Cholestagel podávaný spolu s inhibítorom 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) reduktázy (statín) je indikovaný ako prídavná liečba k diéte na ďalšie zníženie hladín lipoproteínu s nízkou hustotou - (LDL-C) u dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní so statínom samotným.

Cholestagel je v monoterapii indikovaný ako prídavná liečba na zníženie zvýšeného celkového cholesterolu a LDL-C u dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, u ktorých sa statín považuje za nevhodný, alebo nie je dobre znášaný.

Cholestagel sa tiež môže používať v kombinácii s ezetimibom, či už so statínom, alebo bez neho, u dospelých pacientov s primárnou hypercholesterolémiou vrátane pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (pozri časť 5.1).

Dávkovanie

Kombinovaná liečba

Odporúčaná dávka Cholestagelu v kombinácii so statínom, či už s ezetimibom, alebo bez neho, je 4 až 6 tabliet denne. Maximálna doporučená dávka je 6 tabliet denne užívaných ako 3 tablety dvakrát denne s jedlom alebo 6 tabliet raz denne s jedlom. Klinické skúšky ukázali, že Cholestagel a statíny možno podávať spoločne alebo oddelene a že Cholestagel a ezetimib možno takisto podávať spoločne alebo oddelene.

Monoterapia

Odporúčaná počiatočná dávka Cholestagelu je 6 tabliet denne užívaných ako 3 tablety dvakrát denne

s jedlom alebo 6 tabliet raz denne s jedlom. Maximálna odporúčaná dávka je 7 tabliet denne.

V priebehu liečby majú pacienti pokračovať v diéte s nízkym obsahom cholesterolu a hladiny sérového total-C, LDL-C a triglyceridov majú byť pravidelne kontrolované, aby sa potvrdili priaznivé začiatočné a adekvátne dlhodobé reakcie.

Ak nie je možné vylúčiť interakciu lieku so súbežne podávaným liekom, v prípade ktorého by aj malé zmeny v terapeutickej hladine mali klinický význam, alebo ak nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o súbežnom podávaní, Cholestagel má byť podaný najmenej štyri hodiny pred užitím alebo štyri

hodiny po užití súbežne podávaného lieku, aby sa minimalizovalo riziko zníženej absorpcie súbežne podávaného lieku (pozri časť 4.5).

Starší pacienti

Pri podávaní Cholestagelu starším pacientom nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Deti a dospievajúci

U detí vo veku 0 - 17 rokov nebola doteraz bezpečnosť a účinnosť prípravku Cholestagel stanovená. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v časti 5.1, ale neumožňujú uviesť odporúčania k dávkovaniu.

Spôsob podania

Tablety Cholestagelu sa podávajú perorálne s jedlom a tekutinou.

Tablety sa majú prehltnúť vcelku, nerozlomené, nerozdrvené a bez žuvania.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Obštrukcia čreva alebo žlčových ciest

Sekundárne príčiny hypercholesterolémie

Pred začiatkom liečby Cholestagelom, ak sa uvažuje o sekundárnych príčinách hypercholesterolémie (t.j. zle kontrolovaná cukrovka (diabetes mellitus), hypotyreóza, nefrotický syndróm, dysproteinémia, obštruktívna choroba pečene) je potrebné tieto príčiny diagnostikovať a náležite liečiť.

Interakcie s cyklosporínom

Pacienti užívajúci cyklosporín a začínajúci alebo končiaci užívanie Cholestagelu, alebo pacienti užívajúci Cholestagel, ktorí potrebujú začať užívanie cyklosporínu: Cholestagel znižuje biologickú dostupnosť cyklosporínu (pozri aj časť 4.5). Pacienti začínajúci užívať cyklosporín, ktorí už užívajú Cholestagel, si vyžadujú zvyčajne monitorovanie ich koncentrácií cyklosporínu v krvi a úpravu ich dávok. U pacientov začínajúcich liečbu Cholestagelom, ktorí už užívajú cyklosporín, sa majú monitorovať koncentrácie v krvi pred kombinovanou terapiou a opakovane sa majú monitorovať okamžite po začiatku súbežnej terapie, pričom dávkovanie cyklosporínu sa má primerane upraviť. Treba pripomenúť, že vysadenie liečby Cholestagelom má za následok zvýšenie koncentrácií cyklosporínu v krvi. Z tohto dôvodu je potrebné u pacientov užívajúcich cyklosporín i Cholestagel monitorovať ich koncentrácie v krvi pred, a opakovane aj po vysadení terapie Cholestagelom, a podľa toho vhodne upravovať dávkovanie cyklosporínu.

Účinok na hladinu triglyceridov

Pri liečbe pacientov s hladinami triglyceridov nad 3.4 mmol/L sa má postupovať opatrne, pretože Cholestagel zvyšuje hladiny triglyceridov. Bezpečnosť a účinnosť neboli stanovené u pacientov

s hladinami triglyceridov nad 3.4 mmol/L, pretože takíto pacienti boli vylúčení z klinických štúdií. Bezpečnosť a účinnosť Cholestagelu neboli stanovené u pacientov s dysfágiou, poruchami prehĺtania, vážnymi poruchami gastrointestinálnej mobility, zápalovými chorobami čreva, zlyhaním pečene alebo po vážnej operácii gastrointestinálneho traktu. Preto majú byť pacienti s týmito chorobami liečení Cholestagelom opatrne.

Zápcha

Cholestagel môže vyvolať alebo zhoršiť zápchu. Riziko zápchy sa musí vziať do úvahy zvlášť u pacientov s ischemickou chorobou srdca a s anginou pectoris.

Antikoagulačná liečba

U pacientov užívajúcich warfarín alebo podobné lieky má byť antikoagulačná liečba pozorne monitorovaná, pretože sekvestranty žlčových kyselín, akým je Cholestagel, preukázateľne znižujú absorpciu vitamínu K a narušujú tak antikoagulačný účinok warfarínu (pozri aj časť 4.5).

Orálne kontraceptíva

Pri súčasnom podávaní môže mať Cholestagel vplyv na biologickú dostupnosť perorálneho kontraceptíva. Dôležité je zabezpečiť, aby bol Cholestagel podávaný najmenej 4 hodiny po užití perorálneho kontraceptíva na minimalizovanie rizika akejkoľvek interakcie (pozri časť 4.5).

Všeobecne

Cholestagel môže mať vplyv na biologickú dostupnosť iných liekov. Z tohto dôvodu, keďže nie je možné vylúčiť liekové interakcie pri súbežnom podávaní lieku, v prípade ktorého by aj malé zmeny v terapeutickej hladine mali klinický význam, Cholestagel má byť podávaný najmenej štyri hodiny pred užitím alebo štyri hodiny po užití súbežne podávaného lieku na minimalizovanie rizika zníženej absorpcie súbežne podávaného lieku.

V prípade súbežne podávaného lieku, ktorý vyžaduje podávanie v rozdelených dávkach, možno potrebnú dávku Cholestagelu užívať raz denne.

Pri podávaní liekov, u ktorých by zmenené hladiny v krvi mohli mať významný účinok na bezpečnosť a účinnosť, majú lekári zvážiť monitorovanie sérových hladín alebo účinku.

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal Cholestagel žiadny účinok na biologickú dostupnosť digoxínu, metoprololu, chinidínu, kyseliny valproovej a warfarínu. Cholestagel znížil C^max a AUC postupne uvoľňovaného verapamilu jednotlivo asi o 31% a 11%. Pretože existuje vysoký stupeň variability v biologickej dostupnosti verapamilu, klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Súčasné podávanie kolesevelamu a olmesartanu znižuje expozíciu olmesartanu. Olmesartan sa má podávať najmenej 4 hodiny pred kolesevelamom.

Objavili sa veľmi zriedkavé správy o znížení hladín fenytoínu u pacientov, ktorí dostávali Cholestagel podávaný s fenytoínom.

Antikoagulančná terapia

U pacientov dostávajúcich warfarín alebo podobné prípravky má byť antikoagulačná liečba pozorne monitorovaná, pretože sekvestranty žlčových kyselín ako Cholestagel znižujú absorpciu vitamínu K a narušujú tak antikoagulačný účinok warfarínu. Špecifické interakčné klinické štúdie

medzi kolesevelamom a vitamínom K neboli urobené.

Levotyroxín

V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníkoch Cholestagel znižoval AUC a C^max levotyroxínu, ak sa podával súbežne alebo po 1 hodine. Žiadna interakcia nebola pozorovaná, ak sa Cholestagel podával najmenej štyri hodiny po levotyroxíne.

Perorálne kontraceptívum

V interakčnej štúdii na zdravých dobrovoľníčkach Cholestagel znižoval Cmax noretindrón a taktiež AUC a Cmax etinylestradiolu pri súčasnom podávaní s perorálnym kontraceptívom. Interakcia bola pozorovaná aj pri podávaní Cholestagelu jednu hodinu po perorálnom kontraceptíve. Avšak ak sa Cholestagel podával štyri hodiny po perorálnom kontraceptíve, nebola pozorovaná žiadna interakcia.

Cyklosporín

V štúdii interakcie so zdravými dobrovoľníkmi sa pri súbežnom podávaní Cholestagelu a cyklosporínu významne znížili hodnoty AUC0-inf a Cmax cyklosporínu, konkrétne o 34 % a 44 %, v uvedenom poradí. Preto sa odporúča dôsledne monitorovať koncentrácie cyklosporínu v krvi (pozri aj časť 4.4). Okrem toho, na základe teoretických poznatkov, Cholestagel sa musí podávať najmenej 4 hodiny po cyklosporíne, aby sa ďalej minimalizovali riziká súvisiace sú súbežným podávaním cyklosporínu a Cholestagelu. Ďalej je potrebné podávať Cholestagel dôsledne vždy v ten istý čas, pretože načasovanie

prijímania Cholestagelu a cyklosporínu by teoreticky mohlo mať vplyv na znížený stupeň biologickej dostupnosti cyklosporínu.

Statíny

Keď bol Cholestagel podávaný v klinických štúdiách spolu so statínmi, bol pozorovaný očakávaný ďalší účinok na znižovanie LDL-C a neboli pozorované žiadne neočakávané účinky. V interakčnej štúdii Cholestagel nemal žiadny účinok na biologickú dostupnosť lovastatínu.

Antidiabetiká

Súčasné podávanie kolesevelamu a metformínu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním (extended- release, ER) zvyšuje expozíciu metformínu. U pacientov užívajúcich súčasne metformín ER

a kolesevelam má byť monitorovaná klinická odpoveď, ako je pri užívaní antidiabetík bežné.

Kolesevelam sa viaže na glimepirid a redukuje absorpciu glimepiridu z gastrointestinálneho traktu. Keď sa glimepirid užíval najmenej 4 hodiny pred kolesevelamom, nebola pozorovaná žiadna interakcia. Preto sa má glimepirid podávať najmenej 4 hodiny pred kolesevelamom.

Súčasné podávanie kolesevelamu a glipizidu znižuje expozíciu glipizidu. Glipizid sa má podávať najmenej 4 hodiny pred kolesevelamom.

Súčasné podávanie Cholestagelu a glyburidu /(známeho aj pod názvom glibenklamid) spôsobilo zníženie AUC0-inf a Cmax glyburidu jednotlivo o 32 % a o 47 %. Žiadna interakcia nebola pozorovaná, ak sa Cholestagel podával najmenej štyri hodiny po glyburide.

Súčasné podávanie Cholestagelu a repaglinidu nemalo žiadny účinok na AUC a spôsobovalo 19 % zníženie Cmax repaglinidu, ktorého klinický význam nie je známy. Nebola pozorovaná žiadna interakcia, ak sa Cholestagel podával najmenej jednu hodinu po repaglinide.

Nebola pozorovaná žiadna interakcia pri súčasnom podávaní Cholestagelu a pioglitazonu zdravým dobrovoľníkom.

Kyselina ursodeoxycholová

Cholestagel prevažne viaže hydrofóbne žlčové kyseliny. V klinickej štúdii Cholestagel nemal vplyv na vylučovanie endogénnej (hydrofilnej) kyseliny ursodeoxycholovej stolicou. Formálne interakčné štúdie s kyselinou ursodeoxycholovou sa však neuskutočnili. Ako sa uvádza aj vo všeobecnej časti, ak nie je možné vylúčiť interakciu lieku so súbežne podávaným liekom, Cholestagel má byť podaný najmenej štyri hodiny pred užitím alebo štyri hodiny po užití súbežne podávaného lieku, aby sa minimalizovalo riziko zníženej absorpcie súbežne podávaného lieku. Má sa zvážiť monitorovanie klinických účinkov liečby kyselinou ursodeoxycholovou.

Iné formy interakcie

V priebehu klinických štúdií s dĺžkou do jedného roka nevyvolal Cholestagel žiadne klinicky významné zníženie absorpcie vitamínu A, D, E alebo K . Avšak, u pacientov so zvýšeným rizikom vzniku deficitu vitamínu K alebo vitamínov rozpustných v tukoch, ako sú pacienti s poruchou vstrebávania, sa má pri liečbe postupovať opatrne. U týchto pacientov sa odporúča sledovanie hladín vitamínov A, D a E a odporúča sa hodnotenie stavu vitamínu K meraním koagulačných parametrov a podľa potreby sa majú pridávať vitamínové doplnky.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Cholestagelu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3).

Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Laktácia

Bezpečnosť Cholestagelu nebola stanovená u dojčiacich žien. Pri predpisovaní Cholestagelu dojčiacim ženám sa má postupovať opatrne.

Fertilita

Neexistujú informácie o účinku prípravku Cholestagel na fertilitu u ľudí. Štúdie na potkanoch nepreukázali žiadne rozdiely v reprodukčných parametroch medzi skupinami, čo možno poukazuje na účinok zodpovedajúci efektu kolesevelamu na reprodukciu.

Cholestagel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie vyskytujúcim sa nežiaducim účinkom je plynatosť, zápcha, popísaná

v gastrointestinálnom systéme.

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

V kontrolovaných klinických štúdiách, do ktorých bolo zapojených asi 1400 pacientov a počas používania po schválení boli nahlásené nasledujúce nežiaduce účinky u ≥ 1% pacientov dostávajúcich Cholestagel.

Vykazovaná miera výskytu sa klasifikuje ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), menej časté (≥ 1/1000, < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, <1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), a neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných dát) .

*čítajte odsek dolu

**nežiaduce reakcie z postmarketingových skúseností

Popis vybraných vedľajších účinkov

Východiskový výskyt plynatosti a hnačky bol vyšší u pacientov dostávajúcich placebo v tých istých kontrolovaných klinických štúdiách. U osôb dostávajúcich Cholestagel bol hlásený vyšší výskyt iba u zápchy a dyspepsie v porovnaní s placebom.

Výskyt intestinálnej obštrukcie je pravdepodobne zvýšený u pacientov s obštrukciou čreva alebo

s jeho odstránením v anamnéze.

Cholestagel užívaný v kombinácii so statínmi a v kombinácii s ezetimibom bol dobre znášaný a pozorované nežiaduce účinky boli v súlade so známym bezpečnostným profilom statínov alebo ezetimibu užívaných samostatne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Keďže Cholestagel sa neabsorbuje, riziko systémovej toxicity je nízke. Môžu sa objaviť gastrointestinálne príznaky. Dávky vyššie ako maximálna odporúčaná dávka (4,5 g denne (7 tabliet)) neboli testované.

Ak by došlo k predávkovaniu, hlavným možným nebezpečenstvom je obštrukcia zažívacieho traktu. Liečba by sa určila podľa polohy možnej obštrukcie, stupňa obštrukcie a prítomnosti alebo neprítomnosti normálnej i črevnej motility.