REZOLSTA 800 mg/150 mg filmom obalené tablety

REZOLSTA je indikovaná v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie vyvolanej vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV-1) u dospelých a pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 25 kg.

Používanie REZOLSTY sa má riadiť genotypovým testovaním (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Liečbu môže začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie

Dospelí a pediatrickí pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg

Pacienti predtým neliečení ART

Odporúčaný režim dávkovania je jedna tableta obsahujúca 800 mg darunaviru/150 mg kobicistátu jedenkrát denne spolu s jedlom.

Pacienti predtým liečení ART

Jedna tableta obsahujúca 800 mg darunaviru/150 mg kobicistátu jedenkrát denne spolu s jedlom sa môže užívať u pacientov liečených predtým antiretrovirotikami, ale bez mutácií vedúcich k rezistencii voči darunaviru (darunavir resistance associated mutations, DRV-RAM)* a s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom CD4+ buniek ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.1).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s hmotnosťou najmenej 25 kg až menej ako 40 kg

Pediatrickí pacienti predtým neliečení ART

Odporúčaný dávkovací režim je jedna tableta obsahujúca 675 mg darunaviru/150 mg kobicistátu jedenkrát denne užívaná spolu s jedlom.

Pediatrickí pacienti predtým liečení ART

Jedna tableta obsahujúca 675 mg darunaviru/150 mg kobicistátu jedenkrát denne užívaná spolu

s jedlom sa môže užívať u pacientov liečených predtým antiretrovirotikami, ale bez DRV RAM* a s plazmatickou hladinou HIV 1 RNA < 100 000 kópií/ml a počtom CD4+ buniek ≥ 100 buniek x 10⁶/l (pozri časť 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

V prípade ostatných pacientov liečených ART alebo v prípade, že nie je k dispozícii test genotypu HIV-1, nie je užívanie REZOLSTY vhodné a má sa použiť iný antiretrovirotický režim. Pozrite si Súhrn charakteristických vlastností iných antiretrovirotík pre informácie o dávkovaní.

Dispergovateľné tablety

REZOLSTA je dostupná aj ako dispergovateľná tableta obsahujúca 600 mg darunaviru/90 mg kobicistátu pre pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších s hmotnosťou najmenej 15 kg a menej ako 25 kg.

Odporúčanie pri vynechaní dávky

Ak sa vynechá dávka REZOLSTY do 12 hodín od doby, kedy sa liek zvyčajne užíva, pacientov treba poučiť, že majú užiť predpísanú dávku s jedlom čo najskôr. Ak od zvyčajnej doby použitia uplynie viac ako 12 hodín, vynechaná dávka sa nemá užiť a pacient má pokračovať vo zvyčajnom dávkovacom režime.

Ak pacient vracia do 4 hodín po užití lieku, ďalšia dávka REZOLSTY sa má užiť čo najskôr s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia lieku, pacient nemusí užiť ďalšiu dávku až do nasledujúcej pravidelne užívanej dávky.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia

Skúsenosti s použitím v tejto populácii sú obmedzené, a preto sa má REZOLSTA používať opatrne u pacientov starších ako 65 rokov (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o použití REZOLSTY u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú v pečeňovom systéme. Samostatné štúdie s darunavirom/ ritonavirom a s kobicistátom naznačujú, že u pacientov s ľahkou (Childova-Pughova trieda A) alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) sa neodporúča žiadna úprava dávky, avšak týmto pacientom sa má REZOLSTA podávať so zvýšenou opatrnosťou.

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití darunaviru alebo kobicistátu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Ťažká porucha funkcie pečene môže viesť k zvýšeniu expozície darunaviru a/alebo

kobicistátu a k zhoršeniu jeho bezpečnostného profilu. Z toho dôvodu sa REZOLSTA nesmie podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Ukázalo sa, že kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície sekrécie kreatinínu v tubuloch. Liečba REZOLSTOU sa nemá začať u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako

70 ml/min, ak sa na základe klírensu kreatinínu vyžaduje úprava dávky súbežne užívaných liekov (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir disoproxil (vo forme fumarátu, fosfátu alebo sukcinátu) alebo adefovir dipivoxil) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhľadom na veľmi obmedzenú elimináciu kobicistátu a darunaviru obličkami sa u pacientov

s poruchou funkcie obličiek nevyžadujú žiadne zvláštne opatrenia ani úpravy dávky REZOLSTY. Darunavir, kobicistát alebo ich kombinácia sa neskúšala u pacientov na dialýze, a preto nie je možné pre týchto pacientov poskytnúť odporúčanie (pozri časť 5.2).

Pre viac informácií si pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu. Pediatrická populácia

K dispozícii nie sú zatiaľ žiadne údaje. Darunavir v kombinácii s kobicistátom sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky vzhľadom na bezpečnosť súvisiacu s toxicitou a mortalitou pozorovanú u mladých potkanov, ktorým sa podával darunavir do 23. až 26. dňa veku (pozri časť 5.3).

Gravidita a obdobie po pôrode

Liečba darunavirom/kobicistátom 800 mg/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časti 4.4 a 5.2). Z toho dôvodu sa liečba touto kombináciou nemá začať počas gravidity a

u žien, ktoré otehotnejú počas liečby REZOLSTOU, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.4 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť darunavir/ritonavir.

Spôsob podávania

Perorálne použitie

Tableta sa má prehltnúť celá, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky darunaviru a kobicistátu. Pacientov treba poučiť, aby užívali REZOLSTU do 30 minút po jedle (pozri časti 4.5 a 5.2).

Dospelí a pediatrickí pacienti s hmotnosťou najmenej 40 kg

U pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celú 800 mg/150 mg tabletu, sa môže tableta rozdeliť na dve časti pomocou deliča tabliet. Každá časť sa má užiť ihneď po rozdelení, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Pediatrickí pacienti vo veku 6 rokov a starší s hmotnosťou najmenej 25 kg až menej ako 40 kg

U pacientov, ktorí nedokážu prehltnúť celú 675 mg/150 mg tabletu, sa môže tableta s deliacou ryhou rozdeliť ručne na dve časti. Každá časť sa má užiť ihneď po rozdelení, aby sa zabezpečilo podanie celej dávky.

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti s ťažkou (Childova-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene.

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A ako napríklad lieky uvedené nižšie je kontraindikované z dôvodu možnej straty terapeutického účinku (pozri časť 4.5):

• karbamazepín, fenobarbital, fenytoín

• rifampicín

• lopinavir/ritonavir

• ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

  Súbežné podávanie s liekmi ako napríklad lieky uvedené nižšie je kontraindikované z dôvodu možných závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich reakcií (pozri časť 4.5):

• alfuzosín

• amiodarón, bepridil, dronedarón, ivabridín, chinidín, ranolazín

• astemizol, terfenadín

• kolchicín, keď sa používa u pacientov s poruchou funkcie obličiek a/alebo pečene (pozri časť 4.5)

• rifampicín

• ergotové deriváty (napr. dihydroergotamín, ergometrín, ergotamín, metylergonovín)

• cisaprid

• dapoxetín

• domperidón

• naloxegol

• lurazidón, pimozid, kvetiapín, sertindol (pozri časť 4.5)

• elbasvir/grazoprevir

• triazolam, midazolam podávaný perorálne (pre upozornenie na midazolam podávaný parenterálne, pozri časť 4.5)

• sildenafil – keď sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, avanafil

• simvastatín, lovastatín a lomitapid (pozri časť 4.5)

• tikagrelor.

Odporúča sa pravidelné sledovanie virologickej odpovede. V prípade nedostatočnej alebo žiadnej virologickej odpovede sa má urobiť test na rezistenciu.

Darunavir sa viaže prevažne na α1-kyslý glykoproteín. Táto proteínová väzba závisí od koncentrácie, ktorú určuje saturácia väzby. Preto lieky, ktoré sa vysoko viažu na α1-kyslý glykoproteín, môžu znemožniť túto väzbu (pozri časť 4.5).

Pacienti predtým liečení ART

REZOLSTA sa nemá používať u predtým liečených pacientov s jednou alebo viacerými DRV-RAM alebo HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počtom CD4+ buniek < 100 buniek x 10⁶/l (pozri

časť 4.2).

V tejto populácii sa neskúmali iné kombinácie s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) ako ≥ 2 NRTI. U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Gravidita

Ukázalo sa, že liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas druhého a tretieho trimestra, vedie k nízkej expozícii darunaviru, so znížením hladín Cmin okolo 90 % (pozri časť 5.2). Hladiny kobicistátu klesnú a nemusí poskytnúť dostatočné posilnenie. Značné zníženie expozície darunaviru môže viesť k virologickému zlyhaniu a zvýšenému riziku prenosu HIV infekcie z matky na dieťa.

Z toho dôvodu sa liečba touto kombináciou nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby REZOLSTOU, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.6). Ako alternatíva sa môže zvážiť darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší ľudia

Keďže k dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní REZOLSTY u pacientov starších ako 65 rokov, je potrebná opatrnosť vzhľadom k vyššiemu výskytu zhoršenej funkcie pečene

a pridružených chorôb, alebo k inej liečbe (pozri časti 4.2 a 5.2).

Závažné kožné reakcie

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N = 3 063) boli u 0,4 % pacientov hlásené závažné kožné reakcie, ktoré mohla sprevádzať horúčka a/alebo zvýšenie transamináz. Zriedkavo bola hlásená lieková vyrážka s eozinofíliou a systémovými príznakmi (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) a Stevensov-Johnsonov syndróm (< 0,1 %) a počas postmarketingových skúseností bola hlásená toxická epidermálna nekrolýza a akútna generalizovaná exantematózna pustulóza. Ak sa objavia známky alebo príznaky závažnej kožnej reakcie, liečba REZOLSTOU sa má okamžite prerušiť. Príznaky môžu zahŕňať, ale nemusia byť obmedzené na, závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú horúčkou, celkovú nevoľnosť, únavu, bolesť svalov alebo kĺbov, pľuzgiere, orálne lézie, konjunktivitídu, hepatitídu a/alebo eozinofíliu.

Vyrážka sa častejšie vyskytla u predtým liečených pacientov, ktorí dostávali režimy obsahujúce darunavir/ritonavir + raltegravir v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali darunavir/ritonavir bez raltegraviru alebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru (pozri časť 4.8).

Alergia na sulfónamid

Darunavir obsahuje sulfónamidovú funkčnú skupinu. REZOLSTA sa má podávať opatrne pacientom so známou alergiou na sulfónamid.

Hepatotoxicita

Počas užívania darunaviru/ritonaviru bola hlásená liekom indukovaná hepatitída (napr. akútna hepatitída, cytolytická hepatitída). Počas programu klinického vývoja (N = 3 063) bola hepatitída hlásená u 0,5 % pacientov, ktorí boli liečení kombinovanou antiretrovírusovou terapiou darunavirom/ ritonavirom. Pacienti s dysfunkciou pečene, vrátane chronickej aktívnej hepatitídy B alebo C, podstupujú zvýšené riziko porúch funkcie pečene, vrátane vážnych a potenciálne smrteľných hepatických nežiaducich reakcií. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, obráťte sa na relevantnú informáciu o týchto liekoch.

Pred začatím liečby REZOLSTOU sa majú urobiť vhodné laboratórne vyšetrenia a pacienti majú byť počas liečby sledovaní. U pacientov s chronickou hepatitídou, cirhózou alebo u pacientov, ktorí mali pred liečbou zvýšenú hladinu transamináz, treba zvážiť zvýšené sledovanie AST/ALT, najmä počas prvých mesiacov po začatí liečby.

Ak sa vyskytne alebo sa zhorší dysfunkcia pečene (vrátane klinicky významného zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo príznakov ako únava, anorexia, nauzea, žltačka, tmavý moč, citlivosť pečene, hepatomegália), treba okamžite zvážiť zastavenie alebo prerušenie liečby.

Pacienti s pridruženými ochoreniami

Porucha funkcie pečene

U pacientov s ťažkými poruchami funkcie pečene sa účinnosť a bezpečnosť darunaviru a/alebo kobicistátu nestanovovala. Preto je REZOLSTA u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene kontraindikovaná. Vzhľadom na nárast koncentrácie voľného darunaviru v plazme sa REZOLSTA musí používať opatrne u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek

Ukázalo sa, že kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície vylučovania kreatinínu v tubuloch. Tento účinok na kreatinín v sére, ktorý má za následok pokles odhadovaného klírensu kreatinínu, treba vziať do úvahy, keď sa REZOLSTA podáva pacientom, u ktorých sa odhad klírensu kreatinínu používa na orientáciu pri ich klinickom hodnotení, vrátane úpravy dávok súbežne podávaných liekov. Pre viac informácií si pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu.

Liečba REZOLSTOU sa nemá začať u pacientov s klírensom kreatinínu nižším ako 70 ml/min, ak sa na základe klírensu kreatinínu vyžaduje úprava dávky jedného alebo viacerých súbežne užívaných liekov (napr. emtricitabín, lamivudín, tenofovir disoproxil (vo forme fumarátu, fosfátu alebo sukcinátu) alebo adefovir dipivoxil) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientov s ochorením obličiek sa nevyžadujú žiadne osobitné opatrenia alebo úpravy dávkovania. Darunavir a kobicistát sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny, a preto je nepravdepodobné, že budú z cirkulácie významnejšie odstránené pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy (pozri časti 4.2 a 5.2).

K dispozícii v súčasnosti nie sú údaje postačujúce na určenie, či sa súbežné podávanie tenofovir disoproxilu a kobicistátu spája s vyšším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní

s režimami, ktoré obsahujú tenofovir disoproxil bez kobicistátu.

Pacienti s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou A a B liečených HIV PI sa opísali prípady väčšieho krvácania vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe HIV PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Bola naznačená kauzálna súvislosť, hoci mechanizmus účinku nebol objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho krvácania.

Telesná hmotnosť a metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide

o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že súvisí s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov

a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Osteonekróza

Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), prípady osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (combination antiretroviral therapy, CART).

Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučný zápalový syndróm (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS)

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom alebo so zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Boli tiež zaznamenané aj autoimúnne poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Liekové interakcie

Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (pozri časť 4.5).

REZOLSTA sa nemá podávať v kombinácii s inými antivirotikami, ktoré vyžadujú farmakologickú podporu, pretože neboli stanovené odporúčania na dávkovanie týchto kombinácií. REZOLSTA sa nemá užívať súčasne s liekmi obsahujúcimi ritonavir alebo s režimami obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistát.

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistát nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri zmene farmakologickej podpory z ritonaviru na kobicistát sa počas prvých dvoch týždňov liečby REZOLSTOU vyžaduje opatrnosť, obzvlášť ak dávky ktorýchkoľvek súbežne podávaných liekov boli počas užívania ritonaviru ako farmakologickej podpory titrované alebo upravené.

Pomocné látky

REZOLSTA obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Vzhľadom na to, že REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistát, interakcie, ktoré boli identifikované s darunavirom (v kombinácii s kobicistátom alebo s nízkou dávkou ritonaviru) alebo s kobicistátom predstavujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť s REZOLSTOU. Interakčné štúdie

s darunavirom/kobicistátom, darunavirom/ritonavirom a s kobicistátom sa uskutočnili len u dospelých. Lieky, ktoré môžu byť ovplyvnené darunavirom/kobicistátom

Darunavir je inhibítorom CYP3A, slabým inhibítorom CYP2D6 a inhibítorom P-gp. Kobicistát je na mechanizme založený inhibítor CYP3A a slabý inhibítor CYP2D6. Kobicistát inhibuje transportérov p-glykoproteínu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Nepredpokladá sa, že kobicistát inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 alebo CYP2C19. Nepredpokladá sa, že kobicistát indukuje CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 alebo P-gp (MDR1). Súbežné podávanie darunaviru/kobicistátu a liekov prevažne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A alebo transportovaných prostredníctvom P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 môže viesť

k zvýšenej systémovej expozícii týmto liekom, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie (pozri časť 4.3 alebo tabuľku nižšie).

REZOLSTA sa nesmie kombinovať s liekmi, ktorých klírens výrazne závisí na CYP3A a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (t. j. ktoré majú úzky terapeutický index).

Súbežné podávanie REZOLSTY s liekmi, ktorých aktívne metabolity sú vytvorené prostredníctvom CYP3A, môže vyústiť do znížených plazmatických koncentrácií týchto aktívnych metabolitov, čo môže potenciálne viesť k strate ich terapeutického efektu. Tieto interakcie sú popísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

Lieky, ktoré ovplyvňujú expozíciu darunaviru/kobicistátu

Darunavir a kobicistát sa metabolizujú CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a kobicistátu, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a kobicistátu (napr. efavirenz, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, rifampicín, rifapentín, rifabutín, ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.3 a tabuľku interakcií uvedenú nižšie).

Súbežné podávanie REZOLSTY a iných liekov, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a kobicistátu a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a kobicistátu (napr. azolové antimykotiká ako klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

REZOLSTA sa nemá užívať súbežne s liekmi alebo režimami obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistát. REZOLSTA sa nemá užívať v kombinácii s jednotlivými zložkami REZOLSTY (darunavir alebo kobicistát). REZOLSTA sa nemá užívať v kombinácii s inými antiretrovirotikami, ktoré si vyžadujú farmakologickú podporu, pretože neboli stanovené odporúčania na dávkovanie takýchto kombinácií.

Tabuľka interakcií

Očakávané interakcie medzi REZOLSTOU a antivirotikami a neantivirotickými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie a sú založené na interakciách identifikovaných s darunavirom/ritonavirom,

s darunavirom/kobicistátom a s kobicistátom.

Interakčný profil darunaviru závisí na tom, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistát, preto môžu existovať rôzne odporúčania pre užívanie darunaviru so súčasne užívanými liekmi. V nižšie uvedenej tabuľke je špecifikované, keď sa odporúčania pre REZOLSTU líšia od odporúčaní pre darunavir posilnený nízkou dávkou ritonaviru. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA.

Nižšie uvedený zoznam príkladov liekových interakcií v tabuľke 1 nie je úplný a z toho dôvodu sa majú v informácii o každom lieku, ktorý sa súbežne podáva s REZOLSTOU, vyhľadať informácie o metabolickej dráhe, dráhach interakcií, potenciálnych rizikách a špecifických aktivitách, ktoré sa majú uskutočniť s ohľadom na súbežné podávanie.

Gravidita

S darunavirom ani s kobicistátom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Liečba darunavirom/kobicistátom 800/150 mg počas gravidity vedie k nízkej expozícii darunaviru (pozri časť 5.2), čo sa môže spájať so zvýšeným rizikom zlyhania liečby a zvýšeným rizikom prenosu HIV na dieťa. Z toho dôvodu sa liečba touto kombináciou nemá začať počas gravidity a u žien, ktoré otehotnejú počas liečby REZOLSTOU, sa má zvážiť prechod na alternatívny režim (pozri časti 4.2 a 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa darunavir alebo kobicistát vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách

(1 000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu u potomstva. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo vylučovanie kobicistátu do mlieka.

Ženy majú byť poučené, aby nedojčili počas liečby REZOLSTOU kvôli možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa, odporúča sa ženám infikovaným vírusom HIV, aby nedojčili. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru alebo kobicistátu na fertilitu u ľudí. U zvierat nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3). Na základe štúdií na zvieratách sa neočakáva s REZOLSTOU žiadny účinok na párenie alebo fertilitu.

REZOLSTA má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa počas liečby režimami obsahujúcimi darunavir podávaný s kobicistátom hlásil závrat, na čo je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkový profil bezpečnosti REZOLSTY je založený na dostupných údajoch z klinickej štúdie

s darunavirom posilneným buď kobicistátom alebo ritonavirom, z klinickej štúdie s kobicistátom a z postmarketingových údajov o darunavire/ritonavire.

Keďže REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistát, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s každou z jednotlivých zložiek lieku.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v súhrnných údajoch zo štúdie fázy III GS-US-216-130

a z ramena s REZOLSTOU zo štúdie fázy III TMC114FD2HTX3001 boli hnačka (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolesť hlavy (10 %). Závažné nežiaduce reakcie boli diabetes mellitus,

precitlivenosť (na liek), imunoreštitučný zápalový syndróm, vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm a vracanie. Všetky z týchto závažných nežiaducich reakcií na liek sa vyskytli u jedného (0,1 %) pacienta okrem vyrážky, ktorá sa vyskytla u 4 (0,6 %) pacientov.

Najčastejšími nežiaducimi reakciami hlásenými počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea, vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity.

Tabuľkový prehľad nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie v tabuľke 2. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané

v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).

* Tieto nežiaduce reakcie na liek neboli hlásené v klinických štúdiách s darunavirom/kobicistátom, ale boli zaznamenané počas liečby s darunavirom/ritonavirom a možno ich tiež očakávať pri darunavire/kobicistáte.

# Keď sa zohľadnili aj údaje z klinických štúdií s DRV/COBI/emtricitabínom/tenofovir alafenamidom, Stevensov-Johnsonov syndróm sa vyskytol zriedkavo (u 1 z 2 551 pacientov), čo je v súlade s programom klinického skúšania DRV/rtv (pozri Závažné kožné reakcie v časti 4.4).

§ Nežiaduca reakcia identifikovaná po uvedení lieku na trh. Podľa usmernenia k súhrnu charakteristických vlastností lieku (revízia 2, september 2009) bola frekvencia výskytu tejto nežiaducej reakcie po uvedení lieku na trh stanovená pomocou

„pravidla 3“.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Vyrážka

V klinických štúdiách s darunavirom/ritonavirom a darunavirom/kobicistátom bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní (pozri časť 4.4). Súhrnné údaje z klinickej štúdie s jedným ramenom skúmajúcej darunavir 800 mg jedenkrát denne spolu s kobicistátom 150 mg jedenkrát denne a inými antiretrovirotikami a z jedného ramena štúdie, v ktorej sa podávala REZOLSTA 800/150 mg jedenkrát denne a iné antiretrovirotiká, ukazujú, že 1,9 % pacientov prerušilo liečbu kvôli vyrážke.

Metabolické parametre

Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy

Počas liečby inhibítormi proteáz HIV, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm

U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj autoimúnne poruchy (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou

U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovírusové inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pokles odhadovanej hladiny klírensu kreatinínu

Ukázalo sa, že kobicistát znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície vylučovania kreatinínu v renálnych tubuloch. Zvýšenie hladiny kreatinínu v sére v dôsledku inhibičného účinku kobicistátu všeobecne nepresahuje 0,4 mg/dl.

Vplyv kobicistátu na kreatinín v sére sa skúmal v štúdii fázy I u pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR: 50–79 ml/min, n = 18). Zmena miery odhadovanej glomerulárnej filtrácie vypočítanej metódou podľa Cockcrofta a Gaulta (eGFRCG) oproti východiskovej hodnote bola pozorovaná do 7 dní od začiatku liečby kobicistátom 150 mg u osôb s normálnou funkciou obličiek (-9,9 ± 13,1 ml/min) a s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tieto zníženia eGFRCG boli reverzibilné po ukončení liečby kobicistátom a nemali vplyv na aktuálnu mieru glomerulárnej filtrácie, podľa klírensu sondy iohexolu.

V štúdii fázy III (GS-US-216-130) s jedným ramenom sa zníženie eGFRCG zaznamenalo v 2. týždni, ktoré zostalo stabilné do 48. týždňa. Priemerná zmena eGFRCG oproti východiskovej hodnote bola

-9,6 ml/min v 2. týždni a -9,6 ml/min v 48. týždni. V ramene s REZOLSTOU štúdie fázy III TMC114FD2HTX3001 bola v 48. týždni priemerná zmena eGFRCG oproti východiskovej hodnote

-11,1 ml/min a priemerná zmena eGFRcystatín C oproti východiskovej hodnote bola +2,9 ml/min/1,73 m² v 48. týždni.

Pre viac informácií si pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistátu. Pediatrická populácia

Bezpečnosť darunaviru v kombinácii s kobicistátom sa hodnotila počas klinickej štúdie GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných dospievajúcich vo veku od 12 do menej ako 18 rokov

s hmotnosťou najmenej 40 kg (kohorta 1; N = 7), u detí vo veku od 6 do menej ako 12 rokov s hmotnosťou najmenej 25 kg až menej ako 40 kg (kohorta 2; N = 8) a u detí vo veku ≥ 3 roky

s hmotnosťou najmenej 15 kg až menej ako 25 kg (kohorta 3; N = 11). Analýzy bezpečnosti tejto štúdie u obmedzeného počtu dospievajúcich a pediatrických pacientov vo veku najmenej 3 roky nezistili nové obavy týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym bezpečnostným profilom

u dospelých osôb.

Iné osobitné skupiny pacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C

K dispozícii sú obmedzené údaje o použití REZOLSTY u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C. Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a náhleho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Skúsenosti s akútnym predávkovaním REZOLSTOU alebo darunavirom spolu s kobicistátom u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku

v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do 1 600 mg v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania REZOLSTOU nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov

a pozorovania klinického stavu pacienta. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru a kobicistátu na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii aktívnych látok z cirkulácie.