Mepsevii 2 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Mepsevii 5 ml/10 mg
Liek Mepsevii je indikovaný na liečbu neneurologických prejavov mukopolysacharidózy typu VII (MPS VII, tiež známa ako Sly syndróm).
Na liečbu má dohliadať lekár, ktorý má skúsenosti so starostlivosťou o pacientov s MPS VII alebo inými dedičnými metabolickými ochoreniami. Vestronidázu alfa má podávať riadne vyškolený lekár so schopnosťou zvládnuť medicínske núdzové stavy.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka vestronidázy alfa je 4 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná intravenóznou infúziou každé dva týždne.
Treba podať nesedatívne antihistaminikum s antipyretikom alebo bez neho, a to 30 – 60 minút pred začiatkom infúzie (pozri časť 4.4), aby sa minimalizovalo riziko reakcií precitlivenosti. Infúzii sa treba vyhnúť, ak má pacient v danej dobe akútne horúčkovité alebo respiračné ochorenie.
Osobitné populácie
Starší pacienti
Bezpečnosť a účinnosť vestronidázy alfa u pacientov starších ako 65 rokov neboli stanovené.
Pre týchto pacientov sa neodporúča žiadny alternatívny režim dávkovania (pozri časť 5.1).
Porucha funkcie obličiek a pečene
Bezpečnosť a účinnosť vestronidázy alfa u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene neboli hodnotené. Pre týchto pacientov sa neodporúča žiadny alternatívny režim dávkovania.
Pediatrická populácia
Dávkovanie u pediatrickej populácie je rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 4.8 a 5.1.
Spôsob podávania
Len na intravenózne použitie.
Pokyny na riedenie lieku pred podaním pozri časť 6.6.
Celý rozriedený objem infúzneho roztoku má byť podaný rýchlosťou titračného režimu v priebehu približne 4 hodín.
Rýchlosť infúzie má byť nasledujúca: počas prvej hodiny sa podá 2,5 % celkového objemu infúzie a zvyšok sa podá počas nasledujúcich troch hodín. Treba zobrať do úvahy akýkoľvek prázdny priestor v hadičkách, aby sa zabezpečilo, že počas prvej hodiny infúzie je do krvného objemu pacienta podaných 2,5 % celkového objemu infúzie. Najnižšia rýchlosť podávania infúzie pacientovi v rámci klinického vývojového programu bola 0,5 ml/hod. počas prvých 30 minút infúzie nasledovaných 1 ml/hod. počas ďalších 30 minút, čo sa rovná 0,75 ml ako najnižší celkový objem infúzie počas prvej hodiny.
Nevyplachujte hadičku obsahujúcu vestronidázu alfa, aby sa predišlo rýchlemu bolusu infúzneho enzýmu. Z dôvodu nízkej rýchlosti infúzie je možné samostatnou hadičkou (piggyback alebo hadičkou v tvare Y) pridať 9 mg/ml (0,9 %) infúzny roztok chloridu sodného, aby sa udržal dostatočný vnútro žilový tok. Po prvej hodine je rýchlosť možné zvýšiť, aby sa zvyšný infúzny roztok podal za 3 hodiny, podľa znášanlivosti, a ako je uvedené v pokynoch o odporúčanej rýchlosti uvedených v tabuľke 2.
V prípade hypersenzitívnych reakcií je možné rýchlosť infúzie spomaliť, dočasne prerušiť alebo zastaviť (pozri časť 4.4).
Precitlivenosť ohrozujúca život (anafylaktická reakcia) na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Všeobecné
Účinky liečby vestronidázou alfa sa majú pravidelne vyhodnocovať a treba zvážiť prerušenie liečby v prípadoch, keď sa nepozorujú jasné prínosy (vrátane stabilizácie prejavov ochorenia). Prerušenie liečby môže spôsobiť významné zhoršenie klinického stavu pacienta.
Keďže poškodenie koncového orgánu časom postupuje, je ťažšie pre liečbu toto poškodenie zvrátiť alebo vykázať zlepšenia. Ošetrujúci lekár má zobrať do úvahy, že podávanie vestronidázy alfa nemá vplyv na nezvratné komplikácie (napr. deformácie chrbtice).
Neočakáva sa, že vestronidáza alfa v expozícii pozorovanej u ľudí, prenikne hematoencefalickou bariérou, a preto nie je pravdepodobné, že bude mať vplyv na neurologické prejavy ochorenia.
Hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie
U vestronidázy alfa boli hlásené závažné hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie, preto musí byť pri podávaní vestronidázy alfa okamžite k dispozícii primeraná lekárska pomoc (pozri časť 4.8).
Infúzii sa treba vyhnúť, ak má pacient v danej dobe akútne horúčkovité alebo respiračné ochorenie.
30 – 60 minút pred začiatkom infúzie sa odporúča premedikácia nesedatívnymi antihistaminikami s antipyretikami alebo bez nich (pozri časť 4.2).
Je dôležité podať vestronidázu alfa podľa harmonogramu odporúčaných rýchlostí infúzie (pozri tabuľku 2 v časti 6.6).
Ak dôjde k závažným hypersenzitívnym reakciám, infúzia vestronidázy alfa sa má okamžite zastaviť a má sa začať potrebná liečba. Liečba hypersenzitívnych reakcií bude závisieť od závažnosti reakcie a bude zahŕňať dočasné prerušenie alebo zastavenie infúzie a/alebo podanie ďalších anihistaminík, antipyretík a/alebo kortikosteroidov pri miernych až stredne závažných reakciách. V prípade zníženého krvného tlaku zvážte rýchlu infúziu 9 mg/ml (0,9 %) infúzneho roztoku chloridu sodného a kyslík pre hypoxiu. Po ukončení infúzie vestronidázy alfa majú byť pacienti pozorovaní po dobu minimálne 60 minút.
Pacienti majú byť informovaní o prejavocha príznakoch hypersenzitívnych reakcií a poučení, aby vyhľadali okamžitú lekársku starostlivosť, ak sa u nich tieto prejavy alebo príznaky objavia. Treba zvážiť riziká a prínosy obnovenia podávania vestronidázy alfa po závažnej hypersenzitívnej reakcii.
Kompresia chrbtovej/krčnej miechy
Kompresia chrbtovej alebo krčnej miechy je známou a závažnou komplikáciou pri MPS VII. Počas náhradnej enzýmovej terapie môže dôjsť k poraneniu chrbtovej miechy z dôvodu zlepšenia mobility krku a chrbtice. Pacienti s MPS VII, ktorí dostávajú vestronidázu alfa, majú byť monitorovaní ohľadom prejavov a príznakov kompresie chrbtovej miechy alebo nestability krku, vrátane bolesti krku alebo chrbta, slabosti v končatinách, zmien reflexov alebo močovej či fekálnej inkontinencie. Je treba okamžite vyhľadať vhodnú klinickú liečbu.
Diéta s obmedzením soli
Tento liek obsahuje 17,8 mg sodíka na jednu liekovku a podáva sa v 9 mg/ml (0,9 %) infúznom roztoku chloridu sodného (pozri časť 6.6). Príjem sodíka na každú podanú liekovku, vrátane zodpovedajúceho objemu riedidla, je 35,5 mg sodíka. Toto množstvo sa rovná 1,8 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu sodíka 2 g u dospelej osoby. Liek Mepsevii má vysoký obsah sodíka. To treba zobrať do úvahy pri riedení tohto lieku na podanie pacientom, ktorí majú diétu s kontrolovaným príjmom sodíka alebo pacientom, ktorí majú kongestívne zlyhávanie srdca vyžadujúce obmedzenie príjmu sodíka a celkového objemu vody.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Keďže vestronidáza alfa je rekombinantný ľudský proteín a jej enzýmový účinok sa uskutočňuje v lyzozóme, neočakáva sa jej interakcia s inými liekmi.
Gravidita
Nie sú žiadne údaje o používaní vestronidázy alfa u gravidných žien. Štúdie na zvieratách s vestronidázou alfa nenaznačujú priame ani nepriame škodlivé účinky z hľadiska gravidity, embryo-fetálneho vývoja alebo prenatálneho a postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). e
Preventívne sa odporúča vyhýbať používaniu lieku Mepsevii počas tehotenstva, s výnimkou prípadov, keď potenciálny prínos pre matku prevyšuje potenciálne teoretické riziká pre plod.
Dojčenie
Nie sú žiadne údaje zo štúdií s dojčiacimi ženami. Nie je známe, či sa vestronidáza alfa vylučuje do ľudského mlieka, ale systémová expozícia cez materské mlieko sa neočakáva. Z dôvodu nedostatku údajov u ľudí sa vestronidáza alfa má podávať dojčiacim ženám, iba ak potenciálny prínos vestronidázy alfa pre matku a prínos dojčenia pre dojča prevyšujú potenciálne teoretické riziká pre dojča.
Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí o účinku vestronidázy alfy na fertilitu. Štúdie na zvieratách s vestronidázou alfa nepreukázali žiadny dopad na mužskú alebo ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Liek Mepsevii nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami zo 4 klinických skúšaní u 23 pacientov liečených vestronidázou alfa bola vyrážka (17,4 %), urtikária (17,4 %), extravazácia v mieste infúzie (17,4 %), anafylaktoidná reakcia (13 %), opuch v mieste infúzie (8,7 %), pruritus (8,7 %) a hnačka (8,7 %). Nežiaduce reakcie boli väčšinou mierne až stredne závažné.
Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií
Hodnotenie nežiaducich reakcií bolo založené na expozícii 23 pacientov zo 4 klinických skúšaní, vo veku od 5 mesiacov do 25 rokov, ktorí dostávali vestronidázu alfa v dávkach do 4 mg/kg raz za každé dva týždne po dobu maximálne 187 týždňov. Devätnásť pacientov bolo mladších než 18 rokov.
Tabuľka 1 uvádza nežiaduce reakcie hlásené zo 4 klinických skúšaní s 23 pacientmi liečenými liekom Mepsevii.
Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov liečených liekom Mepsevii
| Trieda systémového orgánu MedRA | Uprednostňovaný termín(PT) MeDRA | Frekvencia |
| Poruchy imunitného systému | anafylaktoidná reakcia | veľmi časté |
| Poruchy nervového systému | febrilné kŕče* | časté |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | hnačka | časté |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | urtikária vyrážka**pruritus | veľmi časté veľmi častéčasté |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | extravazácia v mieste infúzie***opuch v mieste infúzie**** | veľmi časté časté |
*Pozrite opis vybraných nežiaducich reakcií, kde nájdete podrobnosti o febrilných kŕčoch hlásených
u 1 z 23 pacientov skúšania.
**Vyrážka zahŕňa zoskupené preferované výrazy vyrážka, papulózna vyrážka, svrbivá vyrážka, makulárno-papulózna vyrážka, papula a makula
***Extravazácia v mieste infúzie zahŕňa jeden PT extravazácie
****Jedna nežiaduca reakcia periférneho opuchu je zahrnutá v rámci frekvencie opuchu v mieste infúzie, keďže udalosť je klasifikovaná ako problém spojený s intravenóznym katétrom.
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Febrilné kŕče
Jeden pacient dostávajúci vestronidázu alfa v dávke 4 mg/kg zaznamenal počas liečby febrilné kŕče, a to v 66. týždni, do 3 dní po očkovaní proti záškrtu, tetanu a čiernemu kašľu. Infúzia bola zastavená, pacient dostal antikonvulzíva, antipyretiká a antibiotiká a febrilné kŕče ustúpili. Pacient bol následne opakovane vystavený liečbe bez výskytu nežiaducich reakcii a pokračoval v liečbe vestronidázou alfa. Táto udalosť bola vyhodnotená ako zrejme súvisiaca s vestronidázou alfa z dôvodu dočasnej súvislosti s infúziou.
Imunogenicita
U osemnástich z 23 pacientov (78 %) zo 4 klinických skúšaní sa vyvinuli protilátky proti rekombinantnej ľudskej beta-glukoronidáze (rhGUS) (ADA) a u desiatich z nich sa ďalej vyvinuli neutralizačné protilátky (NAb) aspoň pri jednej príležitosti, ale následne už nie konzistentne.
Neexistuje definitívna korelácia medzi titrom protilátky a vývojom neutralizačnej protilátky.
U väčšiny pacientov bol počas doby na nepretržitej liečbe model oslabenej imunogenicity s chronickou expozíciou naznačený zníženou titráciou protilátok. Zdá sa, že prítomnosť ADA (nie-NAb a NAb) nemá vplyv na zníženie hladiny farmakodynamického markera, glykozamínoglykánov (uGAG) v moči a rozvoj reakcií z precitlivenosti vrátane reakcií súvisiacich s infúziou.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie rovnováhy prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Mepsevii 5 ml/10 mg
Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB18
Mechanizmus účinku
Mukopolysacharidóza VII je porucha lyzozomálneho ukladania charakterizovaná nedostatkom
beta-glukuronidázy (GUS), ktorý spôsobuje nahromadenie glykozamínoglykánov (GAG) v bunkách po celom tele, čo vedie k multisystémovému poškodeniu tkanív a orgánov.
Vestronidáza alfa je rekombinantná forma ľudskej GUS, ktorá má poskytnúť exogénny enzým GUS vychytaný do celulárnych lyzozómov a zvýšiť katabolizmus akumulovaných GAG v postihnutých tkanivách.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinický program vestronidázy alfa zahŕňal 23 predtým neliečených pacientov s MPS VII zo
4 klinických skúšaní, vo veku od 5 mesiacov do 25 rokov, ktorí dostávali vestronidázu alfa v dávkach do 4 mg/kg raz za každé dva týždne po dobu maximálne 187 týždňov. Devätnásť pacientov bolo mladších než 18 rokov.
Štúdie 301 a 202
V multicentrickom, randomizovanom, placebom kontrolovanom, jednoducho skríženom skúšaní fázy 3 so zaslepeným začiatkom (štúdia UX003-CL301, na ktorú sa odkazuje ako na štúdiu 301) dostávalo 12 pacientov s MPS VII vestronidázu alfa v dávke 4 mg/kg každé dva týždne po dobu
24 až 48 týždňov. Pacienti boli randomizovaní zaslepeným spôsobom do 4 skupín: 3 pacienti dostávali vestronidázu alfa ihneď po dobu 48 týždňov (skupina A), 3 pacienti dostávali placebo po dobu
8 týždňov, po ktorom nasledovalo podávanie vestronidázy alfa po dobu 40 týždňov (skupina B), 3 pacienti dostávali placebo po dobu 16 týždňov, potom vestronidázu alfa po dobu 32 týždňov (skupina C) a 3 pacienti dostávali placebo po dobu 24 týždňov a potom vestronidázu alfa po dobu
24 týždňov (skupina D). Pacienti, ktorí boli zaradení do štúdie 301, splnili podmienky na prechod do štúdie UX003-CL202 (nazývanej aj štúdia 202), otvoreného rozšíreného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ďalšiu vestronidázu alfa v dávkach 4 mg/kg intravenózne, každý druhý týždeň po dobu 144 týždňov. Desať pacientov prešlo na konci štúdie 301 priamo do 0. týždňa v rámci štúdie 202, pričom 2 pacienti (17 %) mali obdobie bez užívania liečby pred zaradením do štúdie 202.
Z 12 pacientov zaradených do štúdie CL301 4 boli muži a 8 bolo žien vo vekovom rozsahu od
8 do 25 rokov (priemerný vek bol 14 rokov). Deväť pacientov bolo mladších než 18 rokov. Diagnóza MPS VII bola potvrdená testom enzýmovej aktivity GUS u 5 pacientov, genotypizáciou u 3 pacientov a enzýmovým testom a genotypizáciou u 4 pacientov. Pacienti s MPS VII, ktorí dostali transplantačnú terapiu hematopoetickej kmeňovej bunky, boli vylúčení zo štúdie. Extrémne malá populácia pacientov s MPS VII na celom svete si vyžiadala zápis všetkých pacientov, ktorí sa boli schopní zúčastniť sa tohto klinického skúšania, výsledkom čoho bola vysoko variabilná skupina. Klinické cieľové ukazovatele sa pre niektorých pacientov nedali hodnotiť z dôvodu rozsahu ich choroby, veku alebo kognitívnej úrovne (23 zo 72 hodnotení [~ 32 %] v 6 doménach pre 12 pacientov sa pri východiskovej návšteve nedali hodnotiť).
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo percentuálne zníženie vylučovania GAG močom (dermatánsulfát, DS) pred obdobím a po období 24 týždňov liečby vestronidázou alfa. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo skóre multidoménového indexu klinického respondenta (multi-domain clinical responder index, MDRI), pozostávajúce zo 6 domén [6-minútový test chôdze (six-minute walk test, 6MWT), nútená vitálna kapacita (forced vital capacity, FVC), flexia ramena, ostrosť zraku, test motorických schopností Bruininksovej-Oseretského (BOT-2) jemných a hrubých
motorických funkcií] po 24týždňoch liečby a celkové skóre únavy merané pomocou multidimenzionálnej stupnice únavy pediatrickej kvality života (Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale, PedsQL).
Minimálne dôležité rozdiely (Minimal important differences, MID) boli vopred špecifikované pre šesť domén MDRI plus únavu, a sú to: 6MWT (≥ 23 metrov a ≥ 10 % zmena od východiskovej návštevy), FVC (5 % absolútna zmena alebo 10 % relatívna zmena od východiskovej návštevy v FVC %pred), flexia ramena (20-stupňová zmena v rozsahu pohybu oboch ramien), ostrosť zraku (3 riadky (opravené, obe oči)), test BOT-2 jemných motorických funkcií (presnosť jemných motorických funkcií: zmena 0,72, manuálna zručnosť: zmena o 1,47), test BOT-2 hrubých motorických funkcií (rovnováha: 0,57 a rýchlosť behu a pohyblivosť: 0,59), a únava (10 bodov celkového skóre).
Hlavný cieľový ukazovateľ: zníženie uGAG
Po 24 týždňoch liečby vestronidázou alfa bolo dosiahnuté rýchle a udržateľné vysoko významné zníženie vylučovania uGAG (DS) s LS strednou (±SE) percentuálnou zmenou –64,82 % (± 2,468 %) (p < 0,0001). Všetci 12 pacienti reagovali na liečbu a boli vopred špecifikovaní ako ≥ 50 % zníženie uGAG aspoň pri jednej návšteve počas prvých 24 týždňov liečby. Ďalej, odpoveď uGAG (% zmena od 0. týždňa štúdie) ukazuje podobnú veľkosť zníženia uGAG vo všetkých skupinách po prechode na aktívnu liečbu. Zníženia vylučovania uGAG DS pozorované v štúdii 301 sa udržali, keď pacienti
(n = 12) prešli do rozšírenej štúdie 202 a užívali vestronidázu alfa celkovo po dobu 3,6 rokov medzi týmito 2 štúdiami. V štúdii 202 bolo dosiahnuté zníženie vylučovania uGAG DS s LS strednou (SE) percentuálnou zmenou –62 % (4,9 %) v 0. týždni a –58 % (7,2 %) v 48. týždni (n = 10). U pacientov, ktorí pokračovali v štúdii 202 aj po 48. týždni bolo stredné percentuálne zníženie uGAG DS vyššie ako 70 % pri všetkých nasledujúcich hodnotiacich návštevách až po 144. týždeň v štúdii 202 (n = 4).
Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele: Multidoménový index klinického respondenta (MDRI) a
test so 6-minútovou chôdzou (6MWT)
Pre klinické (sekundárne) koncové ukazovatele boli pozorované prínosné odpovede, aj keď nie u všetkých pacientov. Po 24 týždňoch liečby vestronidázou alfa v štúdii 301 boli celkové výsledky MDRI, a to v rámci vopred špecifikovanej aj post-hoc analýzy (6 domén MDRI plus doména únavy) pozitívne, s nárastom o + 0,5 domén (p = 0,0527) a + 0,8 domén (p = 0,0433) vrátane únavy (t-test), v tomto poradí. U pacientov, ktorí pokračovali v štúdii 202, sa stredná hodnota (SD) zlepšenia v MDRI pozorovala v 24. týždni (+0,7 [1,01] domén) a v 48. týždni (+0,9 [1,30] domén).
V prípade testu 6MWT sa vzdialenosť za obdobie od východiskového stavu po liečbu v 24. týždni v rámci štúdie 301 predĺžila o LS strednú (±SE) hodnotu 20,8 m (±16,75 m) u 9 pacientov, ktorí boli schopní absolvovať hodnotenie pred liečbou a pri najmenej jednej návšteve po začatí liečby. 6 pacienti mali výsledky testu 6MWT v 24. týždni liečby. Traja z nich (50 %) dosiahli vopred definované MID v
24. týždni liečby a zachovali si zlepšenie chôdze o vzdialenosť 65 metrov, 80 metrov a 83 metrov. V prípade pacientov, ktorí pokračovali v štúdii 202, 8 pacienti boli schopní absolvovať test 6MWT v 48. týždni. Bolo pozorované udržanie si výsledkov dosiahnutých v teste 6MWT s predĺžením v priemere o 308,4 m (rozmedzie: 80 – 556) oproti východiskovej hodnote 19,0 m (16,4 m) v štúdii 301.
Iné výskumy
Štúdia UX003-CL201 (nazývaná štúdiou 201) bola otvoreným výskumným skúšaním dávky s jedným ramenom, do ktorého boli zaradení traja pacienti s MPS VII vo veku od 5 rokov do 25 rokov. Po
120 týždňoch expozície vestronidáze alfa sa u jedného pacienta prejavilo 21 % zlepšenie v porovnaní s východiskovou návštevou v nútenej vitálnej kapacite (predpovedané % FVC) pri testovaní funkcie pľúc, okrem zlepšenia výsledkov testu 6MWT na 105 metrov. Dvaja iní pacienti s hepatosplenomegáliou pri východiskovom vyšetrení dosiahli redukciu objemu pečene (24 % a 53 %) a objemu sleziny (28 % a 47 %) po 36 týždňoch liečby.
Štúdia UX003-CL203 (nazývaná štúdia 203) bola otvorená, nekontrolovaná štúdia s jedným ramenom, do ktorej bolo zapísaných osem pacientov mladších než 5 rokov, ktorí dostávali dávku 4 mg/kg každé dva týždne po dobu 48 týždňov liečebného obdobia a ďalších 240 týždňov počas voliteľného obdobia
pokračovania liečby. V skúšaní sa vyhodnocovalo zníženie vylučovania GAG v moči, rýchlosti rastu a hepatosplenomegálie.
Zníženie uGAG
Liečba vestronidázou alfa mala za následok rýchle a trvalé významné (p < 0,0001) zníženie vylučovania uGAG DS s priemernou percentuálnou zmenou LS (SE) –60 % (6,6) v 4. týždni, ktoré sa udržalo na úrovni –61 % (6,4) v 48. týždni. Pacienti, ktorí prešli do obdobia pokračovania liečby do
132. týždňa, zaznamenali ďalšie zníženie uGAG DS.
Rast
Na začiatku skúšania malo všetkých 8 pacientov narušený rast. Priemerné (SD) z-skóre výšky v stoji sa zlepšilo z východiskovej hodnoty o +0,196 (0,30) v 48. týždni. Po liečbe vestronidázou alfa sa pozoroval štatisticky nevýznamný trend k zvýšeniu rýchlosti rastu z priemerného (SD) z-skóre –2,59 (1,49) na východiskovej návšteve na –0,392 (2,10) po východiskovej návšteve (p = 0,27).
Hepatomegália
Všetci pacienti s hepatomegáliou, ktorí boli vyšetrení ultrazvukom na východiskovej návšteve
(n = 3/8), mali pred ukončením skúšania zníženú veľkosť pečene na hodnotu v normálnom rozmedzí pre daný vek a pohlavie.
Mimoriadne okolnosti
Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.
Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi akékoľvek nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.
Farmakokinetika vestronidázy alfa bola vyhodnotená u celkom 23 pacientov s MPS VII, vrátane
19 pediatrických pacientov a 4 dospelých z 3 klinických skúšaní. Po opakovanom dávkovaní 4 mg/kg
každý druhý týždeň bola maximálna sérová koncentrácia (Cmax) 17,3 ± 9,6 µg/ml (stredná
hodnota ± štandardná odchýlka, rozsah: 4,7 až 35,7 µg/ml) a oblasť pod krivkou koncentrácia-čas od času nula po poslednú merateľnú koncentráciu (AUC0-t) bola 50,9 ± 32,2 µg*h/ml (stredná
hodnota ± štandardná odchýlka, rozsah: 17,4 do 153 µg*h/ml). Farmakokinetika vestronidázy alfa je pri opakovanom dávkovaní nezávislá od času. Obmedzené farmakokinetické údaje v rovnovážnom stave naznačujú pomerné zvýšenie expozície vestronidázy alfa nad rozsah dávky od 1 – 4 mg/kg každý druhý týždeň.
Distribúcia
Po opakovanom podávaní dávky 4 mg/kg každý druhý týždeň pacientom s MPS VII bola stredná hodnota ± štandardná odchýlka celkového objemu distribúcie (Vss) 0,26 ± 0,13 l/kg (rozsah:
0,10 až 0,60 l/kg). Biotransformácia
Vestronidáza alfa je rekombinantný ľudský enzým, a preto sa eliminuje proteolytickou degradáciou na malé peptidy a aminokyseliny.
Eliminácia
Po opakovanom podávaní dávky 4 mg/kg každý druhý týždeň pacientom s MPS VII bola stredná hodnota ± štandardná odchýlka celkového klírensu (CL) 0,079 ± 0,045 l/h/kg (rozsah:
0,038 až 0,20 l/h/kg); stredná hodnota ± štandardná odchýlka polčasu eliminácie (t1/2) bola 2,6 ± 0,6 hodín (rozsah: 0,9 až 3,6 hodín).
Exkrécia
Neboli vykonané žiadne štúdie exkrécie u ľudí. Neočakáva sa, že vestronidáza alfa sa bude vylučovať obličkami alebo stolicou.
Farmaceutické informácie - Mepsevii 5 ml/10 mg
dihydrát dihydrogénfosforečnanu sodného chlorid sodný
histidín polysorbát 20 voda na injekcie
3 roky
Po riedení
Chemická a fyzikálna stabilita použitia bola preukázaná po dobu maximálne 36 hodín pri uchovávaní v chladničke pri teplote 2 °C – 8 °C a potom maximálne 6 hodín pri izbovej teplote maximálne 25 °C.
Z hľadiska mikrobiologickej bezpečnosti treba zriedený liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, je za dobu skladovania pripraveného lieku a podmienky pred použitím zodpovedný používateľ, nemá však spravidla trvať dlhšie ako 36 hodín pri teplote 2 –8 °C, a potom 6 hodín pri izbovej teplote maximálne 25 °C.
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po zriedení lieku, pozri časť 6.3.
Bezfarebná sklenená liekovka (typ I) s gumovou zátkou s fluórovo-živicovou vrstvou a hliníkovým uzáverom s plastovým snímateľným vrchnákom.
Veľkosť balenia: 1 liekovka obsahujúca 5 ml koncentrát na infúzny roztok.
a iné zaobchádzanie s liekom
Každá liekovka lieku Mepsevii je určená iba na jednorazové použitie. Liek Mepsevii sa musí zriediť 9 mg/ml (0,9 %) roztokom chloridu sodného na injekciu aseptickou technikou podľa krokov uvedených nižšie. Zriedený infúzny roztok sa má podávať pacientom použitím nízkoproteínového infúzneho vaku a súpravy (môže sa použiť vak bez obsahu di(2-etylhexyl)ftalátu [DEHP]) a odporúča sa použitie infúznej súpravy vybavenej 0,2 μm zabudovaným nízkoproteínovým filtrom.
-
Stanovte počet liekoviek, ktoré majú byť zriedené, podľa skutočnej hmotnosti pacienta a odporúčanej dávky 4 mg/kg, pomocou nasledujúceho výpočtu (a-b):
-
celková dávka (mg) = hmotnosť pacienta (kg) × 4 mg/kg (odporúčaná dávka)
-
celkový počet liekoviek = celková dávka (mg) delená 10 mg/liekovku
-
-
Zaokrúhlite na najbližšiu celú liekovku a vyberte potrebné množstvo liekoviek (pozri tabuľku 2) z chladničky, aby sa zohriali na izbovú teplotu, maximálne na 25 °C. Liekovky nezohrievajte, nevkladajte do mikrovlnnej rúry, ani nimi netraste.
-
Objem (ml) vypočítanej dávky = celková dávka (mg) delená 2 mg/ml koncentrátu
-
-
Rozrieďte vypočítanú dávku v pomere 1:1 použitím rovnakého objemu roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu pre intravenóznu infúziu. Celkový infúzny objem je založený na celkovej dávke lieku Mepsevii a objeme (pozri tabuľku 2). Vyššie uvedenú vypočítanú dávku rozriedenú v pomere 1:1 roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) na injekciu treba pridať do nového prázdneho infúzneho vaku. Príprava roztoku sa má robiť pri izbovej teplote.
-
Pred vybratím lieku Mepsevii z liekovky, vizuálne skontrolujte každú liekovku, či neobsahuje čiastočky alebo nemá nežiaduce zafarbenie. Koncentrát na infúzny roztok Mepsevii má byť bezfarebný alebo bledožltý. Nepoužívajte, ak je roztok inej farby alebo obsahuje čiastočky.
-
Pomaly nasajte liek Mepsevii z potrebného počtu liekoviek a dávajte pozor, aby ste sa vyhli ich nadmernému trepaniu a prístupu vzduchu alebo speneniu. Treba použiť dostatočne veľkú ihlu (18 G), aby sa minimalizovala tvorba bublín v roztoku.
-
Pomaly pridajte liek Mepsevii do infúzneho vaku a dávajte pozor, aby ste sa vyhli trepaniu a zabezpečte kontakt tekutiny s tekutinou bez vytvorenia bublín alebo vírenia.
-
Jemne potraste infúznym vakom, aby sa liek Mepsevii riadne distribuoval. Roztokom netraste.
Tabuľka 2. Odporúčaná rýchlosť infúzie podľa hmotnosti pacienta na podávanie lieku Mepsevii pri odporúčanej dávke 4 mg/kg
Rozsah hmotnosti pacienta (kg) Celkové množstvo lieku Mepsevii - rozsah dávok(mg) Celkový objem lieku Mepsevii (zaokrú - hlený)(ml) Celkový počet liekoviek Mepsevii Celkový objem infúzie (podaný v priebehu4 hodín) (ml) Rýchlosť infúzie počas 1.hodiny (2,5 %)(ml/hod) Rýchlosť infúzie počas ďalších3 hodín(97,5 %/3)(ml/hod) 3,5 – 5,9 14 – 23,6 10 2 20 0,5 6,5 6 – 8,4 24 – 33,6 15 3 30 0,75 9,75 8,5 – 10,9 34 – 43,6 20 4 40 1 13 11 – 13,4 44 – 53,6 25 5 50 1,25 16,25 13,5 – 15,9 54 – 63,6 30 6 60 1,5 19,5 16 – 18,4 64 – 73,6 35 7 70 1,75 22,75 18,5 – 20,9 74 – 83,6 40 8 80 2 26 21 – 23,4 84 – 93,6 45 9 90 2,25 29,25 23,5 – 25,9 94 – 103,6 50 10 100 2,5 32,5 26 – 28,4 104 – 113,6 55 11 110 2,75 35,75 28,5 – 30,9 114 – 123,6 60 12 120 3 39 31 – 33,4 124 – 133,6 65 13 130 3,25 42,25 33,5 – 35,9 134 – 143,6 70 14 140 3,5 45,5 36 – 38,4 144 – 153,6 75 15 150 3,75 48,75 38,5 – 40,9 154 – 163,6 80 16 160 4 52 41 – 43,4 164 – 173,6 85 17 170 4,25 55,25 43,5 – 45,9 174 – 183,6 90 18 180 4,5 58,5 46 – 48,4 184 – 193,6 95 19 190 4,75 61,75 48,5 – 50,9 194 – 203,6 100 20 200 5 65 51 – 53,4 204 – 213,6 105 21 210 5,25 68,25 53,5 – 55,9 214 – 223,6 110 22 220 5,5 71,5 56 – 58,4 224 – 233,6 115 23 230 5,75 74,75 58,5 – 60,9 234 – 243,6 120 24 240 6 78 61 – 63,4 244 – 253,6 125 25 250 6,25 81,25 63,5 – 65,9 254 – 263,6 130 26 260 6,5 84,5 66 – 68,4 264 – 273,6 135 27 270 6,75 87,75 68,5 – 70,9 274 – 283,6 140 28 280 7 91 Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.