Ilaris 150 mg Prášok na injekčný roztok
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Interakcie s
Obmedzenia používania
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Ilaris 150 mg
Syndrómy periodickej horúčky
Ilaris je indikovaný na liečbu nasledujúcich autoinflamačných syndrómov periodickej horúčky
u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 2 roky a starších:
Periodické syndrómy asociované s kryopyrínom
Ilaris je indikovaný na liečbu periodických syndrómov asociovaných s kryopyrínom (cryopyrin-associated periodic syndromes, CAPS) vrátane:
-
Muckleovho-Wellsovho syndrómu (MWS),
-
multisystémovej zápalovej choroby novorodencov (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease, NOMID) / chronického neurologického, kožného a kĺbového syndrómu u detí (chronic infantile neurological, cutaneous, articular syndrome, CINCA),
-
ťažkých foriem familiárneho chladového autoinflamačného syndrómu (familial cold autoinflammatory syndrome, FCAS) / familiárnej chladovej urtikárie (familial cold urticaria, FCU), prejavujúcej sa príznakmi a prejavmi presahujúcimi kožný exantém typu urtikárie vyvolanej chladom.
Periodický syndróm asociovaný s receptorom pre faktor nekrotizujúci nádory (tumour necrosis factor receptor associated periodic syndrome, TRAPS)
Ilaris je indikovaný na liečbu periodického syndrómu asociovaného s receptorom pre faktor nekrotizujúci nádory (tumour necrosis factor, TNF) (TRAPS).
Syndróm hyperimunoglobulinémie D (hyperimmunoglobulin D syndrome, HIDS)/deficitu mevalonátkinázy (mevalonate kinase deficiency, MKD)
Ilaris je indikovaný na liečbu syndrómu hyperimunoglobulinémie D (HIDS)/deficitu mevalonátkinázy
(MKD).
Familiárna stredomorská horúčka (familial mediterranean fever, FMF)
Ilaris je indikovaný na liečbu familiárnej stredomorskej horúčky (FMF). Odporúča sa podávať Ilaris v kombinácii s kolchicínom, ak je to vhodné.
Ilaris je tiež indikovaný na liečbu:
Stillova choroba
Ilaris je indikovaný na liečbu aktívnej Stillovej choroby vrátane Stillovej choroby s nástupom ochorenia v dospelosti (adult-onset Still’s disease, AOSD) a systémovej juvenilnej idiopatickej artritídy (SJIA) u pacientov vo veku 2 rokov a starších, ktorí nedostatočne reagovali na predchádzajúcu liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID) a systémovými kortikosteroidmi. Ilaris sa môže podávať ako monoterapia alebo v kombinácii s metotrexátom.
Dnavá artritída
Ilaris je indikovaný na symptomatickú liečbu dospelých pacientov s častými záchvatmi dnavej artritídy (najmenej 3 záchvaty počas predošlých 12 mesiacov), u ktorých sú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a kolchicín kontraindikované, netolerované alebo nevyvolávajú primeranú odpoveď a u ktorých nie je vhodná opakovaná liečba kortikosteroidmi (pozri časť 5.1).
Pri CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovej chorobe liečbu začne a vedie odborný lekár so
skúsenosťami v diagnostike a liečbe príslušnej indikácie.
Pri dnavej artritíde je potrebné, aby mal lekár skúsenosti s používaním biologických liekov a Ilaris má
podávať zdravotnícky pracovník.
Dávkovanie
CAPS: Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 2 rokov a staršie
Odporúčaná začiatočná dávka kanakinumabu u pacientov s CAPS je:
Dospelí, dospievajúci a deti vo veku ≥ 4 roky:
-
150 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg
-
2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 15 kg a ≤ 40 kg
-
4 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 7,5 kg a < 15 kg
Deti vo veku 2 až < 4 roky:
-
4 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 7,5 kg
Podáva sa každých osem týždňov ako jednorazová dávka subkutánnou injekciou.
Ak sa u pacientov so začiatočnou dávkou 150 mg alebo 2 mg/kg nedosiahne uspokojivá klinická odpoveď (vymiznutie exantému a iných generalizovaných symptómov zápalu) 7 dní po začatí liečby, možno zvážiť druhú dávku kanakinumabu – 150 mg alebo 2 mg/kg. Ak sa následne dosiahne úplná odpoveď na liečbu, je potrebné dodržiavať zintenzívnený režim dávkovania 300 mg alebo 4 mg/kg každých 8 týždňov. Ak sa uspokojivá klinická odpoveď nedosiahne 7 dní po tejto zvýšenej dávke,
možno zvážiť tretiu dávku kanakinumabu 300 mg alebo 4 mg/kg. Ak sa následne dosiahne úplná odpoveď na liečbu, na základe individuálneho klinického posúdenia sa zváži dodržiavanie zintenzívneného režimu dávkovania 600 mg alebo 8 mg/kg každých 8 týždňov.
Ak sa u pacientov so začiatočnou dávkou 4 mg/kg nedosiahne uspokojivá klinická odpoveď 7 dní po začatí liečby, môže sa zvážiť druhá dávka kanakinumabu 4 mg/kg. Ak sa následne dosiahne úplná odpoveď na liečbu, na základe individuálneho klinického posúdenia sa zváži dodržiavanie zintenzívneného režimu dávkovania 8 mg/kg každých 8 týždňov.
Klinické skúsenosti s dávkovaním v intervaloch kratších ako 4 týždne alebo s dávkami vyššími ako
600 mg alebo 8 mg/kg sú obmedzené.
CAPS u dospelých a detí vo veku ≥ 4 roky
≥ 15 kg 150 mg alebo 2 mg/kg Uspokojivá klinická Áno Nie Udržiavacia dávka: 150 mg alebo 2 mg/kg každých 8 týždňov Možno zvážiť ďalšiu dávku 150 mg alebo 2 mg/kg Áno Udržiavacia dávka: 4 mg/kg každých 8 týždňov odpoveď po 7 dňoch? Uspokojivá klinická odpoveď po Nie Možno zvážiť ďalšiu dávku 300 mg alebo 4 mg/kg Áno Udržiavacia dávka: 300 mg alebo 4 mg/kg každých 8 týždňov 7 dňoch?CAPS u detí vo veku 2-< 4 roky alebo
detí vo veku ≥ 4 roky ≥ 7,5 kg a < 15 kg
4 mg/kg Uspokojivá klinická Nie| Možno zvážiť ďalšiudávku 4 mg/kg | |
| Ak je po 7 dňoch úplná odpoveď na liečbu, udržiavacia dávka:8 mg/kg každých8 týždňov | |
TRAPS, HIDS/MKD a FMF: Dospelí, dospievajúci a deti vo veku 2 roky a staršie
Odporúčaná začiatočná dávka kanakinumabu u pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF je:
-
150 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg
-
2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 7,5 kg a ≤ 40 kg
Podáva sa každé štyri týždne ako jednorazová dávka subkutánnou injekciou.
Ak sa nedosiahne uspokojivá klinická odpoveď 7 dní od začatia liečby, možno zvážiť druhú dávku kanakinumabu 150 mg alebo 2 mg/kg. Ak sa následne dosiahne úplná odpoveď na liečbu, je potrebné dodržiavať zintenzívnený režim dávkovania 300 mg (alebo 4 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) každé 4 týždne.
U pacientov bez klinického zlepšenia sa odporúča, aby ošetrujúci lekár prehodnotil pokračovanie liečby kanakinumabom.
TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg
150 mg Uspokojivá klinická Áno Udržiavacia dávka: 150 mg každé 4 týždne Nie odpoveď po 7 dňoch?TRAPS, HIDS/MKD a FMF u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 7,5 kg a ≤ 40 kg
2 mg/kg Uspokojivá klinická ÁnoUdržiavacia
dávka 2 mg/kg
každé 4 týždne
| Možno zvážiť ďalšiu dávku 150 mg | ||
| Ak sa dosiahne úplná odpoveď na liečbu, udržiavacia dávka: 300 mg každé 4 týždne | ||
Ak sa dosiahne úplná odpoveď na liečbu, udržiavacia dávka:
4 mg/kg každé 4 týždne
Stillova choroba (SJIA a AOSD)
Odporúčaná dávka kanakinumabu u pacientov so Stillovou chorobou s telesnou hmotnosťou ≥ 7,5 kg je 4 mg/kg (maximálne 300 mg) podávaná subkutánnou injekciou každé štyri týždne. U pacientov bez klinického zlepšenia sa odporúča, aby ošetrujúci lekár prehodnotil pokračovanie v liečbe kanakinumabom.
Dnavá artritída
Je potrebné začať alebo optimalizovať úpravu hyperurikémie náležitou liečbou na zníženie urátu (urate lowering therapy, ULT). Kanakinumab je potrebné používať ako liečbu podľa potreby na liečenie záchvatov dnavej artritídy.
Odporúčaná dávka kanakinumabu u dospelých pacientov s dnavou artritídou je 150 mg podávaných subkutánne ako jednorazová dávka počas záchvatu. Na dosiahnutie maximálneho účinku sa odporúča podávanie kanakinumabu čo najskôr po prepuknutí záchvatu dnavej artritídy.
Pacientom, ktorí nereagujú na iniciálnu liečbu, sa neodporúča podávať kanakinumab opakovane .
U pacientov s odpoveďou, u ktorých je potrebná opakovaná liečba, je potrebný interval pred podaním
ďalšej dávky kanakinumabu najmenej 12 týždňov (pozri časť 5.2).
Vynechané dávky
Ak sa vynechá injekcia u pacientov s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF alebo Stillovou chorobou (AOSD alebo SJIA), má sa podať čo najskôr bez čakania na nasledujúcu plánovanú dávku.
Nasledujúce dávky sa majú podať v odporúčaných intervaloch.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Bezpečnosť a účinnosť kanakinumbu u pacientov s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 4.8, 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
SJIA
Bezpečnosť a účinnosť kanakinumabu u pacientov so SJIA vo veku menej ako 2 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Dnavá artritída
Použitie kanakinumabu sa netýka pediatrickej populácie pre indikáciu dnavá artritída.
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky.
Porucha funkcie pečene
Kanakinumab sa nesledoval u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nie je možné uviesť odporúčania na dávkovanie.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Klinické skúsenosti
u takých pacientov sú však obmedzené.
Karta pacienta
Všetci predpisujúci lekári sa musia oboznámiť so súhrnom charakteristických vlastností lieku
a informovať pacientov/opatrovateľov o karte pacienta a vysvetliť, čo robiť, ak sa u nich vyskytne akýkoľvek príznak infekcie, alebo syndróm aktivácie makrofágov (MAS), alebo v prípade vakcinácie pred liečbou. Lekár poskytne kartu pacienta každému pacientovi/opatrovateľovi.
Spôsob podávania
Na subkutánne použitie.
Nasledujúce miesta sú vhodné na podanie injekcie: horná časť stehna, brucho, horná časť ramena alebo sedacie svaly. Odporúča sa zvoliť pri každom podaní injekcie iné miesto vpichu, aby sa zabránilo bolesti. Je nutné vyhnúť sa poranenej koži a miestam, v ktorých sú podliatiny alebo ktoré sú pokryté exantémom. Je nutné vyhnúť sa podaniu injekcie do tkaniva jazvy, pretože to môže mať za následok nedostatočnú expozíciu kanakinumabu.
Injekčná liekovka
Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie u jedného pacienta, a to na jednu dávku.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillova choroba (AOSD a SJIA)
Po náležitom zaškolení o správnej injekčnej technike si môžu kanakinumab podávať pacienti alebo im ho môžu podávať ich opatrovatelia, ak lekár rozhodne, že je to vhodné, a keď ich lekár podľa potreby bude ďalej sledovať (pozri časť 6.6).
Pokyny na podanie lieku, pozri časť 6.6.
Naplnené pero
Pero sa nesmie pretrepávať.
Každé naplnené pero je určené na jednorazové použitie u jedného pacienta, a to na jednu dávku.
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillova choroba (AOSD a SJIA)
Po náležitom zaškolení o správnej injekčnej technike si môžu dospelí a dospievajúci pacienti vo veku od 12 rokov a s hmotnosťou nad 40 kg podávať kanakinumab alebo im ho môžu podávať ich opatrovatelia, ak lekár rozhodne, že je to vhodné, a keď ich lekár podľa potreby bude ďalej sledovať. Dospievajúci pacienti môžu pri podávaní injekcie vyžadovať dohľad dospelého opatrovateľa (pozri časť 6.6).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Aktívne, závažné infekcie (pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Infekcie
Kanakinumab sa spája so zvýšenou incidenciou závažných infekcií. U pacientov jenevyhnutné dôsledne sledovať príznaky a prejavy infekcií počas liečby kanakinumabom a po nej (pozri časť 4.8). Je potrebné, aby lekári boli opatrní pri podávaní kanakinumabu pacientom s infekciami, opakovanými infekciami v anamnéze alebo základnými ochoreniami, ktoré ich môžu predisponovať na infekcie.
Liečba CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a Stillovej choroby (SJIA a AOSD)
Liečba kanakinumabom sa nesmie začať alebo pokračovať u pacientov počas aktívnej infekcie, ktorá vyžaduje zásah lekára.
Liečba dnavej artritídy
Kanakinumab sa nesmie podávať počas aktívnej infekcie.
Súbežné použitie kanakinumabu s inhibítormi faktora nekrotizujúceho nádory (TNF) sa neodporúča, pretože to môže zvyšovať riziko závažných infekcií (pozri časť 4.5).
Počas liečby kanakinumabom boli hlásené ojedinelé prípady neobvyklých alebo oportúnnych infekcií (vrátane aspergilózy, atypických mykobakteriálnych infekcií, herpes zoster). Príčinný vzťah medzi kanakinumabom a týmito udalosťami nemožno vylúčiť.
Skríning tuberkulózy
Asi u 12 % pacientov s CAPS testovaných v klinických skúšaniach kožným testom PPD (purifikovaným proteínovým derivátom) bol výsledok ďalšieho testovania počas liečby kanakinumabom pozitívny bez klinických dôkazov latentnej alebo aktívnej infekcie tuberkulózou.
Nie je známe, či používanie inhibítorov interleukínu-1 (IL-1), ako je kanakinumab, zvyšuje riziko reaktivácie tuberkulózy. Pred začatím liečby sa u všetkých pacientov musí vyšetriť prítomnosť aktívnej a latentnej infekcie tuberkulózou. Najmä u dospelých pacientov sa odporúča, aby toto vyšetrenie zahŕňalo podrobnú anamnézu. Príslušné skríningové testy (napr. tuberkulínový kožný test, stanovenie uvoľňovania interferónu gama alebo röntgen hrudníka) sa odporúčajú vykonať u všetkých pacientov (môžu platiť národné odporúčania). U pacientov sa musia dôsledne sledovať príznaky
a prejavy tuberkulózy počas liečby kanakinumabom a po nej. Všetkých pacientov treba poučiť, aby sa poradili s lekárom, ak sa počas liečby kanakinumabom vyskytnú príznaky a prejavy svedčiace
o tuberkulóze (napr. pretrvávajúci kašeľ, úbytok telesnej hmotnosti, subfebrilná teplota). V prípade zmeny z negatívneho na pozitívny test PPD, najmä u pacientov s vysokým rizikom, je možné zvážiť alternatívne spôsoby skríningu na infekciu tuberkulózou.
Neutropénia a leukopénia
Neutropénia (absolútny počet neutrofilov [absolute neutrophil count, ANC] < 1,5 x 109/l) a leukopénia sa pozorovali pri liekoch, ktoré inhibujú IL-1, vrátane kanakinumabu. Liečba kanakinumabom sa nemá začať u pacientov s neutropéniou alebo leukopéniou. Odporúča sa stanoviť počet bielych krviniek (white blood cell, WBC) vrátane počtu neutrofilov pred začatím liečby a znovu po 1 až
2 mesiacoch. Pri chronickej alebo opakovanej liečbe sa odporúča stanoviť počet WBC tiež pravidelne počas liečby. Ak sa u pacienta objaví neutropénia alebo leukopénia, počet WBC je potrebné dôsledne sledovať a zvážiť ukončenie liečby.
Malignity
U pacientov liečených kanakinumabom boli hlásené prípady malignít. Riziko vzniku malignít pri
liečbe anti-interleukínom (IL)-1 nie je známe. Reakcie z precitlivenosti
Pri liečbe kanakinumabom boli hlásené reakcie z precitlivenosti. Závažnosť väčšiny týchto udalostí bola mierna. Počas klinického vývoja kanakinumabu u viac ako 2 600 pacientov neboli hlásené žiadne anafylaktoidné alebo anafylaktické reakcie spôsobené liečbou kanakinumabom. Avšak riziko závažných reakcií z precitlivenosti, ktoré nie je neobvyklé pri injekčne podávaných proteínoch, nemožno vylúčiť (pozri časť 4.3).
Funkcia pečene
V klinických skúšaniach sa zaznamenali prechodné a asymptomatické prípady zvýšenia hladín
aminotransferáz alebo bilirubínu v sére (pozri časť 4.8). Vakcinácie
Nie sú dostupné údaje o riziku sekundárneho prenosu infekcie živými (oslabenými) vakcínami
u pacientov, ktorí dostávajú kanakinumab. Preto sa živé vakcíny nesmú podávať súčasne
s kanakinumabom, pokiaľ prínos nie je jednoznačne väčší ako riziká (pozri časť 4.5).
Odporúča sa, aby dospelí a pediatrickí pacienti dostali pred začatím liečby kanakinumabom podľa potreby všetky vakcinácie, vrátane pneumokokovej vakcíny a inaktivovanej chrípkovej vakcíny (pozri časť 4.5).
Mutácia génu NLRP3 u pacientov s CAPS
Klinické skúsenosti u pacientov s CAPS bez potvrdenej mutácie génu NLRP3 sú obmedzené. Syndróm aktivácie makrofágov u pacientov so Stillovou chorobou (SJIA a AOSD)
Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) je známa, život ohrozujúca porucha, ktorá sa môže vyvinúť
u pacientov s reumatickými chorobami, najmä so Stillovou chorobou. Pri výskyte alebo podozrení na MAS je potrebné začať čo najskôr s hodnotením stavu a liečbou. Je potrebná pozornosť lekárov pri prejavoch infekcie alebo zhoršení Stillovej choroby, pretože sú to známe spúšťače MAS. Na základe skúseností z klinických skúšaní sa nezdá, že by kanakinumab zvyšoval incidenciu MAS u pacientov so Stillovou chorobou, ale definitívny záver nie je možné urobiť.
Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)
U pacientov liečených liekom Ilaris, hlavne u pacientov so systémovou juvenilnou idiopatickou
artritídou (SJIA), bola zriedkavo hlásená lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi
(DRESS). U pacientov s DRESS môže byť potrebná hospitalizácia, pretože tento stav môže byť smrteľný. Ak sú prítomné prejavy a príznaky DRESS a nie je možné stanoviť alternatívnu etiológiu, liek Ilaris sa nesmie opätovne podávať a má sa zvážiť iná liečba.
Obsah polysorbátu 80
Tento liek obsahuje 0,4 mg polysorbátu 80 v každom 1 ml injekčného roztoku. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie. Pacient/opatrovateľ musí byť poučený, aby oznámil lekárovi, ak má alebo ak dieťa opatrovateľa má nejaké známe alergie.
Interakcie medzi kanakinumabom a inými liekmi sa nesledovali vo formálnych štúdiách.
Zvýšená incidencia závažných infekcií bola spojená s podávaním iného blokátora IL-1 v kombinácii s inhibítormi TNF. Použitie kanakinumabu s inhibítormi TNF sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť riziko závažných infekcií.
Expresiu pečeňových enzýmov CYP450 môžu potlačiť cytokíny, ktoré stimulujú chronický zápal, napr. interleukín-1 beta (IL-1 beta). Expresia CYP450 sa preto môže zvrátiť, keď sa začne účinná liečba inhibítormi cytokínov, napr. kanakinumabom. Je to klinicky významné pri substrátoch CYP450 s úzkym terapeutickým indexom, ktorých dávka sa individuálne upravuje. Pri začatí liečby kanakinumabom u pacientov, ktorí dostávajú liek tohto typu, sa odporúča sledovať účinok liečby alebo koncentráciu liečiva a individuálna dávka lieku sa podľa potreby upraví.
Nie sú dostupné údaje ani o účinkoch vakcinácie živou vakcínou, ani o sekundárnom prenose infekcie živými vakcínami u pacientov, ktorí dostávajú kanakinumab. Preto sa živé vakcínynesmú podávať súčasne s kanakinumabom, pokiaľ prínos nie je jednoznačne väčší ako riziká. V prípade, ak je po začatí liečby kanakinumabom vakcinácia živými vakcínami potrebná, odporúča sa počkať aspoň
3 mesiace po poslednej injekcii kanakinumabu a pred ďalšou injekciou (pozri časť 4.4).
Výsledky štúdie so zdravými dospelými ukázali, že jednorazová dávka 300 mg kanakinumabu neovplyvnila vyvolanie a trvanie protilátkovej odpovede po podaní vakcíny proti chrípke alebo vakcíny proti meningokokom založenej na glykozylovaných proteínoch.
Výsledky otvorenej štúdie trvajúcej 56 týždňov u pacientov s CAPS vo veku 4 rokov a mladších ukázali, že u všetkých pacientov, ktorí dostali neživú vakcínu štandardne používanú u detí, sa vyvinuli ochranné hladiny protilátok.
Ženy vo fertilnom veku / Antikoncepcia u mužov a žien
U žien vo fertilnom veku sa odporúča používanie účinnej antikoncepcie počas liečby kanakinumabom a počas 3 mesiacov od poslednej dávky.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití kanakinumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Riziko pre plod/matku nie je známe. Preto sa odporúča, aby ženy, ktoré sú tehotné alebo chcú otehotnieť, boli liečené len po dôkladnom zhodnotení prínosu a rizika liečby.
Štúdie na zvieratách naznačujú, že kanakinumab prechádza placentou a je preukázateľný v plode. Nie sú k dispozícii žiadne údaje u ľudí, ale keďže je kanakinumab imunoglobulín triedy G (IgG1), predpokladá sa transplacentárny prenos u žien. Klinický dopad tohto zistenia nie je známy. Podávanie živých vakcín novorodencom, vystaveným kanakinumabu v maternici sa však neodporúča 16 týždňov
od podania poslednej dávky kanakinumabu matke pred pôrodom. Preto sa odporúča poučiť ženy, ktoré dostali kanakinumab počas gravidity, aby o tom informovali detského lekára pred akoukoľvek vakcináciou ich novorodenca.
Dojčenie
Nie je známe, či sa kanakinumab vylučuje do ľudského mlieka. Preto sa odporúča urobiť rozhodnutie, či dojčiť počas liečby kanakinumabomlen po dôkladnom zhodnotení prínosu a rizika liečby.
Štúdie na zvieratách ukázali, že myšacia protilátka proti myšaciemu IL-1 beta nemala nežiaduce účinky na vývoj dojčených myšacích mláďat a že táto protilátka sa na ne preniesla (pozri časť 5.3).
Fertilita
Formálne štúdie možného účinku kanakinumabu na ľudskú plodnosť sa nevykonali. Kanakinumab nemal účinok na parametre plodnosti u samcov opíc kozmáčov (C. jacchus). Myšacia protilátka proti myšaciemu IL-1 beta nemala nežiaduce účinky na plodnosť samcov ani samíc myši (pozri časť 5.3).
Ilaris má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Liečba Ilarisom môže vyvolať závraty/vertigo alebo asténiu (pozri časť 4.8). Je potrebné, aby pacienti, u ktorých sa počas liečby Ilarisom vyskytnú takéto symptómy, počkali do ich úplného vymiznutiapred vykonaním úloh, ktoré si vyžadujú úsudok alebo motorické zručnosti.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšími nežiaducimi reakciami boli infekcie predovšetkým horného dýchacieho traktu. Pri dlhodobejšej liečbe sa nezaznamenal žiadny vplyv na typ ani frekvenciu nežiaducich reakcií.
U pacientov liečených kanakinumabom boli hlásené reakcie z precitlivenosti (pozri časti 4.3 a 4.4). U pacientov liečených kanakinumabom boli hlásené oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa tried orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa kategórie frekvencie, najčastejšie ako prvé. Kategórie frekvencie sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1 Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií| Trieda orgánovýchsystémov MedDRA | Indikácie:CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnavá artritída |
| Infekcie a nákazy | |
| Veľmi časté | Infekcie dýchacích ciest (vrátane pneumónie, bronchitídy, chrípky, vírusovej infekcie, sínusitídy, rinitídy, faryngitídy, tonzilitídy, nazofaryngitídy, infekcie horných dýchacích ciest)Infekcia ucha Celulitída GastroenteritídaInfekcia močových ciest |
| Časté | Vulvovaginálna kandidóza |
| Poruchy nervového systému | |
| Časté | Závraty/vertigo |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
| Veľmi časté | Bolesť hornej časti brucha 1 |
| Menej časté | Gastroezofágová refluxná choroba 2 |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
| Veľmi časté | Reakcia v mieste vpichu |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva | |
| Veľmi časté | Artralgia 1 |
| Časté | Bolesť svalov a kostí 1Bolesť chrbta 2 |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
| Časté | Únava/asténia 2 |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
| Veľmi časté | Zníženie obličkového klírensu kreatinínu 1,3Proteinúria 1,4Leukopénia 1,5 |
| Časté | Neutropénia 5 |
| Menej časté | Pokles počtu trombocytov 5 |
| 1 Pri SJIA2 Pri dnavej artritíde3 Založené na odhadovanom klírense kreatinínu, väčšinou prechodné4 Väčšinu predstavovali prechodné stopy až 1+ pozitivita bielkovín v moči, stanovené indikátorovým papierikom5 Pozri ďalšie informácie nižšie | |
Stillova choroba (SJIA a AOSD)
Združená analýza SJIA a AOSD
Celkovo 445 pacientov so SJIA vo veku 2 až < 20 rokov dostávalo kanakinumab v klinických
skúšaniach, z toho bolo 321 pacientov vo veku 2 až < 12 rokov, 88 pacientov vo veku 12 až
< 16 rokov a 36 pacientov vo veku 16 až < 20 rokov. Združená analýza bezpečnosti u všetkých pacientov so SJIA ukázala, že v podskupine mladých dospelých pacientov so SJIA vo veku 16 až
< 20 rokov bol profil bezpečnosti kanakinumabu zhodný s tým, ktorý sa pozoroval u pacientov so
SJIA mladších ako 16 rokov. Profil bezpečnosti kanakinumabu u pacientov s AOSD
v randomizovanom, dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom skúšaní (GDE01T) u 36 dospelých pacientov (vo veku 22 až 70 rokov) bol podobný ako pozorovaný profil bezpečnosti u pacientov so SJIA.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Dlhodobé údaje a laboratórne abnormality u pacientov s CAPS
Počas klinických skúšaní kanakinumabu u pacientov s CAPS sa priemerné hodnoty hemoglobínu
zvýšili a hodnoty leukocytov, neutrofilov a trombocytov znížili.
Zvýšenie hladín aminotransferáz sa u pacientov s CAPS pozorovalo zriedkavo.
U pacientov s CAPS liečených kanakinumabom sa pozorovali asymptomatické a mierne zvýšenia
bilirubínu v sére, bez súčasného zvýšenia aminotransferáz.
V dlhodobých, otvorených klinických skúšaniach so zvyšovaním dávky boli ako udalosti častejšie hlásené infekcie (gastroenteritída, infekcia dýchacieho traktu, infekcia horného dýchacieho traktu), vracanie a závraty v skupine s dávkou 600 mg alebo 8 mg/kg ako v skupinách s inými dávkami.
Laboratórne abnormality u pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF Neutrofily
Hoci sa zníženie počtu neutrofilov ≥ stupňa 2 vyskytlo u 6,5 % pacientov (časté) a zníženie stupňa 1 sa vyskytlo u 9,5 % pacientov, zníženie je všeobecne prechodné a infekcia spojená s neutropéniou nebola identifikovaná ako nežiaduca reakcia.
Trombocyty
Hoci sa zníženie počtu trombocytov (≥ stupňa 2) vyskytlo u 0,6 % pacientov, krvácanie nebolo identifikované ako nežiaduca reakcia. Mierne a prechodné zníženie trombocytov stupňa 1 sa vyskytlo u 15,9 % pacientov bez akýchkoľvek súvisiacich krvácavých nežiaducich príhod.
Laboratórne abnormality u pacientov so SJIA Hematológia
V celkovom programe SJIA bol prechodný pokles počtu bielych krviniek (WBC) ≤ 0,8 x LLN hlásený u 33 pacientov (16,5 %).
V celkovom programe SJIA bol prechodný pokles absolútneho počtu neutrofilov (ANC) na menej ako
1 x 109/l hlásený u 12 pacientov (6,0 %).
V celkovom programe SJIA sa prechodný pokles trombocytov (< LLN) pozoroval u 19 pacientov (9,5 %).
ALT/AST
V celkovom programe SJIA boli vysoké hodnoty ALT a/alebo AST > 3 x hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) hlásené u 19 pacientov (9,5 %).
Laboratórne abnormality u pacientov s dnavou artritídou Hematológia
Znížený počet leukocytov (white blood cell counts, WBC) ≤ 0,8 x dolná hranica normálu (lower limit of normal, LLN) bol hlásený u 6,7 % pacientov liečených kanakinumabom v porovnaní s 1,4 % pacientov liečených triamcinolónacetonidom. V porovnávacích klinických skúšaniach bol u 2 % pacientov hlásený pokles absolútneho počtu neutrofilov (ANC) na menej ako 1 x 109/l. Pozorovali sa aj ojedinelé prípady ANC < 0,5 x 109/l (pozri časť 4.4).
V klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom sa u pacientov s dnavou artritídou pozorovalo mierne (< LLN a > 75 x 109/l) a prechodné zníženie počtu trombocytov s vyššou incidenciou (12,7 %) pri kanakinumabe oproti komparátoru (7,7 %).
Kyselina močová
V porovnávacích klinických skúšaniach pri dnavej artritíde sa po liečbe kanakinumabom pozorovalo zvýšenie koncentrácie kyseliny močovej (0,7 mg/dl po 12 týždňoch a 0,5 mg/dl po 24 týždňoch). V inom klinickom skúšaní sa nepozorovalo zvýšenie kyseliny močovej u pacientov, ktorí začínali ULT.
Zvýšenie kyseliny močovej sa nepozorovalo v klinických skúšaniach u populácií bez dnavej artritídy (pozri časť 5.1).
ALT/AST
Zvýšenie priemeru o 3,0 U/l a mediánu o 2,0 U/l pri alanínaminotransferáze (ALT) a o 2,7 U/l
a o 2,0 U/l pri aspartátaminotransferáze (AST) sa pozorovalo oproti východiskovým hodnotám do konca klinického skúšania v skupinách liečených kanakinumabom oproti skupinám liečeným triamcinolónacetonidom, avšak incidencia klinicky významných zmien (≥ 3 x horná hranica normálu) bola vyššia u pacientov liečených triamcinolónacetonidom (2,5 % pri AST aj ALT) v porovnaní s pacientmi liečenými kanakinumabom (1,6 % pri ALT a 0,8 % pri AST).
Triacylglyceroly
V klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom pri dnavej artritíde sa triacylglyceroly zvýšili v priemere o 33,5 mg/dl u pacientov liečených kanakinumabom v porovnaní s miernym poklesom o -3,1 mg/dl pri triamcinolónacetonide. Incidencia pacientov so zvýšením triacylglycerolov
> 5 x horná hranica normálu (ULN) bola 2,4 % pri kanakinumabe a 0,7 % pri triamcinolónacetonide.
Klinická významnosť tohto pozorovania nie je známa.
Dlhodobé údaje z observačnej štúdie
Celkovo 243 pacientov s CAPS (85 pediatrických pacientov vo veku ≥ 2 až ≤ 17 rokov a
158 dospelých pacientov vo veku ≥ 18 rokov) bolo liečených kanakinumabom v bežnej klinickej praxi v rámci dlhodobej registrovej štúdie (priemerná expozícia kanakinumabu 3,8 rokov). Profil bezpečnosti kanakinumabu, ktorý sa pozoroval po dlhodobej liečbe za týchto podmienok, sa zhodoval s tým, ktorý sa pozoroval v intervenčných štúdiách u pacientov s CAPS.
Pediatrická populácia
V intervenčných štúdiách bolo 80 pediatrických pacientov s CAPS (vo veku 2–17 rokov), ktorí dostávali kanakinumab. Celkovo sa nevyskytli žiadne klinicky významné rozdiely v profiloch bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientov v porovnaní s celkovou populáciou s CAPS (tvorenou dospelými aj pediatrickými pacientmi, N=211), vrátane celkovej frekvencie a závažnosti epizód infekcií. Infekcie horného dýchacieho traktu boli najčastejšie hlásenými udalosťami infekcií.
Okrem toho sa 6 pediatrických pacientov mladších ako 2 roky vyhodnotilo v malej, otvorenej klinickej
štúdii. Ukázalo sa, že profil bezpečnosti kanakinumabu je podobný ako u pacientov vo veku 2 rokov a starších.
V 16-týždňovej štúdii bolo 102 pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF (vo veku 2–17 rokov), ktorí dostávali kanakinumab. Celkovo sa nevyskytli žiadne klinicky významné rozdiely v profiloch bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientov v porovnaní s celkovou populáciou.
Staršia populácia
V profile bezpečnosti pozorovanom u pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je významný rozdiel.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Zaznamenané skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. V počiatočných klinických skúšaniach dostali pacienti a zdraví dobrovoľníci intravenózne alebo subkutánne podané dávky až 10 mg/kg bez preukázanej akútnej toxicity.
V prípade predávkovania sa odporúča u pacienta sledovať akékoľvek príznaky a prejavy nežiaducich
reakcií a okamžite začať náležitú symptomatickú liečbu.
Farmakologické vlastnosti - Ilaris 150 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC08 Mechanizmus účinku
Kanakinumab je ľudská monoklonálna protilátka proti ľudskému interleukínu-1 beta (IL-1 beta) izotypu IgG1/κ. Kanakinumab sa s vysokou afinitou viaže špecificky na ľudský IL-1 beta a neutralizuje biologickú aktivitu ľudského IL-1 beta blokovaním jeho interakcie s receptormi IL-1, čím bráni aktivácii génu vyvolanej IL-1 beta a tvorbe zápalových mediátorov.
Farmakodynamické účinky
CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF
V klinických štúdiách pacienti s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD a FMF, ktorí majú nekontrolovanú nadmernú tvorbu IL-1 beta, vykazujú rýchlu a pretrvávajúcu odpoveď na liečbu kanakinumabom, t.j. laboratórne parametre, ako vysoké hladiny C-reaktívneho proteínu (CRP) a sérového amyloidu A (SAA), vysoký počet neutrofilov a trombocytov a leukocytóza, sa rýchlo vrátili na normálne hodnoty.
Stillova choroba (SJIA a AOSD)
Stillova choroba s nástupom ochorenia v dospelosti (AOSD) a systémová juvenilná idiopatická artritída sú závažné autoinflamačné choroby spôsobené vrodenou imunitou a sprostredkovaná prozápalovými cytokínmi, z ktorých kľúčový je IL-1-beta.
Časté príznaky SJIA a AOSD sú horúčka, exantém, hepatosplenomegália, lymfadenopatia, polyserozitída a artritída. Liečba kanakinumabom spôsobila rýchle a pretrvávajúce zmiernenie kĺbových aj systémových príznakov SJIA s významným poklesom počtu zapálených kĺbov, rýchlym odznením horúčky a znížením reaktantov akútnej fázy u väčšiny pacientov (pozri časť Klinická účinnosť a bezpečnosť).
Dnavá artritída
Záchvat dnavej artritídy je spôsobený kryštálmi urátu (monohydrát mononátriumurátu) v kĺbe a v okolitých tkanivách, čo spúšťa tvorbu IL-1 beta rezidentnými makrofágmi prostredníctvom
„inflamazómového komplexu NALP3“. Aktivácia makrofágov a súčasná nadmerná tvorba IL-1 beta vyvolávajú akútnu bolestivú zápalovú reakciu. Iné aktivátory vrodeného imunitného systému, ako sú endogénne agonisty „toll-like“ receptorov, môžu prispieť k transkripčnej aktivácii génu IL-1 beta a vyvolať záchvat dnavej artritídy. Po liečbe kanakinumabom rýchlo poklesli zápalové markery CRP alebo SAA a ustúpili prejavy akútneho zápalu (napr. bolesť, opuch, sčervenanie) v postihnutom kĺbe.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
CAPS
Účinnosť a bezpečnosť kanakinumabu sa preukázali celkovo u 211 dospelých a pediatrických
pacientov s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia a rôznymi fenotypmi CAPS (vrátane FCAS/FCU,
MWS a NOMID/CINCA). Do hlavnej štúdie boli zaradení len pacienti s potvrdenou mutáciou NLRP3.
V štúdii fázy I/II mala liečba kanakinumabom rýchly nástup účinku, s vymiznutím alebo klinicky významným zlepšením symptómov do jedného dňa po podaní. Laboratórne parametre, ako vysoké hladiny CRP a SAA, vysoký počet neutrofilov a trombocytov, sa normalizovali rýchlo, počas niekoľkých dní po injekcii kanakinumabu.
Hlavná štúdia pozostávala zo 48-týždňovej multicentrickej štúdie zloženej z troch častí, t.j. 8-týždňového otvoreného obdobia (časť I), 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného a placebom kontrolovaného obdobia vysadenia lieku (časť II), po ktorom nasledovalo 16-týždňové otvorené obdobie (časť III). Cieľom tejto štúdie bolo hodnotenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu (150 mg alebo 2 mg/kg každých 8 týždňov) u pacientov s CAPS.
-
Časť I: Úplná klinická odpoveď a odpoveď biomarkerov na kanakinumab (definovaná ako
súhrn celkového hodnotenia autoinflamačného a kožného ochorenia lekárom ≤ minimálne
a hodnôt CRP alebo SAA < 10 mg/l) sa pozorovala u 97 % pacientov a objavila sa do 7 dní od začatia liečby. V klinickom hodnotení aktivity autoinflamačného ochorenia lekárom sa pozorovali významné zlepšenia: pri celkovom hodnotení aktivity autoinflamačného ochorenia, hodnotení kožného ochorenia (kožný exantém typu urtikárie), artralgie, myalgie, bolesti hlavy/migrény, konjunktivitídy, únavy/pocitu nepohody, hodnotení iných súvisiacich symptómov a hodnotení symptómov pacientom.
-
Časť II: V období vysadenia lieku počas hlavnej štúdie bol primárny koncový parameter definovaný ako podiel pacientov s relapsom/vzplanutím ochorenia: žiadny (0 %) z pacientov randomizovaných do skupiny kanakinumabu nemal vzplanutie ochorenia, v porovnaní s 81 % pacientov randomizovaných do skupiny placeba.
-
Časť III: Pacienti, ktorí v časti II dostávali placebo a u ktorých došlo k vzplanutiu ochorenia, po zaradení do otvorenej extenzie štúdie kanakinumabu opäť dosiahli a udržali si klinickú
a sérologickú odpoveď.
Tabuľka 2 Tabuľkové zhrnutie účinnosti v klinickom skúšaní fázy III, hlavné obdobie vysadenia lieku kontrolované placebom (časť II)| Klinické skúšanie fázy III, hlavné obdobie vysadenia lieku kontrolované placebom (časť II) | |||
| KanakinumabN=15 n(%) | PlaceboN=16 n(%) | Hodnota p | |
| Primárny parameter (vzplanutie ochorenia) | |||
| Podiel pacientov so vzplanutím ochorenia v | 0 (0 %) | 13 (81 %) | < 0,001 |
| časti II | |||
| Zápalové markery* | |||
| C-reaktívny proteín, mg/l | 1,10 (0,40) | 19,93 (10,50) | < 0,001 |
| Sérový amyloid A, mg/l | 2,27 (-0,20) | 71,09 (14,35) | 0,002 |
| * priemerná (medián) zmena od začiatku časti II | |||
Vykonali sa dve otvorené, nekontrolované dlhodobé klinické skúšania fázy III. Jedno z nich bolo skúšanie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti kanakinumabu u pacientov s CAPS. Celkové trvanie liečby bolo v rozmedzí od 6 mesiacov do 2 rokov. Druhé bolo otvorené skúšanie kanakinumabu, ktoré hodnotilo účinnosť a bezpečnosť u japonských pacientov s CAPS počas 24 týždňov, s fázou extenzie až do 48 týždňov. Primárnym cieľom bolo stanovenie podielu pacientov, ktorí boli bez relapsov po
24. týždni, vrátane tých pacientov, ktorým sa dávka zvýšila.
Podľa združenej analýzy účinnosti týchto dvoch skúšaní dosiahlo 65,6 % pacientov, ktorí sa predtým neliečili kanakinumabom, úplnú odpoveď pri dávke 150 mg alebo 2 mg/kg, zatiaľ čo 85,2 % pacientov dosiahlo úplnú odpoveď pri akejkoľvek dávke. Z pacientov, ktorí dostávali 600 mg alebo 8 mg/kg (alebo ešte vyššiu dávku), 43,8 % dosiahlo úplnú odpoveď. Menej pacientov vo veku 2 až < 4 roky dosiahlo úplnú odpoveď (57,1 %) v porovnaní so staršími pediatrickými a dospelými pacientmi.
Z pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď, si 89,3 % odpoveď udržalo bez relapsov.
Skúsenosti u jednotlivých pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď po zvýšení dávky na 600 mg (8 mg/kg) každých 8 týždňov, naznačujú, že vyššia dávka môže byť prínosom pre pacientov, ktorí
nedosiahnu úplnú odpoveď alebo si neudržia úplnú odpoveď pri odporúčaných dávkach (150 mg alebo 2 mg/kg u pacientov ≥ 15 kg a ≤ 40 kg). Zvýšená dávka sa častejšie podávala pacientom vo veku 2 až
< 4 roky a pacientom so symptómami NOMID/CINCA v porovnaní s pacientmi s FCAS alebo MWS.
Na získanie údajov o dlhodobej bezpečnosti a účinnosti liečby kanakinumabom u pediatrických a dospelých pacientov s CAPS v bežnej klinickej praxi sa vykonala observačná registrová štúdia trvajúca 6 rokov. Do štúdie bolo zaradených 243 pacientov s CAPS (vrátane 85 pacientov vo veku menej ako 18 rokov). Aktivita choroby sa vyhodnotila ako neprítomná alebo slabá/stredne silná u viac ako 90 % pacientov v každom čase od východiskového stavu a mediány sérologických markerov zápalu (CRP a SAA) boli normálne (< 10 mg/liter) v každom čase od východiskového stavu. Hoci
u približne 22 % pacientov, ktorí dostávali kanakinumab, bolo potrebné upraviť dávku, len u malého podielu pacientov (1,2 %) sa podávanie ukončilo pre nedostatočný účinok liečby.
Pediatrická populácia
Do intervenčných klinických skúšaní kanakinumabu pri CAPS bolo zaradených celkovo
80 pediatrických pacientov vo vekovom rozmedzí od 2 do 17 rokov (približne polovica z nich bola liečená na základe mg/kg). Celkovo sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u detí a dospievajúcich v porovnaní s celkovou populáciou s CAPS. Väčšina pediatrických pacientov dosiahla zlepšenie v klinických príznakoch a v objektívnych zápalových markeroch (napr. SAA a CRP).
Na vyhodnotenie účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u pediatrických pacientov s CAPS vo veku ≤ 4 roky sa vykonala otvorená štúdia trvajúca 56 týždňov. Vyhodnotilo sa
17 pacientov (vrátane 6 pacientov vo veku menej ako 2 roky), ktorí v závislosti od telesnej hmotnosti dostali začiatočné dávky 2-8 mg/kg. Štúdia tiež vyhodnotila účinok kanakinumabu na vznik protilátok proti vakcínam štandardne podávaným deťom. Nepozorovali sa rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti u pacientov mladších ako 2 roky v porovnaní s pacientmi vo veku 2 roky a staršími. U všetkých pacientov, ktorí dostali neživú vakcínu štandardne používanú u detí (N=7), sa vyvinuli ochranné hladiny protilátok.
TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Účinnosť a bezpečnosť kanakinumabu v liečbe TRAPS, HIDS/MKD a FMF sa preukázali v jednej pivotnej štúdii fázy III so štyrmi časťami (N2301), ktorá pozostávala z troch samostatných skupín chorôb.
-
Časť I: Pacienti v každej skupine chorôb vo veku 2 roky a starší sa zúčastnili 12-týždňového obdobia skríningu, počas ktorého sa u nich hodnotil nástup vzplanutia ochorenia.
-
Časť II: Pacienti boli pri nástupe vzplanutia randomizovaní do 16-týždňového, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného obdobia liečby, počas ktorého dostávali buď 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) subkutánne (s.c.), alebo placebo každé 4 týždne. Pacientom vo veku > 28 dní, ale < 2 roky bolo povolené vstúpiť do štúdie priamo do skupiny otvorenej liečby v časti II ako nerandomizovaní pacienti (a boli vylúčení z primárnej analýzy účinnosti).
-
Časť III: Pacienti, ktorí ukončili 16 týždňov liečby a boli klasifikovaní ako pacienti odpovedajúci na liečbu, boli opäť randomizovaní do 24-týždňového, dvojito zaslepeného obdobia vysadenia lieku, počas ktorého dostávali 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) s.c., alebo placebo každých 8 týždňov.
-
Časť IV: Všetci pacienti z časti III liečení kanakinumabom boli vhodní na účasť v 72-
týždňovom období predĺženia otvorenej liečby.
Celkovo 185 pacientov vo veku 28 dní a starších bolo zaradených a celkovo 181 pacientov vo veku 2 roky a starších bolo randomizovaných do časti II tejto štúdie.
Primárnym parametrom účinnosti randomizovaného obdobia liečby (časť II) bol podiel pacientov
s odpoveďou na liečbu v rámci každej skupiny, u ktorých došlo k poklesu indexu vzplanutia ochorenia na 15. deň a u ktorých sa nevyskytlo nové vzplanutie počas zostávajúceho 16-týždňového obdobia liečby (definované ako úplná odpoveď). Pokles indexu vzplanutia ochorenia bolo definovaný ako skóre aktivity ochorenia < 2 („minimálne alebo žiadne ochorenie“) podľa globálneho hodnotenia lekárom (Physician´s Global Assessment, PGA) a CRP v rozmedzí normy (≤ 10 mg/l) alebo zníženie
≥ 70 % oproti východiskovej hodnote. Nové vzplanutie bolo definované ako skóre ≥ 2 („mierne, stredne ťažké alebo ťažké ochorenie“) podľa PGA a CRP ≥ 30 mg/ml. Sekundárne parametre, všetky založené na výsledkoch v 16. týždni (koniec časti II), zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli skóre
< 2 podľa PGA, podiel pacientov so sérologickou remisiou (definovaná ako CRP ≤ 10 mg/ml) a podiel pacientov s normalizovanou hladinou SAA (definovaná ako SAA ≤ 10 mg/ml).
Z hľadiska primárneho parametra účinnosti bol kanakinumab účinnejší ako placebo vo všetkých troch skupinách chorôb. Kanakinumab tiež preukázal vyššiu účinnosť v porovnaní s placebom pre sekundárne parametre PGA < 2 a CRP ≤ 10 mg/ml vo všetkých troch skupinách. Vyššie podiely pacientov mali normalizovanú SAA (≤ 10 mg/ml) v 16. týždni liečby kanakinumabom v porovnaní
s placebom vo všetkých troch skupinách, so štatisticky významným rozdielom pozorovaným
u pacientov s TRAPS (pozri nižšie Tabuľku 3 s výsledkami štúdie).
Tabuľka 3 Tabuľkové zhrnutie účinnosti v klinickom skúšaní fázy III, pivotné, randomizované, placebom kontrolované obdobie liečby (časť II)| Klinické skúšanie fázy III, pivotné, randomizované placebom kontrolované obdobie liečby (časť II) |
| Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) Hodnota p |
| Primárny parameter (vzplanutie ochorenia) – podiel pacientov, u ktorých došlo k poklesu indexu vzplanutia ochorenia na 15. deň a u ktorých sa nevyskytlo nové vzplanutie počas zostávajúceho 16-týždňového obdobia liečbyFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Sekundárne parametre (ochorenie a zápalové markery)Globálne hodnotenie lekárom < 2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**C-reaktívny proteín ≤ 10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**Sérový amyloid A ≤ 10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235** |
| n=počet pacientov s odpoveďou na liečbu; N=počet vyhodnotiteľných pacientov* indikuje štatistickú významnosť (jednostranná) s hladinou 0,025 na základe Fisherovho presného testu** indikuje štatistickú významnosť (jednostranná) s hladinou 0,025 na základe modelu logistickejregresie so skupinou liečby a východiskovými hodnotami PGA, CRP alebo SAA ako vysvetľujúce premenné pre každú skupinu |
Titrácia nahor
V časti II štúdie dostali pacienti liečení kanakinumabom, ktorí mali pretrvávajúcu aktivitu ochorenia, ďalšiu dávku 150 mg (alebo 2 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg) počas prvého mesiaca. Táto ďalšia dávka sa mohla podať už 7 dní po prvej liečebnej dávke. Všetci pacienti s dávkou titrovanou nahor zostali pri zvýšenej dávke 300 mg (alebo 4 mg/kg u pacientov s telesnou hmotnosťou
≤ 40 kg) každé 4 týždne.
V exploračnej analýze primárneho parametra sa pozorovalo, že u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na liečbu po prvej dávke titrácia nahor počas prvého mesiaca na dávku 300 mg (alebo
4 mg/kg) každé 4 týždne ďalej zlepšila kontrolu vzplanutia, znížila aktivitu ochorenia a normalizovala hladiny CRP a SAA.
Pediatrickí pacienti:
Dvaja nerandomizovaní pacienti s HIDS/MKD vo veku > 28 dní, ale < 2 roky, boli zaradení do štúdie a dostávali kanakinumab. Jeden pacient mal pokles indexu vzplanutia na 15. deň po podaní jednej jednorazovej dávky kanakinumabu 2 mg/kg, ale liečbu prerušil po tejto prvej dávke pre závažné nežiaduce udalosti (pancytopénia a zlyhanie pečene). Tento pacient mal pri vstupe do štúdie imunitnú trombocytopenickú purpuru v anamnéze a aktívne ochorenie s abnormálnou funkciou pečene. Druhý pacient dostal začiatočnú dávku kanakinumabu 2 mg/kg a doplnkovú dávku 2 mg/kg v 3. týždni,
s titráciou dávky nahor v 5. týždni na podávanie 4 mg/kg každé 4 týždne až do konca časti II štúdie. Vymiznutie vzplanutia ochorenia sa dosiahlo v 5. týždni a u pacienta sa nevyskytlo žiadne nové vzplanutie na konci časti II štúdie (16. týždeň).
Stillova choroba (SJIA a AOSD) SJIA
Účinnosť kanakinumabu v liečbe aktívnej SJIA sa vyhodnotila v dvoch pivotných klinických skúšaniach fázy III (G2305 a G2301). Pacienti zaradení do skúšaní boli vo veku 2 až < 20 rokov (priemerný vek 8,5 roka a priemerné trvanie choroby v čase zaradenia do skúšania 3,5 roka) a mali aktívnu chorobu definovanú ako ≥ 2 kĺby s aktívnou artritídou, horúčkou a zvýšeným CRP.
Klinické skúšanie G2305
G2305 bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, 4 týždne trvajúce skúšanie na stanovenie krátkodobej účinnosti kanakinumabu u 84 pacientov randomizovaných na jednorazovú dávku 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumabu alebo na placebo. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov, u ktorých sa na 15. deň dosiahlo zlepšenie minimálne o 30 % v zmysle kritérií odpovede podľa pediatrickej American College of Rheumatology (ACR) upravených tak, aby zahŕňali neprítomnosť horúčky. Liečba kanakinumabom zlepšila všetky skóre odpovede podľa pediatrickej ACR v porovnaní s placebom na 15. aj 29. deň (Tabuľka 4).
Tabuľka 4 Odpoveď podľa pediatrickej ACR a stav choroby na 15. a 29. deň| 15. deň | 29. deň | |
| Kanakinumab Placebo | Kanakinumab | Placebo |
| N=43 N=41 | N=43 | N=41 |
| ACR30 84 % 10 % | 81 % | 10 % |
| ACR50 67 % 5 % | 79 % | 5 % |
| ACR70 61 % 2 % | 67 % | 2 % |
| ACR90 42 % 0 % | 47 % | 2 % |
| ACR100 33 % 0 % | 33 % | 2 % |
| Neaktívna choroba 33 % 0 % | 30 % | 0 % |
| Rozdiel v liečbe pri všetkých skóre ACR bol významný (p ≤ 0,0001) |
Výsledky zložiek upravenej odpovede podľa pediatrickej ACR, ktoré zahŕňali systémové a artritické zložky, boli v súlade s celkovými výsledkami odpovede podľa ACR. Na 15. deň bol medián zmien oproti východiskovej hodnote v počte kĺbov s aktívnou artritítou -67 % a s obmedzeným rozsahom pohybu -73 % pri kanakinumabe (N=43) v porovnaní s mediánom zmien pri placebe 0 % a 0 % (N=41). Priemerná zmena v skóre bolesti podľa pacienta (vizuálna analogická škála 0-100 mm)
na 15. deň bola pri kanakinumabe -50,0 mm (N=43) v porovnaní s placebom +4,5 mm (N=25). Priemerná zmena v skóre bolesti u pacientov liečených kanakinumabom pretrvávala na 29. deň.
Klinické skúšanie G2301
G2301 bolo randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie kanakinumabu na prevenciu vzplanutí pri vysadení liečby. Skúšanie pozostávalo z dvoch častí s dvoma nezávislými primárnymi ukazovateľmi (úspešné zníženie dávky steroidov a čas do vzplanutia). Do časti I (otvorená liečba) bolo zaradených 177 pacientov, ktorí dostávali 4 mg/kg (do 300 mg) kanakinumabu každé
4 týždne počas najviac 32 týždňov. Pacienti v časti II (dvojito zaslepená liečba) dostávali buď 4 mg/kg kanakinumabu, alebo placebo každé 4 týždne, až do výskytu 37 udalostí vzplanutia.
Znižovanie dávky kortikosteroidov:
Z celkového počtu 128 pacientov, ktorí pri vstupe do časti I užívali kortikosteroidy, sa 92 pokúsilo
o zníženie dávky kortikosteroidov. Päťdesiatsedem (62 %) z 92 pacientov, ktorí sa pokúsili znížiť svoju dávku, bolo pri znížení dávky kortikosteroidov úspešných a 42 (46 %) kortikosteroidy vysadilo.
Čas do vzplanutia:
Pacienti, ktorí používali kanakinumab v časti II, mali riziko udalosti vzplanutia znížené o 64 % v porovnaní so skupinou placeba (pomer rizika 0,36; 95 % IS: 0,17 až 0,75; p=0,0032). U 63 zo 100 pacientov, ktorí vstúpili do časti II, bez ohľadu na to, či boli pridelení na placebo alebo kanakinumab, sa nevyskytlo vzplanutie počas sledovaného obdobia (najviac 80 týždňov).
Výsledky klinických skúšaní G2305 a G2301 týkajúce sa zdravia a kvality života
Liečba kanakinumabom vyvolala klinicky významné zlepšenie telesných funkcií a kvality života pacientov. V skúšaní G2305 bolo zlepšenie podľa dotazníka na hodnotenie zdravia v detskom veku (Childhood Health Assessment Questionnaire) metódou najmenších štvorcov pri kanakinumabe 0,69 oproti placebu, čo predstavuje 3,6-násobok minimálneho klinicky významného rozdielu 0,19 (p=0,0002). Medián zlepšenia oproti východiskovej hodnote do konca časti I skúšania G2301 bol 0,88 (79 %). Štatisticky významné zlepšenie skóre v dotazníku zdravia dieťaťa (Child Health Questionnaire-PF50) pri kanakinumabe v porovnaní s placebom bolo hlásené v skúšaní G2305 (telesné p=0,0012; psychosociálne zdravie p=0,0017).
Združená analýza účinnosti
Údaje z prvých 12 týždňov liečby kanakinumabom v skúšaniach G2305, G2301 a v extenzii
klinického skúšania sa združili na vyhodnotenie zachovania účinnosti. Tieto údaje preukázali do
12. týždňa oproti východiskovým hodnotám podobné zlepšenie podľa upravených odpovedí
pediatrickej ACR a ich zložiek, aké sa pozorovalo v skúšaní kontrolovanom placebom (G2305).
Po 12. týždni boli upravené odpovede podľa pediatrickej ACR30, 50, 70, 90 a 100: 70 %, 69 %, 61 %, 49 % a 30 %, choroba bola neaktívna u 28 % pacientov (N=178).
Hoci sú údaje obmedzené, dôkazy z klinických skúšaní naznačujú, že pacienti, ktorí nereagujú na tocilizumab alebo anakinru, môžu reagovať na kanakinumab.
Klinické skúšanie G2301E1
Účinnosť pozorovaná v skúšaniach G2305 a G2301 sa udržala počas otvorenej, dlhodobej extenzie klinického skúšania G2301E1. Z 270 pacientov so SJIA v klinickom skúšaní bolo 147 pacientov liečených kanakinumabom v skúšaniach G2305 a G2301 (skupina I) a 123 pacientov boli pacienti doteraz neliečení kanakinumabom (skupina II). Stredná dĺžka trvania liečby pacientov (medián)
v skupine I bola 3,2 roka (až do 5,2 roka) a v skupine II bola 1,8 roka (až do 2,8 roka). V extenzii skúšania všetci pacienti dostávali 4 mg/kg (maximálne 300 mg) kanakinumabu každé 4 týždne. V oboch skupinách sa pacientom s dobre kontrolovanou odpoveďou na liečbu (retrospektívne definovanej ako upravená pediatrická odpoveď ACR ≥ 90), ktorí nevyžadovali súbežnú liečbu
kortikosteroidmi, umožnilo znížiť dávku kanakinumabu na 2 mg/kg každé 4 týždne (62/270; 23 %).
Klinické skúšanie G2306
G2306 bolo otvorené skúšanie na stanovenie udržania odpovede na liečbu pri znižovaní dávky
kanakinumabu (2 mg/kg každé 4 týždne) alebo pri predlžovaní intervalu dávkovania (4 mg/kg
každých 8 týždňov) u pacientov so SJIA, ktorí dostávali kanakinumab v dávke 4 mg/kg každé 4 týždne. Sedemdesiatpäť pacientov vo veku 2 až 22 rokov, u ktorých sa udržal stav neaktívnej choroby počas aspoň 6 po sebe nasledujúcich mesiacov (klinická remisia) s kanakinumabom v
monoterapii, vrátane pacientov, u ktorých sa udržal stav neaktívnej choroby po ukončení súbežnej liečby s kortikosteroidmi a/alebo s metotrexátom počas najmenej 4 týždňov, bolo randomizovaných na používanie kanakinumabu v dávke 2 mg/kg každé 4 týždne (N=38) alebo v dávke 4 mg/kg každých
8 týždňov (N=37). Po 24 týždňoch malo 71 % (27/38) pacientov so zníženou dávkou (2 mg/kg každé
4 týždne) a 84 % pacientov (31/37) s predĺženým dávkovacím intervalom (4 mg/kg každých
8 týždňov) zachovaný stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Spomedzi pacientov s klinickou remisiou, ktorí pokračovali v ďalšom znižovaní dávky (1 mg/kg každé 4 týždne) alebo predlžovaní intervalu dávkovania (4 mg/kg každých 12 týždňov), sa u 93 % (26/28) a 91 % (30/33) pacientov
v uvedenom poradí zachoval stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Pacientom so zachovaným stavom neaktívnej choroby počas dalších 6 mesiacov bolo umožnené ukončiť liečbu kanakinumabom. Celkovo 33 % (25/75) pacientov randomizovaných do skupiny so zníženou dávkou alebo predĺženým intervalom dávkovania ukončilo liečbu kanakinumabom a zachovalo si stav neaktívnej choroby počas 6 mesiacov. Miera nežiaducich účinkov bola v oboch skupinách porovnateľná s mierou pozorovanou u pacientov liečených kanakinumabom v dávke 4 mg/kg každé 4 týždne.
AOSD
Účinnosť kanakinumabu 4 mg/kg (maximálne 300 mg) podávaného každé 4 týždne pacientom
s AOSD v randomizovanom, dvojito zaslepenom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní
u 36 pacientov (vo veku 22 až 70 rokov) bola porovnateľná s účinnosťou pozorovanou u pacientov so
SJIA. V skúšaní GDE01T preukázal vyšší podiel pacientov (12/18, 66,7 %) v skupine
s kanakinumabom v porovnaní so skupinou s placebom zlepšenie Disease Activity Score 28 Erythrocyte Sedimentation Rate (DAS28-ESR) > 1,2 v 12. týždni oproti východiskovej hodnote, ktoré nedosiahlo štatistickú významnosť (miera pravdepodobnosti 2,86, rozdiel medzi liečbami [%] 25,49 [95 % CI: 9,43; 55,80]). Do 4. týždňa 7 z 18 pacientov (38,9 %) liečených kanakinumabom dosiahlo remisiu DAS28-ESR oproti 2 zo 17 pacientov (11,8 %) na placebe. Tieto údaje sú zhodné
s výsledkami združenej analýzy účinnosti u 418 pacientov so SJIA, ktorá ukázala, že účinnosť kanakinumabu v podskupine pacientov so SJIA vo veku 16 až < 20 rokov (n=34) bola zhodná s účinnosťou kanakinumabu u pacientov mladších ako 16 rokov (n=384).
Dnavá artritída
Účinnosť kanakinumabu v liečbe akútnych záchvatov dnavej artritídy sa preukázala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom u pacientov s častou dnavou artritídou (≥ 3 záchvaty počas predošlých 12 mesiacov), ktorí nemohli používať NSAID alebo kolchicín (pre kontraindikáciu, neznášanlivosť alebo nedostatočnú účinnosť). Klinické skúšania trvali 12 týždňov, po ktorých nasledovala 12-týždňová dvojito zaslepená extenzia. Celkovo 225 pacientov bolo liečených subkutánne podaným kanakinumabom 150 mg a 229 pacientov bolo liečených intramuskulárne podaným triamcinolónacetonidom (TA) 40 mg pri zaradení do klinického skúšania a neskôr pri výskyte nového záchvatu. Priemerný počet záchvatov dnavej artritídy počas predošlých 12 mesiacov bol 6,5. Viac ako 85 % pacientov malo sprievodné choroby vrátane hypertenzie (60 %), diabetu (15 %), ischemickej choroby srdca (12 %) a chronickej choroby obličiek v štádiu ≥ 3 (25 %). Približne u jednej tretiny zaradených pacientov (76 [33,8 %] v skupine kanakinumabu a 84 [36,7 %] v skupine triamcinolónacetonidu) bolo zdokumentované, že nemôžu (pre intoleranciu, kontraindikáciu alebo nedostatočnú odpoveď) používať NSAID ani kolchicín. Súbežnú liečbu ULT hlásilo 42 % pacientov pri zaradení do klinického skúšania.
Súbežné primárne parametre boli: (i) intenzita bolesti pri dnavej artritíde (vizuálna analógová škála,
VAS) 72 hodín po podaní, a (ii) čas do prvého nového záchvatu dnavej artritídy.
V celkovej populácii v klinickom skúšaní bola intenzita bolesti po 72 hodinách štatisticky významne nižšia pri kanakinumabe 150 mg v porovnaní s triamcinolónacetonidom. Kanakinumab tiež znížil riziko ďalších záchvatov (pozri Tabuľku 5).
Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí nemohli užívať NSAID ani kolchicín a ktorí dostávali ULT, u ktorých ULT nebola účinná alebo u ktorých bola ULT kontraindikovaná (N=101), sa zhodovali s výsledkami celkovej populácie v klinickom skúšaní, so štatisticky významným rozdielom oproti
triamcinolónacetonidu pri intenzite bolesti po 72 hodinách (-10,2 mm, p=0,0208) a pri znížení rizika ďalších záchvatov (pomer rizika 0,39, p=0,0047 po 24 týždňoch).
Výsledky účinnosti v užšej podskupine obmedzenej na súčasných používateľov ULT (N=62) sú uvedené v Tabuľke 5. Liečba kanakinumabom vyvolala zmiernenie bolesti a znížila riziko ďalších záchvatov u pacientov, ktorí používali ULT a nemohli používať NSAID ani kolchicín, hoci rozdiel pozorovaný pri liečbe v porovnaní s triamcinolónacetonidom bol menej výrazný ako v celkovej populácii v klinickom skúšaní.
Tabuľka 5 Účinnosť u celkovej populácie v klinickom skúšaní a u podskupiny pacientov v súčasnosti používajúcich ULT, ktorí nemôžu používať NSAID ani kolchicín Parameter účinnosti Celková populácia v klinickom skúšaní; N=454 Nemožnosť používať NSAID ani kolchicín; používanie ULT| N=62Liečba záchvatov dnavej artritídy meraná ako intenzita bolesti (VAS) po 72 hodinách | ||
| Priemerný rozdiel oproti | -10,7 | -3,8 |
| triamcinolónacetonidu odhadovaný | ||
| metódou najmenších štvorcov | ||
| IS | (-15,4, -6,0) | (-16,7, 9,1) |
| Hodnota p, 1-stranná | p < 0,0001* | p=0,2798 |
| Zníženie rizika ďalších záchvatov dnavej artritídy merané ako čas do prvého nového vzplanutia(24 týždňov) | ||
| Pomer rizika oproti triamcinolón- | 0,44 | 0,71 |
| acetonidu | ||
| IS | (0,32, 0,60) | (0,29, 1,77) |
| Hodnota p, 1-stranná | p < 0,0001* | p=0,2337 |
| * Označuje významnú hodnotu p < 0,025 | ||
Výsledky bezpečnosti ukázali zvýšenú incidenciu nežiaducich udalostí pri kanakinumabe v porovnaní s triamcinolónacetonidom, keď počas 24 týždňov akúkoľvek nežiaducu udalosť hlásilo 66 % oproti 53 % pacientov a infekciu ako nežiaducu udalosť hlásilo 20 % oproti 10 % pacientov.
Starší pacienti
Celkovo bol profil účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti kanakinumabu u starších pacientov vo veku
≥ 65 rokov a vo veku < 65 rokov porovnateľný.
Pacienti, ktorí dostávajú liečbu znižujúcu urát (ULT)
V klinických skúšaniach sa kanakinumab bezpečne podával s ULT. V celkovej populácii v klinickom
skúšaní bol u pacientov, ktorí dostávali ULT, pri liečbe menej výrazný rozdiel v zmiernení bolesti aj znížení rizika ďalších záchvatov dnavej artritídy v porovnaní s pacientmi, ktorí nedostávali ULT.
Imunogenita
Protilátky proti kanakinumabu sa pozorovali u približne 1,5 % pacientov liečených kanakinumabom pre CAPS, u 3 % pacientov liečených pre SJIA a u 2 % pacientov liečených pre dnavú artritídu.
Nezistili sa žiadne neutralizujúce protilátky. Nepozorovala sa žiadna zjavná korelácia medzi tvorbou
protilátok a klinickou odpoveďou alebo nežiaducimi udalosťami.
Nepozorovali sa žiadne protilátky proti kanakinumabu u pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF, ktorí dostávali dávky 150 mg a 300 mg počas 16 týždňov liečby. V prípade AOSD sa tiež nepozorovali žiadne protilátky proti kanakinumabu.
Zisťovanie imunitnej odpovede vo veľkej miere závisí od citlivosti a špecifickosti obsahu hodnotenia a podmienok testovania. Z týchto dôvodov môže byť porovnávanie výskytu protilátok proti kanakinumabu s výskytom protilátok proti iným liekom zavádzajúce.
Pediatrická populácia
Držiteľ rozhodnutia o registrácii uskutočnil štyri výskumné pediatrické plány pre kanakinumab (pre CAPS, SJIA, FMF - HIDS/MKD a TRAPS). Táto informácia o lieku bola aktualizovaná, aby zahrnula výsledky štúdií s kanakinumabom v pediatrickej populácii.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kanakinumabom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre dnavú artritídu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
CAPS
Absorpcia
Maximálna koncentrácia kanakinumabu v sére (Cmax) sa dosiahla asi 7 dní po jednorazovom subkutánnom podaní 150 mg dospelým pacientom s CAPS. Priemerný terminálny polčas bol 26 dní. Priemerné hodnoty Cmax a plocha pod krivkou extrapolovaná do nekonečna (AUCinf)po jednorazovej subkutánnej dávke 150 mg u typického dospelého pacienta s CAPS (70 kg) boli 15,9 µg/ml a
708 µg*deň/ml. Odhad absolútnej biologickej dostupnosti subkutánne podaného kanakinumabu bol 66 %. Parametre expozície (napr. AUC a Cmax) sa zvyšovali úmerne dávke v rozmedzí dávok 0,30 až 10,0 mg/kg podávaných intravenóznou infúziou alebo od 150 do 600 mg subkutánnou injekciou.
Predpokladané hodnoty expozície v rovnovážnom stave (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) po subkutánnom podávaní 150 mg (alebo 2 mg/kg) každých 8 týždňov boli o niečo vyššie v hmotnostnej kategórii 40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) v porovnaní s hmotnostnými kategóriami < 40 kg
(4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) a > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Očakávaný pomer akumulácie bol 1,3-násobný po 6 mesiacoch subkutánneho podávania 150 mg kanakinumabu každých 8 týždňov.
Distribúcia
Kanakinumab sa viaže na sérový IL-1 beta. Distribučný objem (Vss) kanakinumabu sa líšil podľa
telesnej hmotnosti. U pacienta s CAPS a telesnou hmotnosťou 70 kg sa odhadol na 6,2 l.
Eliminácia
Zdanlivý klírens (CL/F) kanakinumabu sa zvyšuje s telesnou hmotnosťou. U pacienta s CAPS
s telesnou hmotnosťou 70 kg sa odhadol na 0,17 l/d a u pacienta so SJIA s telesnou hmotnosťou 33 kg na 0,11 l/d. Po zohľadnení rozdielov v telesnej hmotnosti sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach kanakinumabu medzi pacientmi s CAPS a SJIA.
Po opakovanom podávaní kanakinumabu sa nezistil žiadny náznak zrýchleného klírensu alebo zmeny farmakokinetických vlastností v závislosti od času. Po korekcii na telesnú hmotnosť sa nepozorovali žiadne farmakokinetické rozdiely v súvislosti s pohlavím alebo vekom.
TRAPS, HIDS/MKD a FMF
Biologická dostupnosť sa nestanovila nezávisle u pacientov s TRAPS, HIDS/MKD a FMF. Zdanlivý klírens (CL/F) bol porovnateľný medzi populáciami s TRAPS, HIDS/MKD a FMF s telesnou hmotnosťou 55 kg (0,14 l/d) a s CAPS s telesnou hmotnosťou 70 kg (0,17 l/d). Zdanlivý distribučný objem (V/F) bol 4,96 l pri telesnej hmotnosti 55 kg.
Po opakovanom subkutánnom podávaní 150 mg každé 4 týždne bola minimálna koncentrácia kanakinumabu v 16. týždni (Cmin) odhadovaná na 15,4 ± 6,6 µg/ml. Odhadovaný rovnovážny stav AUCtau bol 636,7 ± 260,2 µg*d/ml.
Stillova choroba (SJIA a AOSD)
Biologická dostupnosť sa nestanovila nezávisle u pacientov so SJIA. Zdanlivý klírens na kg telesnej hmotnosti (CL/F na kg) bol porovnateľný medzi populáciami so SJIA a s CAPS (0,004 l/d na kg). Zdanlivý distribučný objem na kg (V/F na kg) bol 0,14 l/kg. Malé množstvo farmakokinetických údajov (PK) u pacientov s AOSD naznačujú podobné PK kanakinumabu v porovnaní s pacientami so SJIA a inými populáciami pacientov.
Po opakovanom podávaní 4 mg/kg každé 4 týždne pacientom so SJIA bol pomer akumulácie kanakinumabu 1,6-násobný. Rovnovážny stav sa dosiahol po 110 dňoch. Celkové predpokladané priemerné (±SD) hodnoty boli pre Cmin,ss 14,7±8,8 μg/ml, Cmax,ss 36,5 ± 14,9 μg/ml a AUC,ss4w 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.
AUCss4w bola vo vekovej skupine 2-3 roky 692 µg*d/ml, 4-5 rokov 615 µg*d/ml, 6-11 rokov
707 µg*d/ml a 12-19 rokov 742 µg*d/ml. Po stratifikácii podľa telesnej hmotnosti sa pozoroval nižší (30-40 %) medián expozície pre Cmin,ss (11,4 oproti 19 µg/ml) a AUCss (594 oproti 880 µg*d/ml) pre kategóriu nižšej telesnej hmotnosti (≤ 40 kg) oproti kategórii vyššej telesnej hmotnosti (> 40 kg).
Na základe analýzy populačného farmakokinetického modelovania bola farmakokinetika kanakinumabu u mladých dospelých pacientov so SJIA vo veku 16 až 20 rokov podobná ako
u pacientov mladších ako 16 rokov. Predpokladané expozície kanakinumabu v rovnovážnom stave pri veľkosti dávky 4 mg/kg (maximálne 300 mg) boli porovnateľné u pacientov nad 20 rokov a
u pacientov so SJIA mladších ako 20 rokov. Populácia s dnavou artritídou
Biologická dostupnosť u pacientov s dnavou artritídou sa nezávisle nestanovila. Zdanlivý klírens na kg telesnej hmotnosti (CL/F na kg) bol porovnateľný medzi populáciami s dnavou artritídou a s CAPS (0,004 l/deň/kg). Priemerná expozícia u typického pacienta s dnavou artritídou (93 kg) po jednorazovej subkutánnej dávke 150 mg (Cmax: 10,8 µg/ml a AUCinf: 495 µg*deň/ml) bola nižšia ako u typického pacienta s CAPS s telesnou hmotnosťou 70 kg (15,9 µg/ml a 708 µg*deň/ml). Zhoduje sa to s pozorovaným zvyšovaním CL/F s telesnou hmotnosťou.
Očakávaný pomer akumulácie bol 1,1-násobný po subkutánnom podávaní 150 mg kanakinumabu
každých 12 týždňov.
Pediatrická populácia
Maximálne koncentrácie kanakinumabu u pediatrických pacientov vo veku 4 rokov a starších sa dosiahli medzi 2. a 7. dňom (Tmax) po jednorazovom subkutánnom podaní 150 mg alebo 2 mg/kg kanakinumabu. Terminálny polčas bol v rozmedzí 22,9 až 25,7 dní, čo je podobné farmakokinetickým vlastnostiam pozorovaným u dospelých. Na základe analýzy populačného farmakokinetického modelovania bola farmakokinetika kanakinumabu u detí vo veku 2 až < 4 roky podobná ako
u pacientov vo veku 4 roky a starších. Odhaduje sa, že rýchlosť subkutánnej absorpcie klesá s vekom a zdá sa, že je najvyššia u najmladších pacientov. V súlade s tým bol Tmax kratší (3,6 dní) u mladších pacientov so SJIA (2-3 roky) v porovnaní so staršími pacientmi so SJIA (12-19 rokov; Tmax 6 dní).
Biologická dostupnosť (AUCss) nebola ovplyvnená.
Ďalšia analýza farmakokinetiky ukázala, že farmakokinetika kanakinumabu u 6 pediatrických pacientov s CAPS mladších ako 2 roky bola podobná ako farmakokinetika u pediatrických pacientov vo veku 2-4 roky. Na základe analýzy populačného farmakokinetického modelovania boli očakávané expozície po dávke 2 mg/kg porovnateľné vo všetkých pediatrických vekových skupinách pri CAPS, ale boli približne o 40 % nižšie u pediatrických pacientov s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (napr. 10 kg) v porovnaní s dospelými pacientmi (dávka 150 mg). Zhoduje sa to s pozorovaniami vyššej expozície u pacientov s CAPS v skupinách vyššej telesnej hmotnosti.
Pri TRAPS, HIDS/MKD a FMF boli parametre expozície (minimálne koncentrácie) porovnateľné vo všetkých vekových skupinách od 2 do < 20 rokov po subkutánnom podaní kanakinumabu 2 mg/kg každé 4 týždne.
Farmakokinetické vlastnosti sú podobné u pediatrických populácií s CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF a SJIA.
Starší pacienti
Rozdiel farmakokinetických parametrov na základe klírensu alebo distribučného objemu sa nepozoroval medzi staršími pacientmi a dospelými pacientmi vo veku < 65 rokov.
Farmaceutické informácie - Ilaris 150 mg
Manitol (E 421) Histidín
Monohydrát histidínium-chloridu Polysorbát 80 (E 433)
Voda na injekcie
Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
Injekčná liekovka
3 roky.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite po prvom otvorení. Naplnené pero
3 roky.
Po vybratí z chladničky spotrebujte do 14 dní (najneskôr však do dátumu exspirácie uvedeného na
škatuli po EXP).Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Injekčná liekovka
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Naplnené pero
Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Po vybratí z chladničky spotrebujte do 14 dní (najneskôr však do dátumu exspirácie uvedeného na škatuli po EXP).Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Injekčná liekovka
Injekčný roztok v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (chlórobutylová guma s laminátovou vrstvou) a odtrhávacím „flip/off“ uzáverom (hliník).
Balenia obsahujúce 1 injekčnú liekovku.
Naplnené pero
Injekčný roztok v naplnenom pere sa dodáva v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použitie, ktorá je súčasťou pera trojuholníkového tvaru s priehľadným okienkom a štítkom. Naplnená injekčná striekačka vo vnútri pera je 1 ml sklenená injekčná striekačka, s nasadenou ihlou (27 G x 0,5 palca) a pevným krytom ihly zo zmesi styrén-butadiénového kaučuku, uzavretá gumovou piestovou zátkou potiahnutou silikónom a laminovaná bariérovou fóliou.
Balenia obsahujúce 1 naplnené pero.
a iné zaobchádzanie s liekom
Injekčná liekovka
Ilaris 150 mg/ml injekčný roztok sa dodáva v jednorazovej liekovke.
Pokyny na podanie
Nechajte injekčnú liekovku zohriať na izbovú teplotu pred podaním injekcie. Roztok musí byť prakticky bez viditeľných častíc a číry až opalizujúci. Roztok musí byť bezfarebný alebo môže mať slabé hnedožlté sfarbenie. Pomocou ihly s veľkosťou 18 G alebo 21 G x 2 palce (alebo podobnou ihlou, ako je dostupná na trhu) a 1 ml injekčnej striekačky opatrne odoberte požadovaný objem
v závislosti od dávky, ktorá sa má podať. Po odobratí požadovaného objemu znova nasaďte kryt na ihlu a odstráňte ihlu na odobratie roztoku z injekčnej striekačky a nasaďte ihlu 27 G x 0,5 palca (alebo podobnú ihlu, ako je dostupná na trhu), aby ste roztok ihneď subkutánne injikovali. Podrobný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.
Naplnené pero
Ilaris 150 mg injekčný roztok sa dodáva v jednorazovom naplnenom pere.
Pokyny na použitie
Po vybratí škatule z chladničky je potrebné umožniť, aby naplnené pero dosiahlo izbovú teplotu (neprevyšujúcu 30°C) počas 30 minút.
Pred použitím sa odporúča vizuálna kontrola naplneného pera. Tekutina musí byť číra až opalizujúca. Jej farba sa môže meniť od bezfarebnej až po slabo hnedožltú. Môže byť viditeľná malá vzduchová bublina, čo je normálne. Nepoužite, ak tekutina obsahuje viditeľné častice alebo je výrazne hnedá.
Podrobný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa.
Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
