ZEPZELCA 4 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom je indikovaná na udržiavaciu liečbu dospelých pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc v pokročilom štádiu (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), u ktorých nedošlo k progresii ochorenia po indukčnej liečbe prvej línie s atezolizumabom, karboplatinou a etopozidom.

Liečbu liekom ZEPZELCA majú začať a dohliadať na ňu zdravotnícki pracovníci so skúsenosťami s používaním protirakovinových liekov.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka lurbinektedínu je 3,2 mg/m² každých 21 dní do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity, keď sa podáva v kombinácii s atezolizumabom.

Pri podávaní lurbinektedínu v ten istý deň sa má najprv podať atezolizumab (pozri časť 5.1).

Odporúčanú intravenóznu alebo subkutánnu dávku atezolizumabu, ako aj odporúčania týkajúce sa úpravy dávky v dôsledku toxicity, nájdete v informáciách o predpisovaní tohto lieku.

Liečba liekom ZEPZELCA sa má začať len vtedy, ak je absolútny počet neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) najmenej 1,5 × 10⁹/l a počet krvných doštičiek najmenej 100 × 10⁹/l.

Pokračovanie liečby a odklad liečby

Ďalšie liečebné cykly (t. j. 2. cyklus alebo nasledujúce cykly) sa budú podávať každých 21 dní, ak pacient splní všetky vyššie uvedené kritériá pre pokračovanie liečby (pozri aj tabuľku 2, kde sú uvedené kritériá pre úpravu dávok v prípade nežiaducich reakcií lieku ZEPZELCA).

Ak pacient nespĺňa požiadavky na pokračovanie liečby v 1. deň ktoréhokoľvek cyklu po 1. cykle, liečba bude pozastavená až do riadneho zotavenia, a to maximálne v trvaní 21 dní po plánovanom dátume liečby. Ak nedôjde k zotaveniu po 21-dňovom pozastavení, liečba sa musí ukončiť.

V prípade ukončenia liečby atezolizumabom z dôvodu závažnej nežiaducej reakcie súvisiacej s imunitou, liečba lurbinektedínom môže pokračovať v jeho aktuálnej dávke vo forme monoterapie. Ak sa napriek ukončeniu liečby atezolizumabom znova vyskytne imunitná toxicita, liečba lurbinektedínom sa má takisto ukončiť.

Lieky podávané pred infúziou

Pred infúziou sa majú podať nasledujúce lieky na antiemetickú profylaxiu:

• kortikosteroidy (8 mg dexametazónu intravenózne alebo ekvivalent),

• antagonisty serotonínu (8 mg ondansetrónu intravenózne alebo ekvivalent).

  Lieky podávané po infúzii

  Na zníženie rizika závažnej neutropénie/febrilnej neutropénie sa odporúča primárna profylaxia faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF).

  V prípade potreby môže následná medikácia zahŕňať predĺžené podávanie antiemetickej liečby počas

  2 dní:

• kortikosteroidy (4 mg dexametazónu perorálne alebo ekvivalent) alebo

• antagonisty serotonínu (8 mg ondansetrónu perorálne alebo ekvivalent) alebo

• metoklopramid (10 mg intravenózne alebo perorálne alebo ekvivalent každých 8 hodín).

  Úprava dávky v prípade nežiaducich reakcií

  Odporúčané zníženia dávky v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 1.

  Tabuľka 1: Zníženie dávky lieku ZEPZELCA v prípade nežiaducich reakcií

  Odporúčaná počiatočná dávka	1. zníženie dávky	2. zníženie dávky	3. zníženie dávky
  3,2 mg/m2	2,6 mg/m2	2,0 mg/m2	Ukončenie
  1,6 mg/m2*	1,3 mg/m2	1,0 mg/m2	Ukončenie

  *Harmonogram znižovania dávok sa vzťahuje na dávku zníženú o 50 % (t. j. 1,6 mg/m²) sa používa v prípadoch stredne závažnej poruchy funkcie pečene alebo súbežného podávania so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A.

  Odporúčané úpravy dávky v prípade nežiaducich reakcií sú uvedené v tabuľke 2.

  Tabuľka 2: Kritériá úprav dávky lieku ZEPZELCA v prípade nežiaducich reakcií

  Nežiaduca reakcia	Závažnosťa	Úprava dávky
  Neutropéniab(pozri časť 4.4)	4. stupeňALEBOfebrilná neutropénia akéhokoľvek stupňaALEBOspojenés infekciou/sepsou akéhokoľvekstupňa	A
  Trombocytopénia(pozri časť 4.4)	ALEBO	A
  Hepatotoxicita (pozri časť 4.4)a iné nežiaduce reakcie	2. stupeň	A
  	≥ 3. stupeň	A
  Rabdomyolýza	2. stupeň	do dosiahnutia ≤ 1. stupňa.A
  	≥ 3. stupeň	natrvalo.
  Nehematologická toxicita	2. stupeň
  	≥ 3. stupeň	A
  Syndróm z rozpadu nádoru	2. stupeň	do dosiahnutia ≤ 1. stupňa.A
  	≥ 3. stupeň	natrvalo.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA do dosiahnutia ≤ 1. stupňa a vymiznutia akejkoľvek súvisiacej horúčky/infekcie/sepsy

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v zníženej dávke.^b

  1. stupeň s krvácaním

  2. stupeň

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA, kým krvné doštičky ≥ 100 × 10⁹/l

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v zníženej dávke.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA do dosiahnutia ≤ 1. stupňa (pre AST a ALT do ≤ 3 ULN)

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v rovnakej dávke.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA do dosiahnutia ≤ 1. stupňa (pre AST a ALT do ≤ 3 ULN).

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v zníženej dávke.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v rovnakej dávke.

  • Ukončite liečbu liekom ZEPZELCA

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA do dosiahnutia ≤ 1. stupňa A

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v rovnakej dávke.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA do dosiahnutia ≤ 1. stupňa.

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v zníženej dávke.

  • Pozastavte podávanie lieku ZEPZELCA

  • obnovte podávanie lieku ZEPZELCA v rovnakej dávke.

  • Ukončite liečbu liekom ZEPZELCA

  Akákoľvek nežiaduca reakcia, ktorá si vyžaduje časté alebo predĺžené(> 2 týždne) odloženia dávok

  -

  • Znížte dávku lieku ZEPZELCA alebo ju ukončite liečbu.

  a Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti Národného onkologického ústavu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzia 5.0.

  ^b Pacienti s izolovanou neutropéniou 4. stupňa (počet neutrofilov nižší ako 500 buniek/mm³), ktorí nedostávali G-CSF ako primárnu profylaxiu, môžu namiesto zníženia dávky lurbinektedínu dostať profylaxiu G-CSF.

  Úprava dávky pri súbežnom podávaní so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A

  Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lurbinektedínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu, dávka lurbinektedínu sa má znížiť o 50 % schválenej dávky (pozri časť 4.5). V prípade nežiaducich reakcií pri zníženej počiatočnej dávke sú povolené až dve následné zníženia dávky, každé o 20 % (pozri tabuľku 1

  v časti 4.2). Osobitné populácie

  Starší ľudia

  U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

  Porucha funkcie obličiek

  U pacientov s miernou (CrCL 60 – 89 ml/min) alebo stredne závažnou (CrCL 30 – 59 ml/min) poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky.

  Lurbinektedín sa nehodnotil u dostatočného počtu pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCL < 30 ml/min) ani u pacientov s ochorením obličiek v konečnom štádiu na odhadnutie rizika, preto sa týmto pacientom nemá podávať (pozri časť 5.2).

  Porucha funkcie pečene

  Liečba lurbinektedínom sa neodporúča u pacientov so zvýšenou hladinou AST alebo ALT (AST alebo ALT > 3 × ULN) z dôvodu obmedzených klinických skúseností.

  U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN alebo celkový bilirubín 1 až ≤ 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST) sa neodporúča žiadna úprava dávky.

  U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 1,5 až ≤ 3 × ULN a akákoľvek hladina AST) je odporúčaná dávka lieku ZEPZELCA 1,6 mg/m² intravenóznou infúziou počas 60 minút každých 21 dní až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa majú monitorovať zvýšené miery výskytu nežiaducich reakcií. V prípade nežiaducich reakcií pri zníženej počiatočnej dávke sú povolené až dve následné zníženia dávky, každé o 20 % (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).

  Je potrebné vyhnúť sa podávaniu lieku ZEPZELCA pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene (celkový bilirubín > 3 × ULN). Ak nie je možné vyhnúť sa podávaniu lieku ZEPZELCA, odporúčaná dávka je 1,6 mg/m² intravenóznou infúziou počas 60 minút každých 21 dní až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity (pozri časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa majú monitorovať zvýšené miery výskytu nežiaducich reakcií. V prípade nežiaducich reakcií pri zníženej počiatočnej dávke sú povolené až dve následné zníženia dávky, každé o 20 % (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).

  Pediatrická populácia

  Použitie lieku ZEPZELCA pri liečbe SCLC sa netýka pediatrickej populácie.

  Spôsob podávania

  ZEPZELCA je určená len na intravenózne použitie. Musí sa podávať intravenóznou infúziou počas jednej hodiny.

  Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

  ZEPZELCA sa má pred podaním rekonštituovať a potom ďalej riediť.

  Má sa zvážiť použitie centrálneho žilového katétra na zníženie rizika extravazácie (pozri časť 4.4) a tromboflebitídy, najmä u pacientov s obmedzeným žilovým prístupom.

  Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

• Dojčenie (pozri časť 4.6).

Myelosupresia

ZEPZELCA môže spôsobiť závažnú a život ohrozujúcu myelosupresiu vrátane febrilnej neutropénie a sepsy.

ZEPZELCA sa nemá podávať pacientom s východiskovým počtom neutrofilov nižším ako 1,5 × 10⁹/l a počtom krvných doštičiek nižším ako 100 × 10⁹/l.

Celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a počtu krvných doštičiek je potrebné monitorovať vo východiskovom stave a pred každým cyklom. Môžu byť potrebné úpravy dávky (pozri tabuľku 2 v časti 4.2).

V prípade počtu neutrofilov nižšieho ako 500/mm³ alebo akejkoľvek hodnoty nižšej ako dolná hranica normálu, ktorá je spojená s infekciou/sepsou, sa odporúča použitie G-CSF.

Hepatotoxicita

Pri používaní lieku ZEPZELCA boli hlásené zvýšenia hladín ALT a AST (pozri časť 4.8).

Pred začatím liečby liekom ZEPZELCA a pravidelne počas liečby sa majú vykonávať pečeňové testy vrátane hladín ALT, AST a bilirubínu podľa klinickej indikácie. Môžu byť potrebné úpravy dávky (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).

Extravazácia spôsobujúca nekrózu tkaniva

Môže dôjsť k extravazácii lieku ZEPZELCA, čo môže viesť k poraneniu kože a mäkkého tkaniva vrátane nekrózy vyžadujúcej vyčistenie (pozri časť 4.8).

Má sa zvážiť použitie centrálneho žilového katétra na zníženie rizika extravazácie, najmä u pacientov s obmedzeným žilovým prístupom. Počas infúzie lieku ZEPZELCA sa u pacientov majú monitorovať prejavy a príznaky extravazácie.

Ak dôjde k extravazácii, infúzia sa má okamžite prerušiť, infúzny katéter sa má odstrániť a pacient sa má monitorovať, či nevykazuje prejavy a príznaky nekrózy tkaniva. Čas do nástupu nekrózy po

extravazácii sa môže líšiť. Na zvládnutie prejavov a príznakov extravazácie sa má poskytnúť podporná starostlivosť a podľa potreby je potrebné poradiť sa s príslušným lekárskym špecialistom. Následné infúzie sa majú podávať na mieste, ktoré nebolo postihnuté extravazáciou.

Rabdomyolýza

U pacientov liečených liekom ZEPZELCA bola hlásená rabdomyolýza (pozri časť 4.8).

Kreatínfosfokináza (creatine phosphokinase, CPK) sa má monitorovať pred začatím liečby liekom ZEPZELCA a pravidelne počas liečby podľa klinickej indikácie.

Ak dôjde k rabdomyolýze, je potrebné okamžite zaviesť podporné opatrenia, ako je parenterálna hydratácia, alkalizácia moču a dialýza, podľa indikácie. Na základe závažnosti sa má liečba liekom ZEPZELCA vysadiť alebo sa má znížiť dávka (pozri tabuľku 2 v časti 4.2).

Je potrebná opatrnosť, ak sa súbežne s lurbinektedínom podávajú lieky so známou súvislosťou s rabdomyolýzou (napr. statíny), pretože riziko rabdomyolýzy sa môže zvýšiť.

Syndróm z rozpadu nádoru (TLS)

Pri liečbe liekom ZEPZELCA bol hlásený syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS), ktorý môže byť fatálny. Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča dôkladne monitorovať výskyt TLS najmä u pacientov s vysokou nádorovou záťažou. Medzi kľúčové opatrenia patrí prevencia dehydratácie a riešenie nerovnováhy elektrolytov. Ak sa rozvinie TLS, má sa rýchlo liečiť a má sa zvážiť potenciálna potreba prerušiť alebo ukončiť liečbu (pozri časť 4.2).

Súbežné podávanie so silnými induktormi CYP3A

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A (pozri časť 4.5). Embryo-fetálna toxicita

Pri podávaní tehotnej žene môže lurbinektedín spôsobiť poškodenie plodu. U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby odporúča vykonať tehotenský test.

Pacientky vo fertilnom veku majú používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po poslednej dávke.

Pacienti s partnerkami vo fertilnom veku majú používať kondóm počas liečby a 4 mesiace po poslednej dávke. Partnerky vo fertilnom veku majú počas toho istého obdobia používať vysokoúčinnú antikoncepciu (pozri časti 4.6 a 5.3).

Upozornenia pre špecifické ochorenie – SCLC

Pacienti s výkonnostným stavom ECOG ≥ 2, metastázami centrálnej nervovej sústavy (CNS), autoimunitným ochorením v anamnéze alebo podávaním systémových imunosupresívnych liekov v priebehu 1 týždňa pred zaradením boli z hlavnej štúdie SCLC vylúčení (pozri časť 5.1). Ak nie sú k dispozícii údaje, lurbinektedín sa má v kombinácii s atezolizumabom v týchto populáciách používať opatrne po dôkladnom zvážení potenciálneho prínosu/rizika na individuálnej báze.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v injekčnej liekovke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Účinok silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A na lurbinektedín

V špecializovanej štúdii liekových interakcií (n = 8) s itrakonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, sa systémová expozícia celkového lurbinektedínu zvýšila približne 2,7-násobne (AUC0-∞) a celkový klírens v plazme sa znížil o 63 %, keď sa lurbinektedín podával súbežne s itrakonazolom (celková denná dávka 200 mg počas 12 dní, 4 dni pred podaním až maximálne 8 dní po podaní lurbinektedínu).

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu lieku ZEPZELCA so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A. Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A (napr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromycín, telitromycín, lopinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A (napr. aprepitant, ciprofloxacín, erytromycín, cyklosporín, flukonazol, diltiazem, verapamil), dávka lieku ZEPZELCA sa má znížiť o 50 % schválenej dávky (pozri časť 4.2). V prípade nežiaducich reakcií pri zníženej počiatočnej dávke sú povolené až dve následné zníženia dávky, každé o 20 % (pozri tabuľku 1 v časti 4.2).

Účinok silných induktorov CYP3A na lurbinektedín

V špecializovanej štúdii liekových interakcií (n = 8) s bosentánom, stredne silným induktorom CYP3A4, sa systémová expozícia celkového lurbinektedínu znížila približne o 20 % (AUC0-∞) a celkový klírens v plazme sa zvýšil o 25 %, keď sa lurbinektedín podával súbežne s bosentánom (125 mg dvakrát denne počas 5 dní). Rozsah týchto zmien preto vylučuje klinicky relevantný účinok súbežného podávania stredne silných induktorov CYP3A4 (napr. bosentán, cenobamát, dabrafenib, efavirenz, etravirín, lorlatinib, pexidartinib, fenobarbital, primidón, sotorasib) na expozíciu lurbinektedínu a nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín, rifabutín, rifapentín, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)) s liekom ZEPZELCA. Zvážte alternatívne látky so slabšou indukciou CYP3A (pozri časť 4.4).

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien

U žien vo fertilnom veku sa pred začatím liečby lurbinektedínom odporúča vykonať tehotenský test.

Pacientky vo fertilnom veku majú používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas liečby a 7 mesiacov po poslednej dávke.

Pacienti s partnerkami vo fertilnom veku majú používať kondóm počas liečby a 4 mesiace po poslednej dávke. Partnerky vo fertilnom veku majú používať vysokoúčinnú antikoncepciu počas toho istého obdobia (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití lurbinektedínu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali závažnú toxicitu pre embryofetálny vývin (pozri časť 5.3).

Lurbinektedín sa nemá užívať počas gravidity, pokiaľ klinický stav ženy nevyžaduje liečbu lurbinektedínom.

Gravidné alebo negravidné ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o potenciálnom riziku pre plod. Ak sa ZEPZELCA používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas používania lieku ZEPZELCA, pacientka má byť upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa lurbinektedín/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené.

Lurbinektedín je kontraindikovaný počas dojčenia. Fertilita

Hoci sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie s lurbinektedínom na vyhodnotenie fertility a v štúdiách toxicity sa nepozorovali žiadne jasné prejavy toxicity na reprodukčné orgány, táto látka vzhľadom na svoj charakter (cytotoxická a mutagénna) pravdepodobne ovplyvní schopnosť reprodukcie.

Pred liečbou je potrebné poradenstvo v súvislosti so zachovaním vajíčok alebo spermií, pretože existuje možnosť nevratnej neplodnosti spôsobenej liečbou lurbinektedínom. Pacientom, ktorí chcú mať po liečbe deti, sa odporúča aj genetické poradenstvo.

ZEPZELCA má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientom, u ktorých sa vyskytne únava, závrat, vertigo a nevoľnosť, sa má odporučiť, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje, dokým príznaky neustúpia (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie boli nevoľnosť (37,6 %), únava* (34,3 %), anémia (33,9 %), trombocytopénia (27,7 %) a neutropénia (25,2 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3./4. stupňa boli neutropénia (12,4 %), trombocytopénia (11,2 %), anémia (9,5 %) a únava* (5,0 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 34,3 % pacientov dostávajúcich liek ZEPZELCA

v kombinácii s atezolizumabom. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie boli trombocytopénia

(2,9 %), pneumónia (3,7 %), infekcia dýchacích ciest (2,5 %) a dyspnoe (2,1 %). Smrteľné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 5 % pacientov dostávajúcich liek ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom, vo väčšine prípadov z dôvodu pneumónie a iných pľúcnych infekcií.

Liečba liekom ZEPZELCA bola natrvalo ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 5,8 % pacientov, ktorí dostávali liek ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom. Najčastejšou nežiaducou reakciou vyžadujúcou trvalé ukončenie liečby liekom ZEPZELCA bola neutropénia (1,7 %).

Nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu liečby liekom ZEPZELCA u pacientov, ktorí dostávali liek ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom, sa vyskytli u 28,9 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k prerušeniu boli neutropénia (5,4 %), anémia (5,0 %), únava* (4,6 %) a trombocytopénia (3,3 %).

Zníženie dávky lieku ZEPZELCA v dôsledku nežiaducej reakcie u pacientov, ktorí dostávali liek ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom, sa vyskytlo u 16,1 % pacientov. Medzi najčastejšie nežiaduce reakcie vyžadujúce zníženie dávky u pacientov, ktorí dostávali liek ZEPZELCA

v kombinácii s atezolizumabom, patrili trombocytopénia (4,1 %), únava* (3,3 %), nevoľnosť (2,1 %) a vracanie (2,1 %).

* Preferované termíny sú zlúčené, pozri poznámku pod čiarou k tabuľke 3.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v klinickej štúdii IMforte sú uvedené v tabuľke 3 podľa triedy orgánových systémov podľa databázy MedDRA a podľa frekvencie.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú založené na frekvenciách nežiaducich udalostí zo všetkých príčin zistených u 242 pacientov vystavených lurbinektedínu v kombinácii s atezolizumabom počas mediánu trvania liečby 4,4 mesiaca v klinickej štúdii IMforte (informácie o hlavných charakteristikách účastníkov tejto klinickej štúdie, pozri časť 5.1). Ďalšie nežiaduce reakcie boli hlásené po uvedení lieku na trh.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli u pacientov liečených liekom ZEPZELCA v kombinácii s atezolizumabom

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Neutropénia

V štúdii IMforte sa u 25,2 % pacientov vyskytla neutropénia (všetky stupne), u 12,4 % sa vyskytla neutropénia 3./4. stupňa, u 1,7 % sa vyskytla febrilná neutropénia a u 0,4 % sepsa. Medián času do prvého nástupu neutropénie* (všetky stupne) bol 10 dní (rozsah: 7 – 29 dní). Medián trvania bol 11 dní (rozsah: 1 – 196 dní). Neutropénia* viedla k zníženiu dávky u 1,7 % pacientov alebo

k prerušeniu liečby u 5,4 % pacientov. Liečba bola natrvalo ukončená u 1,7 % pacientov.

Hepatotoxicita

V štúdii IMforte bolo zvýšenie hladiny ALT hlásené u 6,6 % pacientov (2,5 % ≥ 3. stupeň) a zvýšenie hladiny AST bolo hlásené u 7,0 % pacientov (1,2 % ≥ 3. stupeň). Medián času do prvého nástupu zvýšenia hladiny ALT (všetky stupne) bol 7 dní (rozsah: 3 – 22 dní). Medián trvania bol 17 dní (rozsah: 7 – 21 dní). Zvýšenie hladiny ALT viedlo k zníženiu dávky alebo k prerušeniu liečby u 0,4 % pacientov pre oba prípady. Medián času do prvého nástupu zvýšenia hladiny AST (všetky stupne) bol 4 dni (rozsah: 3 – 8 dní). Medián trvania bol 9 dní (rozsah: 6 – 21 dní). Zvýšená hladina AST viedla k zníženiu dávky u 0,8 % pacientov.

Rabdomyolýza

Pri používaní lieku ZEPZELCA po uvedení na trh boli hlásené prípady rabdomyolýzy. Neboli hlásené žiadne smrteľné prípady.

Extravazácia

Pri používaní lieku ZEPZELCA po uvedení na trh boli hlásené menej časté prípady extravazácie

s lokálnym podráždením. V niekoľkých prípadoch bola hlásená nekróza tkaniva, ktorá si vyžadovala vyčistenie.

Syndróm z rozpadu nádoru

Pri používaní lieku ZEPZELCA po uvedení na trh boli hlásené prípady syndrómu z rozpadu nádoru. Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade podozrenia na predávkovanie pozorne sledujte pacienta z hľadiska myelosupresie a pečeňových enzýmov a podľa potreby zaveďte opatrenia podpornej starostlivosti.

Nie je známe žiadne antidotum na predávkovanie lurbinektedínom.

Neočakáva sa, že hemodialýza zlepší elimináciu lurbinektedínu, pretože lurbinektedín sa vo veľkej miere viaže na plazmatické proteíny (99 %) a vylučovanie obličkami je zanedbateľné.