Farmakoterapeutická skupina: Lieky na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest; adrenergiká v kombinácii s kortikosteroidmi alebo inými liekmi, okrem anticholinergík

ATC kód: R03AK06

Mechanizmus účinku:

Airflusal Forspiro obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, ktoré majú odlišný spôsob účinku. Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:

Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista ß2adrenoreceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich ß2 agonistov.

Flutikazónpropionát:

Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri pri systémovom podávaní kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť:

Klinické skúšania zamerané na astmu

Dvanásťmesačné skúšanie (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL /Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnalo bezpečnosť a účinnosť salmeterolu/flutikazónpropionátu (FP) oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (FP) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla **úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V skúšaní GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených salmeterolom/FP ako pacientov liečených samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.

*Dobrá kontrola astmy bola dosiahnutá rýchlejšie pri salmeterole/FP než pri samotnom ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého celého týždňa s dobrou kontrolouu 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so salmeterolom/FP oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie celého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe salmeterolom/FP oproti 23 dňom pri liečbe ICS.

Celkové výsledky skúšania ukázali:

Percento pacientov, ktorí počas 12 mesiacov dosiahli dobrú kontrolu (WC) a *úplnú kontrolu (TC) astmy
Liečba pred skúšaním	Salmeterol/FP		FP
Liečba pred skúšaním	WC	TC	WC	TC
Bez ICS (samotné SABA)	78 %	50 %	70 %	40 %
Nízka dávka ICS (≤ 500 µg BDP alebo ekvivalent/deň)	75 %	44 %	60 %	28 %
Stredná dávka ICS (> 500 ‑ 1 000 µg BDP alebo ekvivalent/deň)	62 %	29 %	47 %	16 %
Súhrnné výsledky zo všetkých troch úrovní liečby	71 %	41 %	59 %	28 %

*Dobrá kontrola astmy; menej alebo rovné dvom dňom so skóre príznakov vyšším ako 1 (skóre príznakov je zadefinované ako „ príznaky počas jednej krátkej doby v priebehu dňa“), použitie SABA počas menej alebo práve dvoch dní a menej alebo práve štyroch udalostí/týždeň, vyššie alebo rovnajúce sa 80 % predpokladanej hodnoty rannej maximálnej výdychovej rýchlosti,bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby

**Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, vyššie alebo rovnajúce sa 80 % predpokladaného ranného maxima výdychovej rýchlosti, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby.

Výsledky tohto skúšania svedčia o tom, že salmeterol/flutikazon 50/100 µg dvakrát denne sa môže považovať za začiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).

Dvojito zaslepené, randomizované skúšanie s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku ≥ 18 rokov hodnotilo bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) salmeterolu/FP dvakrát denne počas dvoch týždňov. V skúšaní sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile salmeterolu/FP počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s β-agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s beta‑agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky Airflusalu Forspiro u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14‑dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

V skúšaní SAM101667 vykonanom so 158 deťmi vo veku od 6 do 16 rokov so symptomatickou astmou bola kombinácia salmeterol/flutikazónpropionát rovnako účinná ako dvojnásobná dávka flutikazónpropionátu v zmysle kontroly príznakov a pľúcnych funkcií. Táto štúdia nebola zameraná na skúmanie vplyvu na exacerbácie.

Klinické skúšania zamerané na CHOCHP

TORCH bolo 3‑ročné skúšanie hodnotiace účinok liečby salmeterolom/FP 50/500 µg dvakrát denne, so salmeterolom 50 µg dvakrát denne, FP 500 µg dvakrát denne alebo placebom na úmrtnosť z akejkoľvek príčiny (celkovú úmrtnosť) u pacientov s CHOCHP. Pacientom s CHOCHP, ktorí mali pri zaradení do skúšania (pred podaním bronchodilatancia) FEV1< 60 % náležitých hodnôt, pridelili náhodným výberom dvojito zaslepenú liečbu. Počas skúšania bola u pacientov povolená obvyklá liečba CHOCHP s výnimkou iných inhalačných kortikosteroidov, dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií a dlhodobo užívaných systémových kortikosteroidov. Stav prežívania po 3 rokoch bol zistený u všetkých pacientov bez ohľadu na prerušenie užívania skúšaného lieku. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo zníženie úmrtnosti z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch pri salmeterole/FP oproti placebu.

	Placebo n = 1 524	Salmeterol 50 n = 1 521	FP 500 n = 1 534	Salmeterol/FP 50/500 n = 1 533
Úmrtnosť z akejkoľvek príčiny po 3 rokoch
Počet úmrtí (%)	231 (15,2 %)	205 (13,5 %)	246 (16,0 %)	193 (12,6 %)
Pomer rizika oproti placebu (IS) p‑hodnota	N/A	0,879 (0,73; 1,06) 0,180	1,060 (0,89; 1,27) 0,525	0,825 (0,68; 1,00) 0,0521
Pomer rizika pri salmeterole/FP 50/500 oproti jeho zložkám (IS) p‑hodnota	N/A	0,932 (0,77; 1,13) 0,481	0,774 (0,64; 0,93) 0,007	N/A
1. Nevýznamná p‑hodnota po úprave vzhľadom na 2 priebežné analýzy porovnávajúce primárnu účinnosť z log‑rank analýzy stratifikovanej podľa stavu fajčenia resp. nefajčenia

U jedincov liečených salmeterolom/FP bol počas 3 rokov trend k zlepšenému prežívaniu v porovnaní s placebom, v tomto parametri sa však nedosiahla hladina štatistickej významnosti p ≤ 0,05.

Percento pacientov, ktorí zomreli počas 3 rokov kvôli príčinám spojeným s CHOCHP, bolo 6,0 % pri placebe, 6,1 % pri salmeterole, 6,9 % pri FP a 4,7 % pri salmeterole/FP.

Priemerný počet stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií ročne bol významne znížený pri liečbe salmeterolom/FP v porovnaní s liečbou salmeterolom, FP a placebom (v skupine so salmeterolom/FP bola priemerná hodnota výskytu 0,85 oproti 0,97 v skupine so salmeterolom, 0,93 v skupine s FP a 1,13 v skupine s placebom). Toto zodpovedá zníženiu výskytu stredne ťažkých až ťažkých exacerbácií o 25 % (95 % IS: 19 % až 31 %; p < 0,001) v porovnaní s placebom, o 12 % v porovnaní so salmeterolom (95 % IS: 5 % až 19 %, p = 0,002) a o 9 % v porovnaní s FP (95 % IS: 1 % až 16 %, p = 0,024). Salmeterol a FP významne znížili výskyt exacerbácií v porovnaní s placebom, salmeterol o 15 % (95 % IS: 7 % až 22 %; p < 0,001) a FP o 18 % (95 % IS: 11 % až 24 %; p < 0,001).

Kvalitu života spojenú so zdravotným stavom, meranú pomocou dotazníka SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire /dotazník hodnotiaci kvalitu života pri respiračných ochoreniach/), zlepšili všetky aktívne lieky v porovnaní s placebom. Priemerné zlepšenie počas troch rokov pri salmeterole/flutikazóne v porovnaní s placebom bolo ‑3,1 jednotky (95 % IS: ‑4,1 až ‑2,1; p < 0,001), v porovnaní so salmeterolom bolo ‑2,2 jednotky (p < 0,001) a v porovnaní s FP bolo ‑1,2 jednotky (p = 0,017). Zníženie o 4 jednotky sa považuje za klinicky významné.

Odhadovaná pravdepodobnosť vzniku pneumónie, hlásenej ako nežiaduca udalosť, počas 3 rokov bola 12,3 % pri placebe, 13,3 % pri salmeterole, 18,3 % pri FP a 19,6 % pri salmeterole/FP (pomer rizika pri salmeterole/FP oproti placebu: 1,64, 95 % IS: 1,33 až 2,01, p < 0,001). Nedošlo k zvýšeniu výskytu úmrtí spojených s pneumóniou; počet úmrtí počas liečby, ktoré sa posudzovali ako primárne spôsobené pneumóniou, bol 7 pri placebe, 9 pri salmeterole, 13 pri FP a 8 pri salmeterole/FP. Nebol žiadny významný rozdiel v pravdepodobnosti vzniku zlomeniny kosti (5,1 % pri placebe, 5,1 % pri salmeterole, 5,4 % pri FP a 6,3 % pri salmeterole/FP; pomer rizika pri salmeterole/FP oproti placebu: 1,22, 95 % IS: 0,87 až 1,72, p = 0,248).

Placebom kontrolované klinické skúšania, trvajúce 6 a 12 mesiacov, ukazujú, že pravidelné používanie salmeterolu/FP 50/500 mikrogramov zlepšuje pľúcne funkcie, zmierňuje problémy s dýchaním a znižuje používanie záchrannej liečby.

Skúšania SCO40043 a SCO100250 boli randomizované, dvojito zaslepené, opakovane vykonané skúšania s paralelným skupinami, ktoré porovnali účinok salmeterolu/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne (dávka nie je registrovaná na liečbu CHOCHP v Európskej únii) s účinkom salmeterolu 50 mikrogramov dvakrát denne na ročný výskyt stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií u jedincov s CHOCHP a s FEV1 < 50 % náležitých hodnôt a s exacerbáciami v anamnéze. Stredne ťažké/ťažké exacerbácie boli definované ako zhoršujúce sa príznaky, ktoré vyžadovali liečbu perorálnymi kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu pacienta v nemocnici.

Skúšania mali 4‑týždňovú úvodnú fázu, v rámci ktorej dostávali všetci pacienti otvorenú liečbu salmeterolom/FP 50/250 s cieľom štandardizovať farmakoterapiu CHOCHP a stabilizovať ochorenie pred náhodným pridelením zaslepenej liečby skúšaným liekom trvajúcej 52 týždňov. Jedincom bola v pomere 1:1 náhodne pridelená buď liečba salmeterolom/FP 50/250 (celková populácia všetkých randomizovaných pacientov (ITT) n = 776), alebo liečba salmeterolom (celková ITT n = 778). Pred začiatkom úvodnej fázy jedinci prestali používať predchádzajúce lieky na CHOCHP okrem krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií. Počas fázy liečby nebolo povolené súbežné používanie inhalačných dlhodobo pôsobiacich bronchodilatancií (ß2agonistov a anticholinergík), liekov obsahujúcich kombináciu ipratropium/salbutamol, perorálnych ß2agonistov a liekov s obsahom teofylínu. Povolené boli perorálne kortikosteroidy a antibiotiká na akútnu liečbu exacerbácii CHOCHP, ktoré sa užívali podľa špecifických pokynov. Jedinci používali salbutamol podľa potreby počas celého trvania skúšania.

Výsledky oboch skúšaní ukázali, že liečba salmeterolom/FP 50/250 viedla k významne nižšiemu ročnému výskytu stredne ťažkých/ťažkých exacerbácií CHOCHP v porovnaní so salmeterolom (SCO40043: 1,06 a 1,53 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001; SCO100250: 1,10 a 1,59 na jedinca ročne, v uvedenom poradí, pomer výskytu 0,70, 95 % IS: 0,58 až 0,83, p < 0,001). Výsledky týkajúce sa sekundárnych ukazovateľov účinnosti (čas do objavenia sa prvej stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie, ročný výskyt exacerbácií vyžadujúcich podanie perorálnych kortikosteroidov a hodnota FEV1(meraná ráno pred podaním dávky) boli významne priaznivejšie pri salmeterole/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne ako pri salmeterole. Profily nežiaducich udalostí boli podobné, okrem vyššieho výskytu pneumónie a známych lokálnych vedľajších účinkov (kandidóza a dysfónia) v skupine liečenej salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne v porovnaní so skupinou liečenou salmeterolom. Nežiaduce účinky súvisiace s pneumóniou boli hlásené u 55 (7 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne a u 25 (3 %) jedincov v skupine liečenej salmeterolom. Zvýšený výskyt hlásených prípadov pneumónie pri salmeterole/FP 50/250 mikrogramov dvakrát denne je zrejme rozsahom podobný výskytu hlásenému po liečbe salmeterolom/FP 50/500 mikrogramov dvakrát denne v skúšaní TORCH.

Multicentrické výskumné skúšanie skúmajúce salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, 28‑týždňové skúšanie s paralelnými skupinami v USA, v ktorom bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 µg dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré sa pridali k obvyklej terapii astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku ≥ 12 rokov, mali astmu a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do skúšanie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou skúšania. Primárnym cieľovým ukazovateľom v skúšaní SMART bol kombinovaný počet respiračných úmrtí a respiračných život ohrozujúcich príhod.

Hlavné zistenia zo skúšania SMART: primárne cieľové ukazovatele

Skupina pacientov	Počet udalostí predstavujúcich primárne cieľové ukazovatele/počet pacientov		Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
Skupina pacientov	salmeterol	placebo	Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
Všetci pacienti	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	23/6 127	19/6 138	1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	27/7 049	17/7 041	1,60 (0,87; 2,93)
Afroamerickí pacienti	20/2 366	5/2 319	4,10 (1,54; 10,90)

(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)

Hlavné zistenia zo skúšania SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do skúšania:

sekundárne cieľové ukazovatele

	Počet udalostí predstavujúcich sekundárne cieľové ukazovatele/počet pacientov		Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
	salmeterol	placebo	Relatívne riziko (intervaly spoľahlivosti 95 %)
Respiračné úmrtie
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	10/6 127	5/6 138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	14/7 049	6/7 041	2,28 (0,88; 5,94)
Kombinované úmrtie spojené s astmou alebo život ohrozujúca príhoda spojená s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	16/6 127	13/6 138	1,24 (0,60; 2,58)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	21/7 049	9/7 041	2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtie spojené s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	4/6 127	3/6 138	1,35 (0,30; 6,04)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	9/7 049	0/7 041	*

(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.