Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory tumor nekrotizujúceho alfa faktora (TNFα), ATC kód: L04AB05

Mechanizmus účinku

Cimzia má vysokú afinitu k ľudskému TNFα a viaže sa s disociačnou konštantou (KD) 90 pM. TNFα je kľúčovým prozápalovým cytokínom s najdôležitejšou úlohou pri zápalových procesoch. Cimzia selektívne neutralizuje TNFα (IC90 4 ng/ml pre inhibíciu ľudského TNFα v in vitro hodnotení

L929 fibrosarkómovej cytotoxicity u myší), ale neneutralizuje lymfotoxín α (TNFβ).

Ukázalo sa, že Cimzia neutralizuje rozpustný ľudský TNFα spojený s membránami, spôsobom závislým od dávky. Inkubácia monocytov s Cimziou viedla k inhibícii lipopolysacharidmi (LPS) indukovanej produkcie TNFα a IL1β v ľudských monocytoch, ktorá bola závislá od dávky.

Cimzia neobsahuje oblasť fragmentu schopného kryštalizácie (Fc), ktorá je zvyčajne súčasťou kompletnej protilátky a preto neviaže komplement ani nevyvoláva od protilátky závislú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu in vitro. Neindukuje apoptózu in vitro v ľudských monocytoch ani lymfocytoch pochádzajúcich z periférnej krvi, ani degranuláciu neutrofilov.

Klinická účinnosť Reumatoidná artritída

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie boli hodnotené v 2 randomizovaných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách u pacientov vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa ACR (American College of Rheumatology) kritérií, RA-I

(RAPID 1) a RA-II (RAPID 2). Každý pacient mal 9 alebo viac opuchnutých a citlivých kĺbov a trpel aktívnou RA minimálne 6 mesiacov pred začiatkom štúdie. V obidvoch štúdiách bola Cimzia podávaná subkutánne v kombinácii s perorálnym MTX počas minimálne 6 mesiacov v stabilných dávkach minimálne 10 mg týždenne po dobu 2 mesiacov. S používaním Cimzie v kombinácii

s DMARD okrem MTX nie sú žiadne skúsenosti.

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie boli hodnotené u dospelých pacientov doteraz neliečených liekmi zo skupiny DMARD (tzv. DMARD-naivní pacienti) s aktívnou reumatoidnou artritídou

v randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii (C-EARLY). V štúdii C-EARLY boli pacienti vo veku ≥ 18 rokov, ktorí mali ≥ 4 opuchnuté a bolestivé kĺby a diagnóza stredne závažnej až závažnej progresívnej reumatoidnej artritídy u nich musela byť stanovená

v priebehu 1 roka (podľa definície klasifikačných kritérií ACR/EULAR (European League Against Rheumatism) z roku 2010). Priemerný čas od diagnózy bol u pacientov vo východiskovom

bode 2,9 mesiaca a neboli doteraz liečení pomocou DMARD (vrátane MTX). V ramene s Cimziou

a v ramene s placebom bola liečba MTX začatá od 0. týždňa (10 mg/týždeň), dávka bola titrovaná až do maximálne tolerovanej dávky v 8. týždni (povolených min. 15 mg/týždeň, max. 25 mg/týždeň)

a udržiavaná v priebehu štúdie (priemerná dávka MTX po 8. týždni bola pre placebo 22,3 mg/týždeň, pre Cimziu 21,1 mg/týždeň).

Tabuľka 2 Popis klinickej štúdie

Číslo štúdie	Počty pacientov	Aktívna schéma dávkovania	Ciele štúdie
RA-I (52 týždňov )	982	400 mg (v 0.,2.,4. týždni) s MTX 200 mg alebo 400 mg každé 2 týždne s MTX	Vyhodnotenie liečby prejavov a príznakov a inhibície štrukturálneho poškodenia. Súbežne primárne koncové ukazovatele: ACR 20 v 24. týždni a zmena z východiskovej hodnoty mTSS v 52. týždni
RA-II (24 týždňov )	619	400 mg (v 0.,2.,4. týždni) s MTX 200 mg alebo 400 mg každé 2 týždne s MTX	Vyhodnotenie liečby prejavov a príznakov a inhibície štrukturálneho poškodenia. Primárny výsledný ukazovateľ: ACR 20 v 24. týždni.
C-EARLY (do 52. týždňa	879	400 mg (v 0., 2., 4. týždni) 200 mg každé 2 týždne s MTX	Vyhodnotenie liečby prejavov a príznakov a inhibície štrukturálneho poškodenia u DMARD-naivných pacientov. Primárny výsledný ukazovateľ: podiel subjektov s pretrvávajúcou remisiou* v 52. týždni

mTSS: modifikované TSS (Total Sharp Score)

*Pretrvávajúca remisia v 52. týždni je definovaná ako DAS28[ESR] < 2,6 v 40. týždni aj v 52. týždni.

Prejavy a príznaky

Výsledky klinických štúdií RA-I a RA-II sú uvedené v tabuľke 3. V oboch klinický štúdiách sa v porovnaní s placebom dosiahli štatisticky významne vyššie odpovede ACR 20 od 1. týždňa

a ACR 50 od 2. týždňa. Odpovede pretrvávali až do 52. týždňa (RA-I) a 24. týždňa (RA-II). Zo 783 pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní k aktívnej liečbe

v RA-I, 508 ukončilo 52-týždňovú placebom kontrolovanú liečbu a zúčastnilo sa nezaslepeného predĺženia štúdie. Z nich 427 pacientov ukončilo 2-ročnú nezaslepenú následnú štúdiu a tak mali celkovú expozíciu Cimzii spolu 148 týždňov. Pozorovaná miera odpovede ACR 20 v tomto časovom bode bola 91 %. Zníženie (RA-I) z východiskovej hodnoty DAS28 (ESR) bolo tiež v porovnaní s placebom významne vyššie (p < 0,001) v 52. týždni (RA-I) a 24. týždni (RA-II) a pretrvávalo

počas 2 rokov v nezaslepenej predĺženej štúdii RA-I.

Tabuľka 3 ACR odpoveď v klinických štúdiách RA-I a RA-II

	Štúdia RA-I Kombinácia s metotrexátom (24 a 52 týždňov)		Štúdia RA-II Kombinácia s metotrexátom (24 týždňov)
Odpoveď	Placebo + MTX N = 199	Cimzia 200 mg + MTX každé 2 týždne N = 393	Placebo + MTX N = 127	Cimzia 200 mg + MTX každé 2 týždne N = 246
ACR 20	14 %	59 %**	9 %	57 %**
24. týždeň
52. týždeň	13 %	53 %**	N/A	N/A
ACR 50	8 %	37 %**	3 %	33 %**
24. týždeň
52. týždeň	8 %	38 %**	N/A	N/A
ACR 70	3 %	21 %**	1 %	16 %*
24. týždeň
52. týždeň	4 %	21 %**	N/A	N/A
Hlavná klinická odpoveďa.	1 %	13 %**

Cimzia verzus placebo: * p ≤ 0,01, ** p < 0,001

a. Hlavná klinická odpoveď je definovaná ako dosiahnutie odpovede ACR 70 pri každom hodnotení počas nepretržitého 6-mesačného obdobia.

p-hodnoty Waldovho testu sú uvedené na porovnanie terapií použitím logistickej regresie s faktormi pre liečbu a oblasť.

Percentuálna odpoveď založená na počte pacientov, ktorí prispeli údajmi (n) pre tento koncový a časový ukazovateľ, ktorý sa môže odlišovať od N.

Štúdia C-EARLY splnila svoje primárne a kľúčové sekundárne výsledné ukazovatele. Kľúčové výsledky zo štúdie sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Štúdia C-EARLY: percento pacientov s trvajúcou remisiou a trvajúcou nízkou aktivitou ochorenia v 52. týždni

Odpoveď	Placebo + MTX N= 213	Cimzia 200 mg + MTX N= 655
Pretrvávajúca remisia* (DAS28(ESR) <2,6 v 40. týždni aj 52. týždni)	15,0 %	28,9%**
Pretrvávajúca nízka aktivita ochorenia (DAS28(ESR) ≤3,2 v 40. týždni aj v 52. týždni)	28,6 %	43,8%**

*Primárny výsledný ukazovateľ štúdie C-EARLY (do 52. týždňa)

Zostava úplnej analýzy, prirátanie nonrespondérov pre chýbajúce hodnoty.

**Cimzia+MTX vs placebo+MTX: p<0,001

p-hodnota bola odhadnutá z logistického regresného modelu s faktormi pre liečbu, miesto a dobu od diagnózy RA vo východiskovom stave (≤4 mesiace vs >4 mesiace)

U pacientov v skupine Cimzia+MTX došlo k výraznejšej redukcii od východiskového stavu

v DAS 28 (ESR) v porovnaní so skupinou placebo+MTX, ktorá bola pozorovaná už od 2. týždňa a pokračovala do 52. týždňa (p<0,001 pri každej kontrole). Hodnotenia remisie (DAS 28 (ESR)

<2,6), stavu nízkej aktivity ochorenia (DAS 28 (ESR) ≤3,2) a ACR 50 a ACR 70 podľa kontrol ukázali, že liečba Cimzia+MTX viedla k rýchlejšej a výraznejšej odpovedi ako liečba PBO+MTX. Tieto výsledky u DMARD-naivných subjektov pretrvávali počas 52 týždňov liečby.

Rádiografická odpoveď

V RA-I bolo štrukturálne poškodenie kĺbu hodnotené rádiograficky v 52. týždni a vyjadrené ako zmena mTSS a jeho zložiek, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (JSN – joint space narrowing score) v porovnaní s východiskovými hodnotami. Pacienti liečení Cimziou preukázali významne menšiu rádiografickú progresiu ako pacienti užívajúci placebo v 24. týždni a 52. týždni (pozri

tabuľku 5). V placebovej skupine v 52. týždni bolo 52 % pacientov bez rádiografickej progresie (mTSS ≤ 0,0) v porovnaní so 69 % v skupine liečenej Cimziou v dávke 200 mg.

Tabuľka 5 Zmeny v priebehu 12 mesiacov v RA-I

Placebo + MTX N = 199 Stredná hodnota (SD)		Cimzia 200 mg + MTX N = 393 Stredná hodnota (SD)	Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Stredná hodnota rozdielu
mTSS
52. týždeň	2,8 (7,8)	0,4 (5,7)	-2,4
Skóre erózie
52. týždeň	1,5 (4,3)	0,1 (2,5)	-1,4
JSN skóre
52. týždeň	1,4 (5,0)	0,4 (4,2)	-1,0

p-hodnoty v prípade obidvoch – mTSS aj skóre erózie – boli < 0,001 a v prípade JSN skóre boli

≤ 0,01. ANCOVA zodpovedala hodnotenej zmene od východiskovej hodnoty pre každé meranie s oblasťou a liečbou ako faktormi a východiskovým hodnotením ako kovariátom.

Zo 783 pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní k aktívnej liečbe

v RA-I, 508 ukončilo 52-týždňovú placebom kontrolovanú liečbu a zúčastnilo sa nezaslepeného predĺženia štúdie. V podskupine 449 pacientov, ktorí ukončili minimálne 2-ročnú liečbu Cimziou (RA-I a nezaslepená predĺžená štúdia), sa preukázala pretrvávajúca inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia s hodnotiteľnými údajmi v časovom bode 2 roky.

V štúdii C-EARLY viedla Cimzia+MTX k inhibícii rádiografickej progresie v porovnaní

s placebom+MTX v 52. týždni (pozri tabuľku 6). V skupine placebo+MTX u 49,7 % pacientov nedošlo k žiadnej rádiografickej progresii (zmena mTSS ≤0,5) v 52. týždni, v porovnaní s 70,3 % v skupine Cimzia+MTX (p<0,001).

Tabuľka 6 Rádiografické zmeny v 52. týždni v štúdii C-EARLY

	Placebo + MTX N= 163 Priemer (SD)	Cimzia 200 mg + MTX N = 528 Priemer (SD)	Cimzia 200 mg + MTX – Placebo + MTX Rozdiel*
mTSS týždeň 52	1,8 (4,3)	0,2 (3,2)**	-0,978 (-1,005, -0,500)
Skóre erózie týždeň 52	1,1 (3,0)	0,1 (2,1)**	-0,500 (-0,508, -0,366)
Skóre JSN týždeň 52	0,7 (2,3)	0,1 (1,7)**	0,000 (0,000, 0,000)

Rádiografická zostava s lineárnou extrapoláciou.

* Hodges-Lehmannov bodový odhad posunu a 95 % asymptotický (Moses) interval spoľahlivosti.

**Cimzia+MTX vs. placebo+MTX p<0,001. p-hodnota bola odhadnutá z ANCOVA modelu hodnotenia liečby, oblasti a času od diagnózy RA vo východiskovom stave (≤4 mesiace vs

>4 mesiace) ako faktory a hodnoty vo východiskovom stave ako kovariancia.

Odpoveď fyzickej funkcie a následky týkajúce sa zdravia

U pacientov liečených Cimziou v RA-I a RA-II bolo už od 1. týždňa až do konca štúdií, v porovnaní s placebom, hlásené významné zlepšenie fyzickej funkcie hodnotenej podľa dotazníka HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) a únavy (vyčerpanosti) hlásenej podľa škály

FAS (Fatigue Assessment Scale). V obidvoch klinických štúdiách hlásili pacienti liečení Cimziou významne väčšie zlepšenia v SF-36 súhrnov fyzickej a duševnej zložky (Physical and Mental Component Summaries) a v skóre všetkých domén. Zlepšenia fyzickej funkcie a HRQoL pretrvávali

v priebehu 2 rokov v nezaslepenej predĺženej štúdii RA-I. Pacienti liečení Cimziou hlásili, v porovnaní s placebom, štatisticky významné zlepšenia v prieskume produktivity práce (Work Productivity Survey).

V štúdii C-EARLY pacienti liečení kombináciou Cimzia+MTX hlásili významné zlepšenie bolesti

v 52. týždni v porovnaní s kombináciou placebo+MTX, hodnotenej pomocou Hodnotenia artritickej bolesti pacientom (Patient Assessment of Arthritis Pain = PAAP) - 48,5 vs - 44,0 (priemer najmenších štvorcov) (p<0,05).

Klinická štúdia DoseFlex

Účinnosť a bezpečnosť 2 dávkovacích režimov Cimzie (200 mg každé 2 týždne a 400 mg každé 4 týždne) oproti placebu sa hodnotili v 18-týždňovej, nezaslepenej, predrandomizačnej a 16-týždňovej randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii

u dospelých pacientov s aktívnou reumatoidnou artritídou diagnostikovanou podľa ACR kritérií, ktorí nemali dostatočnú odpoveď na MTX.

Pacienti dostávali nárazové dávky 400 mg Cimzie v 0., 2. a 4. týždni, po ktorých nasledovala dávka 200 mg Cimzie každé 2 týždne počas začiatočného nezaslepeného obdobia. Respondéri (ACR 20 dosiahnuté) v 16. týždni boli randomizovaní v 18. týždni na Cimziu v dávke 200 mg každé 2 týždne, Cimziu v dávke 400 mg každé 4 týždne alebo placebo v kombinácii s MTX počas

ďalších 16 týždňov (celková dĺžka štúdie: 34 týždňov). Tieto 3 skupiny boli dobre vyvážené čo sa týka klinickej odpovede po aktívnej vstupnej fáze (ACR 20: 83-84 % v 18. týždni).

Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola miera ACR 20 respondérov v 34. týždni. Výsledky v v 34. týždni sú uvedené v tabuľke 7. Obidva dávkovacie režimy Cimzie preukázali pretrvávajúcu klinickú odpoveď a boli štatisticky významné v porovnaní s placebom v 34. týždni. Koncový ukazovateľ ACR 20 sa dosiahol pre oba režimy Cimzie, 200 mg každé 2 týždne a 400 mg

každé 4 týždne.

Tabuľka 7 ACR odpoveď v klinickej štúdii DoseFlex v 34. týždni

Liečebný režim v 0. až 16. týždni	Cimzia 400 mg + MTX v 0., 2. a 4. týždni, po ktorých nasledovala Cimzia v dávke 200 mg + MTX každé 2 týždne
Randomizovaný, dvojito- zaslepený liečebný režim v 18. až 34. týždni	Placebo + MTX N=69	Cimzia 200 mg + MTX každé 2 týždne N=70	Cimzia 400 mg + MTX každé 4 týždne N=69
ACR 20	45 %	67 %	65 %
p-hodnota*	N/A	0,009	0,017
ACR 50	30 %	50 %	52 %
p-hodnota*	N/A	0,020	0,010
ACR 70	16 %	30 %	38 %
p-hodnota*	N/A	0,052	0,005

N/A: neaplikovateľné

* p-hodnoty Waldovho testu pre porovnania Cimzie v dávke 200 mg oproti placebu a Cimzie

v dávke 400 mg oproti placebu sú odhadované na základe logistickej regresie s faktormi pre liečbu.

Axiálna spondylartritída (subpopulácie s axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu a s ankylozujúcou spondylitídou)

AS001

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie boli hodnotené v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AS001) u 325 pacientov vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou axiálnou spondylartritídou s nástupom v dospelosti trvajúcou najmenej 3 mesiace definovanou

klasifikačnými kritériami spoločnosti ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society). Celková populácia s axiálnou spondylartritídou zahŕňala subpopulácie s rádiografickým dôkazom ankylozujúcej spondylitídy (AS) (známej aj ako rádiograficky potvrdená axiálna spondylartritída) a bez neho (axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu; [nr-axSpA]). Pacienti mali aktívne ochorenie definované indexom aktivity ochorenia ankylozujúcej spondylitídy (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index - BASDAI) ≥ 4, bolesť chrbtice ≥ 4 na číselnej stupnici NRS (Numerical Rating Scale) s rozsahom 0 až 10 a zvýšené CRP alebo súčasný dôkaz sakroilitídy pri vyšetrení magnetickou rezonanciou (MR). Pacienti museli mať prejavy neznášanlivosti alebo museli mať nedostatočnú odpoveď aspoň na jedno NSA. Celkovo 16 % pacientov malo v anamnéze liečbu antagonistom TBF. Pacienti boli liečení nárazovou dávkou Cimzie 400 mg v 0., 2. a 4. týždni (u oboch liečebných skupín) alebo placebom, po ktorom nasledovala dávka Cimzie buď 200 mg každé 2 týždne alebo 400 mg každé 4 týždne alebo placebo. 87,7 % pacientov dostávalo súčasne NSA. Primárnym výsledným ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede ASAS20 v 12. týždni.

Po 24 týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze štúdie nasledovala 24 týždňová zaslepená fáza a 156 týždňová otvorená fáza. Maximálna dĺžka trvania štúdie bola 204 týždňov. Všetci pacienti dostávali Cimziu ako v zaslepenej fáze, tak aj v následnej otvorenej fáze.

Celkom 199 účastníkov klinického skúšania (61,2 % z randomizovaných účastníkov) ukončilo štúdiu do týždňa 204.

Kľúčové výsledky účinnosti

V klinickej štúdii AS001 dosiahlo ASAS20 odpoveď v 12. týždni 58 % pacientov liečených Cimziou v dávke 200 mg každé 2 týždne a 64 % pacientov liečených Cimziou v dávke 400 mg každé 4 týždne v porovnaní s 38 % pacientmi užívajúcimi placebo (p < 0,01). V celkovej populácii bol podiel ASAS20 respondérov klinicky významný a významne vyšší pre liečebnú skupinu s Cimziou v

dávke 200 mg každé 2 týždne a s Cimziou 400 mg každé 4 týždne v porovnaní s placebovou skupinou pri každej kontrole od 1. týždňa až do 24. týždňa (p ≤ 0,001 pri každej kontrole). V 12. týždni

a 24. týždni bolo percento osôb s ASAS40 odpoveďou vyššie v skupinách liečených Cimziou v porovnaní s placebom.

Podobné výsledky sa dosiahli u oboch subpopulácií s ankylozujúcou spondylitídou a s axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu. U žien neboli ASAS20 odpovede štatisticky významne odlišné od placeba až do časového bodu po 12. týždni.

Zlepšenie ASAS 5/6, čiastočná remisia a BASDAI-50 boli štatisticky významné v 12. týždni

a v 24. týždni a pretrvávali až do 48. týždňa v celkovej populácii rovnako ako v subpopuláciách. Kľúčové výsledky účinnosti z klinickej štúdie AS001 sú uvedené v tabuľke 8.

U pacientov, ktorí zostali v štúdii, sa zlepšenie vo všetkých vyššie uvedených kľúčových výsledkoch účinnosti zachovalo do týždňa 204 v celkovej populácii, rovnako ako v subpopuláciách.

Tabuľka 8 Kľúčové výsledky účinnosti v klinickej štúdii AS001 (percento pacientov)

Parametre	Ankylozujúca spondylitída		Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu		Axiálna spondylartritída Celková populácia
	Placebo N=57	Cimzia všetky režimy dávkovania (a) N=121	Placebo N=50	Cimzia všetky režimy dávkovania (a) N=97	Placebo N=107	Cimzia všetky režimy dávkovania (a) N=218
ASAS20(b,c)	37%	60%*	40%	61%*	38%	61%**
12. týždeň
24. týždeň	33%	69%**	24%	68%**	29%	68%**
ASAS40(c,d)	19%	45%**	16%	47%**	18%	46%**
12. týždeň
24. týždeň	16%	53%**	14%	51%**	15%	52%**

ASAS 5/6(c,d)	9%	42%**	8%	44%**	8%	43%**
12. týždeň
24. týždeň	5%	40%**	4%	45%**	5%	42%**
Čiastočná remisia(c,d)	2%	20%**	6%	29%**	4%	24%**
12. týždeň
24. týždeň	7%	28%**	10%	33%**	9%	30%**
BASDAI 50(c,d)	11%	41%**	16%	49%**	13%	45%**
12. týždeň
24. týždeň	16%	49%**	20%	57%**	18%	52%**

(a) Cimzia všetky režimy dávkovania = údaje pre Cimziu v dávke 200 mg podávanej

každé 2 týždne, ktorej predchádzala nárazová dávka 400 mg v 0., 2. a 4. týždni plus

Cimzia 400 mg podávaná každé 4 týždne, ktorej predchádzala nárazová dávka 400 mg v 0., 2.

a 4. týždni

(b) Výsledky sú z randomizovaného súboru

(c) p-hodnoty Waldovho testu sú uvedené na porovnanie terapií použitím logistickej regresie s faktormi pre liečbu a oblasť.

(d) Kompletný analyzovaný súbor NA = nie je k dispozícii

p ≤ 0,05, Cimzia oproti placebu

** p < 0,001, Cimzia oproti placebu

Mobilita chrbtice

Mobilita chrbtice sa hodnotila v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej fáze pomocou BASMI v niekoľkých časových bodoch, vrátane východiskového stavu, v 12. týždni a v 24. týždni. Klinicky významné a štatisticky významné rozdiely u pacientov liečených Cimziou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom sa preukázali pri každej kontrole od východiskového stavu. Rozdiel od placeba má tendenciu byť väčší u subpopulácie nr-axSpA ako u AS, čo môže byť dôsledkom menšieho chronického štrukturálneho poškodenia u pacientov s nr-axSpA.

Zlepšenie lineárneho skóre BASMI dosiahnuté v 24. týždni sa u pacientov, ktorí zostali v štúdii, udržalo až do týždňa 204.

Odpoveď fyzickej funkcie a následky týkajúce sa zdravia

V klinickej štúdii AS001 hlásili pacienti liečení Cimziou významné zlepšenie fyzickej funkcie hodnotené pomocou BASFI a zlepšenie bolesti hodnotené NRS stupnicou celkovej a nočnej bolesti chrbtice v porovnaní s placebom. Pacienti liečení Cimziou hlásili významné zlepšenie únavy (vyčerpanosti) hlásené pomocou položky BASDAI pre únavu a významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím merané dotazníkom Kvality života pri ankylozujúcej spondylitíde (ASQoL) a zlepšenie v SF-36 súhrnov fyzickej a duševnej zložky (Physical and Mental Component Summaries) a v skóre všetkých domén v porovnaní s placebom. Pacienti liečení Cimziou hlásili významné zlepšenie produktivity v práci a v domácnosti súvisiacej s axiálnou spondylartritídou, ktoré bolo hlásené v prieskume produktivity práce v porovnaní s placebom.

U pacientov, ktorí zostali v štúdii, bolo zlepšenie všetkých vyššie uvedených výsledkov do značnej miery zachované až do týždňa 204.

Inhibícia zápalu pri magnetickej rezonancii (MR)

V zobrazovacej subštúdii zahŕňajúcej 153 pacientov sa hodnotili prejavy zápalu hodnotené MR

v 12. týždni a boli vyjadrené ako zmena skóre SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) oproti východiskovému stavu pre krížovo-driekové kĺby a skóre ASspiMRI-a v berlínskej modifikácii pre chrbticu. Významná inhibícia zápalových príznakov u krížovo-driekových kĺbov aj chrbtice sa pozorovala u pacientov liečených Cimziou (všetky dávkové skupiny) v 12. týždni, a to

v celkovej populácii s axiálnou spondylartritídou, ako aj v subpopulácii s ankylozujúcou spondylitídou a s axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu.

U pacientov, ktorí zostali v štúdii a u ktorých boli k dispozícii východiskové hodnoty aj hodnoty z týždňa 204, bola do značnej miery zachovaná inhibícia zápalových príznakov až do

týždňa 204 v krížovo-driekových kĺboch (n=72) aj chrbtici (n=82), a to v celkovej populácii s axiálnou spondylartritídou, ako aj v subpopulácii s ankylozujúcou spondylitídou a s axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu.

C-OPTIMISE

Účinnosť a bezpečnosť zníženia dávky a vysadenia liečby u pacientov s pretrvávajúcou remisiou boli hodnotené u dospelých pacientov (vo veku 18 – 45 rokov) s rannou aktívnou axSpA (príznaky trvajúce kratšie ako 5 rokov), so skóre ASDAS ≥ 2,1 (a podobné kritériá pre zaradenie vzťahujúce sa na ochorenie ako v klinickej štúdii AS001) a s nedostatočnou odpoveďou na najmenej 2 NSAID alebo s neznášanlivosťou alebo kontraindikáciu NSAID. K pacientom patrili subpopulácie s AS aj subpopulácie nr-axSpA s axSpA, ktorí boli zaradení do nezaslepeného 48-týždňového úvodného obdobia „run-in“ (časť A), počas ktorého všetci užívali 3 nárazové dávky 400 mg Cimzie v 0., 2. a 4. týždni, po ktorých nasledovala 200 mg dávka Cimzie každé 2 týždne od 6. po 46. týždeň.

Pacienti, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu (definovanú ako neaktívne ochorenie [ASDAS < 1,3] počas najmenej 12 týždňov) a zachovali si remisiu v 48. týždni, boli randomizovaní do časti B a užívali 200 mg dávku Cimzie každé 2 týždne (N = 104), 200 mg dávku Cimzie každé 4 týždne (zníženie dávky, N = 105) alebo placebo (vysadenie liečby, N = 104) počas 48 týždňov.

Primárnou premennou účinnosti bolo percento pacientov, u ktorých sa počas časti B nevyskytlo prepuknutie ochorenia.

Pacienti, u ktorých sa vyskytlo prepuknutie choroby počas časti B, tzn. mali ASDAS ≥ 2,1 pri 2 po sebe nasledujúcich návštevách alebo ASDAS < 3,5 pri ktorejkoľvek návšteve počas časti B, užívali únikovú liečbu 200 mg dávkou Cimzie každé 2 týždne počas najmenej 12 týždňov (s nárazovou 400 mg dávkou Cimzie v 0., 2. a 4. týždni u pacientov s placebom).

Klinická odpoveď

Percento pacientov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu v 48. týždni v časti A, bolo 43,9 % z celkovej populácie s axSpA, a podobne to bolo v subpopulácii s nr-axSpA (45,3 %) a subpopulácii s AS (42,8

%).

Spomedzi pacientov, ktorí boli randomizovaní v časti B (N = 313), štatisticky významný (p < 0 001, NRI) väčší podiel pacientov nezaznamenal prepuknutie choroby počas pokračovania v liečbe 200 mg dávkou Cimzie každé 2 týždne (83,7 %) alebo 200 mg dávkou Cimzie každé 4 týždne (79,0 %) v porovnaní s ukončením liečby (20,2 %).

Rozdiel v dĺžke času do prepuknutia choroby pri porovnaní skupiny s ukončenou liečbou s ktoroukoľvek skupinou liečenou Cimziou bol štatisticky značný (p < 0,001 pri každom porovnaní) a klinicky významný. V skupine užívajúcej placebo došlo k prepuknutiu choroby približne 8 týždňov po vysadení Cimzie, pričom väčšina prepuknutí sa vyskytla do 24 týždňov od ukončenia liečby (graf 1).

Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka času do prepuknutia

1,0

Pravdepodobnosť, že nedôjde k prepuknutiu:

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Čas (v týždňoch)

PBO CZP 200 mg

dvakrát týždenne

Použila sa imputácia neodpovedajúcich (NRI); Výsledky sa týkajú súboru randomizovaných

CZP 200 mg štyrikrát týždenne

Poznámka: Čas do prepuknutia choroby bol definovaný ako čas od dátumu randomizácie po dátum prepuknutia. U účastníkov klinickej štúdie, u ktorých sa nevyskytlo prepuknutie, bol čas do prepuknutia cenzurovaný k dátumu návštevy v 96. týždni.

Kaplanova-Meierova línia bola skrátená na 97 týždňov, keď v klinickej štúdii ešte zostalo < 5 % účastníkov.

Výsledky časti B sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9 Udržanie si klinickej odpovede v časti B v 96. týždni

Výsledné ukazovatele	Placebo (ukončenie liečby) N = 104	CIMZIA 200 mg každé 2 týždne N = 104	CIMZIA 200 mg každé 4 týždne N = 105
ASDAS-MI, n (%)1
Východiskový stav v časti B (48. týždeň)	84 (80,8)	90 (86,5)	89 (84,8)
96. týždeň	11 (10,6)	70 (67,3)*	61 (58,1)*
ASAS40, n (%)1
Východiskový stav v časti B (48. týždeň)	101 (97,1)	103 (99,0)	101 (96,2)
96. týždeň	22 (21,2)	88 (84,6)*	77 (73,3)*
Zmena v BASDAI oproti východiskovému stavu v časti B (48. týždeň), stredná hodnota LS (SE)2
96. týždeň	3,02 (0,226)	0,56 (0,176)*	0,78 (0,176)*
Zmena v ASDAS oproti východiskovému stavu v časti B (48. týždeň), stredná hodnota LS (SE)2

Výsledné ukazovatele	Placebo (ukončenie liečby) N = 104	CIMZIA 200 mg každé 2 týždne N = 104	CIMZIA 200 mg každé 4 týždne N = 105
96. týždeň	1,66 (0,110)	0,24 (0,077)*	0,45 (0,077)*

1 Použila sa imputácia neodpovedajúcich (NRI); Výsledky sa týkajú súboru randomizovaných

2 Použil sa zmiešaný model s opakovanými meraniami (MMRM); Výsledky sa týkajú súboru randomizovaných

ASDAS-MI = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Major Improvement = podstatné zmiernenie aktivity ochorenia ankylozujúcej spondylitídy; ASAS = Assessment of Spondyloarthritis International Society = hodnotenie podľa medzinárodnej asociácie pre spondylartritídu; ASAS40 = kritéria pre 40 % odpoveď podľa ASAS; SE = standard error = štandardná chyba;

Poznámka: Podstatné zmiernenie ASDAS bolo definované ako zníženie o ≥ 2,0 oproti východiskovému stavu.

Poznámka: Východiskový stav v časti A sa použil ako referenčná hodnota na definovanie premenných klinického zmiernenia ASDAS a premenných ASAS

* Nominálna hodnota p < 0,001; CIMZIA v porovnaní s placebom

Inhibícia zápalu pri magnetickej rezonancii (MR)

V časti B sa prejavy zápalu hodnotili zobrazením magnetickou rezonanciou (MRI) v 48. a 96. týždni a boli vyjadrené ako zmena oproti východiskovému stavu v skóre SIJ podľa SPARCC a v skóre ASspiMRI v berlínskych modifikáciách. Pacienti s pretrvávajúcou remisiou v 48. týždni nemali žiaden alebo veľmi slabý zápal a v 96. týždni nebolo pozorované žiadne významné zvýšenie zápalu bez ohľadu na ich liečebnú skupinu.

Opakovaná liečba u pacientov s prepuknutím choroby

V časti B u 70 % (73/104) pacientov s placebom, u 14 % (15/105) pacientov liečených 200 mg dávkou Cimzie každé 4 týždne a u 6,7 % (7/104) pacientov liečených 200 mg dávkou Cimzie každé 2 týždne sa vyskytlo prepuknutie ochorenia a následne boli liečení 200 mg dávkou Cimzie každé 2 týždne.

Spomedzi 15 pacientov s prepuknutím choroby v skupine s pridelenou 200 mg dávkou Cimzie každé 4 týždne všetci pacienti dokončili 12 týždňov záchrannej liečby Cimziou a mali k dispozícii údaje o ASDAS, pričom 12 (80 %) mali nízku alebo žiadnu aktivitu ochorenia podľa ASDAS (t. j. všetky ASDAS < 2,1) po 12 týždňoch od opätovného začatia nezaslepenej liečby.

Spomedzi 73 pacientov s prepuknutím choroby v skupine s ukončením liečby, 71 pacientov dokončilo 12 týždňov záchrannej liečby Cimziou a mali k dispozícii údaje o ASDAS, pričom 64 (90 %) mali nízku alebo žiadnu aktivitu ochorenia podľa ASDAS (t. j. všetky ASDAS < 2,1) po 12 týždňoch od opätovného začatia nezaslepenej liečby.

Na základe výsledkov z klinickej štúdie C-OPTIMISE po jednom roku liečby Cimziou sa u pacientov s pretrvávajúcou remisiou môže zvážiť zníženie dávky (pozri časť 4.2). S ukončením liečby Cimziou súvisí vysoké riziko prepuknutia choroby.

Axiálna spondylartritída bez rádiografického dôkazu (nr-axSpA)

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie sa hodnotila v 52-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (AS0006) u 317 pacientov vo veku ≥ 18 rokov s axiálnou spondylartritídou s prepuknutím v dospelosti a s bolesťou chrbta počas najmenej 12 mesiacov.

Pacienti museli spĺňať kritériá ASAS pre nr- axSpA (okrem rodinnej anamnézy a dobrej odpovede na NSA) a mali objektívne prejavy zápalu podľa hladín C-reaktívneho proteínu (CRP) prevyšujúcich hornú hranicu normálu (HHN) a/alebo sakroilitídu pri zobrazení magnetickou rezonanciou (MRI) naznačujúce zápalové ochorenie [pozitívny výsledok CRP (> HHN) a/alebo pozitívny výsledok pri MRI], ale bez definitívneho rádiografického potvrdenia štrukturálneho poškodenia sakroiliakálnych kĺbov. Pacienti mali aktívne ochorenie definované BASDAI ≥ 4 a bolesť chrbtice ≥ 4 na číselnej stupnici NRS s rozsahom 0 až 10. Pacienti museli mať prejavy neznášanlivosti alebo museli mať nedostatočnú odpoveď aspoň na dve NSA. Pacienti boli liečení placebom alebo nárazovou dávkou Cimzie 400 mg v 0., 2. a 4. týždni, po ktorých nasledovala dávka 200 mg Cimzie každé 2 týždne.

Použitie a úprava dávok liekov štandardnej starostlivosti (napr. NSA, DMARD, kortikosteroidy, analgetiká) boli povolené kedykoľvek. Primárnou premennou účinnosti bola odpoveď v 52. týždni podľa skóre podstatného zmiernenia aktivity ochorenia ankylozujúcej spondylitídy (Ankylosing

Spondylitis Disease Activity Score major improvement, ASDAS-MI). Odpoveď podľa ASDAS-MI bola definovaná ako pokles ASDAS (zmiernenie) o ≥ 2,0 oproti východiskovému stavu alebo dosiahnutím najnižšieho možného skóre. Sekundárnym ukazovateľom bola hodnota ASAS 40.

Pri východiskovom stave malo vysokú aktivitu ochorenia (ASDAS ≥ 2,1; ≤ 3,5) 37 % pacientov v skupine užívajúcej Cimziu a 41 % pacientov v skupine užívajúcej placebo a veľmi vysokú aktivitu ochorenia (ASDAS > 3,5) malo v skupine užívajúcej Cimziu 62 % pacientov a v skupine užívajúcej placebo 58 % pacientov.

Klinická odpoveď

V štúdii AS0006 uskutočnenej u účastníkov bez rádiograficky potvrdených prejavov zápalu v SI kĺboch sa potvrdil účinok, ktorý sa predtým preukázal u tejto podskupiny v štúdii AS001.

V 52. týždni odpoveď podľa ASDAS-MI dosiahol štatisticky významne vyšší podiel pacientov liečených Cimziou v porovnaní s pacientmi liečenými placebom. Pacienti liečení Cimziou takisto dosiahli zlepšenia oproti placebu vo viacerých komponentoch aktivity ochorenia axiálnej spondylartritídy vrátane CRP. V 12. aj v 52. týždni boli odpovede ASAS 40 oproti placebu významne vyššie. Kľúčové výsledky sú uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 10: Odpovede podľa ASDAS-MI a ASAS 40 v štúdii AS0006 (percento pacientov)

Parametre	Placebo N = 158	Cimziaa 200 mg každé 2 týždne N = 159
ASDAS-MI 52. týždeň	7 %	47 %*
ASAS 40 12. týždeň 52. týždeň	11 % 16 %	48 %* 57 %*

a Cimzia podávaná každé 2 týždne po nárazovej dávke 400 mg v 0., 2. a 4. týždni.

* p < 0,001

Všetky percentá vyjadrujú podiel pacientov, ktorí odpovedali v úplnom súbore analýz.

V 52. týždni 36,4 % pacientov dosiahlo ASDAS neaktívneho ochorenia (ASDAS < 1,3) v skupine užívajúcej Cimziu oproti 11,8 % v skupine užívajúcej placebo.

V 52. týždni pacienti liečení Cimziou preukázali klinicky významné zlepšenia v MASES oproti placebu (stredná hodnota LS zmeny oproti východiskovému stavu –2,4 v skupine užívajúcej Cimziu; – 0,2 v skupine užívajúcej placebo).

Psoriatická artritída

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie sa hodnotili v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (PsA001) u 409 pacientov vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou psoriatickou artritídou s nástupom v dospelosti trvajúcou najmenej 6 mesiacov definovanou klasifikačnými kritériami pre psoriatickú artritídu (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis - CASPAR). Pacienti mali ≥ 3 opuchnuté a bolestivé kĺby a zvýšené hodnoty markerov akútnej fázy. Pacienti mali tiež aktívne psoriatické kožné lézie alebo zdokumentovanú psoriázu v anamnéze a zlyhala u nich jedna alebo viac terapií DMARD. Predchádzajúca liečba jedným antagonistom TNF bola povolená a 20 % pacientov bolo predtým liečených TNF-antagonistom. Pacienti dostávali nárazovú dávku Cimzie 400 mg v 0., 2. a 4. týždni (v oboch liečebných skupinách) alebo placebo, po ktorej nasledovalo podávanie 200 mg Cimzie každé 2 týždne alebo 400 mg Cimzie každé 4 týždne alebo placebo každé 2 týždne. 72,6 % pacientov súbežne užívalo NSA a 70,2 % konvenčné DMARD. Štúdia mala dva primárne koncové ukazovatele: percento pacientov, ktorí dosiahli ACR 20 odpoveď v 12. týždni a zmena modifikovaného skóre mTSS (Total Sharp Score) v 24. týždni od východiskovej

hodnoty. Účinnosť a bezpečnosť Cimzie u pacientov s PsA, u ktorých prevládali symptómy sakroilitídy alebo axiálnej spondylartritídy, neboli analyzované samostatne.

Po 24 týždňovej dvojito zaslepenej, placebom kotrolovanej fáze štúdie nasledovala 24 týždňová zaslepená fáza a 168 týždňová otvorená fáza. Maximálna dĺžka trvania štúdie bola 216 týždňov. Všetci pacienti dostávali Cimziu ako v zaslepenej fáze, tak aj v následnej otvorenej fáze.

Celkom 264 účastníkov klinického skúšania (64,5 %) ukončilo štúdiu až v týždni 216.

ACR odpoveď

Pacienti liečení Cimziou mali štatisticky významne vyššiu mieru ACR 20 odpovede v 12. týždni a v 24. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (p < 0,001). Percento

ACR 20 respondérov bolo klinicky významné v liečebných skupinách s Cimziou v dávke 200 mg každé 2 týždne a s Cimziou v dávke 400 mg každé 4 týždne v porovnaní s placebovou skupinou pri každej návšteve od začiatku až do 24. týždňa (nominálne p ≤ 0,001 pri každej návšteve). Pacienti liečení Cimziou mali tiež významné zlepšenie miery odpovede ACR 50 a 70. V 12. a 24. týždni sa u pacientov liečených Cimziou pozorovalo zlepšenie v parametroch periférnej aktivity psoriatickej

artritídy (napr. počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, daktylitída a entezitída) (nominálna p-hodnota p < 0,01).

Kľúčové výsledky účinnosti z klinickej štúdie PsA001 sú uvedené v tabuľke 11.

Tabuľka 11 Kľúčové výsledky účinnosti v klinickej štúdii PsA001 (percento pacientov)

Odpoveď	Placebo N=136	Cimzia(a)200 mg každé 2 týždne N=138	Cimzia(b) 400 mg každé 4 týždne N=135
ACR20	24 %	58 %**	52 %**
12. týždeň	24 %	58 %**	52 %**
24. týždeň	24 %	64 %**	56 %**
ACR50	11 %	36 %**	33 %**
12. týždeň	11 %	36 %**	33 %**
24. týždeň	13 %	44 %**	40 %**
ACR70	3 %	25 %**	13 %*
12. týždeň	3 %	25 %**	13 %*
24. týždeň	4 %	28 %**	24 %**
Odpoveď	Placebo N=86	Cimzia(a)200 mg každé 2 týždne N=90	Cimzia(b) 400 mg každé 4 týždne N=76
PASI 75 (c)	14 %	47 %***	47 %***
12. týždeň	14 %	47 %***	47 %***
24. týždeň	15 %	62 %***	61 %***
48. týždeň	N/A	67 %	62 %

(a) Po nárazovej dávke 400 mg v 0., 2. a 4. týždni sa Cimzia podávala každé 2 týždne

(b) Po nárazovej dávke 400 mg v 0., 2. a 4. týždni sa Cimzia podávala každé 4 týždne

p < 0,01, Cimzia oproti placebu

** p < 0,001, Cimzia oproti placebu

*** p < 0,001 (nominálne), Cimzia oproti placebu

Výsledky sú z randomizovaného súboru. Rozdiel liečby: Cimzia 200 mg - placebo, Cimzia 400 mg - placebo (a zodpovedajúci 95 % interval spoľahlivosti a p-hodnota) boli posudzované pomocou štandardného obojstranného Waldovho testu asymptotických štandardných chýb. U pacientov, ktorí prerušili liečbu alebo u nich chýbajú údaje, sa použil systém „Non-responder Imputation„ (NRI).

Spomedzi 273 pacientov, ktorí boli na začiatku randomizovaní na Cimziu v dávke 200 mg každé 2 týždne a Cimziu v dávke 400 mg každé 4 týždne, zostalo na tejto liečbe 237 (86,8 %) pacientov až do 48. týždňa. Zo 138 pacientov randomizovaných na Cimziu v dávke 200 mg

každé 2 týždne dosiahlo 92, 68 a 48 pacientov odpoveď ACR 20/50/70 v 48. týždni, v uvedenom

poradí. Zo 135 pacientov randomizovaných na Cimziu v dávke 400 mg každé 4 týždne dosiahlo 89, 62 a 41 pacientov odpoveď ACR 20/50/70, v uvedenom poradí.

Medzi pacientmi, ktorí zostali v štúdii, sa miera odpovede ACR 20, 50 a 70 zachovala až do

týždňa 216. To platilo aj v prípade ďalších parametrov periférnej aktivity (napr. počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých /citlivých kĺbov, daktylitída a entezitída).

Rádiografická odpoveď

V klinickej štúdii PsA001 bola inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia hodnotená rádiograficky a vyjadrená ako zmena mTSS a jeho zložiek, skóre erózie (ES) a skóre zúženia kĺbovej štrbiny (JSN) v 24. týždni v porovnaní s východiskovými hodnotami. Skóre mTSS bolo upravené pre psoriatickú artritídu pridaním distálnych interfalangeálnych kĺbov ruky. Liečba Cimziou inhibovala rádiografickú progresiu v porovnaní s liečbou placebom v 24. týždni meranú ako zmena celkového skóre mTSS (LS priemerné [±SE] skóre oproti východiskovému stavu 0,28 [±0,07] v placebovej skupine v porovnaní

s 0,06 [±0,06] v skupine so všetkými dávkami Cimzie, p = 0,007). Inhibícia rádiografickej progresie sa udržiavala pri liečbe Cimziou až do 48. týždňa v podskupine pacientov s vyšším rizikom

rádiografickej progresie (pacienti s východiskovým skóre mTSS > 6). U pacientov, ktorí sa zúčastnili štúdie, sa inhibícia rádiografickej progresie naďalej udržala až do týždňa 216.

Odpoveď fyzickej funkcie a následky týkajúce sa zdravia

V klinickej štúdii PsA001 hlásili pacienti liečení Cimziou významné zlepšenie fyzickej funkcie hodnotenej podľa dotazníka HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index), bolesti hodnotenej podľa Hodnotenia artritickej bolesti pacientom PAAP a únavy (vyčerpanosti), čo sa preukázalo podľa Škály hodnotenia únavy (FAS - Fatigue Assessment Scale) v porovnaní s placebom. Pacienti liečení Cimziou hlásili významné zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím merané dotazníkom Kvality života pri psoriatickej artritíde (PsAQoL) a SF-36 fyzickej a duševnej zložky a produktivity súvisiacej s psoriatickou artritídou v zamestnaní a v domácnosti hlásenej v v prieskume produktivity práce v porovnaní s placebom. Zlepšenie vo všetkých vyššie uvedených výsledkoch pretrvávalo až do týždňa 216.

Ložisková psoriáza

Účinnosť a bezpečnosť Cimzie boli hodnotené v dvoch placebom kontrolovaných skúšaniach (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) a v jednom placebom a účinnou látkou kontrolovanom skúšaní (CIMPACT) u pacientov vo veku ≥18 rokov s mierne závažnou až závažnou chronickou ložiskovou psoriázou po dobu najmenej 6 mesiacov. Pacienti dosiahli v indexe plochy a závažnosti psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) skóre ≥12, postihnutú plochu telesného povrchu (body surface area, BSA) ≥10 %, v celkovom hodnotení lekárom (Physician Global Assessment, PGA) skóre ≥3 a potrebovali systémovú liečbu a/alebo fototerapiu a/alebo chemoterapiu. Pacienti, ktorí

„primárne“ neodpovedali na žiadnu predchádzajúcu liečbu biologikom (definované ako žiadna odpoveď do prvých 12 týždňov od začatia liečby), boli vylúčení z klinických skúšaní v III. fáze (CIMPASI-1, CIMPASI-2 a CIMPACT). Účinnosť a bezpečnosť Cimzie boli hodnotené v porovnaní s etanerceptom v skúšaní CIMPACT.

V skúšaní CIMPASI-1 a CIMPASI-2 pridruženými primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli podiel pacientov dosahujúcich PASI 75 a výsledok PGA „bez nálezov“ alebo „takmer bez nálezov“ (s poklesom oproti východiskovej hodnote minimálne o 2 body) v 16. týždni. V skúšaní CIMPACT primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov dosahujúcich PASI 75 v 12. týždni.

PASI75 a PGA v 16. týždni boli kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi. PASI 90 v 16. týždni bolo kľúčovým sekundárnym ukazovateľom v všetkých 3 skúšaniach.

V skúšaní CIMPASI-1 bolo hodnotených 234 pacientov a v skúšaní CIMPASI-2 bolo

hodnotených 227 pacientov. V oboch skúšaniach boli pacienti randomizovaní pre užívanie placeba alebo Cimzie 200 mg každé 2 týždne (po nárazovej dávke Cimzie 400 mg v 0., 2. a 4. týždni) alebo Cimzie 400 mg každé 2 týždne. V 16. týždni pacienti randomizovaní pre užívanie Cimzie, ktorí dosiahli odpoveď PASI 50, pokračovali v užívaní Cimzie až po 48. týždeň so zachovaním rovnakej randomizovanej dávky. Pacienti pôvodne randomizovaní pre užívanie placeba, ktorí v 16. týždni dosiahli odpoveď PASI 50, ale nedosiahli odpoveď PASI 75, užívali Cimziu 200 mg každé 2 týždne (s

nárazovou dávkou Cimzie 400 mg v 16., 18. a 20. týždni). Pacienti s neadekvátnou odpoveďou v 16. týždni (neodpovedajúci ako PASI 50) spĺňali podmienky pre užívanie Cimzie 400 mg každé 2 týždne nezaslepeným spôsobom maximálne 128 týždňov.

V skúšaní CIMPACT bolo hodnotených 559 pacientov. Pacienti boli randomizovaní pre užívanie placeba alebo Cimzie 200 mg každé 2 týždne (po nárazovej dávke Cimzie 400 mg v 0., 2. a 4. týždni) alebo Cimzie 400 mg každé 2 týždne až po 16. týždeň, alebo pre užívanie 50 mg etanerceptu dvakrát týždenne až po 12. týždeň. Pacienti pôvodne randomizovaní pre užívanie Cimzie, ktorí v 16. týždni dosiahli odpoveď PASI 75, boli opätovne randomizovaní na základe ich pôvodnej dávkovacej schémy. Pacienti užívajúci Cimziu 200 mg každé 2 týždne boli opätovne randomizovaní pre užívanie

Cimzie 200 mg každé 2 týždne, Cimzie 400 mg každé 4 týždne alebo pre užívanie placeba. Pacienti užívajúci Cimziu 400 mg každé 2 týždne boli opätovne randomizovaní pre užívanie Cimzie 400 mg každé 2 týždne, Cimzie 200 mg každé 2 týždne alebo pre užívanie placeba. Pacienti boli po 48. týždeň hodnotení dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným spôsobom. Všetci pacienti, ktorí v 16. týždni nedosiahli odpoveď PASI 75, vstúpili do únikového ramena a užívali Cimziu 400 mg každé 2 týždne nezaslepeným spôsobom maximálne 128 týždňov.

Vo všetkých troch štúdiách po zaslepenom 48-týždňovom udržiavacom období nasledovalo 96- týždňové obdobie nezaslepenej liečby u pacientov s odpoveďou PASI 50 v 48. týždni. Všetci títo pacienti vrátane tých, ktorí užívali Cimziu 400 mg každé 2 týždne, začali nezaslepené obdobie pri užívaní dávky Cimzie 200 mg každé 2 týždne.

Pacientmi boli prevažne muži (64 %) a belosi (94 %) s priemerným vekom 45,7 rokov (od 18 do 80 rokov), pričom 7,2 % z nich bolo vo veku ≥ 65 rokov.

Z 850 pacientov randomizovaných pre užívanie placeba alebo Cimzie v týchto placebom kontrolovaných skúšaniach 29 % pacientov bolo bez predchádzajúceho užívania systémovej liečby psoriázy. Na liečbu psoriázy 47 % v minulosti užívalo fototerapiu alebo chemoterapiu a 30 % v minulosti užívalo biologikum. Z 850 pacientov 14 % predtým užívalo aspoň jedného TNF- antagonistu, 13 % predtým užívalo anti-IL-17 a 5 % predtým užívalo anti-IL 12/23. Osemnásť percent pacientov hlásilo anamnézu psoriatickej artritídy pri východiskom stave. Stredná hodnota skóre PASI vo východiskom stave bola 20 a pohybovala sa v rozmedzí od 12 do 69. Východiskové skóre PGA bolo v rozmedzí od stredného (70 %) po závažné (30 %). Stredná hodnota východiskovej BSA

bola 25 % a pohybovala sa v rozmedzí od 10 % do 96 %.

Klinická odpoveď v 16. a 48. týždni

Kľúčové výsledky skúšania CIMPASI-1 a CIMPASI-2 sú uvedené v tabuľke 12.

Tabuľka 12: Klinická odpoveď v klinickom skúšaní CIMPASI-1 a CIMPASI-2 v 16. a 48. týždni

	16. týždeň			48. týždeň
CIMPASI-1
	Placebo N = 51	Cimzia 200 mg každé 2 týždne a) N = 95	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 88	Cimzia 200 mg každé 2 týždne N = 95	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 88
PGA bez nálezov alebo takmer bez nálezovb)	4,2 %	47,0 %*	57,9 %*	52,7 %	69,5 %
PASI 75	6,5 %	66,5 %*	75,8 %*	67,2 %	87,1%
PASI 90	0,4 %	35,8 %*	43,6 %*	42,8 %	60,2 %
CIMPASI-2
	Placebo N = 49	Cimzia 200 mg každé 2 týždne a) N = 91	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 87	Cimzia 200 mg každé 2 týždne N = 91	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 87
PGA bez	2,0 %	66,8 %*	71,6 %*	72,6 %	66,6 %

nálezov alebo takmer bez nálezovb)
PASI 75	11,6 %	81,4 %*	82,6 %*	78,7 %	81,3 %
PASI 90	4,5 %	52,6 %*	55,4 %*	59,6 %	62,0 %

a) Cimzia 200 mg podávaná každé 2 týždne po nárazovej dávke 400 mg v 0., 2., 4. týždni.

b) Škála PGA s 5 kategóriami. Liečebný úspech „bez nálezov“ (0) alebo „takmer bez nálezov“ (1) spočíval v neprítomnosti prejavov psoriázy alebo v normálnom až ružovom sfarbení lézií, v neprítomnosti zhrubnutia plaku a v žiadnej alebo minimálnej tvorbe lupín v ložiskách.

* Cimzia v porovnaní s placebom: p <0,0001.

Miera odpovede a p-hodnota u PASI a PGA boli odhadnuté na základe modelu logistickej regresie, pri ktorom chýbajúce údaje boli odvodené metódou započítavania násobku na základe metódy MCMC. Účastníci, ktorí unikli alebo odstúpili (na základe nedosiahnutia odpovede PASI 50), boli liečení ako neodpovedajúci účastníci v 48. týždni.

Výsledky pochádzajú zo súboru randomizovaných účastníkov. Kľúčové výsledky skúšania CIMPACT sú uvedené v tabuľke 13.

Tabuľka 13: Klinická odpoveď v skúšaní CIMPACT v 12. a 16. týždni

	12. týždeň				16. týždeň
	Placebo N = 57	Cimzia 200 mg každé 2 týždne a) N = 165	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 167	Etanercept 50 mg dvakrát týždenne N = 170	Placebo N = 57	Cimzia 200 mg každé 2 týždne N = 165	Cimzia 400 mg každé 2 týždne N = 167
PASI 75	5 %	61,3 %*§	66,7 %*§§	53,3 %	3,8 %	68,2 %*	74,7 %*
PASI 90	0,2 %	31,2 %*	34,0 %*	27,1 %	0,3 %	39,8 %*	49,1 %*
PGA bez nálezov alebo takmer bez nálezov b)	1,9 %	39,8 %**	50,3 %*	39,2 %	3,4 %	48,3 %*	58,4 %*

a) Cimzia 200 mg podávaná každé 2 týždne po nárazovej dávke 400 mg v 0., 2., 4. týždni.

* Cimzia v porovnaní s placebom: p <0,0001.

§ Pri dávkovacej schéme Cimzia 200 mg každé 2 týždne sa preukázala neinferiórnosť oproti 50 mg etanerceptu dvakrát týždenne (rozdiel pri porovnaní etanerceptu a Cimzie 200 mg každé 2 týždne bol 8,0 %; 95 % CI -2,9; 18,9; na základe vopred špecifikovaného 10 % rozpätia neinferiórnosti).

§§ Pri Cimzii 400 mg každé 2 týždne sa oproti 50 mg etanerceptu dvakrát týždenne preukázala nadradenosť (p < 0,05)

** Cimzia v porovnaní s placebom p <0,001. Miery odpovede a p-hodnoty na základe modelu logistickej regresie. Chýbajúce údaje boli odvodené metódou započítavania násobku na základe metódy MCMC. Výsledky pochádzajú zo súboru randomizovaných účastníkov.

Vo všetkých 3 skúšaniach bola miera odpovede so skóre PASI 75 výrazne vyššia u Cimzie než u placeba od 4. týždňa.

Obidve dávky Cimzie preukázali oproti placebu účinnosť bez ohľadu na vek, pohlavie, telesnú hmotnosť, BMI, dĺžku trvania psoriázy, predchádzajúcu systémovú liečbu a predchádzajúcu liečbu biologikami.

Udržiavanie odpovede

Na základe integrovanej analýzy skúšania CIMPASI-1 a CIMPASI-2 bolo udržanie si odpovede v 48. týždni 98,0 % u pacientov, ktorí odpovedali v skóre PASI 75 v 16. týždni a užívali Cimziu 400 mg každé 2 týždne (N = 134 zo 175 randomizovaných účastníkov), a 87,5 % u rovnako odpovedajúcich pacientov, ktorí užívali Cimziu 200 mg každé 2 týždne (N = 132 zo 186 randomizovaných účastníkov). U pacientov s PGA bez nálezov alebo takmer bez nálezov v 16. týždni bolo udržanie si odpovede v 48. týždni 85,9 % u tých, ktorí užívali Cimziu 400 mg každé 2 týždne (N = 103 zo 175),

a 84,3 % u tých, ktorí užívali Cimziu 200 mg každé 2 týždne (N = 95 zo 186).

Po ďalších 96 týždňoch nezaslepenej liečby (144. týždeň) sa vyhodnotilo udržanie si odpovede. Dvadsaťjeden percent zo všetkých randomizovaných účastníkov bolo nedostupných pre ďalšie sledovanie pred 144. týždňom. Približne u 27 % absolventov v rámci štúdie, ktorí vstúpili do nezaslepenej liečby medzi 48. a 144. týždňom liečby pri dávke Cimzie 200 mg každé 2 týždne, sa na udržanie si odpovede zvýšila dávka Cimzie na 400 mg každé 2 týždne. V analýze, v ktorej sa všetci pacienti s neúspešnou liečbou považovali za pacientov bez odpovede, udržanie si odpovede v liečebnej skupine užívajúcej dávku Cimzie 200 mg každé 2 týždne pri príslušnom ukazovateli po ďalších 96 týždňoch nezaslepenej liečby bolo 84,5 % pri PASI 75 u účastníkov štúdie s odpoveďou v 16. týždni a 78,4 % pri PGA bez nálezov alebo takmer bez nálezov. Udržanie si odpovede v liečebnej skupine užívajúcej dávku Cimzie 400 mg každé 2 týždne, ktorá vstúpila do nezaslepeného obdobia pri užívaní dávky Cimzie 200 mg každé 2 týždne, bolo 84,7 % pri PASI 75 u účastníkov štúdie s odpoveďou v 16. týždni a 73,1 % pri PGA bez nálezov alebo takmer bez nálezov.

Miery odpovede vychádzali z modelu logistickej regresie, pri ktorom chýbajúce údaje boli odvodené za obdobie 48 alebo 144 týždňov metódou započítavania násobku (metóda MCMC) v kombinácii

s NRI pri neúspešných liečbach.

V skúšaní CIMPACT u odpovedajúcich účastníkov v skóre PASI 75 v 16. týždni, ktorí užívali Cimziu 400 mg každé 2 týždne a boli opätovne randomizovaní pre užívanie Cimzie 400 mg

každé 2 týždne, Cimzie 200 mg každé 2 týždne alebo placeba, bolo vyššie percento odpovedajúcich účastníkov v skóre PASI 75 v 48. týždni v skupinách užívajúcich Cimziu než v skupine užívajúcej placebo (98,0 %, 80,0 % a 36,0 % v príslušnom poradí). U odpovedajúcich účastníkov v skóre PASI75 v 16. týždni, ktorí užívali Cimziu 200 mg každé 2 týždne a boli opätovne randomizovaní pre užívanie Cimzie 400 mg každé 4 týždne, Cimzie 200 mg každé 2 týždne alebo placeba, bolo takisto vyššie percento odpovedajúcich účastníkov v skóre PASI 75 v 48. týždni v skupinách užívajúcich Cimziu než v skupine užívajúcej placebo (88,6 %, 79,5 % a 45,5 % v príslušnom poradí). Pri chýbajúcich údajoch sa uplatnilo odvodenie týkajúce sa neodpovedajúcich účastníkov.

Kvalita života/Výsledky hlásené pacientmi

V Indexe dermatologickej kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) sa preukázali štatisticky významné zlepšenia v 16. týždni (CIMPASI-1 a CIMPASI-2) oproti východiskového stavu pri porovnaní s placebom. Stredné hodnoty poklesov (zlepšenia) skóre v DLQI oproti východiskovému stavu boli v rozmedzí od –8,9 do –11,1 pri Cimzii 200 mg každé 2 týždne, od –

9,6 do –10,0 pri Cimzii 400 mg každé 2 týždne, oproti rozmedziu od –2,9 do –3,3 pri placebe v 16. týždni.

Okrem toho v 16. týždni liečba Cimziou súvisela s vyšším podielom pacientov, ktorí dosiahli v DLQI skóre 0 alebo 1 (Cimzia 400 mg každé 2 týždne, 45,5 % a 50,6 % v príslušnom poradí; Cimzia 200 mg každé 2 týždne, 47,4 % a 46,2 % v príslušnom poradí, oproti placebu, 5,9 % a 8,2 % v príslušnom poradí).

Zlepšenia skóre DLQI sa udržali alebo sa mierne znížili do 144. týždňa.

Pacienti liečení Cimziou hlásili oproti placebu väčšie zlepšenia podľa stupnice na hodnotenie nemocničnej úzkosti a depresie (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Imunogenicita

Nižšie uvedené údaje vyjadrujú percento pacientov, ktorých výsledky testovanej prítomnosti protilátok proti certolizumab pegolu, stanovené analýzou ELISA a neskôr i senzitívnejšou metódou, boli považované za pozitívne a do veľkej miery závislé od senzitivity a špecifickosti analýzy. Pozorovaná incidencia pozitívnych výsledkov analýzy protilátok (vrátane neutralizačnej protilátky) vo veľkej

miere závisí od niekoľkých faktorov vrátane senzitivity a špecifickosti analýzy, metodiky analýzy, manipulácie so vzorkami, načasovania odberu vzoriek, súbežne podávaných liekov a existujúceho ochorenia. Z týchto dôvodov porovnanie incidencie protilátok proti certolizumab pegolu v nižšie popísaných klinických štúdiách s incidenciou protilátok proti iným produktom alebo v iných klinických štúdiách môže byť mylné.

Reumatoidná artritída

Celkový podiel pacientov s detekovateľnými protilátkami proti Cimzii pri aspoň 1 príležitosti

bol 9,6 % v placebom kontrolovaných RA štúdiách. Približne u jednej tretiny pacientov s pozitívnymi protilátkami boli zistené in vitro neutralizujúce protilátky. U pacientov liečených súbežne s imunosupresívami (MTX) sa protilátky tvorili v menšej miere ako u pacientov, ktorí na začiatku neužívali imunosupresíva. Tvorba protilátok bola spojená s nižšou plazmatickou koncentráciou lieku a u niektorých pacientov s nižšou účinnosťou.

V 2 dlhodobých (až 5 rokov expozície) otvorených štúdiách celkový podiel pacientov

s detekovateľnými protilátkami proti Cimzii pri aspoň jednej príležitosti bol 13 % (8,4 % z celkového počtu pacientov malo prechodnú tvorbu protilátok a ďalších 4,7 % pacientov malo trvalú tvorbu protilátok). Celkové percento pacientov, ktorí boli pozitívni na tvorbu protilátok a mali trvale zníženú plazmatickú koncentráciu lieku, bolo odhadované na 9,1 %. Podobne, ako v placebom kontrolovaných štúdiách, bola tvorba protilátok u niektorých pacientov spojená s nižšou účinnosťou.

Farmakodynamický model založený na údajoch z III. fázy klinickej štúdie predpokladá, že približne u 15 % pacientov sa pri odporúčanom dávkovaní (200 mg každé 2 týždne po začiatočnej dávke), bez súbežnej liečby s MTX, vyvinú protilátky v priebehu 6 mesiacov. Tento počet sa znižuje so zvyšujúcimi sa dávkami súbežnej liečby s MTX. Tieto údaje sú primerane v súlade s pozorovanými údajmi.

Psoriatická artritída

Celkové percento pacientov s protilátkami proti Cimzii zistenými aspoň pri jednej príležitosti až do 24. týždňa bolo 11,7 % vo fáze III placebom kontrolovanej štúdie u pacientov s psoriatickou artritídou. Tvorba protilátok bola spojená so zníženou plazmatickou koncentráciou liečiva.

V priebehu celej štúdie (až do 4 rokov expozície) bolo celkové percento pacientov s protilátkami proti Cimzii zistenými aspoň pri jednej príležitosti 17,3 % (8,7 % malo prechodnú tvorbu

protilátok, ďalších 8,7 % malo pretrvávajúcu tvorbu protilátok proti Cimzii). Celkové percento pacientov, ktorí mali pozitívne protilátky s pretrvávajúcou zníženou plazmatickou koncentráciou liečiva sa odhadovalo

na 11,5 %.

Ložisková psoriáza

V III. fáze placebom kontrolovaných skúšaní percento pacientov s prítomnými protilátkami proti Cimzii zistenými aspoň pri jednej príležitosti počas liečby po 48. týždeň bolo 8,3 % (22/265) pri Cimzii 400 mg každé 2 týždne a 19,2 % (54/281) pri Cimzii 200 mg každé 2 týždne. V skúšaní CIMPASI-1 a CIMPASI-2 sa u šesťdesiatich pacientov zistili protilátky, pričom u 27 z nich sa hodnotili neutralizujúce protilátky s pozitívnym výsledkom. Prvé výskyty pozitívnych výsledkov testov na protilátky v období nezaslepenej liečby boli pozorované u 2,8 % (19/668) pacientov.

Prítomnosť protilátok súvisela so zníženou plazmatickou koncentráciou liečiva a u niektorých pacientov so zníženou účinnosťou.

Axiálna spondylartritída

AS001

Celkové percento pacientov s protilátkami proti Cimzii zistiteľnými aspoň pri jednej príležitosti až do

24. týždňa bolo 4,4 % vo fáze III placebom kontrolovaného skúšania AS001 u pacientov s axiálnou spondylartritídou (subpopulácie s axiálnou spondylartritídou bez rádiografického dôkazu a s ankylozujúcou spondylitídou). Tvorba protilátok súvisela so zníženou plazmatickou koncentráciou liečiva.

V priebehu celej štúdie (až počas 192 týždňov) bolo celkové percento pacientov s protilátkami proti Cimzii zistiteľnými aspoň pri jednej príležitosti 9,6 % (4,8 % malo prechodnú tvorbu protilátok a ďalších 4,8 % malo pretrvávajúcu tvorbu protilátok proti Cimzii). Celkové percento pacientov, ktorí mali pozitívne protilátky s pretrvávajúcou zníženou plazmatickou koncentráciou liečiva sa odhadovalo na 6,8 %.

AS0006 a C-OPTIMISE

V klinickej štúdii AS0006 (a neskôr aj v klinickej štúdii C-OPTIMISE) sa prvýkrát použila citlivejšia analýza a s tolerantným liečivom, a výsledkom bol vyšší podiel vzoriek s merateľnými protilátkami proti Cimzii, a teda vyššia incidencia pacientov s potvrdenou prítomnosťou protilátok. V štúdii AS0006 bola pozorovaná celková 97 % (248/255 pacientov) incidencia pacientov, ktorí mali protilátky proti Cimzii po najviac 52 týždňoch liečby. So znížením plazmatických hladín Cimzie boli spojené iba najvyššie titre, nebol však pozorovaný žiaden vplyv na účinnosť. Podobné výsledky v súvislosti s protilátkami proti Cimzii sa pozorovali v klinickej štúdii C-OPTIMISE. Výsledky z

klinickej štúdie C-OPTIMISE takisto naznačili, že pri znížení dávky na 200 mg Cimzie každé 4 týždne sa nezmenili výsledky imunogenicity.

Približne 22 % (54/248) pacientov v štúdii AS0006, ktorí mali kedykoľvek protilátky proti Cimzii, mali protilátky, ktoré boli klasifikované ako neutralizačné. Neutralizačný stav protilátok v klinickej štúdii C-OPTIMISE sa nehodnotil.