Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA32

Mechanizmus účinku

Apremilast, perorálna malá molekula inhibítora fosfodiesterázy 4 (PDE4), pôsobí intracelulárne modulovaním siete pro-zápalových a proti-zápalových mediátorov. PDE4 je PDE špecifická pre cyklický adenozín monofosfát (cAMP) a dominantná PDE v zápalových bunkách. Inhibícia PDE4 zvyšuje intracelulárne hladiny cAMP, čo vedie k obmedzeniu zápalovej odpovede moduláciou expresie TNF-α, IL-23, IL-17 a ďalších zápalových cytokínov. Cyklický AMP moduluje tiež hladiny proti-zápalových cytokínov, ako je IL-10. Tieto pro- a proti-zápalové mediátory boli implikované v psoriatickej artritíde a psoriáze.

Farmakodynamické účinky

V klinických štúdiách u pacientov s psoriatickou artritídou apremilast významne moduloval, ale plne neinhiboval plazmatickú hladinu proteínov IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3, a TNF-α. Po 40 týždňoch liečby s apremilastom došlo k poklesu plazmatickej hladiny proteínov IL-17 a IL-23 a zvýšeniu hladiny IL-10. V klinických štúdiách u pacientov so psoriázou apremilast znížil hrúbku kožných epidermálnych lézií, infiltráciu zápalových buniek, a expresiu pro-zápalových génov, vrátane tých pre inducibilnú syntázu oxidu dusnatého (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 a IL-8.

V klinických štúdiách u pacientov s Behçetovou chorobou liečených apremilastom bola pozorovaná významná pozitívna súvislosť medzi zmenou plazmatickej hodnoty TNF-alfa a klinickou účinnosťou meranou počtom orálnych vredov.

Apremilast podávaný v dávkach až do 50 mg dvakrát denne, nepredĺžil QT interval u zdravých jedincov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Psoriatická artritída

Bezpečnosť a účinnosť apremilastu bola hodnotená v 3 multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3) s podobným dizajnom u dospelých pacientov s aktívnou PsA (≥ 3 opuchnuté kĺby a ≥ 3 citlivé kĺby) napriek predchádzajúcej liečbe malomolekulárnymi DMARD alebo biologickými DMARD. Celkovo 1 493 pacientov bolo randomizovaných a liečených buď placebom, apremilastom 20 mg alebo apremilastom 30 mg podávaným perorálne dvakrát denne.

Pacienti v týchto štúdiách mali diagnózu PsA aspoň počas 6 mesiacov. Jedna psoriatická kožná lézia (aspoň 2 cm v priemere) bola tiež nutná pre zaradenie do PALACE 3. Apremilast bol použitý ako monoterapia (34,8 %) alebo v kombinácii so stabilnými dávkami malomolekulárnych DMARD (65,2 %). Pacienti dostávali apremilast v kombinácii s jedným alebo viacerými z nasledujúcich liečiv: metotrexát (MTX, ≤ 25 mg/týždeň, 54,5 %), sulfasalazín (SSZ ≤ 2 g/deň, 9,0 %) a leflunomid (LEF, ≤ 20 mg/deň, 7,4 %). Súčasná liečba biologickými DMARD, vrátane blokátorov TNF, nebola dovolená. Pacienti s každým subtypom PsA boli zaradení v 3 štúdiách, vrátane symetrickej polyartritídy (62,0 %), asymetrickej oligoartritídy (26,9 %), distálnej interfalangeálnej (DIP) kĺbovej artritídy (6,2 %), mutilujúcej artritídy (2,7 %) a prevládajúcej spondylitídy (2,1 %). Pacienti s už existujúcou entezopatiou (63 %) alebo s už existujúcou daktylitídou (42 %) boli zaradení. Celkovo 76,4 % pacientov bolo predtým liečených iba malomolekulárnymi DMARD a 22,4 % pacientov dostávalo predtým biologické DMARD, táto skupina zahŕňa 7,8 % pacientov, so zlyhaním predchádzajúcej liečby biologickou DMARD. Stredná doba trvania ochorenia PsA bola 5 rokov.

Na základe dizajnu štúdie boli pacienti, u ktorých sa stav citlivých a opuchnutých kĺbov nezlepšil v 16. týždni aspoň o 20 %, považovaní za non-respondentov. Pacienti s placebom, ktorí boli považovaní za non-respondentov, boli re-randomizovaní v pomere 1:1 zaslepeným spôsobom na apremilast buď 20 mg dvakrát denne, alebo 30 mg dvakrát denne. V 24. týždni boli všetci zostávajúci pacienti, ktorí dostávali placebo, prevedení na apremilast 20 alebo 30 mg dvakrát denne. Po 52 týždňoch liečby mohli pacienti pokračovať v nezaslepenej liečbe apremilastom 20 mg alebo 30 mg v dlhodobých predĺženiach štúdií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3, s celkovým trvaním liečby až 5 rokov (260 týždňov).

Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď na liečbu podľa kritérií Americkej reumatologickej spoločnosti (American College of Rheumatology, ACR) 20 v 16. týždni.

Liečba apremilastom mala za následok významné zlepšenia príznakov a prejavov PsA, posúdené podľa kritérií odpovede ACR 20 v porovnaní s placebom v 16. týždni. Podiel pacientov s ACR 20/50/70 (odpovede v štúdiách PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a súhrnné údaje pre štúdie PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3), pre apremilast 30 mg dvakrát denne v 16. týždni, sú uvedené v tabuľke 3. ACR 20/50/70 odpovede boli zachované v 24. týždni.

Medzi pacientmi, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom 30 mg dvakrát denne, boli zachované miery odpovede ACR 20/50/70 až do 52. týždňa v súhrnných štúdiách PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (obrázok 1).

Tabuľka 4. Podiel pacientov s ACR odpoveďou v štúdiách PALACE 1, PALACE 2 a PALACE3 a súhrnných štúdiách v 16. týždni

*p ≤ 0,01 pre apremilast vs. placebo

**p ≤ 0,001 pre apremilast vs. placebo

^a N je počet pacientov ako randomizovaných a liečených.

Obrázok 1. Podiel ACR 20/50/70 respondentov až do 52. týždňa v súhrnnej analýze štúdií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 (NRI*)

Miera odpovede +/- SE (%)

Týždeň štúdie

*NRI: Imputácia non-respondentov. Jedinci, ktorí ukončili predčasne pred časovým bodom a jedinci, ktorí nemali dostatok údajov pre definitívne stanovenie štatútu reakcie v časovom bode sa počítajú ako non-respondenti.

Zo 497 pacientov pôvodne randomizovaných na liečbu apremilastom 30 mg dvakrát denne, 375 (75 %) pacientov bolo stále na tejto liečbe v 52. týždni. U týchto pacientov ACR 20/50/70 odpovede v 52. týždni boli 57 %, 25 % a 11 %, v uvedenom poradí. Zo 497 pacientov na začiatku randomizovaných na liečbu apremilastom 30 mg dvakrát denne, 375 (75 %) pacientov vstúpilo do dlhodobých predĺžených štúdií a z týchto pacientov 221 (59 %) bolo v týždni 260 stále na tejto liečbe. Odpovede ACR sa udržali v dlhodobých nezaslepených predĺžených štúdiách po dobu až 5 rokov.

Odpovede pozorované v skupine liečenej apremilastom boli podobné u pacientov, ktorí dostávali a ktorí nedostávali súbežne DMARD, vrátane MTX. Pacienti predtým liečení DMARD alebo biologickou liečbou, ktorí užívali apremilast, dosiahli väčšej odpovede ACR 20 v 16. týždni, ako pacienti užívajúci placebo.

Podobné ACR odpovede boli pozorované u pacientov s rôznymi podtypmi PsA vrátane DIP. Počet pacientov so subtypmi mutilujúcej artritídy a prevládajúcej spondylitídy bol príliš malý, aby umožnil významné hodnotenie.

V PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bolo pozorované zlepšenie škály aktivity ochorenia (Disease Activity Scale, DAS) 28 C-reaktívneho proteínu (CRP) a u časti pacientov, ktorí dosiahli modifikované kritériá PsA odozvy (PsARC) bolo väčšie v skupine apremilastu v porovnaní s placebom v 16. týždni (nominálna p hodnota < 0,0004, p hodnota ≤ 0,0017, v uvedenom poradí). Zlepšenie bolo udržiavané v 24. týždni. Medzi pacientmi, ktorí zostali na liečbe apremilastom, ku ktorej boli randomizovaní na začiatku štúdie, DAS28 (CRP) skóre a odpoveď na PsARC boli zachované až do 52. týždňa.

V 16. a 24. týždni bolo u pacientov liečených apremilastom pozorované zlepšenie v parametroch charakteristiky periférnej aktivity psoriatickej artritídy (napríklad počet opuchnutých kĺbov, počet bolestivých/citlivých kĺbov, počet prstov postihnutých daktylitídou a entezitída) a v kožných prejavoch psoriázy. Medzi pacientmi, ktorí zostali na liečbe apremilastom, ku ktorej boli randomizovaní na začiatku štúdie, pretrvávali tieto zlepšenia až do 52. týždňa.

V nezaslepených predĺžených štúdiách sa klinické odpovede udržali s rovnakými parametrami periférnej aktivity a kožnými prejavmi psoriázy po dobu až 5 rokov liečby.

Fyzická funkcia a kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom

Pacienti liečení apremilastom preukázali štatisticky významné zlepšenie fyzických funkcií, ako bolo hodnotené v indexe invalidity v dotazníku hodnotenia zdravia (health assessment questionnaire- disability index, HAQ-DI), znázorňujúci zmenu od východiskovej hodnoty v porovnaní s placebom v 16. týždni v PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 a v súhrnných štúdiách. Zlepšenia HAQ-DI skóre boli zachované v 24. týždni.

Medzi pacientmi, ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny apremilastu 30 mg dvakrát denne, bola v 52. týždni zmena od východiskovej hodnoty HAQ-DI skóre -0,333 v skupine s apremilastom 30 mg dvakrát denne v súhrnnej analýze nezaslepenej fáze štúdií PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3.

V štúdiách PALACE 1, PALACE 2 a PALACE 3 bolo významné zlepšenie preukázané v kvalite života súvisiacej so zdravotným stavom, merané ako zmeny od východiskových hodnôt v oblasti fyzických funkcií (physical functioning, PF) v krátkom dotazníku zdravotného prieskumu verzie 2 (Short Form Health Survey version 2, SF-36v2) a podľa funkčného posúdenia liečby chronického ochorenia – skóre únavy (FACIT-únava) u pacientov liečených apremilastom v porovnaní s placebom, 16. a 24. týždni Medzi pacientmi, ktorí zostali liečení apremilastom, ku ktorému boli pôvodne randomizovaní na začiatku štúdie, bolo zlepšenie fyzických funkcií a FACIT-únavy zachované až do 52. týždňa.

V nezaslepených predĺžených štúdiách sa fyzické funkcie hodnotené pomocou HAQ-DI a PF oblasti SF-36v2 a skóre FACIT-únava udržali zlepšené počas až 5 rokov liečby.

Psoriáza u dospelých

Bezpečnosť a účinnosť apremilastu boli hodnotené v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (štúdie ESTEEM 1 a ESTEEM 2), do ktorých bolo zaradených celkom 1 257 pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí mali zasiahnutých ≥ 10 % telesného povrchu (body surface area, BSA), index závažnosti plochy psoriázy (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) skóre ≥ 12, statické globálne hodnotenie lekárom (podľa sPGA) ≥ 3 (stredne závažné alebo závažné) a ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu.

Tieto štúdie mali podobný dizajn do 32. týždňa. V oboch štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 2:1 na apremilast 30 mg dvakrát denne alebo placebo počas 16 týždňov (placebom kontrolovaná fáza) a od 16. do 32. týždňa dostávali všetci pacienti apremilast 30 mg dvakrát denne (udržiavacia fáza). V priebehu randomizovanej fázy s vysadením liečby (týždne 32. až 52.) boli pacienti, pôvodne randomizovaní do skupiny s apremilastom, ktorí dosiahli aspoň 75 % zníženie skóre PASI (PASI-75) (ESTEEM 1) alebo 50 % zníženie skóre PASI (PASI-50) (ESTEEM 2) v 32. týždni re-randomizovaní buď do skupiny s placebom alebo s apremilastom 30 mg dvakrát denne. Pacienti, ktorí boli re-randomizovaní do skupiny s placebom, a stratili PASI-75 odpoveď (ESTEEM 1), alebo stratili 50 % zlepšenie PASI v 32. týždni v porovnaní s východiskovým stavom (ESTEEM 2), boli opakovane liečení apremilastom 30 mg dvakrát denne. Pacienti, ktorí nedosiahli určenej PASI odpovede do 32. týždňa, alebo ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom, zostali na apremilaste až do 52. týždňa. Použitie lokálnych kortikosteroidov s nízkou potenciou na tvár, axily, slabiny a dechtového šampónu a/alebo kyseliny salicylovej vo vlasových prípravkoch bolo v priebehu štúdie povolené. Okrem toho v 32. týždni u jedincov, ktorí nedosiahli na PASI-75 odpoveď v ESTEEM 1, alebo PASI-50 odpoveď v ESTEEM 2, bolo povolené používať aktuálnu psoriatickú terapiu a/alebo fototerapiu k liečbe apremilastom 30 mg dvakrát denne.

Po 52 týždňoch liečby mohli pacienti pokračovať v nezaslepenej liečbe apremilastom 30 mg v dlhodobých predĺženiach štúdií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 s celkovým trvaním liečby až 5 rokov (260 týždňov).

V oboch štúdiách bol primárnym koncovým ukazovateľom podiel pacientov, ktorí dosiahli PASI-75 v 16. týždni. Hlavným sekundárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahli podľa sPGA skóre bez príznakov (0), alebo minimálne príznaky (1) v 16. týždni.

Priemerné východiskové skóre PASI bolo 19,07 (medián 16,80) a podiel pacientov so skóre sPGA 3 (stredne závažné) a 4 (závažné) pri vstupe do štúdie bol 70,0 % a 29,8 %, v uvedenom poradí, s priemernou východiskovou BSA 25,19 % (medián 21,0 %). Približne 30 % zo všetkých pacientov dostávalo predchádzajúcu fototerapiu a 54 % predchádzajúcu konvenčnú systémovú liečbu a/alebo biologickú liečbu psoriázy (vrátane zlyhania liečby), s 37 % vopred podanej konvenčnej systémovej liečby a 30 % vopred podanej biologickej liečby. Približne jedna tretina pacientov nedostala predchádzajúcu fototerapiu, konvenčnú systémovú alebo biologickú liečbu. Celkom 18 % pacientov malo v anamnéze psoriatickú artritídu.

Podiely pacientov, ktorí dosiahli PASI-50, -75 a -90 odpovede a podľa sPGA skóre čisté (0), alebo minimálne (1), sú uvedené v tabuľke 5 nižšie. Liečba apremilastom vedie k významnému zlepšeniu stredne závažnej až závažnej ložiskovej psoriázy, o čom svedčí podiel pacientov s PASI-75 odpovedí v 16. týždni v porovnaní s placebom. Klinické zlepšenie merané podľa sPGA, PASI-50 a PASI-90 odpovedí bolo tiež preukázané v 16. týždni. Okrem toho, liečba apremilastom preukázala liečebný prínos napriek rôznym prejavom psoriázy, vrátane svrbenia, ochorenia nechtov, postihnutia vlasovej pokožky a parametrov kvality života.

Tabuľka 5. Klinická odpoveď v 16. týždni v štúdiách ESTEEM 1 a ESTEEM 2 (FAS^a, LOCF^b)

^* p < 0,0001 pre apremilast vs placebo, s výnimkou ESTEEM 2 PASI 90 a zmena v SF-36 MCS kde p = 0,0042 a p = 0,0078, v uvedenom poradí

^a FAS(FullAnalysisSet)=Plný analyzovaný set

^b LOCF (LastObservationCarriedForward)=Posledné vykonané pozorovanie

^c PASI(PsoriasisAreaandSeverityIndex) =Index závažnosti plochy psoriázy

^d sPGA=(Static Physician Global Assessment) = Statické globálne hodnotenie lekárom

^e BSA (BodySurfaceArea)=Plocha povrchu tela

^f VAS (VisualAnalogScale)=Analógová vizuálna škála; 0=najlepšie, 100=najhoršie

^g DLQI (DermatologyLifeQualityIndex)=Dermatologický index kvality života; 0=najlepšie, 30=najhoršie

^h SF-36 MCS (MedicalOutcomeStudyShortForm36-ItemHealthSurvey,MentalComponentSummary)=Medicínsky výsledok štúdie krátkeho dotazníka zdravotného prieskumu s 36 položkami, Súhrn otázok tykajúcich sa duševného stavu

Klinický prínos apremilastu bol preukázaný vo viacerých podskupinách definovaných na základe východiskových demografických údajov a východiskových charakteristík klinického ochorenia (vrátane doby trvania psoriatického ochorenia a u pacientov s anamnézou psoriatickej artritídy). Klinický prínos apremilastu sa preukázal aj bez ohľadu na predchádzajúce použitie liekov na psoriázu a reakcie na predchádzajúcu liečbu psoriázy. Vo všetkých váhových kategóriách bola pozorovaná podobná miera reakcie.

Odpoveď na apremilast v porovnaní s placebom bola do 2. týždňa rýchla, s významne väčším zlepšením prejavov a príznakov psoriázy, vrátane PASI, kožných ťažkostí/bolesti a svrbenia. Vo všeobecnosti boli odpovede PASI dosiahnuté do 16. týždňa a boli zachované až do 32. týždňa.

V oboch štúdiách zostalo priemerné percentuálne zlepšenie PASI oproti východiskovému stavu stabilné počas randomizovanej fázy s vysadením liečby u pacientov, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom (tabuľka 6).

Tabuľka 6. Pretrvávanie účinku u jedincov randomizovaných do APR 30 dvakrát denne v 0. týždni a znovu randomizovaných do APR 30 dvakrát denne v 32. až 52. týždni

^a Zahŕňa jedincov znovu randomizovaných do APR 30 dvakrát denne v 32. týždni s východiskovou hodnotou a následnou hodnotou v hodnotenom týždni štúdie.

^b N vychádza z jedincov s miernou alebo väčšou psoriázou v oblasti vlasovej pokožky na začiatku štúdie, ktorí boli znovu randomizovaní do APR 30 dvakrát denne v 32. týždni. Osoby s chýbajúcimi údajmi boli považované za jedincov nereagujúcich na liečbu (non-respondentov).

V štúdii ESTEEM 1 malo v 52. týždni odpoveď PASI-75 približne 61 % pacientov, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom. Z pacientov dosahujúcich odpoveď aspoň PASI-75, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny užívajúcej placebo, v priebehu randomizovanej fázy s vysadením liečby dosiahlo 11,7 % odpoveď PASI-75 v 52. týždni. Medián doby do straty odpovede PASI-75 medzi pacientmi, ktorí boli znovu randomizovaní do skupiny liečenej placebom, bol 5,1 týždňov.

V štúdii ESTEEM 2 malo v 52. týždni odpoveď PASI-50 približne 80,3 % pacientov, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom. Z pacientov dosahujúcich odpoveď aspoň PASI-50, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny liečenej placebom, dosiahlo 24,2 % odpoveď PASI-50 v 52. týždni. Medián času do straty 50 % zlepšenia PASI v 32. týždni bol 12,4 týždňov.

Po randomizovanom vysadení liečby v 32. týždni približne 70 % pacientov v štúdii ESTEEM 1 a 65,6% pacientov v štúdii ESTEEM 2 dosiahlo odpovede PASI-75 (ESTEEM 1) alebo PASI-50 (ESTEEM 2) po opätovnom začatí liečby apremilastom. Vzhľadom na koncepciu štúdie, doba trvania opätovnej liečby bola premenná a pohybovala sa v rozmedzí 2,6 až 22,1 týždňov.

V štúdii ESTEEM 1 bolo pacientom randomizovaným do skupiny liečenej apremilastom na začiatku štúdie, ktorí nedosiahli odpoveď PASI-75 v 32. týždni, povolené používať súbežne lokálnu terapiu a/alebo UVB fototerapiu medzi 32. až 52. týždňom. Z týchto pacientov 12 % dosiahlo odpoveď PASI-75 v 52. týždni pri liečbe apremilastom v kombinácii s lokálnou liečbou a/alebo fototerapiou.

V štúdiách ESTEEM 1 a ESTEEM 2 bolo v 16. týždni zistené významné zlepšenie (zmiernenie) nechtovej psoriázy, merané priemernou percentuálnou zmenou v indexe závažnosti psoriázy nechta (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) pozorované oproti východiskovej hodnote u pacientov liečených apremilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (p < 0,0001 a p = 0,0052, v uvedenom poradí). Ďalšie zlepšenie nechtovej psoriázy bolo pozorované v 32. týždni u pacientov nepretržite liečených apremilastom.

V 16. týždni štúdií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 bolo u pacientov liečených apremilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (p < 0,0001 pre obe štúdie) pozorované významné zlepšenie psoriázy v oblasti vlasovej pokožky s minimálne strednou závažnosťou (≥ 3), merané podľa podielu pacientov, ktorí dosiahli čisté (0) alebo minimálne (1) globálne hodnotenie psoriázy v oblasti vlasovej pokožky lekárom (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment, ScPGA). Zlepšenia boli vo všeobecnosti zachované u jedincov, ktorí boli v 32. týždni znovu randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom až do 52. týždňa (tabuľka 6).

V štúdiách ESTEEM 1 a ESTEEM 2 bolo u pacientov liečených apremilastom v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo preukázané významné zlepšenie kvality života merané podľa dermatologického indexu kvality života (DLQI) a SF-36v2MCS (tabuľka 5). Zlepšenie DLQI bolo zachované až do 52. týždňa, v prípade pacientov, ktorí boli znovu randomizovaní do skupiny liečenej apremilastom v 32. týždni (tabuľka 6). Okrem toho bolo v štúdii ESTEEM 1, u pacientov liečených apremilastom v porovnaní s placebom, dosiahnuté významné zlepšenie v dotazníku pre posudzovanie pracovného obmedzenia (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25).

Z 832 pacientov na začiatku randomizovaných na liečbu apremilastom 30 mg dvakrát denne, 443 (53%) pacientov vstúpilo do nezaslepených predĺžených štúdií ESTEEM 1 a ESTEEM 2 a z týchto pacientov 115 (26 %) bolo v týždni 260 stále na liečbe. U pacientov, ktorí zostali na liečbe apremilastom v nezaslepených predĺženiach štúdií ESTEEM 1 a ESTEEM 2, sa vo všeobecnosti počas až 5 rokov udržali zlepšenia v skóre PASI, ovplyvnenej ploche telesného povrchu, svrbení, postihnutí nechtov a v parametroch kvality života.

U pacientov s psoriatickou artritídou a psoriázou na liečbe apremilastom 30 mg dvakrát denne sa hodnotila dlhodobá bezpečnosť pri celkovom trvaní liečby až 5 rokov. Dlhodobé skúsenosti v nezaslepených predlžených štúdiách s apremilastom boli vo všeobecnosti porovnateľné s 52- týždňovými štúdiami.

Pediatrická psoriáza

Multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované skúšanie (SPROUT) sa uskutočnilo u 245 pediatrických účastníkov vo veku 6 až 17 rokov (vrátane) so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu. Zaradení účastníci mali skóre sPGA ≥ 3 (stredne závažné alebo závažné ochorenie), postihnutie BSA ≥ 10 % askóre PASI ≥ 12, pričom psoriáza bola nedostatočne kontrolovaná alebo nevhodná na lokálnu liečbu.

Účastníci boli randomizovaní v pomere 2 : 1 buď na liečbu apremilastom (n = 163) alebo placebom (n=82) počas 16 týždňov. Účastníci s východiskovou hmotnosťou 20 kg až < 50 kg dostávali apremilast 20 mg dvakrát denne alebo placebo dvakrát denne a účastníci s východiskovou hmotnosťou ≥ 50 kg dostávali apremilast 30 mg dvakrát denne alebo placebo dvakrát denne. V 16. týždni sa skupina s placebom zmenila na skupinu dostávajúcu apremilast (s dávkou podľa východiskovej hmotnosti) askupina s apremilastom pokračovala v užívaní lieku (podľa pôvodného zaradenia dávkovania) až do 52. týždňa. Účastníci mali povolené používať lokálne kortikosteroidy snízkou účinnosťou alebo slabé lokálne kortikosteroidy na tvár, podpazušie a slabiny a hydratačné prípravky na kožu bez obsahu liečiva len na kožné lézie.

Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel účastníkov, ktorí v 16. týždni dosiahli odpoveď sPGA (definovanú ako skóre čisté [0] alebo minimálne [1] s najmenej 2-bodovým znížením oproti východiskovej hodnote). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bol podiel účastníkov, ktorí v 16. týždni dosiahli odpoveď PASI-75 (aspoň 75 % zníženie skóre PASI oproti východiskovému stavu). Medzi ďalšie koncové ukazovatele v 16. týždni patrili podiely účastníkov, ktorí dosiahli odpoveď PASI-50 (aspoň 50 % zníženie skóre PASI oproti východiskovému stavu), odpoveď PASI-90 (aspoň 90 % zníženie skóre PASI oproti východiskovému stavu) aodpoveď detského dermatologického indexu kvality života (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (celkové skóre CDLQI 0 alebo 1), percentuálna zmena postihnutej BSA oproti východiskovému stavu, zmena skóre PASI oproti východiskovému stavu a zmena celkového skóre CDLQI oproti východiskovému stavu.

Vek zaradených účastníkov sa pohyboval od 6 do 17 rokov, pričom medián veku bol 13 rokov; 41,2 % účastníkov bolo vo veku 6 až 11 rokov a 58,8 % účastníkov bolo vo veku 12 až 17 rokov. Priemerné východiskové postihnutie BSA bolo 31,5 % (medián 26,0 %), priemerné východiskové skóre PASI bolo 19,8 (medián 17,2) a podiel účastníkov s východiskovým skóre sPGA 3 (stredne závažné) bol 75,5 % a so skóre sPGA 4 (závažné) 24,5 %. Zo zaradených účastníkov 82,9 % nebolo predtým liečených konvenčnou systémovou liečbou, 82,4 % predtým neabsolvovalo fototerapiu a 94,3 % nepodstúpilo predtým biologickú liečbu.

Výsledky účinnosti v 16. týždni sú uvedené v tabuľke 7.

Tabuľka 7. Výsledky účinnosti v16. týždni upediatrických pacientov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou (populácia ITT)

BSA = plocha povrchu tela; CDLQI = Detský dermatologický index kvality života; ITT = so zámerom liečiť; PASI= index závažnosti plochy psoriázy; sPGA = statické globálne hodnotenie lekárom;

^a Apremilast 20 alebo 30mg dvakrát denne vs. placebo v 16. týždni; p-hodnota < 0,0001 pre odpoveď sPGA a odpoveď PASI-75, nominálna p-hodnota < 0,01 pre všetky ostatné koncové ukazovatele okrem odpovede CDLQI (nominálna p-hodnota 0,5616)

^b Podiel účastníkov, ktorí dosiahli odpoveď

^c Priemer najmenších štvorcov +/- štandardná chyba

^d 0 = najlepšie skóre, 30 = najhoršie skóre

Priemerná percentuálna zmena celkového skóre PASI oproti východiskovej hodnote u účastníkov liečených apremilastom a placebom počas placebom kontrolovanej fázy je uvedená na obrázku 2.

Obrázok 2. Percentuálna zmena celkového skóre PASI oproti východiskovému stavu po 16.týždeň (populácia ITT; MI)

U pacientov pôvodne randomizovaných na apremilast sa odpoveď sPGA, odpoveď PASI-75 a ostatné koncové ukazovatele dosiahnuté v 16. týždni udržali až do 52. týždňa.

Behçetova choroba

Bezpečnosť a účinnosť apremilastu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (RELIEF) u dospelých pacientov s aktívnou Behçetovou chorobou (BD) s orálnymi vredmi. Pacienti boli predtým liečení aspoň jedným nebiologickým liekom proti BD na orálne vredy a boli kandidátmi na systémovú liečbu. Súbežná liečba BD nebola dovolená. Hodnotená populácia spĺňala kritériá pre BD podľa ISG (International Study Group). Pacienti mali v anamnéze kožné lézie (98,6 %), genitálne vredy (90,3 %), muskuloskeletálne prejavy (72,5 %), očné prejavy (17,4 %), prejavy v centrálnom nervovom systéme (9,7 %) alebo GI prejavy (9,2 %), epididymitídu (2,4 %) a postihnutie ciev (1,4 %). Pacienti so závažnou BD, teda pacienti s aktívnym postihnutím hlavného orgánu (napr. meningoencefalitída alebo aneuryzma pľúcnej tepny), boli vylúčení.

Celkovo 207 pacientov s BD bolo randomizovaných v pomere 1:1 pre užívanie 30 mg apremilastu dvakrát denne (n = 104) alebo placeba (n = 103) po dobu 12 týždňov (placebom kontrolovaná fáza), a od 12. do 64. týždňa všetci pacienti užívali 30 mg apremilastu dvakrát denne (fáza účinnej liečby). Pacienti boli vo veku od 19 do 72 rokov a priemerný vek bol 40 rokov. Priemerná dĺžka pretrvávania BD bola 6,84 roka. Všetci pacienti mali v anamnéze opakujúce sa orálne vredy, a to najmenej 2 orálne vredy vo fáze skríningu a randomizácie: priemerný východiskový počet orálnych vredov bol 4,2 v skupine užívajúcej apremilast a 3,9 v skupine užívajúcej placebo.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola plocha pod krivkou (AUC) pri počte orálnych vredov od východiskového stavu po 12. týždeň. K sekundárnym koncovým ukazovateľom patrili ďalšie merania orálnych vredov: bolesť pri orálnych vredoch meraná prostredníctvom analógovej vizuálnej škály (VAS); podiel pacientov bez výskytu orálnych vredov (úplná odpoveď); dĺžka času po začiatok vymiznutia orálnych vredov a podiel pacientov s vymiznutím orálnych vredov do 6. týždňa a podiel pacientov stále bez výskytu orálnych vredov pri každej návšteve po dobu ďalších najmenej 6 týždňov počas 12-týždňovej fázy placebom kontrolovanej liečby. K ďalším koncovým ukazovateľom patrili výsledky na základe skóre aktivity Behçetovho syndrómu (Behçet’s Syndrome Activity Score, BSAS), formulára aktuálnej aktivity BD (BD Current Activity Form, BDCAF) vrátane skóre indexu aktuálnej aktivity BD (BD Current Activity Index, BDCAI), vnímania aktivity ochorenia pacientom, celkového vnímania aktivity ochorenia klinickým lekárom a dotazníka na zistenie kvality života pri BD (BD Quality of Life Questionnaire, BD QoL).

Meranie orálnych vredov

Apremilast 30 mg dvakrát denne preukázal významné zmiernenie orálnych vredov, čo sa potvrdilo na AUC pri počte orálnych vredov od východiskového stavu po 12. týždeň (p < 0,0001) v porovnaní s placebom.

Významné zlepšenia pri ďalších meraniach orálnych vredov sa preukázali v 12. týždni.

Tabuľka 8. Klinická odpoveď orálnych vredov v 12. týždni v štúdii RELIEF (populácia ITT)

ITT (Intent To Treat) = so zámerom liečiť; LS = najmenšie štvorce; MI (multiple imputation) = viacnásobná imputácia; MMRM (mixed-effects model for repeatedmeasures) = model zmiešaných účinkov pri opakovaných meraniach; NRI (non-responderimputation) = imputácia pacientov neodpovedajúcich na liečbu; BID = dvakrát denne.

^a p-hodnota < 0,0001 pri všetkých porovnaniach apremilastu s placebom

^b AUC=Plocha pod krivkou.

^c VAS=Analógová vizuálna škála; 0=žiadna bolesť, 100=najhoršia bolesť, aká môže byť.

^d Čiastočná odpoveď orálnych vredov = počet orálnych vredov znížených o ≥ 50 % oproti východiskovému stavu (Exploračná analýza); nominálna p-hodnota – < 0,0001.

Spomedzi 104 pacientov pôvodne randomizovaných pre užívanie 30 mg apremilastu dvakrát denne v tejto liečbe zotrvalo v 64. týždni 75 pacientov (približne 72 %). Významné zníženie priemerného počtu orálnych vredov a bolesti pri orálnych vredoch sa pozorovalo v skupine liečenej 30 mg apremilastu dvakrát denne v porovnaní so skupinou liečenou placebom pri každej návšteve už od 1. týždňa až po 12. týždeň pri počte orálnych vredov (p ≤ 0,0015) a pri bolesti pri orálnych vredoch (p ≤ 0,0035). U pacientov, ktorí boli nepretržite liečení apremilastom a ktorí zotrvali v štúdii, sa zmiernenie orálnych vredov a bolesti pri orálnych vredoch udržalo po 64. týždeň (obrázok 3 a 4).

U pacientov pôvodne randomizovaných pre užívanie 30 mg apremilastu dvakrát denne, ktorí zotrvali v štúdii, sa podiel pacientov s úplnou odpoveďou a podiel pacientov s čiastočnou odpoveďou orálnych vredov udržal po 64. týždeň (53,3 % a 76,0 % v uvedenom poradí).

Obrázok 3. Priemerný počet orálnych vredov podľa časového bodu po 64. týždeň (populácia ITT; DAO)

ITT (Intent To Treat) = so zámerom liečiť; DAO (Data As Observed) = Údaje na základe pozorovania. APR 30 BID = apremilast 30 mg dvakrát denne.

Poznámka: Placebo alebo APR 30 mg BID označuje liečebnú skupinu, do ktorej boli pacienti randomizovaní. Pacienti v skupine liečenej placebom prešli na APR 30 BID v 12. týždni.

Časový bod ďalšieho sledovania bol 4 týždne po tom, čo pacienti absolvovali 64. týždeň, alebo 4 týždne po tom, čo pacienti prerušili liečbu pred 64. týždňom.

Obrázok 4. Priemerná zmena oproti východiskovému stavu v bolesti pri orálnych vredoch meranej prostredníctvom vizuálnej analógovej stupnice podľa časového bodu po 64. týždeň (populácia ITT; DAO)

APR 30 BID = apremilast dvakrát denne; ITT (Intent To Treat) = so zámerom liečiť; DAO = Údaje na základe pozorovania

Poznámka: Placebo alebo APR 30 mg BID označuje liečebnú skupinu, do ktorej boli pacienti randomizovaní. Pacienti v skupine liečenej placebom prešli na APR 30 BID v 12. týždni.

Časový bod ďalšieho sledovania bol 4 týždne po tom, čo pacienti absolvovali 64. týždeň, alebo 4 týždne po tom, čo pacienti prerušili liečbu pred 64. týždňom.

Zmiernenia celkovej aktivity Behçetovej choroby

Apremilast 30 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom preukázal významné zníženie celkovej aktivity ochorenia, čo sa potvrdilo priemernou zmenou oproti východiskovému stavu v 12. týždni v BSAS (p < 0,0001) a v BDCAF (BDCAI, vnímanie aktivity ochorenia pacientom a celkové vnímanie aktivity ochorenia klinickým lekárom; p-hodnoty ≤ 0,0335 pri všetkých troch komponentoch).

U pacientov pôvodne randomizovaných pre užívanie 30 mg apremilastu dvakrát denne, ktorí zotrvali v štúdii, sa zlepšenia (priemerná zmena oproti východiskovému stavu) v BSAS aj v BDCAF udržali v 64. týždni.

Zlepšenia v kvalite života

Apremilast 30 mg dvakrát denne v porovnaní s placebom preukázal významne vyššie zlepšenie kvality života (QoL) v 12. týždni, čo sa potvrdilo v dotazníku na zistenie kvality života pri BD (p = 0,0003).

U pacientov pôvodne randomizovaných pre užívanie 30 mg apremilastu dvakrát denne, ktorí zotrvali v štúdii, sa zlepšenie v kvalite života pri BD udržalo v 64. týždni.

Pediatrickí pacienti

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií sapremilastom vjednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s Behçetovou chorobou a psoriatickou artritídou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Absorpcia

Apremilast je dobre absorbovaný, s absolútnou perorálnou biologickou dostupnosťou približne 73 %, s maximálnou plazmatickou koncentráciou (Cmax) vyskytujúcou sa v mediáne času (tmax) približne 2,5 hodiny. Farmakokinetika apremilastu je lineárna, so zvýšením systémovej expozície úmerne k dávke v rozsahu dávok 10 až 100 mg denne. Akumulácia je minimálna, ak je apremilast podávaný raz denne, a je približne 53 % u zdravých dobrovoľníkov a 68 % u pacientov so psoriázou pri podávaní dvakrát denne. Súčasné podávanie s jedlom nemení biologickú dostupnosť, a preto sa apremilast môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia

Väzba apremilastu na plazmatické proteíny u človeka je približne 68 %. Priemerný zdanlivý distribučný objem (Vd) je 87 l, indikujúci extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia

Apremilast je extenzívne metabolizovaný cestou sprostredkovanou CYP, ako aj inými cestami (nezahŕňajúcimi CYP) vrátane oxidácie, hydrolýzy a konjugácie. To naznačuje, že inhibícia jedinej z ciest ovplyvňujúcej klírens pravdepodobne nespôsobí výrazné liekové interakcie. Oxidatívny metabolizmus apremilastu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 s menším prispením CYP1A2 a CYP2A6. Apremilast je hlavnou cirkulujúcou zložkou po perorálnom podaní. Apremilast prechádza rozsiahlou biotransformáciou s iba 3 % podanej materskej zlúčeniny vylúčenými v moči a 7 % vylúčenými v stolici. Hlavný cirkulujúci neaktívny metabolit je glukuronidový konjugát O-demetylovaného apremilastu (M12). Keďže apremilast je substrátom CYP3A4, jeho expozícia sa znižuje pri súčasnom podávaní s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4.

In vitro apremilast nie je inhibítorom ani induktorom enzýmov cytochrómu P450. Preto je nepravdepodobné, že by apremilast pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP enzýmov ovplyvňoval klírens a expozíciu účinných látok, ktoré sú metabolizované CYP enzýmami.

In vitro je apremilast substrátom a slabým inhibítorom P-glykoproteínu (IC50 > 50 µmol/l), avšak klinicky relevantné liekové interakcie sprostredkované P-glykoproteínom (P-gp) sa neočakávajú.

In vitro má apremilast malý alebo nemá žiadny inhibičný účinok (IC50 > 10 µmol/l) na organický aniónový transportér (OAT) 1 a OAT3, organický katiónový transportér (OCT) 2, transportný polypeptid organických aniónov (OATP) 1B1 a OATP1B3, alebo proteín rezistencie rakoviny prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) a nie je substrátom pre tieto transportéry. Preto sú klinicky významné liekové interakcie nepravdepodobné, ak je apremilast súčasne podávaný s liekmi, ktoré sú substrátmi alebo inhibítormi týchto transportérov.

Eliminácia

Plazmatický klírens apremilastu je v priemere asi 10 l/h u zdravých jedincov s terminálnym polčasom eliminácie približne 9 hodín. Po perorálnom podaní rádioaktívne značeného apremilastu bolo v moči zistených 58 % rádioaktivity, v stolici 39 % rádioaktivity, s približne 3 % rádioaktívnej dávky vylúčenej ako apremilast v moči a 7 % v stolici.

Starší pacienti

Apremilast bol hodnotený u mladých a starších zdravých jedincov. Expozícia u starších jedincov (vo veku 65 až 85 rokov) je o 13 % vyššia u AUC a o 6 % vyššia u Cmax apremilastu ako u mladých jedincov (vo veku 18 až 55 rokov). U jedincov starších ako 75 rokov sú k dispozícii iba obmedzené farmakokinetické údaje z klinických štúdií. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky.

Pediatrickí pacienti

Farmakokinetika apremilastu sa hodnotila v klinickom skúšaní u účastníkov vo veku 6 až 17 rokov so stredne závažnou až závažnou ložiskovou psoriázou pri odporúčanom pediatrickom režime dávkovania (pozri časť 5.1). Populačná farmakokinetická analýza ukázala, že expozícia apremilastu v ustálenom stave (AUC a Cmax) u pediatrických pacientov s pediatrickým režimom dávok (20 mg alebo 30 mg dvakrát denne, na základe telesnej hmotnosti), bola podobná expozícii v ustálenom stave udospelých pacientov pri dávke 30 mg dvakrát denne.

Porucha funkcie obličiek

Neexistuje žiadny významný rozdiel vo farmakokinetike apremilastu medzi dospelými pacientmi s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene, a kontrolnou skupinou so zodpovedajúcimi parametrami(N = 8 v každej skupine). Výsledky potvrdzujú, že žiadna úprava dávkovania nie je nutná u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek.

U 8 dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, ktorým bola podaná jedna dávka 30 mg apremilastu, sa AUC apremilastu zvýšilo približne o 89 % a Cmax približne o 42 %. Udospelých so závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR nižší ako 30 ml/min/1,73 m² alebo CLcr <30ml/min) sa má znížiť dávka apremilastu na 30 mg jedenkrát denne. U pediatrických pacientov vo veku 6 rokov a starších so závažnou poruchou funkcie obličiek sa má dávka apremilastu znížiť na 30 mg jedenkrát denne u detí s hmotnosťou najmenej 50 kg a na 20 mg jedenkrát denne u detí s hmotnosťou od 20 kg do menej ako 50 kg (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické vlastnosti apremilastu a jeho hlavného metabolitu M12 nie sú ovplyvnené stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene. U pacientov so zhoršenou funkciou pečene nie je nutná úprava dávky.

Jadro tablety

Manitol (E421)

Mikrokryštalická celulóza

Sodná soľ kroskarmelózy

Stearát horečnatý (E470b)

Filmový obal

Polyvinylalkohol

Makrogol 3350

Oxid titaničitý (E171)

Mastenec

Červený oxid železitý (E172)

Žltý oxid železitý (E172) – len pre 20mg a 30mg

Čierny oxid železitý (E172) – len pre 30mg

Neaplikovateľné.

3 roky

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne upozornenia na uchovávanie.

Balenie na začatie liečby:

OPA/Alu/PVC//Alu blistre: každé balenie s 27 filmom obalenými tabletami obsahuje:

• 4 filmom obalené tablety Apremilast HCS 10 mg

• 4 filmom obalené tablety Apremilast HCS 20mg

• 19 filmom obalených tabliet Apremilast HCS 30mg

Apremilast HCS 30mg filmom obalené tablety:

OPA/Alu/PVC//Alu blistre: 14, 56 alebo 168 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.