie hladiny lítia v sére. Ak sa používa aj diuretikum, riziko toxických účinkov lítia sa pravdepodobne môže ešte zvýšiť.
Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady solí obsahujúce draslík a iné liečivá, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak je užívanie lieku ovplyvňujúceho hladiny draslíka v kombinácii s valsartanom nevyhnutné, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.
Súbežné používanie vyžadujúce opatrnosť
Nesteroidové protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej > 3 g/deň a neselektívnych NSAID
Pri súbežnom podávaní antagonistov angiotenzínu II s NSAID môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku. Navyše môže súbežné použitie antagonistov angiotenzínu II a NSAID viesť k zvýšenému riziku zhoršenia funkcie obličiek a k zvýšeniu hladín draslíka v sére. Preto sa na začiatku liečby, spolu
s dostatočnou hydratáciou pacienta, odporúča monitorovanie funkcie obličiek.
Transportéry
Výsledky in vitro štúdie naznačujú, že valsartan je substrátom pečeňových transportérov vychytávania OATP1B1/OATP1B3 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Klinický význam tohto nálezu nie je známy. Súbežné podávanie inhibítorov transportérov vychytávania (napr. rifampicínu, cyklosporínu) alebo inhibítorov efluxných transportérov (napr. ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu. Začatie alebo ukončenie súbežnej liečby týmito liekmi sa má vykonať s náležitou opatrnosťou.
Ďalšie
Pri štúdiách liekových interakcií s valsartanom neboli pozorované klinicky významné interakcie medzi valsartanom a nasledovnými liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín a glibenklamid.
Pediatrická populácia
Pri hypertenzii u detí a dospievajúcich, kde sú častým základným ochorením renálne abnormality, sa odporúča postupovať opatrne pri súbežnom podávaní valsartanu a iných liečiv inhibujúcich systém renín- angiotenzín-aldosterón, čo môže zvyšovať draslík v sére. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať.
Gravidita
Použitie antagonistov receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity pri podávaní ACE inhibítorov počas prvého
trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak malý nárast rizika nemožno vylúčiť. Aj keď nie sú
k dispozícii kontrolované epidemiologické údaje týkajúce sa rizika spojeného s použitím AIIRA, môže pre túto triedu liečiv existovať podobné riziko. Ak nie je pokračovanie liečby AIIRA považované za nevyhnutné, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu liečbu hypertenzie, ktorá má preukázaný bezpečnostný profil pre použitie počas gravidity. Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa musí okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia liečbe AIIRA počas druhého a tretieho trimestra gravidity spôsobuje u ľudí fetotoxicitu (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia); pozri tiež časť 5.3 „Predklinické údaje
o bezpečnosti“.
Ak by od druhého trimestra gravidity došlo k expozícii AIIRA, odporúča sa ultrazvuková kontrola funkcie obličiek a lebky.
Deti, ktorých matky užívali AIIRA, majú byť kvôli možnej hypotenzii starostlivo sledované (pozri tiež časti 4.3 a 4.4).
Dojčenie
Keďže nie sú dostupné informácie o užívaní valsartanu počas dojčenia, valsartan sa neodporúča
a uprednostňujú sa alternatívne liečby, ktoré majú lepšie preukázaný bezpečnostný profil počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.
Fertilita
Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinku na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení
vozidiel a obsluhe strojov treba vziať na vedomie, že sa môže vyskytnúť závrat alebo únava.
V kontrolovaných klinických skúšaniach s dospelými pacientmi s hypertenziou bola celková incidencia nežiaducich reakcií porovnateľná s placebom a zhodovala sa s farmakologickými vlastnosťami valsartanu. Incidencia nežiaducich reakcií nemala vzťah k dávke alebo trvaniu liečby a nesúvisela ani
s pohlavím, vekom alebo rasou.
Nežiaduce reakcie hlásené z klinických skúšaní, zo skúseností po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov.
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu, najčastejšie sa vyskytujúce najprv, s použitím
nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Pre všetky nežiaduce reakcie hlásené zo skúseností po uvedení lieku na trh a z laboratórnych nálezov nie je možné uviesť žiadnu frekvenciu výskytu nežiaducich reakcií, a preto sú v tabuľke uvedené
s frekvenciou výskytu „neznáme”.
Hypertenzia
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, neutropénia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté vertigo
Poruchy ciev
Neznáme vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté abdominálna bolesť Veľmi zriedkavé intestinálny angioedém
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene vrátane zvýšenej hodnoty bilirubínu v sére
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme angioedém, bulózna dermatitída, vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Neznáme zlyhanie a porucha funkcie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté únava
Pediatrická populácia
Hypertenzia
Antihypertenzný účinok valsartanu sa vyhodnotil v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (obe pokračovali predĺžením obdobia alebo štúdiou) a v jednej otvorenej štúdii.
Do týchto štúdií bolo zaradených 711 pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov
s chronickým ochorením obličiek (CKD) alebo bez neho, z nich 560 dostávalo valsartan. S výnimkou ojedinelých porúch gastrointestinálneho traktu (napr. bolesť brucha, nauzea, vracanie) a závratov sa nezistili žiadne významné rozdiely v type, frekvencii a závažnosti nežiaducich reakcií v bezpečnostnom profile u pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov a bezpečnostnom profile predtým hlásenom u dospelých pacientov.
Pri neurokognitívnom hodnotení a hodnotení vývoja pediatrických pacientov vo veku od 6 do 16 rokov sa
nezistil žiadny celkový klinicky významný nežiaduci vplyv liečby valsartanom trvajúcej do jedného roka.
Bola vykonaná súhrnná analýza 560 pediatrických pacientov s hypertenziou (vo veku 6 – 17 rokov)
užívajúcich buď valsartan v monoterapii [n = 483] alebo kombinovanú antihypertenznú liečbu
s valsartanom [n = 77]. Z 560 pacientov malo 85 (15,2 %) CKD (s východiskovou hodnotou GFR
< 90 ml/min/1,73m2). Celkovo 45 (8,0 %) pacientov prerušilo štúdiu z dôvodu nežiaducich udalostí. Celkovo 111 pacientov (19,8 %) malo nežiaducu reakciu, najčastejšie boli bolesť hlavy (5,4 %), závrat (2,3 %) a hyperkaliémia (2,3 %). U pacientov s CKD boli najčastejšie nežiaduce reakcie hyperkaliémia (12,9 %), bolesť hlavy (7,1 %), zvýšenie kreatinínu v krvi (5,9 %) a hypotenzia (4,7 %). U pacientov bez CKD boli najčastejšie nežiaduce reakcie bolesť hlavy (5,1 %) a závrat (2,7 %). Nežiaduce reakcie sa pozorovali častejšie u pacientov užívajúcich valsartan v kombinácii s inými antihypertenzívami ako samotný valsartan.
Antihypertenzný účinok valsartanu u detí vo veku od 1 do menej ako 6 rokov sa vyhodnotil v troch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách (po každej nasledovala extenzia obdobia). V prvej štúdii s 90 deťmi vo veku od 1 do menej ako 6 rokov sa zaznamenali dve úmrtia a ojedinelé prípady výrazného zvýšenia pečeňových aminotransferáz. Tieto prípady sa vyskytli v populácii
s významnými komorbiditami. Príčinná súvislosť s valsartanom sa nestanovila. V dvoch následných štúdiách, v ktorých bolo randomizovaných 202 detí vo veku od 1 do menej ako 6 rokov, sa nevyskytlo významné zvýšenie pečeňových aminotransferáz alebo úmrtie pri liečbe valsartanom.
V súhrnnej analýze dvoch následných štúdií u 202 detí s hypertenziou (vo veku od 1 do menej ako 6 rokov) dostávali všetci pacienti valsartan v monoterapii v dvojito zaslepených fázach (okrem fázy vylúčenia s placebom). Z toho 186 pacientov pokračovalo buď v predĺžení obdobia štúdie alebo
v otvorenej fáze štúdie. Z 202 pacientov malo 33 (16,3 %) CKD (východisková hodnota
eGFR < 90 ml/min). V dvojito zaslepenej fáze dvaja pacienti (1 %) ukončili z dôvodu nežiaducej udalosti
a v otvorenej fáze alebo fáze predĺženia štúdie štyria pacienti (2,1 %) ukončili z dôvodu nežiaducej
udalosti. V dvojito zaslepenej fáze sa u 13 pacientov (7,0 %) vyvinula aspoň jedna nežiaduca reakcia
na liek (ADR). Najčastejšie ADR boli vracanie n = 3 (1,6 %) a hnačka n = 2 (1,1 %). V skupine s CKD sa vyskytla jedna ADR (hnačka). V otvorenej fáze 5,4 % pacientov (10/186) malo aspoň jednu ADR. Najčastejšia ADR bola znížená chuť do jedla, ktorú nahlásili dvaja pacienti (1,1 %). V dvojito zaslepenej fáze a aj otvorenej fáze štúdie bola hyperkaliémia hlásená u jedného pacienta v každej fáze. Neboli hlásené žiadne prípady hypotenzie alebo závratov v dvojito zaslepenej ani v otvorenej fáze štúdie.
Hyperkaliémia sa častejšie pozorovala u detí a dospievajúcich vo veku od 1 do menej ako 18 rokov so základnou chronickou chorobou obličiek (CKD). Riziko hyperkaliémie môže byť vyššie u detí vo veku od 1 do 5 rokov v porovnaní s deťmi vo veku od 6 do menej ako 18 rokov.
Bezpečnostný profil pozorovaný v kontrolovaných klinických štúdiách u dospelých pacientov so stavom po infarkte myokardu a/alebo so zlyhávaním srdca sa líši od celkového bezpečnostného profilu pozorovaného u pacientov s hypertenziou. Táto odlišnosť môže súvisieť so základným ochorením pacienta. Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli u dospelých pacientov po infarkte myokardu a/alebo
so zlyhávaním srdca sú uvedené nižšie.
Stav po infarkte myokardu a/alebo zlyhávanie srdca (sledované len u dospelých pacientov)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme trombocytopénia
Poruchy imunitného systému
Neznáme hypersenzitivita vrátane sérovej choroby
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté hyperkaliémia
Neznáme zvýšenie hladiny draslíka v sére, hyponatriémia
Poruchy nervového systému
Časté závrat, posturálny závrat Menej časté synkopa, bolesť hlavy
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté zlyhávanie srdca
Poruchy ciev
Časté hypotenzia, ortostatická hypotenzia
Neznáme vaskulitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Menej časté nauzea, hnačka
Veľmi zriedkavé intestinálny angioedém
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté angioedém
Neznáme bulózna dermatitída, vyrážka, pruritus
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Neznáme myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté zlyhanie a porucha funkcie obličiek
Menej časté akútne zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v sére Neznáme zvýšená hladina močovinového dusíka v krvi
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté asténia, únava
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Príznaky
Predávkovanie valsartanom môže spôsobiť výraznú hypotenziu, čo môže viesť k zníženiu stavu vedomia, cirkulačnému kolapsu a/alebo šoku.
Liečba
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia lieku, typu a závažnosti príznakov. Prvoradá je stabilizácia
stavu cirkulácie.
Ak sa vyskytne hypotenzia, pacient sa má uložiť do polohy ležmo a rýchlo sa má doplniť objem krvi.
Odstránenie valsartanu hemodialýzou je nepravdepodobné.
Farmakologické vlastnosti - Valsacor 320 mg
Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu II, samotné, ATC kód: C09CA03.
Valsartan je perorálne aktívny, silný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II (Ang II). Účinkuje selektívne na podtyp AT1, ktorý zodpovedá za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené hladiny Ang II
v plazme po blokáde receptorov AT1 valsartanom môžu stimulovať nezablokované AT2 receptory, čo pravdepodobne vyvažuje účinok na receptoroch AT1. Valsartan nevykazuje žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na AT1 receptoroch a má mnohonásobne (asi 20 000-krát) vyššiu afinitu k AT1 ako k AT2 receptorom. Nie je známe, že by sa valsartan viazal na iné receptory hormónov alebo ich blokoval alebo sa viazal alebo blokoval iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité pri regulácii kardiovaskulárneho systému.
Valsartan neinhibuje ACE (známy tiež ako kinináza II), ktorý premieňa Ang I na Ang II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II sa pravdepodobne nespájajú s kašľom. V klinických skúšaniach porovnávajúcich valsartan s ACE inhibítorom sa suchý kašeľ vyskytoval významne (P < 0,05) v menšej miere u pacientov liečených valsartanom ako u tých, ktorí sa liečili ACE inhibítorom (2,6 % oproti
7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby ACE inhibítormi malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených valsartanom a 19,0 % liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní so 68,5 % liečených ACE inhibítorom (P < 0,05).
Hypertenzia
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie.
U väčšiny pacientov dochádza po podaní jednorazovej perorálnej dávky k nástupu antihypertenzného účinku v priebehu 2 hodín a najväčšie zníženie krvného tlaku sa dosahuje v priebehu 4 – 6 hodín.
Antihypertenzný účinok pretrváva po dobu 24 hodín po podaní dávky. Počas opakovaného podávania sa
podstatný antihypertenzný účinok dosahuje v priebehu 2 týždňov a maximálny účinok sa dosiahne
do 4 týždňov a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Kombináciou s hydrochlorotiazidom sa dosahuje významné dodatočné zníženie krvného tlaku.
Náhle prerušenie liečby valsartanom nebolo spojené s rýchlym vzostupom krvného tlaku („rebound“ fenomén) alebo inými nežiaducimi klinickými udalosťami.
U pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu a mikroalbuminúriou valsartan znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (urinary albumin excretion, UAE) valsartanom (80-160 mg/raz denne)
v porovnaní s amlodipínom (5 – 10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom 2. typu (priemerný vek:
58 rokov; 265 mužov) a s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 μg/min; amlodipín: 55,4 μg/min), s normálnym alebo vysokým krvným tlakom a so zachovanou funkciou obličiek (kreatinín v krvi < 120 μmol/l).
Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p < 0,001) o 42 % (-24,2 μg/min; 95 % CI: -40,4 až -19,1) pri valsartane
a približne o 3 % (-1,7 μg/min; 95 % CI: -5,6 až -14,9) pri amlodipíne, a to napriek podobnej miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách.
Štúdia zníženia proteinúrie valsartanom (DROP) ďalej skúmala účinnosť valsartanu v redukcii UAE u 391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg) a diabetom 2. typu, albuminúriou (priemer = 102 μg/min;
20 – 700 μg/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerná hladina kreatinínu v sére = 80 μmol/l). Pacienti boli randomizovaní do skupín užívajúcich jednu z 3 dávok valsartanu (160, 320 a 640 mg/raz denne)
a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky valsartanu na redukciu UAE
u pacientov s hypertenziou a diabetom 2. typu. Po 30 týždňoch bola percentuálna zmena UAE oproti východiskovej hodnote významne znížená o 36 % pri 160 mg valsartanu (95 % CI: 22 až 47 %) a o 44 % pri 320 mg valsartanu (95 % CI: 31 až 54 %). Záverom štúdie bolo, že 160 – 320 mg valsartanu u pacientov s hypertenziou a s diabetom 2. typu viedlo ku klinicky významnému zníženiu UAE.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a blokátora receptorov angiotenzínu II.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze, alebo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele
a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II.
Inhibítory ACE a blokátory receptorov angiotenzínu II sa preto nemajú používať súbežne u pacientov
s diabetickou nefropatiou.
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirénu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo blokátorom receptorov angiotenzínu II u pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením, alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirénu bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirénu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Pediatrická populácia
Hypertenzia
Antihypertenzný účinok valsartanu sa hodnotil v štyroch randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u 561 pediatrických pacientov vo veku od 6 do menej ako 18 rokov a u 165 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 6 rokov.
Najčastejšími základnými ochoreniami potenciálne prispievajúcimi k vzniku hypertenzie u detí zaradených do týchto štúdií boli ochorenia obličiek a močových ciest a obezita.
Klinické skúsenosti u detí vo veku 6 rokov alebo viac
V klinickej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 261 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 16 rokov, pacienti s telesnou hmotnosťou < 35 kg dostávali tablety s 10, 40 alebo 80 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka) a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg dostávali tablety s 20, 80 a 160 mg valsartanu denne (nízka, stredná a vysoká dávka). Na konci 2. týždňa valsartan znížil systolický aj diastolický krvný tlak úmerne dávke.
Vo všeobecnosti tri hladiny dávok valsartanu (nízka, stredná a vysoká) významne znížili systolický krvný tlak o 8, 10 a 12 mm Hg v zodpovedajúcom poradí oproti východiskovým hodnotám. Pacienti boli opätovne randomizovaní buď na pokračujúce podávanie rovnakej dávky valsartanu, alebo prešli na placebo.
U pacientov, ktorí naďalej dostávali stredné a vysoké dávky valsartanu, bol minimálny systolický tlak krvi o -4 a -7 mm Hg nižší než u pacientov, ktorí dostávali placebo. U pacientov liečených nízkou dávkou valsartanu bol minimálny systolický tlak krvi podobný ako u pacientov, ktorí dostávali placebo.
Vo všeobecnosti sa antihypertenzný účinok valsartanu závislý od dávky zhodoval naprieč všetkými demografickými podskupinami.
V druhej klinickej štúdii, do ktorej bolo zaradených 300 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až menej ako 18 rokov, boli vhodní pacienti randomizovaní na podávanie tabliet valsartanu alebo enalaprilu počas 12 týždňov. Deti s telesnou hmotnosťou ≥ 18 kg až < 35 kg dostávali 80 mg valsartanu alebo 10 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg až < 80 kg dostávali 160 mg valsartanu alebo
20 mg enalaprilu; deti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostávali 320 mg valsartanu alebo 40 mg enalaprilu. Pokles systolického tlaku krvi bol porovnateľný u pacientov užívajúcich valsartan (15 mm Hg) a enalapril (14 mm Hg) (hodnota p pre noninferioritu < 0,0001). Zhodné výsledky sa pozorovali pri diastolickom tlaku krvi s poklesom o 9,1 mm Hg pri valsartane a 8,5 mm Hg pri enalaprile.
V tretej otvorenej klinickej štúdii zahŕňajúcej 150 pediatrických pacientov vo veku 6 až 17 rokov
s hypertenziou boli vhodní pacienti (systolický TK ≥ 95. percentil pre vek, pohlavie a výšku) liečení valsartanom počas 18 mesiacov na vyhodnotenie bezpečnosti a znášanlivosti. Zo 150 pacientov, ktorí sa zúčastnili tejto štúdie, 41 pacientom boli tiež súbežne podávané antihypertenzíva. Pacientom boli podávané dávky podľa ich hmotnostných kategórií pre začiatočné a udržiavacie dávky. Pacienti s hmotnosťou ≥ 18 až
< 35 kg dostávali 40 mg, s hmotnosťou ≥ 35 až < 80 kg dostávali 80 mg a s hmotnosťou ≥ 80 až < 160 kg dostávali 160 mg a tieto dávky sa po jednom týždni titrovali na 80 mg, 160 mg a 320 mg v zodpovedajúcom poradí. Polovica pacientov zaradených do štúdie (50,0 %; n = 75) mala CKD pričom 29,3 % (44) pacientov malo CKD 2. štádium (GFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2) alebo 3. štádium (GFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2).
Priemerné zníženie systolického tlaku krvi bolo u všetkých pacientov 14,9 mmHg (východisková hodnota 133,5 mmHg), u pacientov s CKD 18,4 mmHg (východisková hodnota 131,9 mmHg) a u pacientov
bez CKD 11,5 mmHg (východisková hodnota 135,1 mmHg). Percento pacientov, ktorí dosiahli celkové zníženie TK (systolický a diastolický TK < 95. percentil), bolo mierne vyššie v skupine s CKD (79,5 %) v porovnaní so skupinou bez CKD (72,2 %).
Klinické skúsenosti u detí vo veku menej ako 6 rokov
Uskutočnili sa tri klinické štúdie u 291 pacientov vo veku 1 až 5 rokov. Do týchto štúdií neboli zaradené deti mladšie ako 1 rok.
V prvej štúdii s 90 pacientmi sa závislosť odpovede od dávky sa nepreukázala, ale v druhej štúdii
so 75 pacientmi boli vyššie dávky valsartanu spojené s väčším poklesom TK.
Tretia štúdia bola 6-týždňová randomizovaná dvojito zaslepená štúdia za účelom vyhodnotiť závislosť odpovede od dávky valsartanu u 126 detí vo veku od 1 do 5 rokov s hypertenziou, s CKD alebo bez CKD, randomizovaných na dávky buď 0,25 mg/kg alebo 4 mg/kg telesnej hmotnosti. V koncovom bode bol pokles v pomere priemerného systolického tlaku krvi (Mean systolic blood pressure, MSBP)/priemerného diastolického tlaku krvi (Mean diastolic blood pressure, MDBP) 8,5/6,8 mmHg pri valsartane 4,0 mg/kg oproti 4,1/0,3 mmHg pri valsartane 0,25 mg/kg (p = 0,0157/p < 0,0001). Podobne podskupina s CKD preukázala poklesy v pomere MSBP/MDBP pri valsartane 4,0 mg/kg (9,2/6,5 mmHg) v porovnaní
s valsartanom 0,25 mg/kg (1,2/+1,3 mmHg).
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s valsartanom
vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie so zlyhávaním srdca a so zlyhávaním srdca po nedávnom infarkte myokardu. Informácie o použití u detí a dospievajúcich pozri v časti 4.2.
Absorpcia
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú pri tabletách za 2 – 4 hodiny a pri liekovej forme roztoku za 1 – 2 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť valsartanu je 23 % pri tabletách a 39 % pri liekovej forme roztoku. Systémová expozícia a maximálna plazmatická koncentrácia valsartanu je približne 1,7- až 2,2-krát vyššia pri roztoku v porovnaní s tabletami.
Jedlo znižuje expozíciu (meranú ako AUC) valsartanu približne o 40 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) približne o 50 %, hoci približne po 8 hodinách od podania dávky sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili s jedlom a nalačno. Toto zníženie AUC však nie je sprevádzané klinicky významným znížením terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať
s jedlom alebo bez jedla.
Distribúcia
Distribučný objem valsartanu je v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní približne 17 litrov, čo znamená, že sa valsartan nedistribuuje extenzívne do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže
na proteíny v sére (94 – 97 %), predovšetkým na sérový albumín.
Biotransformácia
Valsartan sa nemetabolizuje vo veľkej miere, pretože len asi 20 % dávky sa nachádza vo forme metabolitov. Hydroxymetabolit bol identifikovaný v plazme v nízkych koncentráciách (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.
Eliminácia
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozpadu (t½α < 1 h a t½β približne 9 h). Valsartan sa primárne vylučuje žlčou do stolice (približne 83 % dávky) a obličkami do moču (približne 13 % dávky) prevažne ako nezmenený liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu približne 2 l/h a jeho renálny klírens je 0,62 l/h (približne 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Starší ľudia
U niektorých starších osôb bola pozorovaná o trochu vyššia systémová expozícia valsartanu v porovnaní
s mladšími osobami. Tento rozdiel však nemal žiaden klinický význam.
Porucha funkcie obličiek
Ako sa dá očakávať u liečiva, ktorého renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, nezistila sa žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu. Preto nie je u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu > 10 ml/min) potrebná úprava dávky. V súčasnosti nie sú dostupné údaje o bezpečnom použití u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) a dialyzovaných pacientov, preto má byť valsartan týmto pacientom podávaný s opatrnosťou (pozri časti 4.2 a 4.4).
Valsartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nie je pravdepodobné, že by sa odstránil dialýzou.
Porucha funkcie pečene
Približne 70 % absorbovanej dávky valsartanu sa vylučuje žlčou, najmä v nezmenenej forme. Valsartan nepodlieha extenzívnej biotransformácii. Zdvojnásobenie expozície (AUC) v porovnaní so zdravými osobami bolo pozorované u pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Napriek tomu nebola pozorovaná korelácia medzi koncentráciami valsartanu v plazme a stupňom poruchy funkcie pečene. Valsartan sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3
a 4.4).
Pediatrická populácia
V štúdii s 26 pediatrickými pacientmi s hypertenziou (vo veku 1 až 16 rokov), ktorým sa podala jednorazová dávka suspenzie valsartanu (priemer: 0,9 až 2 mg/kg, s maximálnou dávkou 80 mg), bol
klírens (litre/h/kg) valsartanu porovnateľný naprieč vekovým rozmedzím 1 až 16 rokov a bol podobný klírensu u dospelých, ktorí dostali tú istú liekovú formu (pozri informácie o Absorpcii v časti 5.2).
Porucha funkcie obličiek
Použitie u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min a u dialyzovaných pediatrických pacientov sa neskúmalo, preto sa použitie valsartanu u týchto pacientov neodporúča. Úprava dávky nie je potrebná u pediatrických pacientov s klírensom kreatinínu > 30 ml/min. Funkcia obličiek a draslík v sére sa majú starostlivo sledovať (pozri časti 4.2 a 4.4).
Farmaceutické informácie - Valsacor 320 mg
Jadro tabliet
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza povidón
sodná soľ kroskarmelózy
koloidný oxid kremičitý bezvodý stearát horečnatý
Filmový obal tabliet
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) makrogol 4000
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Blister (PVC/PE/PVDC//Alu): 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 filmom obalených tabliet
v škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.