REFERO 550 mg filmom obalené tablety

REFERO je indikovaný na zníženie výskytu opakovaných epizód zjavnej hepatálnej encefalopatie u pacientov vo veku 18 rokov a starších (pozri časť 5.1).

Je potrebné zvážiť oficiálne pokyny na správne použitie antibakteriálnych látok.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka: 550 mg dvakrát denne ako dlhodobá liečba na zníženie výskytu opakovaných

epizód zjavnej hepatálnej encefalopatie (pozri časti 4.4, 5.1 a 5.2).

V pivotnej štúdii 91 % pacientov súbežne užívalo laktulózu (pozri tiež časť 5.1). REFERO je možné podávať s jedlom alebo bez jedla.

Deti a dospievajúci

Bezpečnosť a účinnosť REFERO u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) neboli doteraz

stanovené.

Staršie osoby

Nie je potrebná žiadna úprava dávky, pretože údaje o bezpečnosti a účinnosti REFERO nepreukázali žiadne rozdiely medzi staršími a mladšími pacientmi.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s hepatálnou insuficienciou nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

Úprava dávky sa nepredpokladá, u pacientov s poruchou funkcie obličiek je však potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Perorálne, zapiť pohárom vody.

• Precitlivenosť na rifaximín, deriváty rifamycínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Prípady intestinálnej obštrukcie.

Závažné kožné reakcie

Závažné kožné nežiaduce reakcie (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) vrátane Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN), ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne, boli hlásené [frekvencia neznáma] v súvislosti s liečbou rifaximínom.

Pacienta je v čase predpisovania liečby potrebné poučiť o prejavoch a príznakoch a má byť pozorne sledovaný z hľadiska kožných reakcií. Ak sa objavia prejavy a príznaky pripomínajúce tieto reakcie, rifaximín sa má okamžite vysadiť a má sa (podľa potreby) zvážiť alternatívna liečba. Ak sa pri užívaní rifaximínu u pacienta objaví závažná reakcia, ako je SJS alebo TEN, u takéhoto pacienta sa liečba rifaximínom nesmie nikdy opätovne začať.

Hnačka vyvolaná Clostridioides difficile (Clostridioides difficile associated diarrhoea, CDAD) bola hlásená pri užívaní takmer všetkých antibakteriálnych látok vrátane rifaximínu. Potenciálny súvis liečby rifaximínom s CDAD a psedomembranóznou kolitídou (pseudomembranous colitis, PMC) nie je možné vylúčiť.

Z dôvodu nedostatočných údajov a potenciálnemu závažnému narušeniu črevnej flóry s neznámymi

dôsledkami sa neodporúča rifaximín podávať súbežne s inými rifamycínmi.

Pacienti musia byť informovaní, že napriek zanedbateľnej absorpcii lieku (menej ako 1 %), rifaximín

môže rovnako ako všetky deriváty rifamycínu spôsobiť sfarbenie moču do červena.

Porucha funkcie pečene: používať s opatrnosťou u pacientov so závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene a u pacientov s MELD (Model for End-Stage Liver Disease) skóre

> 25 (pozri časť 5.2).

V prípade potreby súbežného použitia rifaximínu a inhibítora P-glykoproteínu, ako napríklad cyklosporínu, sa má postupovať opatrne (pozri časť 4.5).

Ako zníženie tak aj zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (v niektorých prípadoch s udalosťami krvácania) boli hlásené u pacientov liečených warfarínom, ktorým bol predpísaný

rifaximín. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, medzinárodný normalizovaný pomer sa má pozorne sledovať pri pridaní alebo vysadení liečby rifaximínom. Pre udržanie požadovanej úrovne antikoagulácie môžu byť potrebné úpravy dávky perorálnych antikoagulancií (pozri časť 4.5).

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Neexistujú skúsenosti s podávaním rifaximínu pacientom, ktorí užívajú ďalšie rifamycínové antibakteriálne liečivo na liečbu systémovej bakteriálnej infekcie.

Údaje in vitro ukazujú, že rifaximín neinhiboval hlavné enzýmy cytochrómu P-450 (CYP), ktoré metabolizujú lieky (CYPs1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4). V indukčných štúdiách in vitro rifaximín neaktivoval CYP1A2 a CYP2B6, ale bol slabší aktivátor CYP3A4.

Klinické štúdie liekových interakcií u zdravých osôb preukázali, že rifaximín nemal výrazný vplyv na farmakokinetické vlastnosti substrátov CYP3A4, u pacientov s poruchou funkcie pečene však nie je možné vylúčiť, že rifaximín môže znižovať expozíciu súbežne podávaným substrátom CYP3A4 (napr. warfarín, antiepileptiká, antiarytmiká, perorálne kontraceptíva) z dôvodu vyššej systémovej expozície v porovnaní so zdravými osobami.

Ako zníženie tak aj zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru boli hlásené u pacientov liečených warfarínom a ktorým bol predpísaný rifaximín. Ak je súbežné podanie nevyhnutné, medzinárodný normalizovaný pomer sa má pozorne sledovať pri pridaní alebo vysadení liečby rifaximínom. Môžu byť potrebné úpravy dávky perorálnych antikoagulancií.

Štúdia in vitro naznačila, že rifaximín je stredne silným substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a je metabolizovaný CYP3A4. Nie je známe, či súbežne podávané lieky, ktoré inhibujú CYP3A4 môžu zvýšiť systémovú expozíciu rifaximínu.

U zdravých osôb viedlo súbežné podanie jednorazovej dávky cyklosporínu (600 mg), silného inhibítora P-glykoproteínu, s jednorazovou dávkou rifaximínu (550 mg) k 83-násobnému zvýšeniu Cmax a 124-násobnému zvýšeniu AUC∞ rifaximínu. Klinický význam tohto zvýšenia systémovej expozície nie je známy.

Možnosť vzájomnej liekovej interakcie na úrovni transportných systémov bola hodnotená in vitro

a tieto štúdie naznačujú, že klinická interakcia medzi rifaximínom a inými zlúčeninami, ktoré podliehajú efluxu prostredníctvom P-gp a iných transportných proteínov, je nepravdepodobná (MRP2, MRP4, BCRP a BSEP).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití rifaximínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali prechodné účinky na osifikáciu a kostrové zmeny plodu (pozri časť 5.3).

V rámci bezpečnostných opatrení sa neodporúča používať rifaximín počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa rifaximín/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu rifaximínom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska fertility samcov alebo samíc.

V kontrolovaných štúdiách bol hlásený závrat. Rifaximín však má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu:

V súvislosti s liečbou rifaximínom boli hlásené závažné kožné nežiaduce reakcie (SCAR) vrátane

Stevensovho-Johnsonovho syndrómu (SJS) a toxickej epidermálnej nekrolýzy (TEN) (pozri časť 4.4).

Klinické štúdie:

Bezpečnosť rifaximínu u pacientov s remisiou hepatálnej encefalopatie (HE) bola hodnotená v dvoch

štúdiách, v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 RFHE3001 a v dlhodobej otvorenej štúdii RFHE3002.

Štúdia RFHE3001 porovnávala 140 pacientov liečených rifaximínom (dávka 550 mg dvakrát denne po dobu 6 mesiacov) so 159 pacientmi dostávajúcimi placebo, zatiaľ čo štúdia RFHE3002 skúmala 322 pacientov, z čoho 152 bolo zo štúdie RFHE3001 liečených rifaximínom v dávke 550 mg dvakrát denne po dobu 12 mesiacov (66 % pacientov) a po dobu 24 mesiacov (39 % pacientov), s mediánom expozície 512,5 dní.

V troch podporných štúdiách bolo navyše 152 pacientov s HE liečených rôznymi dávkami rifaximínu

od 600 mg do 2 400 mg denne po dobu až 14 dní.

Všetky nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených rifaximínom s frekvenciou výskytu

≥ 5 % a s vyššou frekvenciou výskytu (≥ 1 %) ako u pacientov užívajúcich placebo v štúdii

RFHE3001 sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov užívajúcich rifaximín a s vyššou

frekvenciou výskytu ako u pacientov užívajúcich placebo v štúdii RFHE3001

Tabuľka 2 uvádza nežiaduce reakcie pozorované v placebom kontrolovanej štúdii RFHE3001,

v dlhodobej štúdii RFHE3002 a po uvedení lieku na trh, ktoré sú uvedené podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie výskytu.

Kategórie frekvencie výskytu sú definované podľa nasledujúcej konvencie:

Veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (frekvencia sa nedá odhadnúť z dostupných údajov).

V rámci každej frekvencie sú nežiaduce reakcie uvádzané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie uvedené podľa tried orgánových systémov podľa databázy MedDRA

a podľa frekvencie výskytu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.

V klinických štúdiách u pacientov trpiacich cestovateľskou hnačkou boli dávky až do 1 800 mg denne tolerované bez žiadnych závažných klinických prejavov. Dokonca aj u pacientov s normálnou bakteriálnou flórou nespôsobil rifaximín v dávkach až do 2 400 mg denne po dobu 7 dní žiadne relevantné klinické symptómy súvisiace s vysokou dávkou.

V prípade náhodného predávkovania sa odporúča symptomatická liečba a podporná starostlivosť.