Xofluza 80 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Xofluza 80 mg
Liečba chrípky
Xofluza je indikovaná na liečbu nekomplikovanej chrípky u pacientov vo veku 3 týždne a starších.
Postexpozičná profylaxia chrípky
Xofluza je indikovaná na postexpozičnú profylaxiu chrípky u osôb vo veku 3 týždne a starších.
Xofluza sa má používať v súlade s oficiálnymi odporúčaniami.
Dávkovanie
Liečba chrípky
Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín od nástupu príznaku (príznakov).
Postexpozičná profylaxia chrípky
Jednorazová dávka baloxavir-marboxilu sa má užiť čo najskôr, a to do 48 hodín po blízkom kontakte s osobou, o ktorej je známe, alebo u ktorej je podozrenie, že má chrípku (pozri časť 5.1).
Dospelí, dospievajúci, deti a dojčatá (vo veku ≥ 3 týždne)
Odporúčaná jednorazová perorálna dávka baloxavir-marboxilu je stanovená podľa telesnej hmotnosti (pozri tabuľku 1).
Dospelí, dospievajúci a deti, ktorí nedokážu prehltnúť tablety alebo u ktorých sa vyskytnú ťažkosti s prehltnutím tabliet alebo u ktorých je potrebné enterálne podávanie, môžu namiesto tabliet dostať liečbu Xofluzou vo forme granulátu na perorálnu suspenziu. Oboznámte sa s preskripčnými informáciami pre Xofluzu granulát na perorálnu suspenziu.
Tabuľka 1. Dávkovanie baloxavir-marboxilu podľa telesnej hmotnosti pacienta (vo veku ≥ 3 týždne)| Telesná hmotnosť pacienta | Odporúčaná perorálna dávka |
| < 20 kg | Pozrite si informácie o predpisovaní lieku Xofluza granulát na perorálnu suspenziu |
| ≥ 20 kg až < 80 kg | Jednorazová 40 mg dávka užitá ako 1 x 40 mg tabletaALEBO2 x 20 mg tablety |
| ≥ 80 kg | Jednorazová 80 mg dávka užitá ako 1 x 80 mg tabletaALEBO2 x 40 mg tablety |
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa použitia opakovanej dávky baloxavir-marboxilu na liečbu nekomplikovanej chrípky alebo na postexpozičnú profylaxiu počas ktorejkoľvek chrípkovej sezóny.
Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu neboli stanovené u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť baloxavir-marboxilu u predčasne narodených novorodencov a detí vo veku < 3 týždne neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie. Tablety sa majú užiť a zapiť vodou.
Xofluza sa môže užiť s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2).
Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík (pozri časť 4.5).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Intolerancia laktózy
Xofluza obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek. Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Účinky iných liekov na baloxavir-marboxil alebo na jeho aktívny metabolit baloxavir
Lieky, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, môžu znížiť plazmatickú koncentráciu baloxaviru. Xofluza sa nemá užívať s liekmi, ktoré obsahujú polyvalentné katióny, napríklad s laxatívami, antacidami, ani s perorálnymi výživovými doplnkami obsahujúcimi železo, zinok, selén, vápnik alebo horčík.
Imunitná odpoveď na vírus chrípky
Štúdie skúmajúce interakcie medzi očkovacími látkami proti chrípke a baloxavir-marboxilom sa neuskutočnili. V štúdiách zameraných na prirodzene získanú chrípku liečba Xofluzou nenarušila humorálnu protilátkovú odpoveď na infekciu spôsobenú vírusom chrípky.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne alebo sú obmedzené údaje o použití baloxavir-marboxilu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).
Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa použitiu Xofluzy počas gravidity. Dojčenie
Nie je známe, či sa baloxavir-marboxil alebo baloxavir vylučujú do ľudského mlieka.
Baloxavir-marboxil a jeho metabolity sa vylučujú do mlieka laktujúcich potkanov. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo prerušiť liečbu Xofluzou sa má urobiť po zvážení prínosu
dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.
Fertilita
V štúdiách na zvieratách vykonaných s baloxavir-marboxilom sa nepozorovali žiadne účinky
na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Xofluza nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Reakcie z precitlivenosti boli pozorované v období po uvedení lieku na trh, čo zahŕňa hlásenia anafylaxie/anafylaktických reakcií a menej závažných foriem reakcií z precitlivenosti zahŕňajúcich urtikáriu a angioedém. Z týchto nežiaducich reakcií bola v klinických štúdiách pozorovaná iba urtikária s odhadnutou kategóriou frekvencie výskytu „menej časté“.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledovné nežiaduce reakcie na liek boli identifikované na základe skúseností po uvedení baloxavir-marboxilu na trh (tabuľka 2), vychádzajúc zo spontánne hlásených prípadov a z prípadov z programov neintervenčných štúdií. Nežiaduce reakcie na liek sú uvedené podľa tried orgánových systémov MedDRA a odhad zodpovedajúcej kategórie frekvencie výskytu pre každú nežiaducu
reakciu na liek je založený na nasledovnej konvencii: veľmi časté (≥ 1/10); časté ( ≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie na liek z obdobia po uvedení lieku na trh u dospelých, dospievajúcich a pediatrických pacientov| Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) | Nežiaduca reakcia(uprednostňovaný výraz (UV), MedDRA) | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | Anafylaxiaa | Neznáme |
| Anafylaktická reakciaa | Neznáme | |
| Precitlivenosťa | Neznáme | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Hnačkab | Časté |
| Vracanieb | Časté | |
| Ischemická kolitídaa | Neznáme | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Urtikáriab | Menej časté |
| Angioedéma | Neznáme |
aNeboli hlásené v klinických štúdiách.
bFrekvencia je vypočítaná na základe ukončených klinických štúdií.
Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku 3 týždne < 12 rokov) sa stanovil z údajov získaných zo štúdií zameraných na liečbu a na postexpozičnú profylaxiu a u pacientov vo veku 5 a viac rokov zo štúdie zameranej na prenos chrípky v domácnosti. Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie zistené na základe skúseností z klinických skúšaní.
Po uvedení lieku na trh boli u pediatrickej populácie hlásené anafylaktické reakcie, anafylaxia, urtikária a angioedém (opuch tváre, očných viečok a pier) (pozri tabuľku 2).
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie na liek u detí na základe skúseností z klinických skúšaní| Trieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) | Nežiaduca reakcia (uprednostňovaný výraz (UV), MedDRA) | Frekvencia |
| Poruchy gastrointestinálnehotraktu | Hnačka | Časté |
| Vracanie | Časté | |
| Poruchy kože a podkožnéhotkaniva | Vyrážka | Časté |
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Hlásenia o predávkovaní baloxavir-marboxilom boli prijaté z klinických skúšaní a počas obdobia po uvedení lieku na trh. Vo väčšine prípadov, v ktorých bolo hlásené predávkovanie, neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie. Údaje nie sú dostatočné na to, aby sa stanovilo, aké príznaky možno očakávať v dôsledku predávkovania.
Liečba
Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre Xofluzu. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba v závislosti od prejavov a príznakov pacienta.
Nie je pravdepodobné, že baloxavir sa vo významnej miere odstraňuje dialýzou vzhľadom na jeho vysokú väzbu na bielkoviny v sére.
Farmakologické vlastnosti - Xofluza 80 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX25.
Mechanizmus účinku
Baloxavir-marboxil je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa hydrolýzou konvertuje na baloxavir, aktívnu formu, ktorá vykazuje protichrípkovú aktivitu. Baloxavir pôsobí na cap-dependentnú endonukleázu (CEN), čo je enzým špecifický pre vírusy chrípky nachádzajúci sa v PA (polymerázový acidický proteín) podjednotke polymerázového komplexu vírusovej RNA, a tým inhibuje transkripciu genómov vírusov chrípky, čo má za následok inhibíciu replikácie vírusov chrípky.
Aktivita v podmienkach in vitro
V teste inhibície enzýmovej aktivity bola hodnota 50 % inhibičnej koncentrácie (IC50) baloxaviru 1,4 až 3,1 nmol/l pre vírus chrípky typu A a 4,5 až 8,9 nmol/l pre vírus chrípky typu B.
V teste na bunkovej kultúre MDCK (Madin-Darby Canine Kidney; psie obličkové bunky
Madin-Darby) bol medián hodnôt 50 % efektívnej koncentrácie (EC50) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmedzie: 0,20 - 1,85 nmol/l) pre kmene podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; rozmedzie:
0,35 - 2,63 nmol/l) pre kmene podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmedzie: 2,67 - 14,23 nmol/l) pre kmene vírusu typu B.
V teste skúmajúcom zníženie titrov vírusov založenom na MDCK bunkách boli hodnoty
90 % efektívnej koncentrácie (EC90) baloxaviru v rozmedzí 0,46 až 0,98 nmol/l pre podtypy vírusu A/H1N1 a A/H3N2, 0,80 až 3,16 nmol/l pre podtypy vírusu vtáčej chrípky A/H5N1 a A/H7N9
a 2,21 až 6,48 nmol/l pre vírus typu B.
Rezistencia
Vírusy, ktoré prechovávajú mutáciu PA/I38T/F/M/N/S alebo PA/T20K vyselektovanú in vitro alebo v klinických štúdiách, vykazujú zníženú citlivosť na baloxavir . Mutácie PA/I38T/F/M/N/S viedli
k zvýšeniu hodnôt EC50 pohybujúcimi sa v rozmedzí od 11- do 57-násobku pre vírusy chrípky typu A a od 2- do 8-násobku pre vírusy chrípky typu B. Mutácie PA/T20K viedli k 7-násobnému zvýšeniu hodnoty EC50 vírusu chrípky B.
V štyroch štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu nekomplikovanej chrípky a v štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti, nebola zistená žiadna rezistencia na baloxavir pri izolátoch získaných pred začiatkom liečby („baseline“). V dvoch štúdiach u dospelých a dospievajúcich liečených baloxavir-marboxilom, boli mutácie PA/I38T/F/M/N objavujúce sa počas liečby zistené
u 36/370 (9,7 %) a u 15/290 (5,2 %) pacientov liečených baloxavir-marboxilom, ale neboli zistené u žiadneho pacienta liečeného placebom.
V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 12 rokov (Ministone-2 (CP40563)) boli mutácie PA/I38T/M/S zistené u 11 z 57 (19,3 %) osôb infikovaných vírusom chrípky v liečebnej skupine s baloxavir-marboxilom.
V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) boli PA/I38T a PA/T20K zistené u 2 z 13 (15,4 %) osôb infikovaných vírusom chrípky liečených
baloxavir-marboxilom.
V štúdii fázy 3 zameranej na postexpozičnú profylaxiu (Blockstone (1719T0834)) boli mutácie PA/I38T/M zistené u 10 z 374 (2,7 %) osôb liečených baloxavir-marboxilom. Substitúcie PA/I38 sa u osôb liečených placebom nezistili, s výnimkou 2 osôb, ktorým bol baloxavir-marboxil podaný ako záchranný liek.
V štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti sa zistili mutácie PA/I38M/N/T objavujúce sa počas liečby u 15 z 208 „indexových“ pacientov infikovaných vírusom chrípky (7,2 %) v skupine s baloxavir‑marboxilom.
Baloxavir je v podmienkach in vitro účinný proti vírusom chrípky, ktoré sa považujú za rezistentné
na inhibítory neuraminidázy, vrátane kmeňov s nasledovnými mutáciami: H274Y pri A/H1N1, E119V a R292K pri A/H3N2, R152K a D198E pri víruse typu B, H274Y pri A/H5N1 a R292K pri A/H7N9.
Klinické skúšania
Liečba nekomplikovanej chrípky Dospelí a dospievajúci pacienti
Capstone 1 (1601T0831) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená v Japonsku a v USA s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u zdravých dospelých
a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 64 rokov) s nekomplikovanou chrípkou. Pacienti boli randomizovaní na podanie baloxavir-marboxilu (pacienti s telesnou hmotnosťou 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostali 80 mg), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní (iba ak mali vek ≥ 20 rokov), alebo placeba. Dávka bola podaná
do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.
Celkovo 1 436 pacientov (118 z nich bolo vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov) bolo zaradených
do štúdie počas chrípkovej sezóny na severnej pologuli v rokoch 2016 - 2017. Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1%), po ktorom nasledoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zmiernenia príznakov (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS).
Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTAS
(tabuľka 4).
Tabuľka 4. Capstone 1: Čas do zmiernenia príznakov (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia*| Čas do zmiernenia príznakov (medián [hodiny]) | |||
| Baloxavir-marboxil 40/80 mg(95 % IS)N = 455 | Placebo (95 % IS)N = 230 | Rozdiel medzi baloxavir-marboxilom a placebom(95 % IS pre rozdiel) | P-hodnota |
| 53,7(49,5; 58,5) | 80,2(72,6; 87,1) | -26,5(-35,8; -17,8) | < 0,0001 |
IS: interval spoľahlivosti
*ITTI: infikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov pozostávala z pacientov, ktorí dostávali skúšaný liek s potvrdenou diagnózou chrípky. Potvrdenie chrípky bolo založené na výsledkoch RT-PCR v deň 1.
Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTAS (53,5 hod. vs 53,8 hod. v uvedenom poradí).
Medián (95 % IS) TTAS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 49,3 (44,0; 53,1) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 66,2 (54,4;
74,7) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny v skupine s placebom.
Medián času do odznenia horúčky u pacientov liečených baloxavir-marboxilom bol 24,5 hodiny (95 % IS: 22,6; 26,6) v porovnaní so 42,0 hodinami (95 % IS: 37,4; 44,6) u pacientov, ktorí dostali placebo. Nezistil sa žiadny rozdiel v dĺžke trvania horúčky v skupine s baloxavir-marboxilom
v porovnaní so skupinou s oseltamivirom.
Capstone 2 (1602T0832) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u dospelých a dospievajúcich pacientov
(vo veku ≥ 12 rokov) s nekomplikovanou chrípkou, ktorí mali aspoň jeden hostiteľský faktor predisponujúci na vznik komplikácií. Pacienti boli randomizovaní na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu (podľa telesnej hmotnosti tak, ako v Capstone 1), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov.
Z celkovo 2 184 pacientov bolo 59 vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov, 446 bolo vo veku ≥ 65 rokov
až ≤ 74 rokov, 142 bolo vo veku ≥ 75 rokov až ≤ 84 rokov a 14 bolo vo veku ≥ 85 rokov. Prevládajúce vírusy chrípky v tejto štúdii boli podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a vírus chrípky typu B (38,3 %
až 43,5 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zlepšenia príznakov chrípky (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTIS (tabuľka 5).
Tabuľka 5. Capstone 2: Čas do zlepšenia príznakov chrípky (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia| Čas do zlepšenia príznakov chrípky (medián [hodiny]) | |||
| Baloxavir-marboxil 40/80 mg(95 % IS)N = 385 | Placebo (95 % IS)N = 385 | Rozdiel medzi baloxavir-marboxilom a placebom(95 % IS pre rozdiel) | P-hodnota |
| 73,2(67,2; 85,1) | 102,3(92,7; 113,1) | -29,1(-42,8; -14,6) | < 0,0001 |
Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTIS (73,2 hod. vs 81,0 hod. v uvedenom poradí).
Medián (95 % IS) TTIS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 68,6 (62,4; 78,8) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny v skupine s placebom,
a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 79,4 (67,9; 96,3) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny v skupine s placebom.
U pacientov infikovaných vírusom typu A/H3 bol medián TTIS kratší v skupine
s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, ale nie v porovnaní so skupinou
s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). V podskupine pacientov infikovaných vírusom typu B bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, aj so skupinou
s oseltamivirom (pozri tabuľku 6).
Tabuľka 6. Čas do zlepšenia príznakov podľa podtypu vírusu chrípky, ITTI populácia| Čas do zlepšenia príznakov (hodiny) Medián [95 % IS] | |||
| Vírus | Baloxavir-marboxil | Placebo | Oseltamivir |
| A/H3 | 75,4 | 100,4 | 68,2 |
| [62,4; 91,6] | [88,4; 113,4] | [53,9; 81,0] | |
| N = 180 | N = 185 | N = 190 | |
| B | 74,6 | 100,6 | 101,6 |
| [67,4; 90,2) | [82,8; 115,8] | [90,5; 114,9] | |
| N = 166 | N = 167 | N = 148 | |
Medián času do odznenia horúčky bol 30,8 hodiny (95 % IS: 28,2; 35,4) v skupine
s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 50,7 hodiny (95 % IS: 44,6; 58,8) v skupine s placebom.
Nepozorovali sa zreteľné rozdiely medzi skupinou s baloxavir-marboxilom a skupinou s oseltamivirom.
Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, sinusitída, otitis media, bronchitída a/alebo pneumónia) bol 2,8 % (11/388 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom
v porovnaní s 10,4 % (40/386 pacientov) v skupine s placebom. Nižší celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom bol podmienený hlavne nižším výskytom bronchitídy (1,8 % vs 6,0 % v uvedenom poradí) a sinusitídy (0,3 % vs 2,1 % v uvedenom poradí).
Pediatrickí pacienti (vo veku 1 až < 12 rokov)
Ministone-2 (CP40563) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia usporiadaná tak, aby vyhodnotila bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku jednorazovej perorálnej dávky granulátu na perorálnu suspenziu baloxavir-marboxilu v porovnaní s oseltamivirom u inak zdravých pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 12 rokov) s príznakmi podobnými chrípke.
Celkovo 173 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu stanovenej podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg alebo 40 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg), alebo na podávanie oseltamiviru (dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti) počas 5 dní. Pacienti mohli dostávať paracetamol podľa potreby. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s hostiteľskými faktormi predisponujúcimi na vznik komplikácií (14 % (25/173). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo porovnať bezpečnosť jednorazovej dávky
baloxavir-marboxilu s oseltamivirom podávaným dvakrát denne počas 5 dní. Sekundárnym cieľom bolo porovnať účinnosť baloxavir-marboxilu s oseltamivirom na základe cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňajúcich čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nosové príznaky, čas do návratu k normálnemu zdraviu a aktivite a dĺžka trvania horúčky).
Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky bol porovnateľný medzi skupinou
s baloxavir-marboxilom (medián 138,1 hodiny [95 % IS: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirom (medián 150 hodín [95 % IS: 115,0; 165,7]) (pozri tabuľku 7).
Tabuľka 7. Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky, ITTI populácia| Čas do zmiernenia príznakov (medián [hodiny]) | |
| Baloxavir-marboxil | Oseltamivir |
| (95 % IS) | (95 % IS) |
| N = 80 | N = 43 |
| 138,1 | 150,0 |
| (116,6; 163,2) | (115,0; 165,7) |
Medián dĺžky trvania horúčky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (41,2 hodiny [95 % IS: 24,5; 45,7]) a skupinou s oseltamivirom (46,8 hodiny [95 % IS: 30,0; 53,5]).
Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, pneumónia, bronchitída, sinusitída, otitis media, encefalitída/encefalopatia, febrilné kŕče, myozitída) bol 7,4 % (6/81 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom a 7 % (3/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Výskyt otitis media bol 3,7 % (3/81 pacientov) v skupine s baloxavirom-marboxilom a 4,7 % (2/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Sinusitída, pneumónia a bronchitída sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s baloxavir-marboxilom a febrilné kŕče sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s oseltamivirom.
Pediatrickí pacienti (vo veku < 1 rok)
Ministone-1 (CP40559) bola multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetiku a účinnosť jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku < 1 rok) s príznakmi podobnými chrípke. Najmladší zaradený pacient mal 3 týždne. Extrapolácia účinnosti pri veku < 1 rok bola založená na porovnávaní expozícií u dospelých a starších detí.
Celkovo 48 pacientov dostalo jednu perorálnu dávku baloxavir-marboxilu na základe telesnej hmotnosti a veku (2 mg/kg pre pacientov ≥ 3 mesiace (N = 39), 1 mg/kg pre pacientov ≥ 4 týždne až
< 3 mesiace (N = 8) a 1 mg/kg pre pacientov < 4 týždne (N=1)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a FK jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu. Sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť
baloxavir-marboxilu na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane času do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nazálne príznaky, čas do normalizácie zdravotného stavu a aktivity a trvanie horúčky). Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné riziká.
Postexpozičná profylaxia chrípky
Blockstone (1719T0834) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená u 749 osôb v Japonsku s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety alebo jednorazovej perorálnej dávky granulátu baloxavir-marboxilu
v porovnaní s placebom pri postexpozičnej profylaxii chrípky. Zaradené boli osoby žijúce v spoločnej domácnosti s „indexovými“ pacientmi infikovanými vírusom chrípky („indexový“ pacient = prvý zdokumentovaný prípad chrípky v danej domácnosti).
607 osôb vo veku ≥ 12 rokov a 142 osôb vo veku 1 až < 12 rokov dostalo buď baloxavir-marboxil v dávke podľa telesnej hmotnosti tak, ako v štúdiách zameraných na liečbu chrípky, alebo placebo. Väčšina osôb (73,0 %) bola zaradená do štúdie do 24 hodín od nástupu príznakov v skupine
„indexových“ pacientov. Prevládajúcimi kmeňmi vírusov chrípky u „indexových“ pacientov boli podtyp A/H3 (48,6 %) a podtyp A/H1N1pdm (47,5 %), po ktorých nasledoval vírus chrípky typu B (0,7 %).
Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol percentuálny podiel osôb, ktoré sa v domácnosti infikovali vírusom chrípky a u ktorých sa vyskytla horúčka a aspoň jeden respiračný príznak v období od 1. dňa do 10. dňa.
Zistilo sa štatisticky významné zníženie percentuálneho podielu osôb s laboratórne potvrdenou klinickou chrípkou, a to z 13,6 % v skupine s placebom na 1,9 % v skupine s baloxavir-marboxilom (pozri tabuľku 8).
Tabuľka 8. Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (baloxavir vs placebo)| Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom(%), mITT populácia | |||
| Baloxavir-marboxil (95 % IS) | Placebo (95 % IS) | Upravený pomer rizík (95 % IS pre pomer rizík) | P-hodnota |
| N = 374 | N = 375 | < 0,0001 | |
| 1,9 | 13,6 | 0,14 | |
| (0,8; 3,8) | (10,3; 17,5) | (0,06; 0,30) | |
| Percentuálny podiel osôb vo veku ≥ 12 rokov s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (%); | |||
| N = 303 | N = 304 | < 0,0001 | |
| 1,3 | 13,2 | 0,10 | |
| (0,4; 3,3) | (9,6; 17,5) | (0,04; 0,28) | |
| Percentuálny podiel osôb vo veku 1 až < 12 rokov s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (%) | |||
| N = 71 | N = 71 | ||
| 4,2 | 15,5 | 0,27 | 0,0339 |
| (0,9; 11,9) | (8; 26) | (0,08; 0,90) | |
*mITT: modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov. mITT populácia zahŕňala všetky randomizované osoby,
ktoré dostávali skúšaný liek a u ktorých boli v priebehu štúdie získané údaje týkajúce sa účinnosti medzi členmi domácností
indexových pacientov infikovaných chrípkou. Populácia mITT bola analyzovaná ako randomizovaná.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sa baloxavir-marboxil v rozsiahlej miere konvertoval na svoj aktívny metabolit baloxavir. Plazmatická koncentrácia baloxavir-marboxilu je veľmi nízka alebo pod hranicou kvantifikácie (< 0,100 ng/ml).
Farmakokinetické (FK) parametre baloxaviru boli charakterizované u zdravých dospelých jedincov a u pacientov s príznakmi podobnými chrípke. FK baloxaviru najlepšie opísal populačný FK model s dvojkompartmentovým dispozičným modelom s procesmi absorpcie a eliminácie prvého poriadku,
vrátane sigmoidného modelu Emax na kvantifikáciu dozrievania klírensu s vekom u dojčiat. Zistilo sa, že telesná hmotnosť a rasa majú významný vplyv na FK.
U dospelých po jednorazovom podaní baloxavir-marboxilu v terapeutických dávkach bola odhadovaná priemerná hodnota AUC0 - inf baloxaviru 9 580 a 4 750 ng.h/ml, a odhadovaná priemerná Cmax bola 95,2 a 62,4 ng/ml u ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.
Po jednorazovom perorálnom podaní 80 mg baloxavir-marboxilu nalačno je čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie (Tmax) približne 4 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť baloxaviru po perorálnom podaní baloxavir-marboxilu nebola stanovená.
Vplyv jedla
V štúdii skúmajúcej vplyv jedla po podaní baloxavir-marboxilu v dávke 40 mg zdravým dobrovoľníkom sa maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou (AUC0-inf ) baloxaviru znížili o 48 % (geometrický priemer (CV %) 67,6 (40,0) oproti 130 (24,1) ng/ml) a 36 % (geometrický priemer (SD) 4540 (38,8) oproti 7090 (19,6) ng.h/ml) po podaní s jedlom (približne 400 až 500 kcal vrátane 150 kcal pochádzajúcich z tukov) v pomere k podmienkam nalačno,
v uvedenom poradí. Tmax bol v prítomnosti jedla nezmenený. V klinických štúdiách sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, keď sa baloxavir užil s jedlom verzus s užitím bez jedla.
Distribúcia
V in vitro štúdii sa preukázalo, že väzba baloxaviru na bielkoviny v ľudskom sére, hlavne na albumín,
je 92,9 % až 93,9 %. Zdanlivý distribučný objem baloxaviru v terminálnej fáze eliminácie (Vz/F)
po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je približne 1 180 litrov u osôb belošského (kaukazského) pôvodu a 647 litrov u osôb japonského pôvodu. Odhady populačných FK parametrov boli 260 l pre zdanlivý periférny distribučný objem (Vp/F) a 489 l a 735 l pre zdanlivý centrálny distribučný objem (Vc/F) v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.
Biotransformácia
Baloxavir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A3 za vzniku glukuronidu, s malým prispením CYP3A4 za vzniku sulfoxidu.
Štúdie liekových interakcií
Na základe štúdií liekových interakcií (drug-drug interaction, DDI) v podmienkach in vitro a in vivo sa nepredpokladá, že baloxavir-marboxil a baloxavir inhibujú izoenzýmy z rodín CYP alebo UGT alebo že spôsobujú významnú indukciu enzýmov CYP.
Na základe in vitro štúdií s transportnými proteínmi a in vivo DDI štúdií sa neočakáva významná farmakokinetická interakcia medzi baloxavir-marboxilom alebo baloxavirom a liekmi, ktoré sú substrátmi nasledovných transportných proteínov: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 alebo MATE2K.
Vylučovanie
Po jednorazovom perorálnom podaní 40 mg [14C]-značeného baloxavir-marboxilu zodpovedal podiel celkovej izotopom značenej látky vylúčenej stolicou 80,1 % podanej dávky, pričom podiel v moči zodpovedal 14,7 % (vo forme baloxaviru sa močom vylúčilo 3,3 % podanej dávky a stolicou
48,7 % podanej dávky). Eliminácia
Populačné FK analýzy odhadli zdanlivý perorálny klírens (CL/F) na 5,47 l/h a 11,02 l/h pre baloxavir v ázijskej a neázijskej populácii, v uvedenom poradí.
Zdanlivý terminálny polčas eliminácie (t1/2,z) baloxaviru po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu je 79,1; 50,3 a 29,4 hodiny u dospelých, dospievajúcich a pediatrických osôb belošského (kaukazského) pôvodu v uvedenom poradí. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdanlivý perorálny klírens (CL/F) baloxaviru a jeho zdanlivý distribučný objem
v centrálnom kompartmente (Vc/F) zvýšili s telesnou hmotnosťou s rôznymi exponentami, preto je
polčas kratší u pacientov s nižšou telesnou hmotnosťou (t. j. kratší t1/2 u pediatrických pacientov v porovnaní s dospelými (pozri tabuľku 9 a podčasť „Rasa“ uvedené nižšie)).
Tabuľka 9. Polčas baloxaviru podľa veku a rasy| vek < 12 rokov | vek ≥ 12 rokov | |||
| Neázijci | Ázijci | Neázijci | Ázijci | |
| t1/2 (h) Priemer (SD) | 29,4 (9,9) | 35,6 (8,17) | 50,3 (12,6) | 59,6 (13,5) |
Linearita/nelinearita
Po jednorazovom perorálnom podaní baloxavir-marboxilu vykazuje baloxavir lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávky od 6 mg do 80 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Telesná hmotnosť
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je telesná hmotnosť významným kovariantom
pre farmakokinetiku baloxaviru nezávisle od veku. Odporúčania na dávkovanie baloxavir-marboxilu sú založené na telesnej hmotnosti u dospelých aj pediatrických pacientov (pozri časť 4.2).
Pohlavie
V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil klinicky významný vplyv pohlavia
na farmakokinetiku baloxaviru. Nie je potrebná žiadna úprava dávky na základe pohlavia.
Rasa
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že okrem telesnej hmotnosti je aj rasa od veku nezávislým kovariantom ovplyvňujúcim CL/F a Vc/F baloxaviru; nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe rasy.
Vek
V populačnej farmakokinetickej analýze, v ktorej boli použité údaje o plazmatických koncentráciách baloxaviru u osôb vo veku 1 až 85 rokov z klinických štúdií, nebol vek identifikovaný ako významný kovariant pre farmakokinetiku baloxaviru. V populačnej farmakokinetickej analýze zahŕňajúcej
57 pediatrických pacientov mladších ako 1 rok vek významne ovplyvnil CL/F baloxaviru; odhadovaný polčas dozrievania 38,3 týždňov. Nie je však potrebná žiadna úprava dávky baloxavir-marboxilu na základe veku.
Pediatrická populácia
Farmakokinetické údaje o baloxavire boli zozbierané u pacientov vo veku 3 týždne až < 12 rokov. Dávkovacia schéma upravená podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg až do 20 kg a 40 mg pre ≥ 20 kg) zaisťuje podobné expozície terapeutickým dávkam baloxavir-marboxilu u dospelých ako terapeutické dávky baloxavir-marboxilu upravené podľa telesnej hmotnosti dospelých (40 mg pre dospelých pacientov < 80 kg a 80 mg pre dospelých pacientov ≥ 80 kg) v ázijskej a neázijskej populácii (pozri tabuľku 10).
Tabuľka 10. Priemerné (5. – 95. percentil) farmakokinetické parametre baloxaviru u neázijských pacientov vo veku 3 týždne a viac, dostávajúcich jednorazovo perorálne baloxavir-marboxil| Veková skupina | Dávkovaci a schéma* | N | AUC0-inf (ng.hod/ml) | Cmax (ng/ml) | C72(ng/ml) | tmax (hod) | t1/2 (hod) |
| 22 - < 28 dní | 1 mg/kg** | 1 | 2640 [NA,NA]*** | 66,9 [NA,NA] | 8,71 [NA,NA] | 5 [NA,NA] | 23,4 [NA,NA] |
| 28 dní - <3 me siace | 1 mg/kg** | 8 | 2580[864;4880] | 57,1[37,1;80,4] | 9,53[1,3;20,3] | 6,5[2,13] | 25,2[13;32,8] |
| 3 mesiace - < 1 rok | 2 mg/kg | 37 | 5670[1800;11900] | 144[48,8;294] | 18,4[4,43;41,5] | 5,09[2,13] | 22,9[15,5;30,3] |
| 1 - < 2 roky | 2 mg/kg | 8 | 3260[1670;5970] | 95,5[33,1;215] | 10,0[2,02;14,2] | 3,56[1,5;7] | 23[11,6;38,8] |
| 2 - < 12 rokov | 2 mg/kg | 32 | 4490[765;9070] | 116[21,4;272] | 15,0[3,06;32,2] | 3,94[1,5;7,5] | 24,2[17,4;35,3] |
| 40 mg | 64 | 4650[1770;9130] | 87,1[31,1;147] | 19,1[7,36;39,2] | 5,51[2,5;10,5] | 33,8[21,7;52,4] | |
| 12 - < 18 roko v | 40 mg | 44 | 3520[1230;7470] | 52,7[17,5;94.3] | 15,5[5,76;31,2] | 4,32[1,5;7,5] | 42,9[32;69] |
| 80 mg | 13 | 6600[2730;11600] | 83,7[43,9;147] | 29,6[12,1;51,7] | 5,19[1,13] | 50,7[34,2;64,5] | |
| 18 rokov a viac | 40 mg | 310 | 3470[1440;6350] | 47,4[20,6;86,2] | 15,4[6,36;27,8] | 4,67[1,5;10] | 47,7[31,2;67,5] |
| 80 mg | 338 | 5880[2270;11200] | 73,4[27,5;141] | 26,2[10,7;49,4] | 5,19[2,11] | 52,8[33,6;76,2] |
* Dávkovacie skupiny sú založené na telesnej hmotnosti: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg;
** Pre vekové kategórie bez FK pozorovaní pri odporúčanej dávke baloxavir-marboxilu populačné farmakokinetické modelovanie predpovedá, že dávka 2 mg/kg u detí vo veku 22 dní až 3 mesiace vyvolá podobnú expozíciu ako u dospelých a starších detí.
***NA: Nie je k dispozícii
Farmakokinetika baloxaviru u pediatrických pacientov mladších ako 3 týždne nebola stanovená.
Staršie osoby
Farmakokinetické údaje zozbierané u 181 pacientov vo veku ≥ 65 rokov ukazujú, že expozícia baloxaviru v plazme bola podobná ako u pacientov vo veku ≥ 12 až 64 rokov.
Porucha funkcie pečene
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike baloxaviru u pacientov
s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami s normálnou funkciou pečene.
Farmakokinetika u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa nehodnotila (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru sa nehodnotil. Nepredpokladá sa, že porucha funkcie obličiek zmení elimináciu baloxavir-marboxilu alebo baloxaviru.
Farmaceutické informácie - Xofluza 80 mg
Jadro tablety
monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy (E468) povidón (K25) (E1201) mikrokryštalická celulóza (E460) stearyl-fumarát sodný
Obal tablety
hypromelóza (E464) mastenec (E533b) oxid titaničitý (E171)
Xofluza 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety
7 rokov
Xofluza 80 mg filmom obalené tablety
5 rokov
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Blistrové balenie (OPA/hliníková fólia/PVC, uzatvorené hliníkovou fóliou).
Veľkosti balenia
Xofluza 20 mg filmom obalené tablety
1 blister obsahujúci 2 filmom obalené tablety. Xofluza 40 mg filmom obalené tablety
1 blister obsahujúci 1 filmom obalenú tabletu. 1 blister obsahujúci 2 filmom obalené tablety.
Xofluza 80 mg filmom obalené tablety
1 blister obsahujúci 1 filmom obalenú tabletu.