Eladynos 80 mikrogramov/dávka injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, hormóny príštitných teliesok a analógy, ATC kód: H05AA04

Mechanizmus účinku

Abaloparatid je peptid pozostávajúci z 34 aminokyselín, ktorý je na 41 % homológny s paratyreoidálnym hormónom [PTH(1-34)] a na 76 % homológny s peptidom príbuzným s paratyreoidálnym hormónom [PTHrP(1-34)], a je aktivátorom signálnej dráhy receptora PTH1. Abaloparatid stimuluje tvorbu novej kosti na trabekulárnych a kortikálnych kostných povrchoch stimulovaním aktivity osteoblastov.

Abaloparatid spôsobuje prechodné a obmedzené zvýšenia kostnej resorpcie a zvyšuje hustotu kostí. Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť a bezpečnosť abaloparatidu podávaného jedenkrát denne sa hodnotila v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii kontrolovanej placebom a otvorenej klinickej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom (teriparatidom) (štúdia ACTIVE) počas 18 mesiacov liečby

a 1 mesiaca sledovania u 2 070 žien po menopauze vo veku 50 až 86 rokov (priemerný vek 69 rokov; 15 % bolo vo veku < 65 rokov, 65 % bolo vo veku 65 až < 75 rokov a 20 % bolo vo veku ≥ 75 rokov), ktoré boli zaradené do štúdie a randomizované na liečbu abaloparatidom 80 mikrogramov (N = 696), na placebo (N = 688) alebo na 20 mikrogramov teriparatidu (N = 686). Približne 76 % pacientok boli belošky, 19 % boli Ázijky a 4 % boli černošky. Z celkovej populácie štúdie bolo 28 % hispánskeho pôvodu. Ženy denne užívali doplnkový vápnik (500 až 1 000 mg) a vitamín D (400 až 800 IU).

Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii ACTIVE bola frekvencia výskytu nových zlomenín stavcov u pacientok liečených abaloparatidom oproti placebu.

Počiatočné priemerné T-skóre boli -2,9 v lumbálnej časti chrbtice, -2,2 v krčku femuru a -1,9 v celkovej bedrovej kosti. Na začiatku liečby 42 % pacientok nemalo predchádzajúcu zlomeninu, 23 % pacientok malo aspoň jednu predchádzajúcu zlomeninu stavca a 43 % malo aspoň jednu predchádzajúcu zlomeninu inú ako zlomenina stavca.

Účinok na nové zlomeniny stavcov

V štúdii ACTIVE po 18 mesiacoch abaloparatid a teriparatid významne znížili absolútne riziko nových zlomenín stavcov oproti placebu u pacientok po menopauze s osteoporózou (p < 0,0001; pozri tabuľku 2).

Tabuľka 2 - Skúšanie ACTIVE: účinok* abaloparatidu na riziko nových zlomenín stavcov po 18 mesiacoch

*Na základe modifikovanej populácie všetkých randomizovaných pacientok (Intent to Treat) (pacientky s röntgenovými

snímkami chrbtice vo východiskovom stave a po začatí liečby).

†Rozdiel v absolútnom riziku sa vypočítal ako (PBO – ABL) a (PBO – TER).

PBO = placebo, ABL = abaloparatid, TER = teriparatid, IS = Interval spoľahlivosti.

Účinok na iné zlomeniny ako zlomeniny stavcov

V štúdii ACTIVE bola po 19 mesiacoch frekvencia výskytu iných zlomenín ako zlomenín stavcov podobná pre skupiny s abaloparatidom (2,7 %) a teriparatidom (2,0 %) a štatisticky sa neodlišovala od placeba (3,6 %) (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 3 - Skúšanie ACTIVE: čas do výskytu iných zlomenín ako sú zlomeniny stavcov po 19 mesiacoch

*Rozdiel v absolútnom riziku sa vypočítal ako (PBO – ABL) a (PBO – TER).

PBO = placebo, ABL = abaloparatid, TER = teriparatid, K-M = Kaplan Meier, IS = Interval spoľahlivosti.

Účinok na minerálnu hustotu kostí (Bone Mineral Density, BMD)

V štúdii ACTIVE abaloparatid významne zvýšil BMD na všetkých meraných anatomických miestach oproti placebu po 6, 12 a 18 mesiacoch. Priemerná percentuálna zmena BMD po 18 mesiacoch bola 9,1 % oproti 0,5 % v lumbálnej časti chrbtice, 3,3 % oproti 0 % v celkovej bedrovej kosti a 2,7 % oproti -0,4 % v krčku femuru pre skupinu s abaloparatidom oproti skupine s placebom, v uvedenom poradí (všetky

p < 0,0001). V oblasti ultradistálneho polomeru bola priemerná percentuálna zmena BMD po

18 mesiacoch 1,2 % oproti -1,0 % pre skupinu s abaloparatidom oproti skupine s placebom.

Pre abaloparatid sa preukázali konzistentné zvýšenia meraní BMD nezávisle od veku, rokov od menopauzy, rasovej príslušnosti, geografického regiónu, prítomnosti či neprítomnosti predchádzajúcich zlomenín (stavce, iné ako stavce), závažnosti ochorenia a počiatočnej hodnoty BMD.

Markery kostného obratu

U žien po menopauze s osteoporózou preukazoval kostný anabolický marker (s-PINP) 90 % zvýšenie od počiatočnej hodnoty po 1 mesiaci a tento účinok sa udržal počas celého obdobia liečby abaloparatidom. Marker kostnej resorpcie (s-CTX) nepreukazoval žiadne zvýšenie po 1 mesiaci a prechodné zvýšenie o 22 % od počiatočnej hodnoty po 3 mesiacoch, ktoré sa na konci liečby vrátilo na počiatočnú hodnotu.

Liečba po ukončení liečby v štúdii

Rozšírená štúdia

Po ukončení skúšania ACTIVE bolo 963 pacientok zaradených do skúšania ACTIVExtend, otvorenej, rozšírenej štúdie, v ktorej všetky pacientky dostávali až 24-mesačnú liečbu 70 mg alendronátu (ALN) týždenne a doplnkový vápnik a vitamín D. To zahŕňalo 494 pacientok, ktoré predtým dostávali placebo

a 469 pacientok, ktoré predtým dostávali abaloparatid. Pacientky, ktoré počas skúšania ACTIVE dostávali teriparatid neboli spôsobilé pre účasť na skúšaní ACTIVExtend. Výsledky zníženia rizika zlomeniny stavcov po 43 mesiacoch od randomizácie sú uvedené v tabuľke 4.

Účinok na nové zlomeniny stavcov – rozšírená štúdia

V štúdii ACTIVExtend po 43 mesiacoch abaloparatid/ALN významne znížil absolútne riziko nových zlomenín stavcov oproti placebu/ALN (p < 0,0001; pozri tabuľku 4). Teriparatid s následným podávaním alendronátu sa neskúmal.

Tabuľka 4 - Skúšanie ACTIVExtend: účinok* abaloparatidu/ALN na riziko nových zlomenín

stavcov po 43 mesiacoch^†

*Na základe modifikovanej populácie všetkých randomizovaných pacientok (Intent to Treat) (pacientky s röntgenovými

snímkami chrbtice vo východiskovom stave a po začatí liečby).

†Podávanie alendronátu sa začalo v 19. mesiaci.

‡ Rozdiel v absolútnom riziku sa vypočítal ako (PBO/ALN – ABL/ALN).

PBO = placebo, ABL = abaloparatid, ALN = alendronát, IS = interval spoľahlivosti.

Účinok na iné zlomeniny ako zlomeniny stavcov – rozšírená štúdia

V štúdii ACTIVExtend po 43 mesiacoch abaloparatid/ALN počtom znížil riziko iných zlomenín ako zlomenín stavcov oproti placebu/ALN. Frekvencia výskytu iných zlomenín ako zlomenín stavcov pre abaloparatid/ALN (4,2 %) nebola štatisticky odlišná v porovnaní s placebom (6,7 %) (pozri tabuľku 5).

Tabuľka 5 - Skúšanie ACTIVExtend: čas do výskytu iných zlomenín ako zlomenín stavcov po

43 mesiacoch*

* Podávanie alendronátu sa začalo v 19. mesiaci.

† Rozdiel v absolútnom riziku sa vypočítal ako (PBO/ALN – ABL/ALN).

PBO = placebo, ABL = abaloparatid, ALN = alendronát, K-M = Kaplan Meier, IS = interval spoľahlivosti.

Účinok na minerálnu hustotu kostí (BMD)– rozšírená štúdia

Priemerná percentuálna zmena BMD po 43 mesiacoch bola 14,7 % oproti 6,8 % v lumbálnej časti chrbtice, 6,3 % oproti 2,9 % v celkovej bedrovej kosti, 5,0 % oproti 1,6 % v krčku femuru a 1,1 % oproti 1,1 % v oblasti ultradistálneho polomeru v skupine s abaloparatidom/ALN oproti skupine

s placebom/ALN, v uvedenom poradí.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s abaloparatidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu osteoporózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Medián (rozsah) času do maximálnej koncentrácie abaloparatidu 80 mikrogramov po subkutánnom podaní bol 0,5 h (0,25 až 0,52 h). Absolútna biologická dostupnosť abaloparatidu u zdravých jedincov po subkutánnom podaní dávky 80 mikrogramov bola približne 39 %.

Distribúcia

Väzba abaloparatidu na plazmatické proteíny in vitro bola približne 70 %. Distribučný objem bol

približne 45 l. Biotransformácia

S abaloparatidom sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie metabolizmu alebo vylučovania. Metabolizmus abaloparatidu je konzistentný s nešpecifickým proteolytickým rozpadom na menšie peptidové fragmenty, po ktorom nasleduje eliminácia prostredníctvom renálneho klírensu. In vitro štúdie preukázali, že pri klinicky významných koncentráciách abaloparatid neinhibuje ani neindukuje enzýmy cytochrómu P450.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý celkový plazmatický klírens pri subkutánnom podaní je 168 l/h u zdravých osôb

a priemerný polčas abaloparatidu je približne 1 h. Peptidové fragmenty sa eliminujú primárne renálnym vylučovaním. Nie je možné vylúčiť aktívnu sekréciu abaloparatidu v obličkách.

Abaloparatid nie je substrátom renálnych transportérov P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 ani MATE2K. Okrem toho abaloparatid neinhibuje in vitro v klinicky významných koncentráciách transportéry P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3.

Linearita

Systémová expozícia abaloparatidu sa vo všeobecnosti zvyšovala so zvyšovaním subkutánnej dávky v rozsahu od 5 mikrogramov až do 240 mikrogramov. Po zvýšení dávky na 280 mikrogramov

a 320 mikrogramov sa pozoroval všeobecný trend smerom k menej ako dávke úmerným zvýšeniam a žiadnym ďalším zvýšeniam systémovej expozície abaloparatidu.

Porucha funkcie obličiek

Expozícia abaloparatidu sa zvyšovala so znižujúcim sa CrCl. Osoby s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek mali zvýšené hodnoty Cmax o 3 %, 28 % a 44 %, v uvedenom poradí, a zvýšené hodnoty AUC o 17 %, 68 % a 113 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

U pacientov podstupujúcich dialýzu z dôvodu chronického zlyhania obličiek sa nevykonali žiadne štúdie. Porucha funkcie pečene

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa nevykonali žiadne štúdie. Abaloparatid je peptid a nie je inhibítorom ani induktorom pečeňových enzýmov metabolizujúcich lieky. Eliminácia prebieha prostredníctvom proteolytického rozpadu a renálneho vylučovania a nie je pravdepodobné, že porucha funkcie pečene bude mať významný vplyv na expozíciu abaloparatidu. U týchto pacientok nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).

Staršie pacientky

Počas klinických štúdií zahŕňajúcich ženy po menopauze vo veku od 49 do 86 rokov sa nezaznamenali žiadne rozdiely farmakokinetických vlastností abaloparatidu súvisiace s vekom.

fenol

voda na injekcie

trihydrát octanu sodného (na úpravu pH)

kyselina octová (na úpravu pH)

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

3 roky

Po prvom použití alebo po vybratí z chladničky uchovávajte pero pri teplote do 25 °C. Musí sa použiť do

30 dní.

Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie po vybratí lieku z chladničky, pozri časť 6.3.

Náplň (silikonizované sklo typu I) s piestom (chlórbutylová guma), tesniace viečko (brómbutylové gumové tesnenie)/hliník zložené do pera na jednorazové použitie.

Eladynos je k dispozícii v baleniach po 1 alebo 3 naplnených perách.

Jedno naplnené pero obsahuje 1,5 ml roztoku (30 dávok). Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Každé pero sa má používať len u jednej pacientky. Na každú injekciu sa musí použiť nová sterilná ihla. Pero sa má používať výhradne s 8 mm ihlami 31G. S liekom sa nedodávajú žiadne ihly. Neuchovávajte pero s pripojenou ihlou.

Eladynos sa nesmie použiť, ak je roztok zakalený, sfarbený alebo obsahuje častice.

Pred prvým použitím pomôcky pera si má pacientka prečítať a porozumieť pokynom na použitie pera. Podrobné pokyny na použitie sú priložené k peru v škatuli.

Podanie injekcie lieku Eladynos

• Pred použitím pera vždy skontrolujte označenie, aby ste sa uistili, že je to správne pero.

• Poznačte si dátum 1. dňa na miesto na to určené na škatuli. Nepoužívajte pero dlhšie ako 30 za sebou nasledujúcich dní. Pero zlikvidujte 30 dní po prvom použití. Stiahnite viečko z pera.

• Skontrolujte náplň Eladynos. Tekutina má byť číra, bezfarebná a bez častíc, ak nie je,

• Z novej ihly odstráňte ochranný papier.

• Zatlačte ihlu s krytom priamo na pero a zakrúťte ju, až kým sa nezaistí. Uistite sa, že ihla je rovná a pri zavádzaní sa neohla. Ak ihla nie je správne pripevnená, pero nebude fungovať. Ihlu príliš nepriťahujte, pretože ju bude ťažké odstrániť.

• Stiahnite vonkajší kryt ihly a odložte si ho na použitie po podaní injekcie.

• Opatrne stiahnite vnútorný kryt ihly a zlikvidujte ho.

• Pero obsahuje liek na 30 dní a malé množstvo na testovanie každého pera jedenkrát, na potvrdenie jeho správneho fungovania.

• Upozornenie: Ak pacientka testuje pero pred každou injekciou, liek v pere sa minie skôr.

• Od 2. dňa do 30. dňa pero znovu netestujte, prejdite priamo ku kroku 4 na nastavenie dávky na injekciu.

• Otočte dávkovacím gombíkom na pere smerom od seba (v smere hodinových ručičiek), až kým sa nezastaví. Na okienku zobrazujúcom dávku sa zobrazí zaradené číslo „•80“.

• Držte pero s ihlou smerujúcou nahor.

• Stlačte zelený injekčný gombík až na doraz. Zo špičky ihly vytečie tekutina ako kvapka alebo prúd. Ak sa neobjaví žiadna tekutina, pozri Riešenie problémov v „Pokynoch na použitie“ na konci písomnej informácie pre používateľku.

• Na okienku zobrazujúcom dávku sa zobrazí číslo „•0“.

• Otočte bielym gombíkom na pere smerom od seba (v smere hodinových ručičiek), až kým sa gombík nezastaví a na okienku zobrazujúcom dávku sa zobrazí číslo „•80“. Pero je teraz pripravené na injekciu.

• Injekcie sa majú podávať do spodnej časti brucha. Vyhnite sa oblasti 5 cm okolo pupku.

• Pre každú injekciu zvoľte každý deň iné miesto injekcie na bruchu. Injekciu podávajte len

• Utrite miesto injekcie alkoholovým tampónom a nechajte ho uschnúť.

• Miesta injekcie sa po očistení už nedotýkajte, nesušte ho prúdom vzduchu ani naň nefúkajte.

• Poznámka: Odporúča sa stisnúť kožu na mieste, kde sa podá injekcia. Potom, ako sa ihla

• Vpichnite ihlu priamo do kože.

• Stlačte a DRŽTE zelený gombík až kým sa nedokončia VŠETKY body uvedené nižšie a nezobrazí sa číslo „●0“.

• Držte 10 sekúnd na podanie celej dávky, vytiahnite pero z kože a až POTOM pusťte gombík.

• Opatrne nasaďte vonkajší kryt ihly späť na ihlu. Potom opatrne stlačte vonkajší kryt ihly, až kým nezapadne na miesto a nezaistí sa.

• Poznámka: Počas odkrúcania ihly netlačte vonkajší kryt ihly smerom nadol.

• Poznámka: Počas odkrúcania ihly máte vidieť zväčšujúcu sa medzeru medzi vonkajším krytom ihly a perom.

• Pevne nasaďte späť viečko pera na pero.

• V čase medzi injekciami nechávajte viečko na pere Eladynos.

• Pacientka môže mierne krvácať, to je normálne. Miesto injekcie netrite. Ak sa vyskytne mierne krvácanie, podľa potreby pritlačte vatový tampón alebo gázu na zastavenie krvácania. Pacientka si tiež môže prekryť miesto injekcie malou náplasťou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.