Juluca 50 mg/25 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Juluca 50 mg/25 mg
Juluca je indikovaná na liečbu infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti typu 1 (HIV-1) dospelým, ktorí sú virologicky suprimovaní (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) na stabilnom antiretrovírusovom režime aspoň šesť mesiacov, ktorí nemajú v anamnéze virologické zlyhanie a ktorí nemajú preukázanú alebo suspektnú rezistenciu na akýkoľvek nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy ani na inhibítor integrázy (pozri časť 5.1).
Dolutegravir/rilpivirín majú predpisovať lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou infekcie HIV. Dávkovanie
Odporúčaná dávka Julucy je jedna tableta jedenkrát denne. Tableta sa musí užívať s jedlom (pozri
časť 5.2).
V prípadoch, ak je indikované ukončenie podávania alebo úprava dávky jedného z liečiv, sú
k dispozícii jednozložkové lieky obsahujúce dolutegravir alebo rilpivirín (pozri časť 4.5). V týchto
prípadoch si má lekár prečítať súhrny charakteristických vlastností týchto liekov.
Vynechané dávky
Ak pacient vynechá dávku Julucy, má užiť vynechanú dávku s jedlom čo najskôr, za predpokladu, že ďalšia dávka nemá byť užitá do 12 hodín. Ak má byť ďalšia dávka užitá do 12 hodín, pacient nemá užiť vynechanú dávku a má pokračovať vo zvyčajnej dávkovacej schéme.
Ak pacient vracia do 4 hodín od užitia dolutegraviru/rilpivirínu, má užiť dodatočnú tabletu dolutegraviru/rilpivirínu s jedlom. Ak pacient vracia po viac ako 4 hodinách od užitia dolutegraviru/rilpivirínu, nie je potrebné, aby užil dodatočnú dávku dolutegraviru/rilpivirínu, a má užiť až ďalšiu plánovanú dávku vo zvyčajnom čase.
Starší pacienti
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití Julucy u pacientov vo veku 65 rokov a starších. Nepreukázalo sa, že starší pacienti potrebujú odlišnú dávku ako mladší dospelí pacienti (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa má dolutegravir/rilpivirín používať opatrne, pretože plazmatické koncentrácie rilpivirínu sa môžu sekundárne zvýšiť v dôsledku renálnej dysfunkcie (pozri časti 4.5 a 5.2). K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa osôb podstupujúcich dialýzu, i keď sa neočakáva, že hemodialýza alebo peritoneálna dialýza ovplyvnia expozíciu dolutegraviru alebo rilpivirínu (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) nie je potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má dolutegravir/rilpivirín používať s opatrnosťou. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie), preto sa použitie dolutegraviru/rilpivirínu u týchto pacientov neodporúča (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Julucy u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v časti 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.
Spôsob podávania
Perorálne použitie
Juluca sa musí užívať perorálne, jedenkrát denne s jedlom (pozri časť 5.2). Odporúča sa prehltnúť
filmom obalenú tabletu vcelku a zapiť vodou. Tableta sa nemá žuť ani drviť.
Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Súbežné podávanie s nasledujúcimi liekmi:
-
fampridín (známy aj ako dalfampridín);
-
karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín;
-
rifampicín, rifapentín;
-
inhibítory protónovej pumpy, ako napríklad omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
-
dexametazón podávaný systémovo, s výnimkou liečby jednorazovou dávkou;
-
ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).
Reakcie z precitlivenosti
Pri podávaní dolutegraviru boli hlásené reakcie z precitlivenosti a boli charakterizované vyrážkou, konštitučnými nálezmi a niekedy poruchou funkcie orgánov vrátane závažných reakcií pečene. Ak sa objavia prejavy alebo príznaky reakcií z precitlivenosti (ktoré zahŕňajú, ale neobmedzujú sa len na závažnú vyrážku alebo vyrážku sprevádzanú zvýšenými hladinami pečeňových enzýmov, horúčkou, celkovou malátnosťou, únavou, bolesťou svalov alebo kĺbov, pľuzgiermi, rankami v ústach, konjunktivitídou, opuchom tváre, eozinofíliou, angioedémom), podávanie dolutegraviru/rilpivirínu sa má ihneď ukončiť. Má sa sledovať klinický stav vrátane hodnôt pečeňových aminotransferáz
a bilirubínu. Oddialenie ukončenia liečby dolutegravirom/rilpivirínom po objavení sa precitlivenosti
môže viesť k život ohrozujúcej alergickej reakcii.
Telesná hmotnosť a metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide o lipidy a telesnú hmotnosť, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby. Pri monitorovaní hladín lipidov a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu infekcie HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.
Kardiovaskulárny systém
Rilpivirín podávaný v supraterapeutických dávkach (75 a 300 mg jedenkrát denne) sa spájal
s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5 a 5.1). Rilpivirín podávaný v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spájaný s klinicky významným vplyvom na QTc. Pri používaní dolutegraviru/rilpivirínu sa má postupovať opatrne, ak sa podáva súbežne s liekmi so známym rizikom vyvolania Torsade de Pointes.
Oportúnne infekcie
Pacientov treba upozorniť na to, že dolutegravir/rilpivirín nevylieči infekciu HIV a že sa u nich naďalej môžu objavovať oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV. Pacienti preto musia zostať pod starostlivým klinickým dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV.
Osteonekróza
Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, bisfosfonátov, konzumácie alkoholu, závažnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART. Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Pacienti s hepatitídou B alebo C
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú riadiť aktuálnymi odporúčaniami pre liečbu infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B. K dispozícii sú obmedzené údaje týkajúce sa pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C. U pacientov liečených dolutegravirom a rilpivirínom, ktorí boli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy C, bol pozorovaný vyšší výskyt vzostupov biochemických parametrov pečene (1. stupňa závažnosti) v porovnaní s pacientmi, ktorí neboli súbežne infikovaní. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C sa odporúča sledovanie funkcie pečene.
Interakcie s inými liekmi
Dolutegravir/rilpivirín sa nemá podávať s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie HIV
(pozri časť 4.5).
Juluca sa nemá podávať so žiadnym iným liekom obsahujúcim dolutegravir alebo rilpivirín okrem
prípadu súbežného podávania s rifabutínom (pozri časť 4.5).
Antagonisti H2-receptorov
Dolutegravir/rilpivirín sa nemá podávať súbežne s antagonistami H2-receptorov. Tieto lieky sa odporúča podávať 12 hodín pred užitím alebo 4 hodiny po užití dolutegraviru/rilpivirínu (pozri časť 4.5).
Antacidá
Dolutegravir/rilpivirín sa nemá podávať súbežne s antacidami. Tieto lieky sa odporúča podávať
6 hodín pred užitím alebo 4 hodiny po užití dolutegraviru/rilpivirínu (pozri časť 4.5).
Výživové doplnky a multivitamíny
Výživové doplnky s obsahom vápnika alebo železa, alebo multivitamíny sa majú podávať súbežne s dolutegravirom/rilpivirínom a s jedlom. Ak výživové doplnky s obsahom vápnika alebo železa, alebo multivitamíny nie je možné užívať súbežne s dolutegravirom/rilpivirínom, tieto výživové doplnky sa odporúča podávať 6 hodín pred užitím alebo 4 hodiny po užití dolutegraviru/rilpivirínu (pozri časť 4.5).
Metformín
Dolutegravir zvýšil koncentrácie metformínu. Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru/rilpivirínu s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia (pozri časť 4.5). Metformín sa eliminuje obličkami, a preto je dôležité kontrolovať funkciu obličiek, ak sa podáva súbežne s dolutegravirom/rilpivirínom. Táto kombinácia môže zvýšiť riziko vzniku laktátovej acidózy u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (štádium 3a, klírens kreatinínu [CrCl] 45 - 59 ml/min) a pri jej podávaní sa odporúča opatrnosť. Má sa dôsledne zvážiť zníženie dávky metformínu.
Syndróm imunitnej rekonštitúcie
U HIV-infikovaných pacientov so závažnou imunodeficienciou môže v čase začatia kombinovanej antiretrovírusovej liečby (combination antiretroviral therapy, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy
alebo zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa zvyčajne pozorovali počas niekoľkých prvých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú retinitída spôsobená Cytomegalovirus, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové príznaky sa majú zhodnotiť a v prípade potreby sa má začať liečba. V súvislosti s imunitnou reaktiváciou bol hlásený aj výskyt autoimunitných porúch (ako napríklad Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), hlásený čas ich vzniku je však premenlivejší a tieto nežiaduce udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.
Pomocné látky
Juluca obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Juluca je určená na použitie ako kompletný režim liečby infekcie HIV-1 a nemá sa podávať s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu infekcie HIV. Z tohto dôvodu nie sú poskytnuté informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi. Juluca obsahuje dolutegravir
a rilpivirín, preto sú akékoľvek interakcie zistené pri týchto liečivách relevantné pre Julucu. Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Vplyv iných liekov na farmakokinetiku dolutegraviru a rilpivirínu
Dolutegravir sa eliminuje hlavne metabolizmom sprostredkovaným
uridíndifosfát-glukuronozyltransferázou (UGT)1A1. Dolutegravir je taktiež substrátom UGT1A3, UGT1A9, enzýmu (CYP)3A4 cytochrómu P450, P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP); preto lieky, ktoré indukujú tieto enzýmy, môžu znižovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru a znižovať terapeutický účinok dolutegraviru (pozri tabuľku 1). Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu
a iných liekov, ktoré inhibujú tieto enzýmy, môže zvyšovať plazmatickú koncentráciu dolutegraviru
(pozri tabuľku 1).
Absorpciu dolutegraviru znižujú niektoré antacidá (pozri tabuľku 1).
Rilpivirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom CYP3A. Lieky, ktoré indukujú alebo inhibujú CYP3A, preto môžu ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2). Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s liekmi, ktoré indukujú CYP3A, môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám rilpivirínu, čo môže znížiť terapeutický účinok dolutegraviru/rilpivirínu (pozri tabuľku 1). Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s liekmi, ktoré inhibujú CYP3A, môže viesť k zvýšeným plazmatickým koncentráciám rilpivirínu (pozri tabuľku 1). U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa má kombinácia
dolutegraviru/rilpivirínu so silným inhibítorom CYP3A používať, iba ak prínos prevyšuje riziko (pozri časť 4.2).
Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s liekmi, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám rilpivirínu, čo by eventuálne mohlo znížiť terapeutický účinok dolutegraviru/rilpivirínu.
Vplyv dolutegraviru a rilpivirínu na farmakokinetiku iných liekov
Na základe údajov získaných in vivo a/alebo in vitro sa neočakáva, že dolutegravir ovplyvňuje farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi nejakého významného enzýmu alebo transportéra, ako napríklad CYP3A4, CYP2C9 a P-gp (viac informácií, pozri časť 5.2).
V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval renálny transportér 2 organických katiónov (organic cation transporter 2, OCT2) a efluxný transportér MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1). V podmienkach in vivo bol u pacientov pozorovaný 10 - 14 % pokles klírensu kreatinínu (vylúčené množstvo závisí od transportu OCT2 a MATE1). V podmienkach in vivo dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OCT2
a/alebo MATE1 (napr. fampridín [známy aj ako dalfampridín], metformín) (pozri tabuľku 1 a časti 4.3 a 4.4).
V podmienkach in vitro dolutegravir inhiboval transportéry organických aniónov OAT1 a OAT3, ktoré sú zodpovedné za vychytávanie v obličkách. Na základe nedostatočného účinku na in vivo farmakokinetiku substrátu OAT tenofoviru je inhibícia OAT1 in vivo nepravdepodobná. Inhibícia OAT3 in vivo sa nesledovala. Dolutegravir môže zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov, ktorých vylučovanie závisí od OAT3.
Nie je pravdepodobné, že rilpivirín podávaný v dávke 25 mg jedenkrát denne má klinicky významný vplyv na expozíciu liekov metabolizovaných prostredníctvom enzýmov CYP.
V podmienkach in vitro rilpivirín inhibuje P-gp (IC50 je 9,2 μmol/l). V klinickej štúdii rilpivirín významne neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu. Nedá sa však úplne vylúčiť, že rilpivirín môže zvýšiť expozíciu iných liekov transportovaných P-gp, ktoré sú citlivejšie na inhibíciu P-gp v čreve, napr. dabigatranetexilát.
Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s IC50 < 2,7 nmol/l. Klinické dôsledky tohto zistenia v súčasnosti nie sú známe.
Tabuľka interakcií
Vybrané preukázané a teoretické interakcie medzi dolutegravirom, rilpivirínom a súbežne podávanými
liekmi sú uvedené v tabuľke 1.
(zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako „↓“, bez zmeny ako „↔“, plocha pod časovou krivkou koncentrácie ako „AUC“, maximálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmax“, minimálna pozorovaná koncentrácia ako „Cmin“, koncentrácia na konci dávkovacieho intervalu ako „Cτ“).
Tabuľka 1: Liekové interakcie
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Antivírusové liečivá | ||
| Tenofovir dizoproxyl/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔AUC ↑ 1 %Cmax ↓ 3 %Cτ ↓ 8 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Tenofovir ↔ | ||
| Tenofovir dizoproxyl/ rilpivirín1,2 | Rilpivirín AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | |
| TenofovirAUC ↑ 23 %Cmin ↑ 24 % Cmax ↑ 19 % | ||
| Tenofovir alafenamid/ | Dolutegravir ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| dolutegravir | (Nesledovalo sa) | |
| Tenofovir alafenamid/ | Rilpivirín ↔ | |
| rilpivirín1 | ||
| Lamivudín/ dolutegravirLamivudín/rilpivirín | Dolutegravir ↔Rilpivirín ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Entekavir/dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| (Nesledovalo sa) | ||
| Entekavir/rilpivirín | Rilpivirín ↔ | |
| (Nesledovalo sa) | ||
| Daklatasvir/ dolutegravir1Daklatasvir/ rilpivirín | Dolutegravir ↔AUC ↑ 33 %Cmax ↑29 % Cτ ↑ 45 %Daklatasvir ↔Rilpivirín ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Simeprevir/ dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Simeprevir/rilpivirín | Rilpivirín ↔ | |
| AUC ↔ | ||
| Cmin ↑ 25 % | ||
| Cmax ↔ | ||
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Simeprevir ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↑ 10 % | ||
| Sofosbuvir/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Sofosbuvir/rilpivirín | Rilpivirín ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Sofosbuvir ↔AUC ↔Cmax ↑ 21 % Metabolit GS-331007 sofosbuviru ↔AUC ↔Cmax ↔ | |
| Ledipasvir/sofosbuvir/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Ledipasvir/sofosbuvir/ rilpivirín | Rilpivirín ↔AUC ↓ 5 %Cmin ↓ 7 % Cmax ↓ 3 % Ledipasvir ↔AUC ↑ 2 %Cmin ↑ 2 % Cmax ↑ 1 % Sofosbuvir ↔AUC ↑ 5 %Cmax ↓ 4 % Metabolit GS-331007 sofosbuviru ↔AUC ↑ 8 %Cmin ↑ 10 % Cmax ↑ 8 % | |
| Sofosbuvir/ velpatasvir/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Sofosbuvir/ velpatasvir/rilpivirín | Rilpivirín ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Sofosbuvir ↔AUC ↔Cmax ↔Metabolit GS-331007 sofosbuviru ↔AUC ↔ |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Cmin ↔Cmax ↔Velpatasvir ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔ | ||
| Ribavirín/dolutegravir | Dolutegravir ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| (Nesledovalo sa) | ||
| Ribavirín/rilpivirín | Rilpivirín ↔ | |
| (Nesledovalo sa) | ||
| Iné liečivá | ||
| Antiarytmiká | ||
| Digoxín/dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Digoxín/rilpivirín1 | Rilpivirín ↔ | |
| Digoxín AUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | ||
| Antikonvulzíva | ||
| Karbamazepín/ dolutegravir1Karbamazepín/ rilpivirín | Dolutegravir ↓AUC ↓ 49 %Cmax ↓33 % Cτ ↓ 73 %Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu (indukciaenzýmov CYP3A). | Induktory metabolických enzýmov môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie dolutegraviru/rilpivirínu, čo vedie k strate terapeutického účinku. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s týmito induktormi metabolických enzýmov je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital/ dolutegravir | Dolutegravir ↓ Nesledovalo sa. Očakáva sa zníženie v dôsledkuindukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalopri karbamazepíne. | Induktory metabolických enzýmov môžu významne znížiť plazmatické koncentrácie dolutegraviru/rilpivirínu, čo vedie k strate terapeutického účinku. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s týmito induktormi metabolických enzýmov je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Oxkarbazepín Fenytoín Fenobarbital/rilpivirín | Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentráciírilpivirínu (indukcia enzýmov CYP3A). | |
| Azolové antimykotiká | ||
| Ketokonazol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Ketokonazol/ rilpivirín1,2 | RilpivirínAUC ↑ 49 %Cmin ↑ 76 % Cmax ↑ 30 %(inhibícia enzýmov CYP3A). | |
| KetokonazolAUC ↓ 24 %Cmin ↓ 66 %Cmax ↔(indukcia CYP3Av dôsledku vysokej dávkyrilpivirínu použitej v štúdii). | ||
| Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Flukonazol Itrakonazol Isavukonazol Posakonazol Vorikonazol/rilpivirín | Rilpivirín ↑ Nesledovalo sa. Môže spôsobiť zvýšenieplazmatických koncentrácií rilpivirínu(inhibícia enzýmov CYP3A). | |
| Rastlinné lieky | ||
| Ľubovník bodkovaný/ dolutegravir | Dolutegravir ↓ Nesledovalo sa. Očakáva sa zníženie v dôsledkuindukcie enzýmov UGT1A1 a CYP3A, očakáva sa podobné zníženie expozície, aké sa pozorovalopri karbamazepíne. | Súbežné podávanie môže spôsobiť významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku dolutegraviru/rilpivirínu. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s ľubovníkom bodkovaným je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Ľubovník bodkovaný/ rilpivirín | Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu (indukciaenzýmov CYP3A). | |
| Blokátory draslíkových kanálov | ||
| Fampridín (známyaj ako dalfampridín)/ dolutegravir | Fampridín ↑ | Súbežné podávanie dolutegraviru môže zapríčiniť záchvaty kŕčov z dôvodu zvýšenej plazmatickej koncentrácie fampridínu spôsobenej inhibíciou transportéra OCT2; súbežné podávanie sa nesledovalo. Súbežné podávanie fampridínus dolutegravirom/rilpivirínom je kontraindikované(pozri časť 4.3). |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Inhibítory protónovej pumpy | ||
| Omeprazol Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol/ dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Súbežné podávanie môže významne znížiť plazmatickú koncentráciu rilpivirínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku dolutegraviru/rilpivirínu. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s inhibítormi protónovej pumpy je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Omeprazol/ rilpivirín1,2 | RilpivirínAUC ↓ 40 %Cmin ↓ 33 % Cmax ↓ 40 %(znížená absorpciav dôsledku zvýšenia hodnoty pH v žalúdku). | |
| OmeprazolAUC ↓ 14 %Cmin NA Cmax ↓ 14 % | ||
| Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol/ rilpivirín | Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu(znížená absorpciav dôsledku zvýšenia hodnoty pH v žalúdku). | |
| Antagonisty H2-receptorov | ||
| Famotidín Cimetidín NizatidínRanitidín/dolutegravir | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa) | Kombinácia dolutegraviru/rilpivirínua antagonistov H2-receptorov sa má používať zvlášť opatrne. Majú sa používať iba antagonisty H2-receptorov, ktoré sa môžu podávať jedenkrát denne. |
| Famotidín/rilpivirín1,2 40 mg jednorazová dávka užitá 12 hodín pred užitím rilpivirínu | RilpivirínAUC ↓ 9 %Cmin NA Cmax ↔ | Antagonisty H2-receptorov sa majú užívaťv dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru/rilpivirínu (minimálne 4 hodiny po užití alebo 12 hodín pred užitím). |
| Famotidín/rilpivirín1,2 40 mg jednorazová dávka užitá 2 hodiny pred užitím rilpivirínu | RilpivirínAUC ↓ 76 %Cmin NA Cmax ↓ 85 %(znížená absorpciav dôsledku zvýšenia hodnoty pH v žalúdku). | |
| Famotidín/rilpivirín1,2 40 mg jednorazovádávka užitá 4 hodiny | Rilpivirín | |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| pred užitím rilpivirínuCimetidín Nizatidín Ranitidín/rilpivirín | AUC ↑ 13 %Cmin NA Cmax ↑ 21 %Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu(znížená absorpciav dôsledku zvýšenia hodnoty pH v žalúdku). | |
| Antacidá a výživové doplnky | ||
| Antacidá (napr.s obsahom hydroxidu hlinito-horečnatého a/alebo uhličitanu vápenatého)/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↓AUC ↓ 74 %Cmax ↓ 72 % C24 ↓ 74 %(Komplexná väzbana polyvalentné ióny). | Kombinácia dolutegraviru/rilpivirínu a antacíd sa má používať zvlášť opatrne. Antacidá sa majú užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru/rilpivirínu (minimálne 6 hodín pred užitím alebo 4 hodiny po užití). |
| Antacidá (napr.s obsahom hydroxidu hlinito-horečnatého a/alebo uhličitanu vápenatého)/rilpivirín | Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu(znížená absorpciav dôsledku zvýšenia hodnoty pH v žalúdku). | |
| Výživové doplnky s obsahom vápnika/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↓AUC ↓ 39 %Cmax ↓ 37 % C24 ↓ 39 %(Komplexná väzbana polyvalentné ióny). | Kombinácia dolutegraviru/rilpivirínu a výživových doplnkov sa má používať zvlášť opatrne. Výživové doplnky s obsahom vápnika, výživové doplnkys obsahom železa alebo multivitamíny sa majú podávať súbežne s dolutegravirom/rilpivirínom a s jedlom.Ak výživové doplnky s obsahom vápnika,výživové doplnky s obsahom železaalebo multivitamíny nie je možné užívať súbežne s dolutegravirom/rilpivirínom, tieto výživové doplnky sa majú užívať v dostatočnom časovom odstupe od podania dolutegraviru/rilpivirínu (minimálne 6 hodín pred užitím alebo 4 hodiny po užití). |
| Výživové doplnky s obsahom železa/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 57 % C24 ↓ 56 %(Komplexná väzbana polyvalentné ióny). | |
| Multivitamín/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↓AUC ↓ 33 %Cmax ↓ 35 % C24 ↓ 32 %(Komplexná väzbana polyvalentné ióny). | |
| Kortikosteroidy | ||
| Prednizón/ dolutegravir1 | Dolutegravir ↔AUC ↑ 11 %Cmax ↑ 6 %Cτ ↑ 17 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Prednizón/rilpivirín | ||
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Rilpivirín ↔(Nesledovalo sa) | ||
| Dexametazón/ dolutegravirDexametazón/ rilpivirín(podávaný systémovo, s výnimkou použitia jednorazovej dávky) | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajú sa poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínuzávislé od dávky (indukcia enzýmov CYP3A). | Súbežné podávanie môže spôsobiť významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku dolutegraviru/rilpivirínu. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s dexametazónom podávaným systémovo je kontraindikované(s výnimkou jednorazovej dávky) (pozri časť 4.3). Majú sa zvážiť alternatívne lieky, najmä, ak sa majú používať dlhodobo. |
| Antidiabetiká | ||
| Metformín/ dolutegravir1Metformín/rilpivirín1 | Metformín ↑AUC ↑ 79 %Cmin NA Cmax ↑ 66 %Metformín AUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | Pri začatí a po ukončení súbežného podávania dolutegraviru/rilpivirínu s metformínom sa má zvážiť úprava dávky metformínu, aby sa udržala glykemická kompenzácia. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa má zvážiť úprava dávky metformínu, ak sa podáva súbežne s dolutegravirom, kvôli zvýšenému riziku vznikulaktátovej acidózy u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek v dôsledku zvýšenejkoncentrácie metformínu (pozri časť 4.4). |
| Antimykobakteriálne lieky | ||
| Rifampicín/ dolutegravir1Rifampicín/rilpivirín1,2 | Dolutegravir ↓AUC ↓ 54 %Cmax ↓ 43 %Cτ ↓72 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A).RilpivirínAUC ↓ 80 %Cmin ↓ 89 % Cmax ↓ 69 %(indukcia enzýmov CYP3A).Rifampicín AUC ↔Cmin NA Cmax ↔25-desacetyl-rifampicínAUC ↓ 9 %Cmin NA Cmax ↔ | Súbežné podávanie môže spôsobiť významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku dolutegraviru/rilpivirínu. Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s rifampicínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Rifabutín/ dolutegravir1Rifabutín/rilpivirín1 | Dolutegravir ↔AUC ↓ 5 %Cmax ↑ 16 %Cτ ↓ 30 % (indukcia enzýmov UGT1A1 a CYP3A).Rifabutín | Súbežné podávanie pravdepodobne spôsobí významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu (indukcia enzýmov CYP3A). Ak sa Juluca podáva súbežne s rifabutínom, má sa užívať dodatočná 25 mg tableta rilpivirínu dennev rovnakom čase ako Juluca, počas trvania súbežného podávania rifabutínu (pre túto úpravu dávky je k dispozícii osobitná lieková forma |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| 300 mg jedenkrát denne2300 mg jedenkrát denne(+ rilpivirín 25 mg jedenkrát denne)300 mg jedenkrát denne(+ rilpivirín 50 mg jedenkrát denne) | AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔RilpivirínAUC ↓ 42 %Cmin ↓ 48 % Cmax ↓ 31 %RilpivirínAUC ↑ 16 %*Cmin ↔* Cmax ↑ 43 %** v porovnaní s rilpivirínom 25 mg jedenkrát denne(indukcia enzýmov CYP3A). | rilpivirínu, pozri časť 4.2). |
| Rifapentín/ dolutegravirRifapentín/rilpivirín | Dolutegravir ↓(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakávajúsa významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu. | Súbežné podávanie môže spôsobiť významné poklesy plazmatických koncentrácií rilpivirínu. To môže viesť k strate terapeutického účinku dolutegraviru/rilpivirínu (indukcia enzýmov CYP3A). Súbežné podávanie dolutegraviru/rilpivirínu s rifapentínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). |
| Antimalariká | ||
| Artemeter/ lumefantrín/ dolutegravirArtemeter/ lumefantrín/rilpivirín | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↓Nesledovalo sa. Očakáva sa znížená expozícia rilpivirínu (indukcia enzýmovCYP3A). | Kombinácia dolutegraviru/rilpivirínua artemeteru/lumefantrínu sa má používať s opatrnosťou. |
| Atovakvón/proguanil/ dolutegravirAtovakvón/proguanil/ rilpivirín | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↔(Nesledovalo sa). | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Makrolidové antibiotiká | ||
| Klaritromycín Erytromycín/ dolutegravirKlaritromycín | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↑ | Ak je to možné, má sa zvážiť alternatíva, akonapríklad azitromycín. |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Erytromycín/rilpivirín | Nesledovalo sa. Očakáva sa zvýšená expozícia rilpivirínu (inhibíciaenzýmov CYP3A). | |
| Perorálne kontraceptíva | ||
| Etinylestradiol (EE)1 a norelgestromín (NGMN)1/dolutegravirEtinylestradiol (EE)1 a noretindrón1/rilpivirín | Dolutegravir ↔EE ↔AUC ↑ 3 %Cmax ↓ 1 %NGMN ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↓ 11 %Rilpivirín ↔* EE ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↑ 17 %Noretindrón ↔AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔*na základe historických kontrol. | Dolutegravir ani rilpivirín nezmenili plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a norelgestromínu (dolutegravir) či noretindrónu (rilpivirín)v klinicky významnom rozsahu. Nie je potrebná žiadna úprava dávky perorálnych kontraceptív, ak sa podávajú súbežne s Julucou. |
| Analgetiká | ||
| Metadón/ dolutegravir1Metadón/rilpivirín1 | Dolutegravir ↔Metadón ↔AUC ↓ 2 %Cmax ↔0 % Cτ ↓ 1 %Rilpivirín:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*R(-) metadón:AUC: ↓ 16 %Cmin: ↓ 22 % Cmax: ↓ 14 %* na základe historických kontrol. | Nie sú potrebné žiadne úpravy dávky, ak sa začína súbežné podávanie metadónu a dolutegraviru/rilpivirínu. Odporúča sa však sledovanie klinického stavu, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby metadónom. |
| Paracetamol/ dolutegravirParacetamol/ rilpivirín1,2 | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín AUC ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Lieky podľaterapeutických oblastí | InterakciaZmena geometrického priemeru (%) | Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania |
| Cmin ↑ 26 % Cmax ↔Paracetamol AUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | ||
| Antikoagulanciá | ||
| Dabigatranetexilát/ dolutegravirDabigatranetexilát/ rilpivirín | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↔Nesledovalo sa.Dabigatranetexilát ↑ Nedá sa vylúčiť riziko vzostupov plazmatických koncentrácií dabigatranu(inhibícia P-gp v čreve). | Kombinácia dolutegraviru/rilpivirínu a dabigatranetexilátu sa má používať s opatrnosťou. |
| Inhibítory HMG CO-A reduktázy | ||
| Atorvastatín/ dolutegravirAtorvastatín/ rilpivirín1,2 | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín AUC ↔Cmin ↔Cmax ↓ 9 %Atorvastatín AUC ↔Cmin ↓ 15 % Cmax ↑ 35 % | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil/dolutegravir Sildenafil/rilpivirín1,2 | Dolutegravir ↔Rilpivirín AUC ↔Cmin ↔Cmax ↔Sildenafil AUC ↔Cmin NA Cmax ↔ | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
| Vardenafil Tadalafil/dolutegravirVardenafil Tadalafil/rilpivirín | Dolutegravir ↔(Nesledovalo sa)Rilpivirín ↔(Nesledovalo sa) | Nie je potrebná žiadna úprava dávky. |
1 Interakcia medzi dolutegravirom a/alebo rilpivirínom a uvedeným liekom sa hodnotila v klinickej štúdii. Všetky ďalšie uvedené liekové interakcie sa predpokladajú.
2 Táto interakčná štúdia sa uskutočnila s dávkou vyššou, ako je odporúčaná dávka rilpivirínu, aby sa zhodnotil maximálny vplyv na súbežne podávaný liek.
NA = Neaplikovateľné
Lieky, ktoré predlžujú QT interval
K dispozícii sú obmedzené informácie o možnosti vzniku farmakodynamickej interakcie medzi rilpivirínom a liekmi, ktoré predlžujú QTc interval na EKG. V štúdii so zdravými osobami sa preukázalo, že supraterapeutické dávky rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) predlžujú QTc interval na EKG (pozri časť 5.1). Pri používaní dolutegraviru/rilpivirínu sa má postupovať opatrne, ak sa podáva súbežne s liekom so známym rizikom vyvolania Torsade de Pointes.
Gravidita
Pozorovali sa nižšie expozície dolutegraviru a rilpivirínu počas gravidity (pozri časti 5.1, 5.2).
V štúdiách fázy 3 sa nižšia expozícia rilpivirínu, podobná tej, ktorá sa pozorovala počas gravidity, spájala so zvýšeným rizikom virologického zlyhania. Použitie Julucy počas gravidity sa neodporúča.
Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 výsledkov expozície) nepoukazujú na malformácie ani fetálnu/neonatálnu toxicitu v súvislosti s dolutegravirom. Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1000 ukončených gravidít) nepoukazuje na malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu rilpivirínu.
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 výsledkov expozície) o použití tejto dvojkombinácie počas gravidity.
Bezpečnosť a účinnosť liečby dvojkombináciou dolutegravir + rilpivirín neboli sledované počas
gravidity.
Dve veľké štúdie zamerané na monitorovanie (surveillance) výsledkov gravidít (viac ako 14 000 ukončených gravidít) v Botswane (Tsepamo) a Eswatini a ďalšie zdroje nepoukazujú na zvýšené riziko defektov neurálnej trubice po expozícii dolutegraviru.
Výskyt defektov neurálnej trubice sa vo všeobecnej populácii pohybuje v rozmedzí 0,5 - 1 prípad na 1 000 živonarodených detí (0,05 - 0,1 %).
Údaje zo štúdie v Tsepamo nepreukázali významný rozdiel vo výskyte defektov neurálnej trubice (0,11 %) u dojčiat, ktorých matky v čase počatia užívali dolutegravir (viac ako 9 400 expozícií)
v porovnaní s tými, ktoré boli v čase počatia liečené antiretrovírusovými režimami bez obsahu dolutegraviru (0,11 %) alebo v porovnaní so ženami bez HIV (0,07 %).
Údaje zo štúdie v Eswatini preukázali rovnaký výskyt defektov neurálnej trubice (0,08 %) u dojčiat, ktorých matky v čase počatia užívali dolutegravir (viac ako 4 800 expozícií) ako u dojčiat žien bez HIV (0,08 %).
Analyzované údaje z Antiretroviral Pregnancy Registry (APR, t. j. register, ktorý zahŕňa údaje o expozícii antiretrovirotikám v období tehotenstva na účely hodnotenia potenciálnej teratogenity týchto liekov) z viac ako 1 000 gravidít s liečbou dolutegravirom počas prvého trimestra a z 300 až 1000 gravidít s liečbou rilpivirínom počas prvého trimestra nepoukazujú na zvýšené riziko závažných vrodených chýb pri dolutegravire ani rilpiviríne, v porovnaní so základnou mierou u žien s HIV. Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov z APR (menej ako 300 expozícií počas prvého trimestra) o použití dolutegraviru + rilpivirínu u gravidných žien.
V štúdiách reprodukčnej toxicity vykonaných s dolutegravirom na zvieratách neboli zistené žiadne nežiaduce vplyvy na vývin vrátane defektov neurálnej trubice. Štúdie na zvieratách s rilpivirínom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Dolutegravir u ľudí prechádza placentou. U gravidných žien žijúcich s HIV bol medián koncentrácie dolutegraviru v pupočníkovej krvi plodu približne 1,3-krát vyšší v porovnaní s periférnou plazmatickou koncentráciou matky.
Nie sú k dispozícii dostatočné informácie o účinkoch dolutegraviru na novorodencov. Dojčenie
Nie je známe, či sa rilpivirín vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné toxikologické údaje získané
u zvierat preukázali vylučovanie rilpivirínu do mlieka. Dolutegravir sa v malom množstve vylučuje do ľudského mlieka (preukázaný medián pomeru medzi koncentráciou dolutegraviru v materskom mlieku a v plazme matky bol 0,033). K dispozícii nie sú dostatočné informácie o účinkoch dolutegraviru na novorodencov/dojčatá.
Odporúča sa, aby ženy žijúce s HIV svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.
Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve dolutegraviru alebo rilpivirínu na fertilitu mužov alebo žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali klinicky významný vplyv na samčiu ani samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).
Juluca nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať, že počas liečby liečivami obsiahnutými v Juluce boli hlásené únava, závraty a somnolencia. Pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na Julucu.
Súhrn bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami po použití Julucy (z klinických štúdií – pozri časť 5.1)
boli hnačka (2 %) a bolesť hlavy (2 %).
Najzávažnejšou nežiaducou reakciou, ktorá súvisela s liečbou dolutegravirom (na základe súhrnných
údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III), pozorovanou u jednotlivého pacienta, bola reakcia z precitlivenosti, ktorá zahŕňala vyrážku a závažné účinky na pečeň (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Zdroje informácií pre bezpečnostnú databázu zahŕňajú 2 identické, randomizované, otvorené štúdie SWORD-1 a SWORD-2 (pozri časť 5.1), súhrnné štúdie jednotlivých zložiek a skúsenosti po uvedení lieku na trh.
Nežiaduce reakcie, o ktorých sa usúdilo, že majú prinajmenšom možnú súvislosť s liečbou liečivami obsiahnutými v Juluce a ktoré sa zistili v klinických štúdiách a v rámci skúseností po uvedení lieku na trh, sú uvedené v tabuľke 2 podľa telesného systému, tried orgánov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií na Julucu založený na skúsenostiach
s Julucou a jej jednotlivými liečivami z klinických štúdií a z obdobia po uvedení lieku na trh
| Trieda orgánovýchsystémov (System Organ Class, SOC) | Kategória frekvencie1 | Nežiaduce reakcie na liek |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | časté | znížený počet bielych krviniek znížená hladina hemoglobínuznížený počet krvných doštičiek |
| neznáme | sideroblastická anémia2 | |
| Poruchy imunitného systému | menej časté | precitlivenosť (pozri časť 4.4) |
| neznáme | syndróm imunitnej reaktivácie | |
| Poruchy metabolizmua výživy | veľmi časté | zvýšená hladina celkového cholestrolu (meraná nalačno)zvýšená hladina LDL cholesterolu (meraná nalačno) |
| časté | znížená chuť do jedlazvýšené hladiny triacylglycerolov (merané nalačno) | |
| Psychické poruchy | veľmi časté | insomnia |
| časté | nezvyčajné sny depresia poruchy spánkudepresívna náladaúzkosť | |
| menej časté | samovražedné myšlienky alebo pokus o samovraždu (najmä u pacientov s depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze), panickýzáchvat | |
| zriedkavé | dokonaná samovražda (najmä u pacientovs depresiou alebo psychiatrickým ochorením v predchádzajúcej anamnéze) | |
| Poruchy nervového systému | veľmi časté | bolesť hlavyzávraty |
| časté | somnolencia | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | veľmi časté | nauzeazvýšená hladina pankreatickej amylázy hnačka |
| Trieda orgánovýchsystémov (System Organ Class, SOC) | Kategória frekvencie1 | Nežiaduce reakcie na liek |
| časté | bolesť brucha vracanie flatulenciazvýšená hladina lipázybrušný diskomfortbolesť v hornej časti bruchasuchosť v ústach | |
| Poruchy pečene a žlčových ciest | veľmi časté | zvýšené hladiny transamináz(zvýšenie hladiny alanínaminostransferázy (ALT)a/alebo hladiny aspartátaminotransferázy (AST)) |
| časté | zvýšená hladina bilirubínu | |
| menej časté | hepatitída | |
| zriedkavé | akútne zlyhanie pečene3 | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | časté | vyrážkapruritus |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavy aspojivového tkaniva | menej časté | artralgiamyalgia |
| Celkové poruchy areakcie v mieste podania | časté | únava |
| Laboratórne a funkčné vyšetrenia | časté | zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), zvýšenietelesnej hmotnosti |
| 1 Frekvencie sú priradené na základe najvyšších frekvencií pozorovaných v súhrnných údajoch zo štúdií SWORD alebo zo štúdií s jednotlivými liečivami2 Pri liečebných režimoch obsahujúcich dolutegravir bola hlásená reverzibilná sideroblastickáanémia. Nie je jasné, akú úlohu má dolutegravir v týchto prípadoch.3 Táto nežiaduca reakcia sa zistila v rámci sledovania po uvedení dolutegraviru na trh, keď sapoužíval v kombinácii s inými antiretrovirotikami. Kategória frekvencie „zriedkavé“ bola odhadnutá na základe hlásení získaných po uvedení lieku na trh. | ||
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Zmeny v laboratórnych biochemických parametroch
Dolutegravir alebo rilpivirín sa spájali so zvýšeniami hladiny kreatinínu v sére, ku ktorým došlo
v priebehu prvého týždňa liečby, keď sa podávali s inými antiretrovírusovými liekmi. V priebehu prvých štyroch týždňov liečby dolutegravirom/rilpivirínom došlo k zvýšeniam hladiny kreatinínu v sére, ktoré zostali stabilné počas 148 týždňov. Po 148 týždňoch liečby sa pozorovala priemerná zmena oproti východiskovej hodnote o 9,86 μmol/l (SD 10,4 μmol/l). Tieto zmeny súvisia s inhibíciou aktívneho transportu a nepovažujú sa za klinicky významné, pretože neodrážajú zmenu v rýchlosti glomerulárnej filtrácie.
Metabolické parametre
Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi
(pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Po akútnom predávkovaní dolutegravirom alebo rilpivirínom sa nezistili žiadne špecifické príznaky alebo prejavy okrem tých, ktoré sú uvedené ako nežiaduce reakcie.
Ďalšia liečba sa má riadiť klinickým stavom alebo odporúčaniami národného toxikologického centra, ak sú k dispozícii. K dispozícii nie je špecifická liečba predávkovania dolutegravirom/rilpivirínom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním vrátane sledovania vitálnych funkcií a EKG (QT interval). Keďže dolutegravir a rilpivirín sa vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, dialýza pravdepodobne nevedie k významnému odstráneniu týchto liečiv.
Farmakologické vlastnosti - Juluca 50 mg/25 mg
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR21
Mechanizmus účinku
Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.
Rilpivirín je diarylpyrimidínový nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) vírusu HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy (reverse transcriptase, RT) HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, β a γ.
Farmakodynamické účinky
Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre
Hodnota inhibičnej koncentrácie IC50 dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch pri použití mononukleárnych buniek periférnej krvi (periferal blood mononuclear cells, PBMC) bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi; v skupine 24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l
(rozmedzie 0,09 - 0,61).
Rilpivirín vykazoval aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV-1 v akútne infikovanej T-bunkovej línii s mediánom hodnoty IC50 pre HIV-1/IIIB rovným 0,73 nmol/l
(0,27 ng/ml). V podmienkach in vitro vykazoval rilpivirín obmedzenú aktivitu proti vírusu HIV-2 s hodnotami IC50 v rozmedzí od 2 510 do 10 830 nmol/l.
Rilpivirín tiež vykazoval antivírusovú aktivitu proti širokému spektru primárnych izolátov HIV-1 skupiny M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami IC50 v rozmedzí od 0,07 do 1,01 nmol/l
a primárnych izolátov skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí od 2,88 do 8,45 nmol/l.
Vplyv ľudského séra a sérových bielkovín
V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti v dôsledku väzby na bielkoviny 75-násobný,
čo viedlo k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 μg/ml.
Zníženie antivírusovej aktivity rilpivirínu sa pozorovalo pri prítomnosti alfa-1-kyslého glykoproteínu v koncentrácii 1 mg/ml, ľudského sérového albumínu v koncentrácii 45 mg/ml a 50 % ľudského séra, čo sa preukázalo pomocou mediánu hodnoty IC50 1,8; 39,2 a 18,5 v uvedenom poradí.
Rezistencia
Rezistencia v podmienkach in vitro
Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. V prípade dolutegraviru sa pri použití laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB počas pasážovania trvajúceho 112 dní vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F; tieto mutácie neboli vyselektované u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie v integráze E92Q (násobná zmena hodnoty IC50 (fold change, FC) 3) a G193E (FC 3). Tieto mutácie boli vyselektované u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (sú uvedené ako sekundárne mutácie súvisiace s dolutegravirom).
V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia
R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2)
a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií fázy III s osobami po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe (antiretroviral therapy, ART) a bez predchádzajúcej liečby inhibítorom integrázy (integrase inhibitor, INI) bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypom B a podtypom C, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro.
Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch
(t. j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (FC 10), ale nezistila sa u pacientov liečených dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III.
Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám (s výnimkou mutácií na pozícii Q148) v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir zostáva
na úrovni alebo blízko úrovne dosiahnutej pri divokom type vírusu. V prípade vírusov prechovávajúcich mutácie Q148 sa pozoruje zvyšujúca sa násobná zmena (FC) hodnoty IC50 dolutegraviru pri zvyšujúcom sa počte sekundárnych mutácií. Vplyv mutácií vznikajúcich na pozícii Q148 (H/R/K) bol rovnaký aj v in vitro experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom pasážovaní s miestne cielenými mutantmi vytvorenými s použitím kmeňa NL432, ktoré prechovávali mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie
(FC okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa sériové pasážovanie začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (FC 1), kumulovali sa rôzne sekundárne mutácie súvisiace s raltegravirom s následným zvýšením FC na hodnoty > 10.
Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (FC v porovnaní s divokým typom vírusu) sa
nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku.
Kmene rezistentné na rilpivirín boli vyselektované v bunkovej kultúre, pričom sa začalo s divokým typom vírusu HIV-1 rozličného pôvodu a podtypov ako aj s vírusom HIV-1 rezistentným na NNRTI. Najčastejšie pozorované substitúcie aminokyselín, ktoré sa objavili, zahŕňali: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I. Rezistencia na rilpivirín bola prítomná, keď
FC hodnota EC50 prevyšovala biologickú hraničnú hodnotu (biological cut-off, BCO) testu.
Rezistencia v podmienkach in vivo
Komparatívne údaje zo súhrnne hodnotených štúdií SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637) ukázali, že do 48. týždňa sa u dvoch osôb liečených dolutegravirom plus rilpivirínom a u dvoch osôb, ktoré pokračovali v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR), vyskytlo potvrdené virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (confirmed virologic withdrawal, CVW). Do 148. týždňa sa CVW vyskytlo celkovo u jedenástich osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom, pozri tabuľku 3. V čase predčasného ukončenia účasti na štúdii boli zistené substitúcie súvisiace s rezistenciou na NNRTI, konkrétne E138E/A a M230M/L u troch a dvoch osôb v uvedenom poradí.
Tabuľka 3: Súhrn údajov o rezistencii podľa liekovej skupiny u osôb s potvrdeným virologickým zlyhaním vo fáze so skorou zmenou liečby („Early Switch Phase“) a vo fáze s neskorou zmenou liečby („Late Switch Phase“) v štúdiách SWORD
| Režim / expozícia liečbe (týždne)* | HIV-1 RNA (kópie/ml) (časový bod) | Mutácia podľa liekovej skupiny;mutácia (FC)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
| DTG+RPV / 36 | 88(24. týždeň) | 466 (UNSv 24. týždni) | G193E | G193E (1,02) | žiadna | žiadna |
| DTG+RPV / 47 | 1 059 771(36. týždeň) | 1018 (UNSv 36. týždni) | žiadna | žiadna | žiadna | K101K/E (0,75) |
| DTG+RPV / 21 | 162(64. týždeň) | 217(76. týždeň) | L74I | NR | V108I | NR |
| DTG+RPV / 17 | 833(64. týždeň) | 1174 (UNSv 64. týždni) | N155N/ HG163G/ R | V151V/I (NR) | žiadna | žiadna |
| DTG+RPV / 88 | 278(76. týždeň) | 2571(88. týždeň) | žiadna | žiadna | žiadna | E138E/A (1,61) |
| DTG+RPV / 92 | 147(88. týždeň) | 289 (UNSv 88. týždni) | ND | žiadna | NR | K103N (5,24) |
| DTG+RPV / 105 | 280(88. týždeň) | 225(100. týždeň) | žiadna | žiadna | žiadna | žiadna |
| DTG+RPV / 105 | 651(100. týždeň) | 1 105 (UNSv 100. týždni) | G193E | NR | K101E, E138A | K101E, E138A, M230M/ L(31) |
| DTG+RPV / 120 | 118(112. týždeň) | 230 (UNSv 112. týždni) | E157Q G193E, T97T/A | E157Q, G193E (1,47) | žiadna | M230M/ L(2) |
| DTG+RPV / 101 | 4 294(136. týždeň) | 7 247 (UNSv 136. týždni) | NR | NR | NR | E138A, L100L/I (4,14) |
| Režim / expozícia liečbe (týždne)* | HIV-1 RNA (kópie/ml) (časový bod) | Mutácia podľa liekovej skupiny;mutácia (FC)*** | ||||
| INI | NNRTI | |||||
| SVW | CVW** | BL | VW | BL | VW | |
| * Testovanie rezistencie v čase virologického zlyhania nebolo úspešné u jednej osoby, preto podrobnosti nie sú zahrnuté v tejto tabuľke.** Pre CVW bolo potrebné, aby bola po 1. dni dvakrát po sebe zistená vírusovázáťaž ≥ 50 kópií/ml, pričom druhýkrát musela byť > 200 kópií/ml.*** Test vykonaný pri zaradení do štúdie poskytuje iba genotypové údaje a nie fenotypové údaje.CAR = vtedajší antiretrovírusový režim (current antiretroviral regimen); DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirínSVW = podozrenie na virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (suspected virologic withdrawal criteria); CVW = potvrdené virologické zlyhanie spĺňajúce kritériá pre predčasné ukončenie účasti na štúdii (confirmatory virologic withdrawal criteria); BL = výsledky testovania rezistencie pri zaradení do štúdie (baseline resistance testing results); VW = výsledky testovania rezistencie po splnení kritérií CVW; UNS = neplánovaná návšteva (unscheduled visit); “ND”: testovanie pri zaradení do štúdie nebolo vykonané, pretože neboli odobraté vzorky PBMC/plnej krvi; “žiadna” znamená, že nebola pozorovaná žiadnarezistencia; "NR" znamená, že údaje nie sú uvedené z dôvodu zlyhania testu alebo nedostupnosti vzorky. | ||||||
U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) v štúdiách fázy IIb
a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 876, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov).
U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom, ktorý sa podával
v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou FC 1,93, jedna osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou FC 0,92, a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie).
Podľa analýzy súhrnných údajov o rezistencii z klinických štúdií fázy III s rilpivirínom, vykonanej v 48. týždni u predtým neliečených pacientov, boli v 62 (z celkovo 72) prípadoch virologického
zlyhania v skupine s rilpivirínom dostupné údaje o rezistencii pri zaradení do štúdie a v čase zlyhania. Podľa tejto analýzy boli mutácie súvisiace s rezistenciou (resistance-associated mutations, RAM), ktoré vznikli v súvislosti s rezistenciou na NNRTI, aspoň v 2 prípadoch virologického zlyhania
v skupine s rilpivirínom, takéto: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y
a F227C. V týchto klinických štúdiách nemali mutácie V90I a V189I, prítomné pri zaradení do štúdie, vplyv na odpoveď na liečbu. Počas liečby rilpivirínom sa najčastejšie objavovala substitúcia E138K, často v kombinácii so substitúciou M184I. Podľa analýzy vykonanej v 48. týždni boli
v 31 zo 62 prípadov virologického zlyhania v skupine s rilpivirínom súbežne prítomné mutácie súvisiace s rezistenciou (RAM) na NNRTI aj NRTI; v 17 z týchto 31 prípadov sa zistila kombinácia E138K a M184I. Najčastejšie mutácie zistené v analýze v 48. týždni a v analýze v 96. týždni boli rovnaké. V analýze pokrývajúcej obdobie od 48. týždňa do 96. týždňa sa v skupine s rilpivirínom
a v skupine s efavirenzom, v uvedenom poradí, vyskytlo 24 (3,5 %) a 14 (2,1 %) ďalších prípadov
virologického zlyhania.
Skrížená rezistencia
Miestne cielené mutanty vírusu rezistentné na INI
Aktivita dolutegraviru bola stanovená v skupine 60 miestne cielených mutantov vírusu HIV-1 rezistentných na INI (28 mutantov s jednotlivými substitúciami a 32 mutantov s 2 alebo viacerými substitúciami). Jednotlivé substitúcie súvisiace s rezistenciou na INI, T66K, I151L a S153Y, spôsobili viac ako 2-násobné zníženie citlivosti na dolutegravir (rozmedzie: 2,3-násobné až 3,6-násobné zníženie citlivosti v porovnaní s referenčným kmeňom vírusu). Pri kombináciách viacerých substitúcií T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R alebo K, Q148R/N155H,
T97A/G140S/Q148 a pri substitúciách na pozíciách E138/G140/Q148 sa preukázalo viac ako 2-násobné zníženie citlivosti na dolutegravir (rozmedzie: 2,5-násobné až 21-násobné zníženie citlivosti v porovnaní s referenčným kmeňom vírusu).
Miestne cielené mutanty vírusu rezistentné na NNRTI
V skupine 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou substitúciou aminokyseliny na pozíciách reverznej transkriptázy (RT) spájaných s rezistenciou na NNRTI, vrátane najčastejšie zistených substitúcií K103N a Y181C, vykazoval rilpivirín antivírusovú aktivitu
(FC ≤ BCO) proti 64 (96 %) z týchto kmeňov. Jednotlivé substitúcie aminokyselín súvisiace so stratou citlivosti na rilpivirín boli: K101P, Y181I a Y181V. Substitúcia K103N sama o sebe neviedla
k zníženej citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I viedla k 7-násobnému zníženiu
citlivosti na rilpivirín.
Keď sa zohľadnia všetky dostupné údaje získané v in vitro a in vivo podmienkach, nasledujúce substitúcie aminokyselín, keď sú prítomné na začiatku liečby, pravdepodobne ovplyvnia aktivitu rilpivirínu: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I alebo M230L.
Rekombinantné klinické izoláty
Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má FC < 10 proti 94 % zo 705 klinických izolátov.
Citlivosť na rilpivirín sa udržala (FC ≤ BCO) v 62 % zo 4 786 rekombinantných klinických izolátov HIV-1 rezistentných na efavirenz a/alebo nevirapín.
Predtým neliečení dospelí pacienti infikovaní HIV-1
V súhrnnej analýze prípadov virologického zlyhania vykonanej v 96. týždni sa zistilo, že osoby s východiskovou vírusovou záťažou ≤ 100 000 kópií/ml a s rezistenciou na rilpivirín (n = 5) mali skríženú rezistenciu na efavirenz (n = 3), etravirín (n = 4) a nevirapín (n = 1).
Účinky na elektrokardiogram
Vplyv rilpivirínu podávaného v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne na QTcF interval sa hodnotil v randomizovanej, placebom a aktívnym komparátorom (moxifloxacín 400 mg jedenkrát denne) kontrolovanej štúdii so skríženým dizajnom (crossover) u 60 zdravých dospelých, v ktorej sa vykonalo 13 meraní počas 24 hodín po dosiahnutí rovnovážneho stavu. Rilpivirín podávaný
v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne nie je spájaný s klinicky významným vplyvom na QTc.
Keď sa u zdravých dospelých skúmalo podávanie rilpivirínu v supraterapeutických dávkach
75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne, maximálne priemerné časovo zhodné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) rozdiely v hodnote QTcF intervalu v porovnaní s placebom a po úprave vzhľadom na východiskovú hodnotu boli 10,7 (15,3) ms pri 75 mg dávke a 23,3 (28,4) ms pri 300 mg dávke. Podávanie rilpivirínu v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne po dosiahnutí rovnovážneho stavu spôsobilo, že priemerná Cmax bola približne 2,6-násobne (pri 75 mg dávke)
a 6,7-násobne (pri 300 mg dávke) vyššia ako priemerná rovnovážna Cmax pozorovaná pri podávaní
rilpivirínu v odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.4).
Pri dávkach dolutegraviru približne 3-násobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky na QTc interval.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť zmeny liečby („switch“) z antiretrovírusového režimu (obsahujúceho 2 NRTI plus buď INI, NNRTI, alebo inhibítor proteázy (protease inhibitor, PI)) na režim s dvojkombináciou dolutegravir 50 mg a rilpivirín 25 mg sa hodnotili v 2 identických 48-týždňových, randomizovaných, otvorených, multicentrických štúdiách noninferiority s paralelným usporiadaním skupín nazvaných SWORD-1 (201636) a SWORD-2 (201637). Osoby boli zaradené, ak dostávali prvý alebo druhý antiretrovírusový režim, v anamnéze nemali virologické zlyhanie, nemali suspektnú alebo preukázanú rezistenciu na akékoľvek antiretrovirotikum a dosiahli stabilnú virologickú supresiu
(HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) pretrvávajúcu aspoň 6 mesiacov pred skríningom. Osoby boli randomizované v pomere 1:1 buď na pokračovanie v ich vtedajšom antiretrovírusovom režime (current antiretroviral regimen, CAR), alebo na zmenu liečby na režim s dvojkombináciou dolutegravir a rilpivirín podávanou jedenkrát denne. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách SWORD bol percentuálny podiel osôb s plazmatickou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml
v 48. týždni („snapshot“ algoritmus pe ITT-E populáciu).
Podľa analýzy súhrnných údajov boli pri zaradení do štúdií charakteristiky medzi liečebnými skupinami podobné, pričom medián veku osôb bol 43 rokov (28 % bolo vo veku 50 rokov alebo viac; 3 % boli vo veku 65 rokov alebo viac), 22 % bolo žien, 20 % bolo inej ako belošskej rasy a 77 % malo infekciu HIV v štádiu A podľa CDC. Medián počtu CD+ buniek bol 600 buniek na mm3, pričom
11 % malo počet CD4+ buniek nižší ako 350 buniek na mm3. Podľa analýzy súhrnných údajov dostávalo 54 %, 26 % a 20 % osôb NNRTI, PI alebo INI (v uvedenom poradí) ako liekovú skupinu tretieho lieku základného režimu pred randomizáciou.
Primárna analýza súhrnných údajov preukázala, že kombinácia dolutegravir a rilpivirín je noninferiórna oproti CAR, pričom 95 % osôb v obidvoch skupinách dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni, na základe „snapshot“ algoritmu (tabuľka 4).
Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových
kovariantov) v súhrnne hodnotených štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 sú zobrazené v tabuľke 4.
Tabuľka 4: Virologické výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni („snapshot“ algoritmus)
| Súhrnné údaje*** zo štúdiíSWORD-1 a SWORD-2 | ||
| DTG + RPV N = 513n (%) | CARN = 511 n (%) | |
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml | 486 (95 %) | 485 (95 %) |
| Rozdiel medzi liečbami* | -0,2 (-3,0; 2,5) | |
| Neprítomnosť virologickej odpovede** | 3 (< 1 %) | 6 (1 %) |
| Dôvody | ||
| Výsledky v hodnotenom období neboli< 50 kópií/ml | 0 | 2 (< 1 %) |
| Ukončenie liečby z dôvodu nedostatočnejúčinnosti | 2 (< 1 %) | 2 (< 1 %) |
| Ukončenie liečby z iných dôvodov v čase, keďvýsledky neboli < 50 kópií/ml | 1 (< 1 %) | 1 (< 1 %) |
| Zmena ART | 0 | 1 (< 1 %) |
| Žiadne virologické údaje pre analýzu v 48. týždni | 24 (5 %) | 20 (4 %) |
| Dôvody | ||
| Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšanej látky z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti | 17 (3 %) | 3 (< 1 %) |
| Ukončenie účasti na štúdii/užívania skúšanej látky | 7 (1 %) | 16 (3 %) |
| Súhrnné údaje*** zo štúdiíSWORD-1 a SWORD-2 | ||
| DTG + RPV N = 513n (%) | CAR N = 511 n (%) | |
| z iných dôvodov | 0 | 1 (< 1 %) |
| Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii | ||
| HIV-1 RNA < 50 kópií/ml podľa východiskových kovariantov | ||
| n/N (%) | n/N (%) | |
| Východiskový počet CD4+ (bunky/mm3) | ||
| < 350 | 51 / 58 (88 %) | 46 / 52 (88 %) |
| ≥ 350 | 435 / 455 (96 %) | 439 / 459 (96 %) |
| Lieková skupina tretieho lieku základnéhorežimu | ||
| INI | 99 / 105 (94 %) | 92 / 97 (95 %) |
| NNRTI | 263 / 275 (96 %) | 265 / 278 (95 %) |
| PI | 124 / 133 (93 %) | 128 / 136 (94 %) |
| Pohlavie | ||
| Mužské | 375 / 393 (95 %) | 387 / 403 (96 %) |
| Ženské | 111 / 120 (93 %) | 98 / 108 (91 %) |
| Rasa | ||
| Belošská | 395 / 421 (94 %) | 380 / 400 (95 %) |
| Afroamerický/africký pôvod/iné | 91 / 92 (99 %) | 105 / 111 (95 %) |
| Vek (roky) | ||
| < 50 | 350 / 366 (96 %) | 348 / 369 (94 %) |
| ≥ 50 | 136 / 147 (93 %) | 137 / 142 (96 %) |
| * Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory a hodnotené pomocou hranice noninferiority rovnej -8 %.** Noninferiorita dolutegraviru plus rilpivirínu oproti CAR, u percentuálneho podielu osôb klasifikovaných ako virologickí nonrespondéri (t. j. osoby, ktoré nedosiahli virologickú odpoveď), bola preukázaná pomocou hranice noninferiority rovnej 4 %. Upravený rozdiel (95 % IS) -0,6 (-1,7; 0,6).*** Výsledky analýzy súhrnných údajov sú v zhode s výsledkami jednotlivých štúdií,v ktorých sa rozdiel v percentuálnych podieloch osôb spĺňajúcich primárny cieľový ukazovateľ,plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 48. týždni (na základe „snapshot“ algoritmu), pre DTG+RPV oproti CAR rovnal -0,6 (95 % IS: -4,3; 3,0) v štúdii SWORD-1a 0,2 (95 % IS: -3,9; 4,2) v štúdii SWORD-2, a to pri vopred určenej hranici noninferiorityrovnej -10 %.N = počet osôb v každej liečebnej skupineCAR = vtedajší antiretrovírusový režim (current antiretroviral regimen); DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirín;INI = inhibítor integrázy; NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy;PI = inhibítor proteázy | ||
V súhrnne hodnotených štúdiách SWORD-1 a SWORD-2 malo 84 % osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom od začiatku štúdie, plazmatickú HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 148. týždni, na základe „Snapshot“ algoritmu. U osôb, ktoré najprv pokračovali v ich CAR a v 52. týždni prešli na liečbu dolutegravirom plus rilpivirínom, malo 90 % osôb plazmatickú
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v 148. týždni, na základe „Snapshot“ algoritmu, čo bolo porovnateľné s mierou odpovedí na liečbu (89 %) pozorovanou v 100. týždni (podobná dĺžka trvania expozície) u osôb, ktoré boli liečené dolutegravirom plus rilpivirínom od začiatku liečby.
Vplyv na kosti
V podštúdii DEXA bola priemerná denzita kostného minerálu (bone mineral density, BMD)
v 48. týždni zvýšená v porovnaní s východiskovým BMD u osôb, u ktorých sa pristúpilo k zmene
liečby na dolutegravir plus rilpivirín (o 1,34 % v celej bedrovej oblasti a o 1,46 % v driekovej chrbtici) v porovnaní s osobami, ktoré pokračovali v liečbe antiretrovírusovým režimom obsahujúcim tenofovir dizoproxylfumarát (tenofovir disoproxil fumarate, TDF) (o 0,05 % v celej bedrovej oblasti a o 0,15 % v driekovej chrbtici). Priaznivý vplyv na výskyt zlomenín sa neskúmal.
Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti kombinácie dolutegravir a rilpivirín
v období gravidity. Rilpivirín v kombinácii so základným režimom sa hodnotil v klinickej štúdii
u 19 gravidných žien počas druhého a tretieho trimestra a v období po pôrode. Farmakokinetické údaje preukazujú, že celková expozícia (AUC) rilpivirínu ako súčasti antiretrovírusového režimu bola počas gravidity približne o 30 % nižšia v porovnaní s obdobím po pôrode (6 - 12 týždňov). U 10 z 12 osôb, ktoré dokončili štúdiu, pretrvávala virologická supresia na konci štúdie; u ďalších 2 osôb sa pozorovalo zvýšenie vírusovej záťaže v období po pôrode, pričom u jednej osoby bolo podozrenie
na suboptimálnu adherenciu k liečbe. U žiadneho z 10 dojčiat narodených matkám, ktoré dokončili klinickú štúdiu a pre ktoré boli dostupné údaje o stave HIV, nedošlo k prenosu HIV z matky na dieťa. Nezistili sa žiadne nové údaje týkajúce sa bezpečnosti v porovnaní so známym bezpečnostným profilom rilpivirínu u dospelých infikovaných HIV-1.
V obmedzených údajoch od malého počtu žien, ktoré užívali dolutegravir v dávke 50 mg jedenkrát denne v kombinácii so základným režimom, bola celková expozícia (AUC) dolutegraviru
o 37 % nižšia v 2. trimestri gravidity a o 29 % nižšia v 3. trimestri gravidity, v porovnaní s obdobím po pôrode (6 - 12 týždňov). U 27 z 29 osôb, ktoré dokončili štúdiu, pretrvávala virologická supresia na konci štúdie. Nezistil sa žiadny prenos HIV z matky na dieťa. Kým u 24 dojčiat sa potvrdilo, že nie sú infikované, u 5 to nebolo možné určiť kvôli neúplnému testovaniu, pozri časť 5.2.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Julucou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV (pre informácie
o pediatrickom použití pozri časť 4.2).
Juluca je bioekvivalentná 50 mg tablete dolutegraviru a 25 mg tablete rilpivirínu podávaným spolu s jedlom.
Farmakokinetika dolutegraviru je medzi zdravými osobami a HIV-infikovanými osobami podobná. Farmakokinetická (FK) variabilita dolutegraviru je nízka až stredná. V štúdiách fázy I so zdravými osobami sa interindividuálny CVb% (percentuálny biologický koeficient variácie) pre AUC a Cmax pohyboval približne od 20 do 40 % a pre Cτ od 30 do 65 % naprieč štúdiami. Interindividuálna FK variabilita dolutegraviru bola u HIV-infikovaných osôb vyššia ako u zdravých osôb. Intraindividuálna variabilita (CVw% - percentuálny intraindividuálny koeficient variácie) je nižšia ako interindividuálna variabilita.
Farmakokinetické vlastnosti rilpivirínu sa hodnotili u dospelých zdravých osôb a u dospelých pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Systémová expozícia rilpivirínu bola u pacientov infikovaných HIV-1 zvyčajne nižšia ako u zdravých osôb.
Absorpcia
Dolutegravir sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom medián tmax sa dosiahne
do 2 až 3 hodín po dávke podanej vo forme tablety. Po perorálnom podaní sa maximálna plazmatická koncentrácia rilpivirínu zvyčajne dosiahne v priebehu 4 - 5 hodín.
Juluca sa musí užívať s jedlom, aby sa dosiahla optimálna absorpcia rilpivirínu (pozri časť 4.2).
Keď sa Juluca užila s jedlom, absorpcia dolutegraviru aj rilpivirínu bola zvýšená. Jedlo so stredne
vysokým obsahom tuku a jedlo s vysokým obsahom tuku zvýšili hodnotu AUC(0-∞) dolutegraviru približne o 87 % a jeho Cmax približne o 75 %. Po podaní s jedlom so stredne vysokým obsahom tuku a s jedlom s vysokým obsahom tuku sa v porovnaní s podaním nalačno hodnota AUC(0-∞) rilpivirínu zvýšila o 57 % a 72 % v uvedenom poradí a jeho hodnota Cmax o 89 % a 117 % v uvedenom poradí. Užívanie Julucy nalačno alebo iba s výživným nápojom bohatým na proteíny môže viesť k zníženým plazmatickým koncentráciám rilpivirínu, čo eventuálne môže znížiť terapeutický účinok Julucy.
Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru alebo rilpivirínu nebola stanovená.
Distribúcia
Na základe údajov získaných in vitro sa dolutegravir vo vysokej miere (vo > 99 %) viaže na ľudské plazmatické bielkoviny. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy je zdanlivý distribučný objem u HIV-infikovaných pacientov 17 l až 20 l. Väzba dolutegraviru na plazmatické bielkoviny nezávisí od koncentrácie dolutegraviru. Celkový pomer koncentrácie izotopom značenej látky súvisiacej s liekom v krvi a v plazme sa pohyboval medzi 0,441 až 0,535, čo poukazuje na minimálnu súvislosť izotopom značenej látky s bunkovými zložkami krvi. Neviazaná časť dolutegraviru v plazme je zvýšená pri nízkych hladinách sérového albumínu (< 35 g/l), čo sa pozorovalo u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene.
Dolutegravir je prítomný v cerebrospinálnej tekutine (cerebrospinal fluid, CSF). U 13 osôb bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali stabilnú dávku dolutegraviru plus abakavir/lamivudín, bola koncentrácia dolutegraviru v CSF v priemere 18 ng/ml (čo je porovnateľné s plazmatickou koncentráciou neviazaného liečiva a prevyšujúce IC50).
Dolutegravir je prítomný v ženskom a mužskom genitálnom systéme. Hodnota AUC
v cervikovaginálnej tekutine, v cervikálnom tkanive a vo vaginálnom tkanive predstavovala 6 - 10 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave. Hodnota AUC v sperme predstavovala 7 % a v rektálnom tkanive 17 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave.
V podmienkach in vitro je väzba rilpivirínu na plazmatické bielkoviny, hlavne na albumín, približne 99,7 %. Distribúcia rilpivirínu do iných kompartmentov než plazma (napr. do cerebrospinálnej tekutiny, sekrétov genitálneho systému) sa u ľudí nehodnotila.
Biotransformácia
Dolutegravir sa primárne metabolizuje glukuronidáciou prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom CYP3A. Dolutegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme; renálna eliminácia nezmeneného liečiva je nízka (< 1 % dávky). Päťdesiattri percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme stolicou. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Tridsaťdva percent celkovej perorálnej dávky sa vylučuje močom, v ktorom je zastúpený hlavne éterový glukuronid dolutegraviru (18,9 % celkovej dávky), N-dealkylovaný metabolit (3,6 % celkovej dávky) a metabolit tvorený oxidáciou na benzylovom uhlíku (3,0 % celkovej dávky).
Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirín podlieha najmä oxidačnému metabolizmu
sprostredkovanému systémom CYP3A. Liekové interakcie
Preukázalo sa, že v podmienkach in vitro dolutegravir nevykazuje žiadnu priamu alebo vykazuje len slabú inhibíciu (IC50 > 50 μmol/l) enzýmov cytochrómu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridíndifosfát-glukuronozyltransferázy (UGT)1A1 alebo UGT2B7, alebo transportérov P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 alebo MRP4. V podmienkach in vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo
CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že dolutegravir ovplyvňuje farmakokinetiku liekov,
ktoré sú substrátmi významných enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5).
V podmienkach in vitro dolutegravir nebol substrátom ľudských transportérov OATP 1B1, OATP 1B3 alebo OCT 1.
Eliminácia
Dolutegravir má koncový polčas približne 14 hodín. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy
je zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u HIV-infikovaných pacientov približne 1 l/h.
Koncový polčas eliminácie rilpivirínu je približne 45 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-rilpivirínu sa približne 85 % izotopom značenej látky zistilo v stolici a 6,1 % v moči. V stolici tvoril nezmenený rilpivirín približne 25 % podanej dávky. V moči sa zistilo iba stopové množstvo nezmeneného rilpivirínu (< 1 % dávky).
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Ani Juluca, ani dolutegravir a rilpivirín podávané v kombinácii ako jednotlivé liečivá sa neskúmali u detí. Odporúčania na dávkovanie pre pediatrických pacientov nie je možné uviesť kvôli nedostatočným údajom (pozri časť 4.2).
Farmakokinetika dolutegraviru u 10 dospievajúcich (vo veku 12 až < 18 rokov a s telesnou hmotnosťou ≥40 kg) infikovaných HIV-1, ktorí boli po predchádzajúcej antiretrovírusovej liečbe, ukázala, že dolutegravir v dávke 50 mg jedenkrát denne viedol k expozícii dolutegraviru porovnateľnej s expozíciou pozorovanou u dospelých, ktorí užívali dolutegravir v dávke 50 mg jedenkrát denne. Farmakokinetika sa hodnotila u 11 detí vo veku od 6 do 12 rokov a preukázalo sa, že podávanie 25 mg jedenkrát denne u pacientov vážiacich aspoň 20 kg a 35 mg jedenkrát denne
u pacientov vážiacich aspoň 30 kg viedlo k expozícii dolutegraviru porovnateľnej s expozíciou u dospelých.
Farmakokinetika rilpivirínu u 36 dospievajúcich osôb (vo veku 12 až < 18 rokov) infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorí užívali rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne, bola porovnateľná s farmakokinetikou u dospelých infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorí užívali 25 mg jedenkrát. V štúdii C213 sa nezistil žiadny vplyv telesnej hmotnosti na farmakokinetiku rilpivirínu u pediatrických osôb (33 až 93 kg), čo je rovnaké zistenie ako u dospelých.
Staršie osoby
Populačná farmakokinetická analýza vykonaná s použitím údajov získaných u dospelých infikovaných HIV-1 ukázala, že vek nemal žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru či rilpivirínu. Farmakokinetické údaje získané u osôb vo veku > 65 rokov sú veľmi obmedzené.
Porucha funkcie obličiek
Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšia cesta eliminácie dolutegraviru. Štúdia farmakokinetiky dolutegraviru sa uskutočnila u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min) a zodpovedajúcich zdravých kontrolných osôb. Expozícia dolutegraviru bola znížená približne o 40 % u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek. Mechanizmus uvedeného zníženia nie je známy. Farmakokinetika rilpivirínu sa nesledovala u pacientov s renálnou insuficienciou.
Eliminácia rilpivirínu obličkami je zanedbateľná. U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa má dolutegravir/rilpivirín používať s opatrnosťou, pretože plazmatické koncentrácie rilpivirínu môžu byť zvýšené v dôsledku
zmien absorpcie, distribúcie a/alebo metabolizmu liečiva spôsobených renálnou dysfunkciou.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek sa má
kombinácia dolutegravir/rilpivirín a silný inhibítor CYP3A používať, len ak prínos prevyšuje riziko.
Dolutegravir/rilpivirín sa neskúmali u pacientov podstupujúcich dialýzu. Keďže dolutegravir
a rilpivirín sa vo vysokej miere viažu na plazmatické bielkoviny, hemodialýza alebo peritoneálna dialýza pravdepodobne nevedú k významnému odstráneniu týchto liečiv (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečene
Dolutegravir aj rilpivirín sa primárne metabolizujú a vylučujú pečeňou. Jednorazová 50 mg dávka dolutegraviru bola podaná 8 osobám so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) a 8 zodpovedajúcim zdravým dospelým kontrolným osobám. Zatiaľ čo celková koncentrácia dolutegraviru v plazme bola u osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene v porovnaní so zdravými kontrolnými osobami podobná, pozorovalo sa 1,5- až 2-násobné zvýšenie expozície neviazanému dolutegraviru.
V štúdii s rilpivirínom porovnávajúcej 8 pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (stupeň A podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) s 8 zodpovedajúcimi kontrolnými osobami a 8 pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) s 8 zodpovedajúcimi kontrolnými osobami, bola expozícia rilpivirínu po opakovanom podávaní
o 47 % vyššia u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Nie je však možné vylúčiť, že expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu je významne zvýšená pri stredne závažnej poruche funkcie pečene.
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upravovať dávku (stupeň A alebo B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie). U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa má dolutegravir/rilpivirín používať s opatrnosťou. Vplyv závažnej poruchy funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) na farmakokinetiku dolutegraviru alebo rilpivirínu sa nesledoval, preto sa použitie dolutegraviru/rilpivirínu u týchto pacientov neodporúča.
Pohlavie
Populačné farmakokinetické analýzy zo štúdií s jednotlivými liečivami odhalili, že pohlavie nemá žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku dolutegraviru alebo rilpivirínu.
Rasa
Nezistili sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike dolutegraviru alebo rilpivirínu
súvisiace s rasou.
Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B alebo C
Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemá žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru alebo rilpivirínu. Osoby so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B alebo osoby s infekciou vírusom hepatitídy C, ktoré potrebovali liečbu infekcie HCV, boli vylúčené zo štúdií s dvojkombináciou dolutegravir a rilpivirín.
Gravidita a obdobie po pôrode
K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje o kombinácii dolutegravir a rilpivirín podávanej v období gravidity. V obmedzených údajoch od malého počtu žien v štúdii IMPAACT P1026, ktoré užívali dolutegravir v dávke 50 mg jedenkrát denne, boli v 2. trimestri gravidity priemerné intraindividuálne hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového dolutegraviru, v uvedenom poradí,
o 26 %, 37 % a 51 % nižšie v porovnaní s obdobím po pôrode; v 3. trimestri gravidity boli hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin, v uvedenom poradí, o 25 %, 29 % a 34 % nižšie v porovnaní s obdobím
po pôrode (pozri časť 4.6).
U žien užívajúcich rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne v 2. trimestri gravidity boli priemerné intraindividuálne hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin celkového rilpivirínu, v uvedenom poradí, o 21 %, 29 % a 35 % nižšie v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami v období po pôrode; v 3. trimestri
gravidity boli hodnoty Cmax, AUC24h a Cmin, v uvedenom poradí, o 20 %, 31 % a 42 % nižšie
v porovnaní so zodpovedajúcimi hodnotami v období po pôrode (pozri časť 4.6).
Farmaceutické informácie - Juluca 50 mg/25 mg
Jadro tablety
manitol (E421) stearát horečnatý
mikrokryštalická celulóza povidón (K29/32)
sodná soľ karboxymetylškrobu stearyl-fumarát sodný monohydrát laktózy
sodná soľ kroskarmelózy povidón (K30) polysorbát 20
silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
Obal tablety
čiastočne hydrolyzovaný polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171) makrogol
mastenec
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Vysúšadlo nevyberajte.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Biele fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté polypropylénovými detskými bezpečnostnými uzávermi, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou za indukčného tepla. Každé balenie obsahuje jednu fľašku obsahujúcu 30 filmom obalených tabliet a vysúšadlo.
Multibalenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30) filmom obalených tabliet. Každé balenie s 30 filmom obalenými tabletami obsahuje vysúšadlo.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.