LIVTENCITY 200 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hematológia a transfuziológia pediatrická hematológia a onkológia detská hematológia a transfuziológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore hepatológia pediatrická gastroenterológia, hepatológia a výživa
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore infektológia pediatrická infektológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v špecializačnom odbore kardiológia pediatrická kardiológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore nefrológia pediatrická nefrológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore klinická onkológia radiačná onkológia pediatrická hematológia a onkológia onkológia v gynekológii onkológia v chirurgii detská onkológia onkológia vo vnútornom lekárstve neurologická onkológia
Lekár, ktorý poskytuje zdravotnú starostlivosť v subšpecializačnom odbore pneumológia a ftizeológia pediatrická pneumológia a ftizeológia
Indikačné obmedzenie úhrady
j) voči jednej alebo viacerým predchádzajúcim liečbam vrátane gancikloviru, valgancikloviru, cidofoviru alebo foskarnetu u dospelých pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo solídnych orgánov (SOT). Je potrebné zohľadniť oficiálne usmernenie o vhodnom používaní antivirotík. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
Interakcie s
Obmedzenia
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - LIVTENCITY 200 mg
LIVTENCITY je určený na liečbu cytomegalovírusovej (CMV) infekcie a/alebo choroby, ktorá je refraktérna (s rezistenciou alebo bez nej) voči jednej alebo viacerým predchádzajúcim liečbam vrátane gancikloviru, valgancikloviru, cidofoviru alebo foskarnetu u dospelých pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) alebo solídnych orgánov (SOT).
Je potrebné zohľadniť oficiálne usmernenie o vhodnom používaní antivirotík.
Liečbu LIVTENCITY má začať lekár so skúsenosťami s manažmentom pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu solídneho orgánu alebo transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka LIVTENCITY je 400 mg (dve 200 mg tablety) dvakrát denne, čo vedie k dennej dávke 800 mg po dobu 8 týždňov. Trvanie liečby môže byť potrebné individualizovať na základe klinických charakteristík každého pacienta.
Súbežné podávanie s induktormi CYP3A
Súbežné podávanie LIVTENCITY so silnými induktormi cytochrómu P450 3A (CYP3A) ako rifampicín, rifabutín alebo ľubovník bodkovaný sa neodporúča z dôvodu možného zníženia účinnosti maribaviru.
Ak je nevyhnutné podávanie stredne silných a silných induktorov Cytochrómu CYP3A (napr. karbamazepín, efavirenz, fenobarbitál, fenytoin) dávka LIVTENCITY by mala byť zvýšená na 1200 mg dva krát denne (pozri časť 4.4, 4.5, 5.2)
Vynechaná dávka
Pacienti majú byť poučení, že ak vynechajú dávku LIVTENCITY a ďalšia dávka sa má užiť počas nasledujúcich 3 hodín, nemajú vynechanú dávku už užiť, ale ďalej pokračujú užitím plánovanej dávky podľa pôvodného dávkovania ako doposiaľ. Pacienti nemajú užiť dvojnásobnú dávku ani užiť viac lieku, ako je predpísaná dávka.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
U pacientov nad 65 rokov sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania (pozri časti 5.1 a 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania LIVTENCITY. Podávanie LIVTENCITY u pacientov s konečným štádiom ochorenia obličiek (end stage renal disease, ESRD), vrátane pacientov na dialýze, nebolo študované. U pacientov na dialýze sa neočakávajú žiadne úpravy dávkovania kvôli vysokej väzbe maribaviru na plazmatické proteíny (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou (trieda A podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha) sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania LIVTENCITY. Podávanie LIVTENCITY u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha) nebolo študované. Nie je známe, či sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene významne zvýši expozícia maribaviru. Preto sa pri podávaní LIVTENCITY pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene odporúča opatrnosť (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť LIVTENCITY u pacientov mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
LIVTENCITY je určený len na perorálne použitie a môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla. Filmom obalená tableta sa môže užívať ako celá tableta, rozdrvená tableta alebo rozdrvená tableta cez nazogastrickú alebo orogastrickú sondu.
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s ganciklovirom alebo valganciklovirom (pozri časť 4.5).
Virologické zlyhanie počas liečby a relaps po liečbe
Počas liečby LIVTENCITY a po nej môže dôjsť k virologickému zlyhaniu. Virologický relaps sa zvyčajne objavil v priebehu 4 – 8 týždňov po ukončení liečby. Niektoré substitúcie spojené s rezistenciou pUL97 na maribavir spôsobujú skríženú rezistenciu na ganciklovir a valganciklovir. Majú
sa sledovať hladiny DNA CMV a skontrolovať mutácie zodpovedajúce za rezistenciu u pacientov neodpovedajúcich na liečbu. Ak sa zistia mutácie rezistentné na maribavir, liečba sa musí prerušiť.
CMV choroba so zasiahnutím CNS
LIVTENCITY nebol študovaný u pacientov s CMV infekciou CNS. Na základe predklinických údajov sa očakáva nízka penetrácia maribaviru do CNS oproti hladinám v plazme (pozri časti 5.2 a 5.3). Preto sa neočakáva, že LIVTENCITY bude účinný pri liečbe CMV infekcií CNS (napr. meningoencefalitída).
Použitie s imunosupresívami
LIVTENCITY má potenciál zvyšovať koncentrácie imunosupresív, ktoré sú substrátmi pre cytochróm P450 (CYP)3A/P-gp s úzkym terapeutickým rozpätím (vrátane takrolimu, cyklosporínu, sirolimu
a everolimu). Plazmatické hladiny týchto imunosupresív sa musia počas liečby LIVTENCITY často sledovať, najmä na začiatku liečby a po prerušení liečby LIVTENCITY a podľa potreby sa majú upraviť dávky (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2).
Riziko nežiaducich reakcií alebo zníženého liečebného účinku kvôli liekovým interakciám
Súbežné používanie LIVTENCITY a určitých liekov môže viesť k známym alebo potenciálne významným liekovým interakciám, z ktorých niektoré môžu viesť k:
-
možným klinicky významným nežiaducim reakciám kvôli vyššej expozícii súbežne podávaným liekom,
-
zníženému liečebnému účinku LIVTENCITY.
Postup na predchádzanie alebo manažment týchto známych alebo potenciálne významných liekových interakcií vrátane odporúčaní ohľadom dávkovania nájdete v tabuľke 1 (pozri časti 4.3 a 4.5).
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Účinok iných liekov na maribavir
Maribavir je primárne metabolizovaný CYP3A. Očakáva sa, že lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, budú ovplyvňovať klírens maribaviru (pozri časť 5.2).
Súbežné podávanie maribaviru a liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A, môže viesť k zvýšeným koncentráciám maribaviru v plazme (pozri časť 5.2). Pri súbežnom podávaní maribaviru s inhibítormi CYP3A sa však nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.
Očakáva sa, že súbežné podávanie silných alebo stredných induktorov CYP3A (ako napr. rifampicín, rifabutín, karbamazepín, fenobarbitál, fenytoín, efavirenz a ľubovník bodkovaný) významne zníži koncentrácie maribaviru v plazme, čo môže viesť k zníženiu jeho účinnosti. Preto sa majú zvážiť alternatívne lieky bez CYP3A indukčného potenciálu. Súbežné podávanie maribaviru so silnými induktormi cytochrómu P450 3A (CYP3A), ako rifampicín, rifabutín alebo ľubovník bodkovaný, sa neodporúča.
Ak sa súbežnému podávaniu maribaviru s inými silnými alebo strednými induktormi CYP3A (napr. karbamazepín, efavirenz, fenobarbitál a fenytoín) nedá vyhnúť, dávka maribaviru sa má zvýšiť na
1 200 mg dvakrát denne (pozri časti 4.2 a 5.2).
Účinok maribaviru na iné lieky
Maribavir je kontraindikovaný s valganciklovirom/ganciklovirom. Maribavir môže byť antagonistom antivírusového účinku gancikloviru a valgancikloviru vďaka inhibícii ľudskej CMV UL97 serínovej/treonínovej kinázy, ktorá je potrebná na aktiváciu/fosforyláciu gancikloviru
a valgancikloviru (pozri časti 4.3 a 5.1).
Pri terapeutických koncentráciách sa neočakávajú klinicky relevantné interakcie, keď sa maribavir podáva súbežne so substrátmi CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 a 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7; pumpa na export žlčovej soli (BSEP); proteín extrúzie viacerých liečiv a toxínov (MATE)/2K; transportéry organických aniónov (OAT)1; transportéry organických katiónov (OCT)1 a OCT2; polypeptid transportujúci organické anióny (OATP)1B1 a OATP1B3 na základe výsledkov in vitro a klinických interakcií (tabuľka 1 a časť 5.2).
Maribavir pôsobil in vitro ako induktor enzýmu CYP1A2. Nie sú dostupné žiadne klinické údaje na vylúčenie rizika interakcie prostredníctvom indukcie CYP1A2 in vivo. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu maribaviru a liekov, ktoré sú citlivými substrátmi CYP1A2 s úzkym terapeutickým rozpätím (napr. tizanidín a teofylín), kvôli riziku nedostatočnej účinnosti CYP1A2 substrátov.
Súbežné podávanie maribaviru zvýšilo koncentrácie takrolimu v plazme (pozri tabuľku 1). Keď sa
s maribavirom súbežne podávajú imunosupresíva takrolimus, cyklosporín, everolimus alebo sirolimus, majú sa často počas liečby maribavirom sledovať hladiny imunosupresív, najmä na začiatku a po ukončení liečby maribavirom a v prípade potreby ich dávku upraviť (pozri časť 4.4 a tabuľku 1).
Maribavir v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval prenášač P-gp in vitro. V klinickej štúdii súbežné podávanie LIVTENCITY zvýšilo koncentrácie digoxínu v plazme (pozri tabuľku 1). Preto pri súbežnom podávaní LIVTENCITY a senzitívnych P-gp substrátov (napr. digoxín, dabigatran) je potrebná opatrnosť. Majú sa sledovať koncentrácie digoxínu v sére a podľa potreby môže byť nutné znížiť dávku digoxínu (pozri tabuľku 1).
Maribavir v klinicky relevantných koncentráciách inhiboval transportér BCRP in vitro. Preto sa očakáva, že súbežné podávanie maribaviru so senzitívnymi substrátmi BCRP, ako napr. rosuvastatín, zvýši ich expozíciu a bude viesť k nežiaducim účinkom.
Maribavir inhibuje OAT3 in vitro. Preto môžu byť zvýšené plazmatické koncentrácie liekov prenášaných OAT3 (napr. ciprofloxacín, imipeném a cilastatín).
Maribavir inhibuje MATE1 in vitro. Nie sú k dispozícii klinické údaje ohľadom toho, či môže súbežné podávanie maribaviru so senzitívnymi substrátmi MATE1 (napr. metformín) potenciálne viesť ku klinicky relevantným interakciám.
Všeobecné informácie
Ak sa kvôli liečbe maribavirom vykonajú úpravy dávkovania súbežne podávaných liekov, dávky majú byť znova upravené po ukončení liečby maribavirom. Tabuľka 1 uvádza zoznam stanovených alebo potenciálne klinicky významných liekových interakcií. Opísané liekové interakcie sú založené na štúdiách vykonaných s maribavirom alebo ide o predpovedané liekové interakcie, ktoré sa v prípade maribaviru môžu vyskytnúť (pozri časti 4.4 a 5.2).
Tabuľka 1: Interakcie s inými liekmi a odporúčania týkajúce sa dávkovania
| Liek podľa liečebnej oblasti | Účinok na pomer geometrických priemerov (90 % IS)(pravdepodobný mechanizmus účinku) | Odporúčanie berúce do úvahy súbežné podávanies maribavirom |
| Kyselinu redukujúce lieky | ||
| antacidá (perorálna suspenzia hydroxidu hlinitéhoa horečnatého)(20 ml jedna dávka, maribavir 100 mg jedna dávka) | ↔ maribavirAUC 0,89 (0,83; 0,96)Cmax 0,84 (0,75; 0,94) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| famotidín | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↔ maribavir | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| pantoprazol | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↔ maribavir | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| omeprazol | ↔ maribavir | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| ↑ plazmatický pomer | dávkovania. | |
| koncentrácií omeprazolu/ | ||
| 5-hydroxyomeprazolu | ||
| 1,71 (1,51; 1,92) 2 hodiny po | ||
| dávke | ||
| (inhibícia CYP2C19) | ||
| Antiarytmiká | ||
| digoxín | ↔ digoxín | Pri súbežnom podávaní maribaviru |
| (0,5 mg jedna dávka, maribavir | AUC 1,21 (1,10; 1,32) | a digoxínu je nutná opatrnosť. |
| 400 mg dvakrát denne) | Cmax 1,25 (1,13; 1,38) | Monitorujte koncentrácie digoxínu |
| (inhibícia P-gp) | v sére. Pri súbežnom podávaní | |
| s maribavirom môže byť potrebné | ||
| znížiť dávku senzitívnych P-gp | ||
| substrátov ako je digoxín. | ||
| Antibiotiká | ||
| klaritromycín | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↑ maribavir (inhibícia CYP3A) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| Antikonvulzíva | ||
| karbamazepín | Interakcia nebola študovaná. | Pri súbežnom podávaní s týmito |
| fenobarbitál | Očakáva sa: | antikonvulzívami sa odporúča |
| fenytoín | ↓ maribavir | úprava dávkovania maribaviru na |
| (indukcia CYP3A) | 1 200 mg dvakrát denne. | |
| Antimykotiká | ||
| ketokonazol | ↑ maribavir | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| (400 mg jedna dávka, maribavir | AUC 1,53 (1,44; 1,63) | dávkovania. |
| 400 mg jedna dávka) | Cmax 1,10 (1,01; 1,19) | |
| (inhibícia CYP3A a P-gp) | ||
| vorikonazol | Očakáva sa: | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| (200 mg dvakrát denne, | ↑ maribavir | dávkovania. |
| maribavir 400 mg dvakrát | (inhibícia CYP3A) | |
| denne) | ↔ vorikonazol | |
| AUC 0,93 (0,83; 1,05) | ||
| Cmax 1,00 (0,87; 1,15) | ||
| (inhibícia CYP2C19) | ||
| Liek podľa liečebnej oblasti | Účinok na pomer geometrických priemerov (90 % IS)(pravdepodobný mechanizmus účinku) | Odporúčanie berúce do úvahy súbežné podávanies maribavirom |
| Antihypertenzíva | ||
| diltiazem | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↑ maribavir (inhibícia CYP3A) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| rifabutín | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↓ maribavir (indukcia CYP3A) | Súbežné podávanie maribaviru a rifabutínu sa neodporúča kvôlimožnosti zníženia účinnosti maribaviru. |
| rifampicín | ↓ maribavir | Súbežné podávanie maribaviru |
| (600 mg jedenkrát denne, | AUC 0,40 (0,36; 0,44) | a rifampicínu sa neodporúča kvôli |
| maribavir 400 mg dvakrát | Cmax 0,61 (0,52; 0,72) | možnosti zníženia účinnosti |
| denne) | Ctrough 0,18 (0,14; 0,25) | maribaviru. |
| (indukcia CYP3A a CYP1A2) | ||
| Antitusiká | ||
| dextrometorfán | ↔ dextrorfán | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| (30 mg jedna dávka, maribavir | AUC 0,97 (0,94; 1,00) | dávkovania. |
| 400 mg dvakrát denne) | Cmax 0,94 (0,88; 1,01) | |
| (inhibícia CYP2D6) | ||
| Stimulanty CNS | ||
| Bylinné produkty | ||
| ľubovník bodkovaný | Interakcia nebola študovaná. | Súbežné podávanie maribaviru |
| (Hypericum perforatum) | Očakáva sa: | a ľubovníku bodkovaného sa |
| ↓ maribavir | neodporúča kvôli možnosti | |
| (indukcia CYP3A) | zníženia účinnosti maribaviru. | |
| Antivirotiká proti HIV | ||
| Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy | ||
| efavirenz | Interakcia nebola študovaná. | Pri súbežnom podávaní s týmito |
| etravirín | Očakáva sa: | nenukleozidovými inhibítormi |
| nevirapín | ↓ maribavir | reverznej transkriptázy sa |
| (indukcia CYP3A) | odporúča úprava dávkovania | |
| maribaviru na 1 200 mg dvakrát | ||
| denne. | ||
| Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy | ||
| tenofovir disoproxil | Interakcia nebola študovaná. | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| tenofovir alafenamid | Očakáva sa: | dávkovania. |
| abacavir | ↔ maribavir | |
| lamivudín | ↔ nukleozidové inhibítory | |
| emtricitabín | reverznej transkriptázy | |
| Inhibítory proteázy | ||
| ritonavirom posilnené | Interakcia nebola študovaná. | Nevyžadujú sa žiadne úpravy |
| inhibítory proteázy (atazanavir, | Očakáva sa: | dávkovania. |
| darunavir, lopinavir) | ↑ maribavir | |
| (inhibícia CYP3A) | ||
| Inhibítory prenosu integrázového vlákna | ||
| dolutegravir | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↔ maribavir↔ dolutegravir | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| Liek podľa liečebnej oblasti | Účinok na pomer geometrických priemerov (90 % IS)(pravdepodobný mechanizmus účinku) | Odporúčanie berúce do úvahy súbežné podávanies maribavirom |
| Inhibítory reduktázy HMG-CoA | ||
| atorvastatín fluvastatín simvastatín | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↑ inhibítory reduktázy HMG-CoA(inhibícia BCRP) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| rosuvastatína | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↑ rosuvastatín (inhibícia BCRP) | Pacient má byť pozorne sledovaný ohľadom udalostí súvisiacichs rosuvastatínom, najmä ohľadom výskytu myopatie a rabdomyolýzy. |
| Imunosupresíva | ||
| cyklosporína everolimusa sirolimusa | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↑ cyklosporín, everolimus, sirolimus(inhibícia CYP3A/P-gp) | Často sledujte hladiny cyklosporínu, everolimua sirolimu, najmä po začiatkua vysadení maribaviru. Podľa potreby upravte dávkovanie. |
| takrolimusa | ↑ takrolimusAUC 1,51 (1,39; 1,65)Cmax 1,38 (1,20; 1,57)Ctrough 1,57 (1,41; 1,74)(inhibícia CYP3A/P-gp) | Často sledujte hladiny takrolimu, najmä po začiatku a vysadení maribaviru. Podľa potreby upravte dávkovanie. |
| Perorálne antikoagulanty | ||
| warfarín(10 mg jedna dávka, maribavir 400 mg dvakrát denne) | ↔ S-warfarínAUC 1,01 (0,95; 1,07)(inhibícia CYP2C9) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| Perorálna antikoncepcia | ||
| systémovo pôsobiace perorálne antikoncepčné steroidy | Interakcia nebola študovaná. Očakáva sa:↔ perorálne antikoncepčné steroidy(inhibícia CYP3A) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
| Sedatíva | ||
| midazolam(0,075 mg/kg jedna dávka, maribavir 400 mg dvakrátdenne na 7 dní) | ↔ midazolamAUC 0,89 (0,79; 1,00)Cmax 0,82 (0,70; 0,96) | Nevyžadujú sa žiadne úpravy dávkovania. |
↑ = zvýšenie, ↓ = zníženie, ↔ = žiadna zmena IS = interval spoľahlivosti
*AUC0-∞ pre jednu dávku, AUC0-12 pre dávku dvakrát denne.
Poznámka: tabuľka nie je rozsiahla, ale obsahuje príklady klinicky významných interakcií.
a Pozrite si príslušné informácie ohľadom predpisovania.
Pediatrická populácia
Štúdie liekových interakcií sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Nie sú k dispozícii údaje o použití maribaviru u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). LIVTENCITY sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.
Neočakáva sa, že by maribavir ovplyvňoval plazmatické koncentrácie systémovo účinkujúcej perorálnej hormonálnej antikoncepcie (pozri časť 4.5).
Dojčenie
Nie je známe, či sa maribavir alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby LIVTENCITY ukončená.
Fertilita
Nevykonali sa štúdie fertility s LIVTENCITY u ľudí. U potkanov neboli v kombinovanej štúdii fertility a embryofetálneho vývoja pozorované žiadne účinky na fertilitu ani reprodukčný výkon. Pri dávkach ≥ 100 mg/kg/deň (čo je odhadom < 1-násobok ľudskej expozície pri odporúčanej dávke
u ľudí [RHD]) však bola pozorovaná znížená priama rýchlosť spermií. V predklinických štúdiách
u potkanov a opíc sa nevyskytli žiadne účinky na reprodukčné orgány u samcov ani samičiek (pozri časť 5.3).
Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce udalosti boli zozbierané počas liečby a nasledujúceho obdobia do 20. týždňa štúdie 3. fázy (pozri časť 5.1). Priemerná expozícia (SD) pre LIVTENCITY bola 48,6 (13,82) dňa. Pacienti liečení LIVTENCITY dostávali liečbu maximálne 60 dní. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie objavujúce sa u aspoň 10 % jedincov v skupine LIVTENCITY boli: porucha chuti (46 %), nevoľnosť (21 %), hnačka (19 %), vracanie (14 %) a únava (12 %). Najčastejšie hlásené závažné nežiaduce reakcie boli hnačka (2 %) a nevoľnosť, znížená hmotnosť, únava, zvýšená hladina imunosupresív a vracanie (všetky sa vyskytujúce u < 1 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov tela a frekvencie. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie identifikované pri LIVTENCITY
| Trieda orgánových systémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Poruchy nervového systému | Veľmi časté | Porucha chuti* |
| Časté | Bolesť hlavy | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | Veľmi časté | Hnačka, nevoľnosť, vracanie |
| Časté | Bolesť v hornej časti brucha | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Veľmi časté | Únava |
| Časté | Znížená chuť do jedla | |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | Časté | Zvýšená hladina imunosupresív*, znížená hmotnosť |
Opis vybraných nežiaducich reakcií*
Porucha chuti
Porucha chuti (pozostávajúca z hlásených preferovaných termínov ageúzia, dysgeúzia, hypogeúzia a porucha chuti) sa vyskytla u 46 % pacientov liečených LIVTENCITY. Tieto udalosti viedli
k vysadeniu LIVTENCITY len zriedkavo (0,9 %) a u väčšiny pacientov odzneli aj keď pacienti ostali pri liečbe (37 %) alebo s mediánom 7 dní (Kaplanov-Meierov odhad, 95 % IS: 4 – 8 dní) po vysadení liečby.
Zvýšenie hladiny imunosupresív v plazme
Zvýšenie hladiny imunosupresív (pozostávajúce z preferovaných výrazov zvýšenie hladiny imunosupresív a zvýšenie hladiny liekov) sa vyskytlo u 9 % pacientov liečených LIVTENCITY. LIVTENCITY má potenciál zvyšovať liekové koncentrácie imunosupresív, ktoré sú substrátmi cytochrómu CYP3A a/alebo P-gp s úzkym terapeutickým rozpätím (vrátane takrolimu, cyklosporínu, sirolimu a everolimu) (pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
V štúdii 303 došlo k náhodnému predávkovaniu o jednu dávku u 1 jedinca/osoby liečeného LIVTENCITY v 13. deň (celková denná dávka 1 200 mg). Neboli hlásené žiadne nežiaduce reakcie.
V štúdii 202 bolo 40 jedincov vystavených dávkam 800 mg dvakrát denne a 40 jedincov dávkam 1 200 mg dvakrát denne po dobu priemerne 90 dní. V štúdii 203 bolo 40 jedincov vystavených dávkam 800 mg dvakrát denne a 39 jedincov dávkam 1 200 mg dvakrát denne po dobu maximálne
177 dní. Ani v jednej štúdii neboli žiadne výrazné rozdiely v bezpečnostnom profile v porovnaní so skupinou vystavenou dávke 400 mg dvakrát denne v štúdii 303, v ktorej jedinci dostávali maribavir maximálne 60 dní.
Neexistuje žiadne známe špecifické antidotum pre maribavir. V prípade predávkovania sa odporúča, aby bol pacient sledovaný ohľadom nežiaducich reakcií a podala sa príslušná symptomatická liečba. Kvôli vysokej väzbe maribaviru na proteíny v plazme je nepravdepodobné, že by dialýza významne znižovala koncentrácie maribaviru v plazme.
Farmakologické vlastnosti - LIVTENCITY 200 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AX10.
Mechanizmus účinku
Maribavir je kompetitívny inhibítor proteínkinázy UL97. K inhibícii UL97 dochádza vo fáze replikácie vírusovej DNA inhibíciou serínovej/treonínovej kinázy UL97 kompetitívnou inhibíciou väzby ATP na ATP väzbové miesto kinázy bez ovplyvnenia procesu maturácie konkateméru, narúšením funkcie fosfotransferázy inhibujúc replikáciu a maturáciu CMV DNA, enkapsidáciu CMV DNA a výstup/uvoľnenie CMV DNA z jadra.
Antivirotický účinok
Maribavir inhiboval replikáciu ľudského CMV v testoch redukcie výťažku vírusov, DNA hybridizácie a redukcie plaku v bunkovej línii ľudských fibroblastov (MRC-5), bunkách ľudskej embryonálnej obličky (HEK) a fibroblastoch ľudskej predkožky (MRHF). Hodnoty EC50 boli v rozsahu od 0,03 do 2,2 µM v závislosti od bunkovej línie a koncového ukazovateľa testu. Antivírusová aktivita maribaviru v bunkovej kultúre bola testovaná aj s klinickými izolátmi CMV. Hodnoty mediánu EC50 boli v teste DNA hybridizácie 0,1 μM (n = 10, rozsah 0,03 – 0,13 μM) a v teste redukcie plaku 0,28 μM (n = 10, rozsah 0,12 – 0,56 μM). Nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel v hodnotách EC50 medzi štyrmi genotypmi glykoproteínu B ľudského CMV (N = 2, 1, 4 a 1 pre gB1, gB2, gB3, resp. gB4).
Kombinovaná antivirotická účinnosť
Keď bol maribavir testovaný in vitro v kombinácii s inými antivirotikami, pri ganciklovire bol pozorovaný ich silný antagonizmus.
V kombinácii s cidofovirom, foskarnetom a letermovirom nebol pozorovaný žiaden antagonizmus. Vírusová rezistencia
V bunkovej kultúre
Maribavir neovplyvňuje DNA polymerázu kódovanú UL54, ktorá v prípade určitých mutácií vykazuje rezistenciu voči gancikloviru/valgancikloviru, foskarnetu a/alebo cidofoviru. Mutácie zodpovedajúce za rezistenciu voči maribaviru boli identifikované na géne UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G, C480F, P521L a Y617del. Tieto mutácie spôsobujú rezistenciu v rozsahu od 3,5-násobného do > 200-násobného zvýšenia hodnôt EC50. Varianty génu UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC a 301-
311del) spôsobujú len miernu rezistenciu voči maribaviru (< 5-násobné zvýšenie EC50), pričom L335P spôsobuje vysokú rezistenciu voči maribaviru.
V klinických štúdiách
V štúdiách 2. fázy 202 a 203, ktoré hodnotili maribavir u 279 príjemcov HSCT alebo SOT, údaje z genotypizácie pUL97 po liečbe maribavirom ukázali mutáciu u 23 z 29 pacientov. Títo pacienti najprv dosiahli klírens virémie a neskôr sa u nich objavila rekurentná CMV infekcia počas liečby
maribavirom. U 17 pacientov to bola mutácia T409M alebo H411Y a u 6 pacientov mutácia C480F. Z 25 pacientov, ktorí neodpovedali na > 14-dňovú liečbu maribavirom, malo 9 mutácie T409M alebo
H411Y a 5 pacientov malo mutáciu C480F. U 39 pacientov v štúdii 202 a 43 pacientov v štúdii 203 sa vykonala doplnková genotypizácia pUL27. Jediná s rezistenciou súvisiaca substitúcia aminokyselín
v pUL27, ktorá nebola detegovaná na začiatku, bola G344D. Fenotypová analýza rekombinantov pUL27 a pUL97 ukázala, že mutácie pUL97 T409M, H411Y a C480F viedli k 78-násobnému,
15-násobnému, resp. 224-násobnému zvýšeniu EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu, pričom mutácia pUL27 G344D nevykazovala žiaden rozdiel EC50 maribaviru oproti kmeňu divokého typu.
V štúdii 303 3. fázy, ktorá hodnotila maribavir u pacientov s fenotypovou rezistenciou voči valgancikloviru/gancikloviru, sa vykonala sekvenčná analýza DNA celých kódujúcich oblastí pUL97 a pUL27 134 párových sekvencií od pacientov liečených maribavirom. Substitúcie pUL97 vznikajúce pri liečbe, F342Y (4,5-násobok), T409M (78-násobok), H411L/N/Y (69-, 9- a 12-násobok) a/alebo C480F (224-násobok) boli zistené u 60 jedincov a súviseli s nereagovaním na liečbu (47 jedincov zlyhalo počas liečby a 13 jedincov malo relaps). Jeden pacient so substitúciou pUL27 L193F
(2,6-násobne znížená citlivosť voči maribaviru) na začiatku liečby nedosiahol primárny koncový ukazovateľ. Okrem toho boli s nereagovaním na liečbu spojené nasledujúce mnohopočetné mutácie:-
F342Y+T409M+H411N (78-násobok), C480F+H411L+H411Y (224-násobok), F342Y+H411Y (56-násobok), T409M+C480F (224-násobok), H411Y+C480F (224-násobok), H411N+C480F
(224-násobok) a T409M+H411Y (78-násobok).
Skrížená rezistencia
Skrížená rezistencia bola pozorovaná medzi maribavirom a ganciklovirom/valganciklovirom (vGCV/GCV) v bunkovej kultúre a klinických štúdiách. V štúdii 303 3. fázy malo celkovo
46 pacientov v ramene s maribavirom liečbou vyvolané substitúcie spojené s rezistenciou (RAS) na liečbu priradenú skúšajúcim lekárom (IAT). Z nich 24 malo liečbou vyvolanú C480F alebo F342Y RAS, obe sú skrížene rezistentné na ganciklovir/valganciklovir aj maribavir. Z týchto 24 pacientov 1 pacient (4 %) dosiahol primárny cieľový ukazovateľ. Celkovo len deväť z týchto 46 pacientov dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ. Substitúcie pUL97 súvisiace s rezistenciou voči vGCV/GCV F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L a Y617del znižujú citlivosť voči maribaviru > 4,5-násobne. Iné dráhy rezistencie voči vGCV/GCV neboli hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie na maribavir. Substitúcie pUL54 DNA polymerázy vedúce k rezistencii voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu zostali citlivé na maribaviru.
Substitúcie pUL97 F342Y a C480F sú substitúcie súvisiace s rezistenciou vyvolané liečbou maribavirom, ktoré spôsobujú > 1,5-násobné zníženie citlivosti na vGCV/GCV a sú spojené s fenotypovou rezistenciou voči vGCV/GCV. Klinický význam tejto skríženej rezistencie na
vGCV/GCV pri týchto substitúciách nebol stanovený. Vírus rezistentný voči maribaviru zostal citlivý voči cidofoviru a foskarnetu. Okrem toho neboli hlásené žiadne substitúcie pUL27 súvisiace
s rezistenciou na maribavir hodnotené z hľadiska skríženej rezistencie voči vGCV/GCV, cidofoviru alebo foskarnetu. Vychádzajúc z nedostatku substitúcií spojených s rezistenciou pUL27 na tieto lieky sa neočakáva skrížená rezistencia na maribavir pre substitúcie pUL27.
Klinická účinnosť
Účinnosť a bezpečnosť liečby LIVTENCITY v porovnaní s liečbou priradenou skúšajúcim lekárom (IAT) u 352 príjemcov HSCT a SOT s CMV infekciami, ktorí boli refraktérni voči liečbe ganciklovirom, valganciklovirom, foskarnetom alebo cidofovirom, vrátane infekcií CMV s potvrdenou rezistenciou voči 1 alebo viacerým liekom proti CMV alebo bez nej, hodnotila multicentrická, randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia nadradenosti 3. fázy (štúdia SHP620-303).
Rezistentná CMV infekcia bola definovaná ako zdokumentované zlyhanie pri dosahovaní > 1 log10 zníženia hladiny CMV DNA v plnej krvi alebo plazme po 14-dňovej alebo dlhšej liečbe intravenóznym ganciklovirom/perorálnym valganciklovirom, intravenóznym foskarnetom alebo intravenóznym cidofovirom. Táto definícia sa vzťahovala na súčasnú CMV infekciu a najaktuálnejšie podávaný liek proti CMV.
Pacienti boli stratifikovaní podľa typu transplantácie (HSCT alebo SOT) a hladín CMV DNA pri skríningu. Potom boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu LIVTENCITY 400 mg dvakrát denne alebo IAT (ganciklovir, valganciklovir, foskarnet alebo cidofovir) počas 8-týždňového liečebného obdobia a 12-týždňovej sledovacej fázy.
Priemerný vek účastníkov v štúdii bol 53 rokov a väčšina účastníkov boli muži (61 %), belosi (76 %) a nehispánci alebo latinoameričania (83 %) s podobnými rozdelením v oboch ramenách liečby.
Základné charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 3 nižšie.
Tabuľka 3: Súhrn základných charakteristík ochorenia študovanej populácie v štúdii 303
| Charakteristikaa | IAT(N = 117) | LIVTENCITY400 mg dvakrát denne(N = 235) |
| IAT liečba pred randomizáciou, n (%)b | ||
| Ganciklovir/valganciklovir | 98 (84) | 204 (87) |
| Foskarnet | 18 (15) | 27 (12) |
| Cidofovir | 1 (1) | 4 (2) |
| IAT liečba po randomizácii, n (%) | ||
| Foskarnet | 47 (41) | nedostupné |
| Ganciklovir/valganciklovir | 56 (48) | nedostupné |
| Cidofovir | 6 (5) | nedostupné |
| Foskarnet + ganciklovir/valganciklovir | 7 (6) | nedostupné |
| Typ transplantátu, n (%) | ||
| HSCT | 48 (41) | 93 (40) |
| SOTc | 69 (59) | 142 (60) |
| Obličkad | 32 (46) | 74 (52) |
| Pľúcad | 22 (32) | 40 (28) |
| Srdced | 9 (13) | 14 (10) |
| Viaceréd | 5 (7) | 5 (4) |
| Pečeňd | 1 (1) | 6 (4) |
| Pankreasd | 0 | 2 (1) |
| Črevod | 0 | 1 (1) |
| Kategória hladín CMV DNA podľa hlásenia centrálneho laboratória, n (%)e | ||
| Vysoké | 7 (6) | 14 (6) |
| Stredné | 25 (21) | 68 (29) |
| Nízke | 85 (73) | 153 (65) |
| Počiatočná symptomatická CMV infekciaf | ||
| Nie | 109 (93) | 214 (91) |
| Ánof | 8 (7) | 21 (9) |
| CMV syndróm (len SOT), n (%)d, f, g | 7 (88) | 10 (48) |
| Tkanivové invazívne ochorenie, n (%)f, d, g | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = anti-CMV liečba priradená skúšajúcim, max = maximum, min = minimum, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov.
a Počiatočná hodnota bola definovaná ako posledná hodnota pri prvej dávke v štúdii priradenej liečby alebo pred ňou, alebo dátum randomizácie u pacientov, ktorí nedostávali v štúdii priradenú liečbu.
b Percentuálne podiely sú založené na počte účastníkov v randomizovanom súbore v každom zo stĺpcov. Posledný liek proti CMV používaný na potvrdenie kritéria vhodnosti pri rezistencii.
c Posledný transplantovaný orgán.
d Percentuálne hodnoty sú založené na počte pacientov v každej z kategórií.
e Vírusová nálož bola pre analýzu definovaná podľa výsledkov hladín CMV DNA v plazme pomocou qPCR podľa centrálneho špecializovaného laboratória na počiatku ako vysoká (≥ 91 000 IU/ml), stredná (≥ 9 100 a < 91 000 IU/ml) a nízka (< 9 100 IU/ml).
f Potvrdené komisiou posudzujúcou koncové ukazovatele (EAC).
g Pacienti mohli mať CMV syndróm a tkanivové invazívne ochorenie.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bol potvrdený klírens virémie CMV (koncentrácia CMV DNA v plazme) pod dolným limitom kvantifikácie (< LLOQ, t. j. < 137 IU/ml) v 8. týždni bez ohľadu na to, či bola niektorá v štúdii priradená liečba vysadená pred koncom dohodnutého 8-týždňového obdobia liečby. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli klírens CMV virémie a kontrola príznakov CMV infekcie v 8. týždni s udržaním tohto liečebného účinku až do
16. týždňa štúdie. Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie
tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu u na začiatku symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí.
Pri primárnom koncovom ukazovateli bol LIVTENCITY lepší v porovnaní s IAT (56 % oproti 24 %, p < 0,001). Pri kľúčovom sekundárnom koncovom ukazovateli sa dosiahol klírens CMV virémie
a kontrola príznakov CMV infekcie u 19 % oproti 10 % v skupine LIVTENCITY, resp. IAT (p = 0,013) (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4: Analýza primárnych a sekundárnych kľúčových koncových ukazovateľov účinnosti (randomizovaný súbor) v štúdii 303
| IAT(N = 117) n (%) | LIVTENCITY400 mg dvakrát denne(N = 235) n (%) | |
| Primárny koncový ukazovateľ: Klírens CMV virémie ako odpoveď v 8. týždni | ||
| Celkom | ||
| Respondéri | 28 (24) | 131 (56) |
| Prispôsobený rozdiel medzi podielom respondérov (95 % IS)a | 32,8 (22,8; 42,7) | |
| p-hodnota: prispôsobenáa | < 0,001 | |
| Kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ: Dosiahnutie klírensu CMV virémie a kontrola príznakov infekcie CMVb v 8. týždni s udržaním do 16. týždňab | ||
| Celkom | ||
| Respondéri | 12 (10) | 44 (19) |
| Prispôsobený rozdiel medzi podielom respondérov (95 % IS)a | 9,45 (2,0; 16,9) | |
| p-hodnota: prispôsobenáa | 0,013 | |
CMV = cytomegalovírus, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, IAT = liečba proti CMV,priradená skúšajúcim, IS = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov, SOT = transplantácia solídnych orgánov.
a Cochranov-Mantelov-Haenszelov vážený priemer bol použitý na výpočet prispôsobeného rozdielu v podieloch (maribavir-IAT), príslušného 95 % IS a p-hodnoty po prispôsobení pre typ transplantátu a počiatočnú koncentráciu CMV DNA v plazme.
b Kontrola príznakov CMV infekcie bola definovaná ako vyliečenie alebo zlepšenie tkanivového invazívneho ochorenia alebo CMV syndrómu na začiatku u symptomatických pacientov, alebo sa neobjavili žiadne nové príznaky u pacientov, ktorí boli na začiatku asymptomatickí.
Účinok liečby bol konzistentný v rámci typu transplantácie, vekovej skupiny a prítomnosti CMV syndrómu/ochorenia na začiatku liečby. Liečba LIVTENCITY však bola menej účinná u účastníkov so zvýšenými hladinami DNA CMV (≥ 50 000 IU/ml) a pacientov bez genotypovej rezistencie (pozri tabuľku 5).
Tabuľka 5: Percentuálny podiel respondérov v štúdii 303 podľa podskupiny
| IAT(N = 117) | LIVTENCITY 400 mgdvakrát denne (N = 235) | |||
| n/N | % | n/N | % | |
| Typ transplantácie | ||||
| SOT | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| HSCT | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| Počiatočná vírusová nálož DNA CMV | ||||
| Nízka | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| Stredná/vysoká | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Genotypová rezistencia voči iným anti-CMV liekom | ||||
| Áno | 15/70 | 21 | 76/121 | 63 |
| Nie | 10/33 | 30 | 42/96 | 44 |
| CMV syndróm/ochorenie na začiatku | ||||
| Áno | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| Nie | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Veková skupina | ||||
| 18 až 44 rokov | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| 45 až 64 rokov | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 rokov | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = cytomegalovírus, DNA = deoxyribonukleová kyselina, HSCT = transplantácia hematopoetických kmeňových buniek, SOT = transplantácia solídnych orgánov
Rekurencia
Sekundárny koncový ukazovateľ, rekurencia virémie CMV, bol hlásený u 57 % pacientov liečených maribavirom a u 34 % pacientov liečených IAT. Z týchto malo rekurenciu virémie CMV počas podávania liečby 18 % v skupine s maribavirom v porovnaní s 12 % v skupine IAT. Rekurencia virémie CMV počas sledovania bola pozorovaná u 39 % pacientov v skupine s maribavirom a
u 22 % pacientov v skupine IAT.
Celková mortalita: Mortalita zo všetkých príčin bola hodnotená pre celé obdobie štúdie. Počas štúdie zomrelo v každej liečebnej skupine podobné percento jedincov (maribavir: 11 % [27/235]; IAT 11 % [13/117]).
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s LIVTENCITY v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu cytomegalovírusovej infekcie (pozri časť 4.2).
Farmakologická aktivita maribaviru je odvodená od materského lieku. Farmakokinetika maribaviru bola charakterizovaná po perorálnom podaní zdravým jedincom a pacientom po transplantácii.
Expozícia maribaviru sa zvyšovala približne úmerne voči dávke. U zdravých jedincov boli po podaní perorálnej dávky maribaviru 400 mg dvakrát denne geometrické priemerné hodnoty AUC0-t, Cmax
a Ctrough v ustálenom stave 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml a 2,89 µg/ml.
U príjemcov transplantátov sú expozície maribaviru v ustálenom stave po perorálnom podaní dávok 400 mg dvakrát denne na základe populačnej farmakokinetickej analýzy uvedené nižšie. Ustálený stav bol dosiahnutý za 2 dni s akumulačným pomerom 1,47 pre AUC a 1,37 pre Cmax. Vnútroindividuálna variabilita (< 22 %) a interindividuálna variabilita (< 37 %) vo farmakokinetických parametroch maribaviru sú nízke až stredné.
Tabuľka 6: Farmakokinetické vlastnosti maribaviru u príjemcov transplantátov založené na populačnej farmakokinetickej analýze
| Parameter GM (% VK) | AUC0-tau µg*h/ml | Cmax µg/ml | Ctrough µg/ml |
| Maribavir 400 mg dvakrát denne | 142 (48,5 %) | 20,1 (35,5 %) | 5,43 (85,9 %) |
| GM: geometrický priemer, % VK: geometrický variačný koeficient | |||
Absorpcia
Maribavir bol rýchlo absorbovaný s maximálnymi koncentráciami v plazme objavujúcimi sa 1,0 až 3,0 h po dávke. Expozícia maribaviru nie je ovplyvnená rozdrvením tablety, podávaním
rozdrvenej tablety cez nazogastrickú (NG)/orogastrickú sondu ani súbežným podávaním s inhibítormi protónovej pumpy (PPI), antagonistami histamínového receptora H2 (blokátory H2) alebo antacidami.
Účinok jedla
U zdravých jedincov neviedlo perorálne podanie jednorazovej 400 mg dávky maribaviru s jedlom s vysokým obsahom tuku a vysokým obsahom kalórií k žiadnej významnej zmene v celkovej expozícii (AUC) a 28 % zníženiu Cmax maribaviru, čo sa nepovažovalo za klinicky významné.
Distribúcia
Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zdanlivý distribučný objem v ustálenom stave odhaduje na 24,9 l.
In vitro väzba maribaviru na proteíny ľudskej plazmy bola 98,0 % v celom rozsahu koncentrácií
0,05 – 200 μg/ml. Ex vivo väzba maribaviru na proteíny (98,5 % – 99,0 %) bola konzistentná s údajmi in vitro bez zjavného rozdielu pozorovaného medzi zdravými účastníkmi, účastníkmi s poruchou funkcie pečene (stredne závažnou) alebo obličiek (miernou, stredne závažnou alebo závažnou), pacientmi s vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) alebo pacientmi po transplantácii.
Maribavir môže u ľudí prechádzať hematoencefalickou bariérou, ale predpokladá, že prienik do CNS bude nízky v provnaní s plazmatickými hladinami (pozri časti 4.4 a 5.3).
Údaje in vitro údaje naznačujú, že maribavir je substrátom P-glykoproteínového prenášača (P-gp), prenášača proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP) a prenášača organických katiónov 1 (OCT1). Zmeny koncentrácie maribaviru v plazme v dôsledku inhibície P-gp/BCRP/OCT1 neboli klinicky významné.
Biotransformácia
Maribavir je primárne eliminovaný pečeňovým metabolizmom cez CYP3A4 (metabolizovaná frakcia primárnej metabolickej dráhy je odhadovaná na min. 35 %) so sekundárnym príspevkom CYP1A2 (metabolizovaná frakcia je odhadovaná na max. 25 %). Hlavný metabolit maribaviru je vytvorený
N-dealkyláciou izopropylového podielu a považuje sa za farmakologicky neaktívny. Metabolický pomer tohto hlavného metabolitu v plazme je 0,15 – 0,20. Na glukuronidácii maribaviru u ľudí sa podieľajú viaceré enzýmy UGT, konkrétne UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 a možno UGT1A9. Podiel glukuronidácie k celkovému klírensu maribaviru je však podľa údajov in vitro nízky.
Na základe štúdií in vitro nie je metabolizmus maribaviru sprostredkovaný CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, 1A4, UGT1A6, UGT1A10 ani UGT2B15.
Eliminácia
Eliminačný polčas a perorálny klírens maribaviru sa u pacientov po transplantácii odhaduje na
4,3 hodiny, resp. 2,67 l/h. Po jednorazovom perorálnom podaní [14C]-maribaviru sa približne 61 %
rádioaktivity zistilo v moči a 14 % v stolici, v uvedenom poradí, predovšetkým ako hlavný a neaktívny metabolit. Vylučovanie nezmeneného maribaviru močom je minimálne.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Nebol pozorovaný žiaden klinicky významný účinok miernej, stredne závažnej ani závažnej poruchy funkcie obličiek (nameraný klírens kreatinínu v rozsahu od 12 do 70 ml/min) na celkové farmakokinetické parametre maribaviru po jednej 400 mg dávke maribaviru. Rozdiel vo farmakokinetických parametroch maribaviru medzi jedincami s miernou/stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek a jedincami s normálnou funkciou obličiek bol < 9 %. Keďže sa maribavir vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny, je nepravdepodobné, že by bol maribavir významne odstraňovaný počas hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy.
Porucha funkcie pečene
Nebol pozorovaný žiaden klinicky významný účinok stredne závažnej poruchy funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha, skóre 7 – 9) na farmakokinetické parametre celkového ani neviazaného maribaviru po podaní jednej 200 mg dávky maribaviru. V porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami boli AUC a Cmax o 26 %, resp. 35 % vyššie u jedincov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nie je známe, či sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene zvýši expozícia maribaviru.
Vek, pohlavie, rasa, etnická príslušnosť a hmotnosť
Vek (18 – 79 rokov), pohlavie, rasa (belosi, černosi, aziati alebo iní), etnická príslušnosť (hispánci/latinoameričania alebo nehispánci/nelatinoameričania) ani telesná hmotnosť (36 až 141 kg) nemali na základe populačnej farmakokinetickej analýzy klinicky významný vplyv na farmakokinetiku maribaviru.
Typy transplantácie
Typy transplantácie (HSCT vs. SOT) alebo rôzne SOT (pečeň, pľúca, oblička alebo srdce) alebo prítomnosť gastrointestinálneho (GI) štepu oproti hostiteľskému ochoreniu (GvHD) nemali klinicky významný vplyv na farmakokinetiku maribaviru.
Farmaceutické informácie - LIVTENCITY 200 mg
Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza (E460(i)) karboxymetylškrob, sodná soľ stearát horečnatý (E470b)
Filmový obal
polyvinylalkohol (E1203)
makrogol (polyetylénglykol) (E1521) oxid titaničitý (E171)
mastenec (E553b)
brilantná modrá FCF (EÚ) (E133)
Fľaše z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom. Veľkosti balenia: 28, 56 alebo 112 (2 fľaštičky po 56) filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.