Aglandin 0,5 mg/0,4 mg tvrdé kapsuly
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Špecializácia predpisujúceho lekára
Indikačné obmedzenie úhrady
9) až závažných (IPSS 20-35) príznakoch dolných močových ciest (LUTS) sprevádzajúcich benígnu hyperpláziu prostaty u mužov s objemom prostaty väčším ako 30 cm3, s dokumentovaným digitálnym rektálnym vyšetrením a ultrasonografickým vyšetrením veľkosti prostaty.
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Aglandin 0,5 mg/0,4 mg
Liečba stredne ťažkých až ťažkých symptómov benígnej hyperplázie prostaty (BHP).
Zníženie rizika akútnej retencie moču (ARM) a chirurgického zákroku u pacientov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BHP.
Informácie o účinkoch liečby a populáciách pacientov skúmaných vklinických skúšaniach pozri časť5.1.
Dávkovanie
Dospelí (vrátane starších osôb)
Odporúčaná dávka Aglandinu je jedna kapsula (0,5mg/0,4mg) jedenkrát denne.
Ak je to vhodné, Aglandin možno použiť na nahradenie súbežného užívania dutasteridu atamsulozíniumchloridu pri prebiehajúcej duálnej terapii, aby sa liečba zjednodušila.
Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priame prestavenie zmonoterapie dutasteridom alebo tamsulozíniumchloridom na Aglandin.
Porucha funkcie obličiek
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulozíniumchloridu sa neskúmal. U pacientov sporuchou funkcie obličiek sa nepredpokladá potreba úpravy dávkovania (pozri časť4.4 a5.2).
Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu/tamsulozíniumchloridu sa neskúmal, ale je potrebná opatrnosť u pacientov smiernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.4 a časť 5.2). U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene je použitie Aglandinu kontraindikované (pozri časť 4.3).
Pediatrická populácia
Dutasterid/tamsulozín je kontraindikovaný vpediatrickej populácii (vo veku do 18rokov) (pozri časť4.3).
Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Pacienti majú byť poučení, aby kapsuly prehĺtali celé, približne 30minút po jedle vrovnakom čase každý deň. Kapsuly sa nemajú žuvať ani otvárať. Kontakt sobsahom kapsuly, ktorá obsahuje dutasterid vkapsule stvrdým obalom, môže vyvolať podráždenie sliznice orofaryngu.
Aglandin je kontraindikovaný u:
- žien, detí a dospievajúcich (pozri časť4.6).
- pacientov s precitlivenosťou na liečivá, iné inhibítory 5‑alfa‑reduktázy, sóju, arašidy, alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených včasti6.1.
- pacientov sortostatickou hypotenziou v anamnéze.
- pacientov sozávažnou poruchou funkcie pečene.
Kombinovaná liečba sa má vzhľadom na potenciálne zvýšené riziko nežiaducich príhod (vrátane zlyhávania srdca) predpísať po starostlivom vyhodnotení pomeru prínosu a rizík apozohľadnení alternatívnych liečebných možností vrátane monoterapií.
Rakovina prostaty anádory vysokého stupňa
Štúdia REDUCE, 4‑ročná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, skúmala účinok dutasteridu 0,5mg denne upacientov svysokým rizikom vzniku rakoviny prostaty (zahŕňala mužov vo veku 50až75rokov, shladinou PSA od2,5do10ng/ml asnegatívnou biopsiou prostaty 6mesiacov pred zaradením do štúdie) vporovnaní splacebom. Výsledky tejto štúdie odhalili vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8‑10 umužov liečených dutasteridom (n=29, 0,9%) vporovnaní smužmi užívajúcimi placebo (n=19, 0,6%). Súvislosť medzi dutasteridom a karcinómami prostaty s Gleasonovým skóre 8‑10 nie je jasná. Mužov užívajúcich Aglandin je preto potrebné pravidelne vyšetrovať kvôli rakovine prostaty (pozri časť5.1).
Prostatický špecifický antigén (PSA)
Sérová koncentrácia prostatického špecifického antigénu (PSA) je dôležitou súčasťou pri detekcii rakoviny prostaty. Aglandin spôsobuje zníženie priemerných sérových hladín PSA opribližne 50% po6mesiacoch liečby.
U pacientov užívajúcich Aglandin sa má stanoviť nová bazálna hodnota PSA po 6mesiacoch liečby Aglandinom. Potom sa odporúča monitorovať hodnoty PSA vpravidelných intervaloch. Každé potvrdené zvýšenie z najnižšej hladiny PSA počas liečby Aglandinom môže signalizovať prítomnosť rakoviny prostaty alebo nesúlad v liečbe Aglandinom aje potrebné starostlivo ho vyhodnotiť, dokonca aj vtedy, ak sú namerané hodnoty stále vrozpätí referenčných hodnôt pre mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5‑alfa‑reduktázy (pozri časť5.1). Upacienta užívajúceho dutasterid sa má hodnota PSA interpretovať nazáklade porovnania sjeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.
Liečba Aglandinom nebráni používať PSA ako pomôcku pri diagnostikovaní rakoviny prostaty postanovení novej bazálnej hodnoty.
Celkové sérové hladiny PSA sa vrátia do bazálnych hodnôt do 6mesiacov po ukončení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA zostáva nemenný aj napriek vplyvu lieku Aglandin. Ak lekári zvolia použitie voľného PSA ako prostriedok pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú liečbu Aglandinom, úprava jeho hodnoty sa nejaví ako potrebná.
U pacientov sa pred začiatkom liečby Aglandinom a potom pravidelne počas liečby musí vykonať digitálne rektálne vyšetrenie, ako aj ďalšie vyšetrenia na rakovinu prostaty aleboiných stavov, ktoré môžu spôsobovať rovnaké príznaky aké má BHP.
Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti
Vdvoch štvorročných klinických štúdiách bola incidencia zlyhávania srdca (kombinácia termínov hlásených udalostí, predovšetkým zlyhávanie srdca akongestívne zlyhávanie srdca) nepatrne vyššia medzi účastníkmi, ktorí užívali kombináciu dutasterid aantagonista alfa1‑adrenergických receptorov, predovšetkým tamsulozín, než medzi účastníkmi, ktorí kombináciu neužívali. Vtýchto klinických skúšaniach však bola incidencia zlyhávania srdca nižšia vovšetkých aktívne liečených skupinách vporovnaní so skupinou splacebom aďalšie údaje týkajúce sa dutasteridu alebo antagonistov alfa1‑adrenergických receptorov nepodporujú záver ozvýšenom kardiovaskulárnom riziku (pozri časť5.1).
Neoplázia prsníkov
Umužov, ktorí užívali dutasterid vklinických skúšaniach avobdobí po uvedení lieku na trh, bola zriedkavo hlásená rakovina prsníka. Epidemiologické štúdie však nepreukázali zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka umužov pri užívaní inhibítorov 5‑alfa‑reduktázy (pozri časť5.1). Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny vtkanive prsníka, ako sú hrčky alebo výtok zbradaviek.
Porucha funkcie obličiek
K liečbe pacientov sozávažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu nižší než 10ml/min) sa má pristupovať s opatrnosťou, pretože stýmito pacientmi sa nevykonali žiadne štúdie.
Hypotenzia
Ortostatická: Tak ako pri iných antagonistoch alfa1‑adrenergických receptorov, aj počas liečby tamsulozínom sa môže znížiť krvný tlak, následkom čoho sa môže zriedkavo vyskytnúť synkopa. Pacienti, ktorí začínajú liečbu Aglandinom, majú byť upozornení, aby si pri začiatočných príznakoch ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli, kým príznaky nevymiznú.
Pacient liečený antagonistom alfa1‑adrenergických receptorov musí byť pred začatím užívania inhibítorov PDE5 hemodynamicky stabilizovaný, aby sa minimalizovala možnosť vzniku posturálnej hypotenzie.
Symptomatická: Odporúča sa obozretnosť, keď sa antagonisty alfa1‑adrenergických receptorov vrátane tamsulozínu podávajú súbežne sinhibítormi PDE5 (napr. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Takantagonisty alfa1‑adrenergických receptorov, ako aj inhibítory PDE5 sú vazodilatanciami, ktoré môžu znižovať krvný tlak. Súbežné použitie týchto dvoch liekových skupín môže potenciálne spôsobiť symptomatickú hypotenziu (pozri časť4.5).
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky
U niektorých pacientov teraz alebo v minulosti liečených tamsulozínom sa počas operácie sivého zákalu pozoroval peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS, variant syndrómu úzkej zrenice). IFIS môže zvýšiť riziko očných komplikácií počas operácie apo nej. Neodporúča sa začínať liečbu Aglandinom u pacientov, u ktorých je naplánovaná operácia sivého zákalu.
Počas predoperačného vyšetrenia majú oftalmochirurgovia a operačné tímy stanoviť, či pacienti určení na operáciu sivého zákalu sú alebo boli liečení Aglandinom, aby sa zabezpečili príslušné opatrenia, ktoré budú vhodné na manažment IFIS počas operácie.
Prerušenie užívania tamsulozínu 1‑2týždne pred operáciou sivého zákalu sa v zásade považuje za prospešné, no prínos a dĺžka požadovaného ukončenia liečby pred operáciou sivého zákalu sa dosiaľ nestanovili.
Vytekajúce kapsuly
Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa ženy, deti a dospievajúci musia vyhnúť kontaktu svytekajúcimi kapsulami (pozri časť4.6). Ak došlo ku kontaktu svytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.
Inhibítory CYP3A4 a CYP2D6
Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu so silnými inhibítormiCYP3A4 (napr. ketokonazol) alebo, vmenšej miere, so silnými inhibítormiCYP2D6 (napr. paroxetín) môže zvýšiť expozíciu tamsulozínu (pozri časť4.5). Tamsulozíniumchlorid sa preto neodporúča upacientov, ktorí užívajú silný inhibítorCYP3A4 amá sa používať opatrne upacientov, ktorí užívajú stredne silný inhibítorCYP3A4, silný alebo stredne silný inhibítor CYP2D6, kombináciu inhibítoraCYP3A4 ainhibítora CYP2D6, alebo upacientov, oktorých je známe, že sú pomalými metabolizátormiCYP2D6.
Porucha funkcie pečene
Dutasterid/tamsulozín sa neskúmal upacientov sochorením pečene. Aglandin sa má podávať s opatrnosťou pacientom smiernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť4.2, časť4.3 ačasť5.2).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Pre dutasterid/tamsulozín sa nevykonali žiadne štúdie interakcií. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.
Dutasterid
Informáciu oznížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom aodporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť4.4.
Účinky iných liečiv na farmakokinetiku dutasteriduDutasterid sa eliminuje prevažne metabolizáciou. In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s potentnými inhibítormi CYP3A4. Vpopulačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu vpriemere 1,6‑až1,8‑násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súbežne verapamilom alebo diltiazemom (stredne silné inhibítory CYP3A4 a inhibítory P‑glykoproteínu) ako u iných pacientov.
Dlhodobá kombinácia dutasteridu ainých liečiv, ktoré sú potentnými inhíbitormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodón, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5‑alfa‑reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sa spozorujú nežiaduce účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že vprípade inhibície enzýmu sa môže dlhý polčas ďalej predĺžiť a môže trvať viac ako 6mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový rovnovážny stav.
Podávanie 12g kolestyramínu hodinu po podaní jednorazovej dávky 5 mg dutasteridu nemá vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.
Účinky dutasteridu na farmakokinetiku iných liečiv
Vmalej dvojtýždňovej štúdii (n=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. Vtejto štúdii neboli ani žiadne náznaky farmakodynamickej interakcie.
Dutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To svedčí otom, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P‑glykoproteínu. In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.
Tamsulozín
Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu sliečivami, ktoré môžu znižovať krvný tlak vrátane anestetík, inhibítorov PDE5 ainých antagonistov alfa1-adrenergických receptorov môže viesť kzvýšeným hypotenzívnym účinkom. Dutasterid/tamsulozín sa nemá používať vkombinácii sinými antagonistami alfa1-adrenergických receptorov.
Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu a ketokonazolu (silný inhibítorCYP3A4) viedlo k2,2‑násobnému zvýšeniu Cmax ak2,8‑násobnému zvýšeniu AUC tamsulozíniumchloridu. Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu a paroxetínu (silný inhibítorCYP2D6) viedlo k1,3‑násobnému zvýšeniu Cmax ak1,6‑násobnému zvýšeniu AUC tamsulozíniumchloridu. Podobné zvýšenie expozície sa očakáva upomalých metabolizátorov CYP2D6 vporovnaní srýchlymi metabolizátormi, keď sa tamsulozíniumchlorid podáva súbežne so silným inhibítoromCYP3A4. Účinky súbežného podávania inhibítora CYP3A4 aj inhibítora CYP2D6 stamsulozíniumchloridom sa klinicky nehodnotili, existuje však možnosť významného zvýšenia expozície tamsulozínu (pozri časť4.4).
Súbežné podávanie tamsulozíniumchloridu (0,4mg) acimetidínu (400mg každých šesť hodín počas šiestich dní) malo za následok znížený klírens (26%) azvýšenú AUC (44%) tamsulozíniumchloridu. Ak sa dutasterid/tamsulozín používa vkombinácii scimetidínom, je potrebná opatrnosť.
Definitívna štúdia interakcií liečiv medzi tamsulozíniumchloridom awarfarínom sa neuskutočnila. Limitované výsledky štúdií in vitro a in vivo sú nejednoznačné. Diklofenak awarfarín však môžu zvýšiť rýchlosť eliminácie tamsulozínu. Pri súbežnom podávaní warfarínu atamsulozíniumchloridu sa vyžaduje opatrnosť.
Nepozorovali sa žiadne interakcie pri podávaní tamsulozíniumchloridu súbežne s atenololom, enalaprilom, nifedipínom alebo teofylínom. Súbežne podávaný furosemid znižuje plazmatické koncentrácie tamsulozínu, no keďže koncentrácia tamsulozínu zotrváva v normálnom rozmedzí, nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Ani diazepam, ani propranolol, trichlórmetiazid, chlórmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, a simvastatín in vitro nemenia voľnú frakciu tamsulozínu v ľudskej plazme. Ani tamsulozín nemení voľné frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu a chlórmadinónu.
Používanie Aglandinu u žien je kontraindikované. Nie sú žiadne štúdie, ktoré skúmajú účinok dutasteridu/tamsulozínu na graviditu, laktáciu a fertilitu. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo štúdií prejednotlivé zložky (pozri časť5.3).
GraviditaDutasterid, tak ako iné inhibítory 5‑alfa‑reduktázy, inhibuje konverziu testosterónu nadihydrotestosterón, a ak je podávaný tehotnej žene s plodom mužského pohlavia, môže zabrániť vývinu vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť4.4). Malé množstvá dutasteridu sa získali zospermií osôb užívajúcich dutasterid. Nie je známe, či bude mužský plod nepriaznivo postihnutý, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16týždňov gravidity).
Tak ako pri iných inhibítoroch 5‑alfa‑reduktázy sa odporúča, aby vprípadoch, keď pacientova partnerka je alebo pravdepodobne môže byť tehotná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.
Podávanie tamsulozíniumchloridu brezivým samiciam potkanov a králikov neukázalo žiadne náznaky poškodenia plodu.
Informácie opredklinických údajoch si pozrite včasti5.3.
Dojčenie
Nie je známe, či sa dutasterid alebo tamsulozín vylučujú do materského mlieka u ľudí.
Fertilita
Bolo hlásené, že dutasterid má vplyv na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy amotilita spermií) uzdravých mužov (pozri časť5.1). Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.
Účinky tamsulozíniumchloridu na počet spermií alebo funkciu spermií sa nehodnotili.
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch dutasteridu/tamsulozínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Priužívaní Aglandinu však pacienti majú byť informovaní omožnom výskyte symptómov súvisiacich sortostatickou hypotenziou, ako je závrat.
Tu uvedené údaje sa vzťahujú ksúbežnému podávaniu dutasteridu stamsulozínom zoštvorročnej analýzy štúdie CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), porovnávajú dutasterid 0,5mg atamsulozín 0,4mg raz denne počas štyroch rokov ako súbežné podávanie alebo ako monoterapiu. Preukázala sa bioekvivalencia kombinácie dutasterid/tamsulozín asúbežne podávaného dutasteridu atamsulozínu (pozri časť5.2). Poskytnuté sú aj informácie oprofile nežiaducich účinkov jednotlivých zložiek (dutasterid atamsulozín). Treba poznamenať, že nie všetky nežiaduce účinky hlásené pri jednotlivých zložkách boli hlásené aj pri kombinácii liečiv dutasterid/tamsulozín atakéto nežiaduce účinky sú zahrnuté pre informáciu predpisujúceho lekára.
Údaje zo 4‑ročnej štúdie CombAT ukázali, že incidencia všetkých skúšajúcimi posúdených nežiaducich udalostí súvisiacich sliekom počas prvého,druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22%, 6%, 4% a2%, vuvedenom poradí, primonoterapii dutasteridom 15%, 6%, 3% a2%, vuvedenom poradí, apri monoterapii tamsulozínom 13%, 5%, 2% a2%, vuvedenom poradí. Vyššia incidencia nežiaducich udalostí vskupine skombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola vdôsledku vyššej incidencie ochorení reprodukčného systému, osobitne porúch ejakulácie pozorovaných vtejto skupine.
Vnasledujúcej tabuľke sú uvedené skúšajúcimiposudzované nežiaduce udalosti súvisiace sliekom, ktoré boli hlásené sincidenciou vyššou alebo rovnou 1% počas prvého roku liečby vštúdii CombAT, vklinických štúdiách monoterapie BHP avštúdii REDUCE.
Okrem toho sú uvedené nežiaduce účinky týkajúce sa tamsulozínu založené nainformáciách dostupných verejne. Frekvencie výskytu nežiaducich udalostí sa môžu zvýšiť, keď sa používa kombinovaná liečba.
Frekvencia výskytu nežiaducich reakcií zistených vklinických skúšaniach:
Časté ≥1/100 až <1/10, menej časté ≥1/1000 až <1/100, zriedkavé ≥1/10000 až <1/1000, veľmi zriedkavé <1/10000. Vrámci jednotlivých skupín frekvencií výskytu sú nežiaduce účinky usporiadané vporadí klesajúcej závažnosti.
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Dutasterid+tamsulozína | Dutasterid | Tamsulozínc |
| Poruchy nervového systému | Synkopa | - | - | Zriedkavé |
| Závrat | Časté | Časté | ||
| Bolesť hlavy | - | - | Menej časté | |
| Poruchy srdca asrdcovej činnosti | Zlyhávanie srdca (kombinovaný termín1) | Menej časté | Menej častéd | - |
| Palpitácie | - | - | Menej časté | |
| Poruchy ciev | Ortostatická hypotenzia | - | - | Menej časté |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka amediastína | Rinitída | - | - | Menej časté |
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | Zápcha | - | - | Menej časté |
| Hnačka | - | - | Menej časté | |
| Nauzea | - | - | Menej časté | |
| Vracanie | - | - | Menej časté | |
| Poruchy kože apodkožného tkaniva | Angioedém | - | - | Zriedkavé |
| Stevensov‑Johnsonov syndróm | - | - | Veľmi zriedkavé | |
| Urtikária | - | - | Menej časté | |
| Vyrážka | - | - | Menej časté | |
| Pruritus | - | - | Menej časté | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Priapizmus | - | - | Veľmi zriedkavé |
| Impotencia3 | Časté | Častéb | - | |
| Zmenené (znížené) libido3 | Časté | Častéb | - | |
| Poruchy ejakulácie3^ | Časté | Častéb | Časté | |
| Poruchy prsníkov2 | Časté | Častéb | - | |
| Celkové poruchy areakcie vmieste podania | Asténia | - | - | Menej časté |
a Dutasterid + tamsulozín: zo štúdie CombAT–frekvencie výskytu týchto nežiaducich udalostí sa počas liečby postupom času znižovali, od 1.roku po 4.rok liečby.
b Dutasterid: zklinických štúdií monoterapie BHP.
c Tamsulozín: zEÚ hlavného bezpečnostného profilu tamsulozínu.
d Štúdia REDUCE (pozri časť5.1).
1 Zlyhávanie srdca ako kombinovaný termín zahŕňalo kongestívne zlyhávanie srdca, zlyhávanie srdca, zlyhávanie ľavej srdcovej komory, akútne zlyhanie srdca, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhávanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhávanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu.
2 Zahŕňa citlivosť prsníkov azväčšenie prsníkov.
3 Tieto sexuálne nežiaduce udalosti súvisia sliečbou dutasteridom (vrátane monoterapie akombinácie s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať po ukončení liečby. Úloha dutasteridu priich pretrvávaní nie je známa.
^ Zahŕňajú znížený objem spermy.
ĎALŠIE ÚDAJE
Štúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 umužov liečených dutasteridom vporovnaní smužmi užívajúcimi placebo (pozri časti4.4 a5.1). Nestanovilo sa, či účinok dustateridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.
Pri používaní dutasteridu vklinických skúšaniach avobdobí po uvedení lieku na trh bol hlásený nasledujúci nežiaduci účinok: rakovina prsníka u mužov (pozri časť4.4).
Údaje po uvedení lieku na trh
Nežiaduce udalosti po celosvetovom uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych hlásení po uvedení lieku na trh, preto presná incidencia je neznáma.
Dutasterid
Poruchy imunitného systému
Neznáme: alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém aangioedém
Psychické poruchy
Neznáme: depresia
Poruchy kože apodkožného tkaniva
Menej časté: alopécia (predovšetkým strata telesného ochlpenia), hypertrichóza
Poruchy reprodukčného systému aprsníkov
Neznáme: bolesť semenníkov aopuch semenníkov
Tamsulozín
Počas operácie sivého zákalu sa syndróm vlajúcej dúhovky (Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS), variant syndrómu úzkej zrenice v sledovaní po uvedení lieku na trh, spájal s liečbou antagonistami alfa1‑adrenergických receptorov vrátane tamsulozínu (pozri časť4.4).
Vsúvislosti spoužívaním tamsulozínu boli navyše hlásené fibrilácia predsiení, arytmia, tachykardia, dyspnoe, epistaxa, rozmazané videnie, zhoršenie zraku, multiformný erytém, exfoliatívna dermatitída, porucha ejakulácie, retrográdna ejakulácia, zlyhanie ejakulácie asuchosť v ústach. Frekvencia výskytu týchto nežiaducich udalostí aich príčinná súvislosť s tamsulozínom sa nedajú spoľahlivo určiť.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu arizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené vPrílohe V.
Nie sú dostupné žiadne údaje opredávkovaní dutasteridom/tamsulozínom. Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné pre jednotlivé zložky.
Dutasterid
Vštúdiách sdobrovoľníkmi sa dutasterid podával vjednorazových denných dávkach až do 40mg/deň (80‑násobok terapeutickej dávky) počas 7dní bez významných problémov s bezpečnosťou. Vklinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané dávky 5 mg denne počas 6mesiacov, sa nezaznamenali ďalšie nežiaduce účinky okrem tých, ktoré sa pozorovali pri terapeutických dávkach 0,5mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum dutasteridu, a preto sa pri podozrení napredávkovanie musí podľa potreby poskytnúť symptomatická a podporná liečba.
Tamsulozín
Po 5mg tamsulozíniumchloridu sa nehlásili žiadne prípady akútneho predávkovania. Pozorovala sa akútna hypotenzia (systolický tlak krvi 70mmHg), vracanie ahnačka, ktoré sa liečili náhradou tekutín apacienta možno prepustiť domov vten istý deň. Vprípade výskytu akútnej hypotenzie popredávkovaní sa má poskytnúť podpora kardiovaskulárnym funkciám. Krvný tlak možno upraviť asrdcovú frekvenciu vrátiť do normálu uložením pacienta do polohy ležmo. Ak to nepomôže, možno použiť lieky na zväčšenie intravazálneho objemu a, ak je to nutné, možno použiť vazopresory. Má sa sledovať renálna funkcia a zaviesť celkové podporné opatrenia. Dialýza pravdepodobne nepomôže, pretože tamsulozín sa vo vysokej miere viaže na plazmatické proteíny.
Na zabránenie absorpcie možno zvážiť opatrenia, ako je vracanie. Po požití vysokých dávok lieku možno vykonať gastrickú laváž a podať aktívne uhlie a osmotické laxatívum, ako je síran sodný.
Farmakologické vlastnosti - Aglandin 0,5 mg/0,4 mg
Farmakoterapeutická skupina: urologiká, antagonisty alfa‑adrenergických receptorov, ATC kód: G04CA52
Dutasterid/tamsulozín je kombinácia dvoch liečiv: dutasteridu, duálneho inhibítora 5‑alfa‑reduktázy (5ARI), atamsulozíniumchloridu, antagonistu α1a a α1d adrenergických receptorov. Tieto liečivá majú komplementárny mechanizmus účinku, ktorý rýchlo zlepšuje symptómy, prietok moču aznižuje riziko akútnej retencie moču (ARM) apotrebu operácie vsúvislosti s BHP.
Dutasterid inhibuje typ 1 aj typ 2 izoenzýmov 5‑alfa‑reduktázy, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na dihydrotestosterón (DHT). DHT je androgén primárne zodpovedný za rast prostaty avznik BHP. Tamsulozín inhibuje α1a a α1d adrenergické receptory vhladkých svaloch strómy prostaty a uretry. Približne 75% α1‑receptorov vprostate je podtyp α1a.
Súbežné podávanie dutasteridu s tamsulozínom
Nasledovné údaje odrážajú informácie dostupné zo súbežného podávania dutasteridu s tamsulozínom.
Dutasterid 0,5mg/deň (n=1623), tamsulozín 0,4mg/deň (n=1611) alebo kombinácia dutasteridu 0,5mg plus tamsulozín 0,4mg (n=1610) sa vyhodnocovala umužov so stredne závažnými ažzávažnými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BHP), ktorí mali prostatu>30ml ahodnotu PSA vrozmedzí 1,5‑10ng/ml vštvorročnej multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami. Približne 53% účastníkov bolo predtým liečených inhibítorom 5‑alfa‑reduktázy alebo antagonistom alfa1‑adrenergických receptorov. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti počas prvých dvoch rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score, IPSS), čo je dotazník sôsmymi otázkami vychádzajúci zAUA‑SI sdodatočnou otázkou okvalite života. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti po 2rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) aobjem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od3.mesiaca vporovnaní sdutasteridom aod9.mesiaca vporovnaní stamsulozínom. Pokiaľ ide oQmax, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od6.mesiaca vporovnaní sdutasteridom aj tamsulozínom.
Kombinácia dutasteridu stamsulozínom vedie k výraznejšiemuzlepšeniu príznakov ako jednotlivé zložky samostatne. Po dvoch rokoch liečby ukázala súbežná liečba štatisticky významnú úpravu priemerného zlepšenia vskóre symptómov zvýchodiskovej hodnoty ‑6,2jednotky.
Upravené priemerné zlepšenie vrýchlosti prietoku vporovnaní svýchodiskovou hodnotou bolo 2,4ml/s pri súbežnej liečbe, 1,9ml/s pri dutasteride a0,9ml/s pri tamsulozíne. Upravené priemerné zlepšenie BHP Impact Indexu (BII) vporovnaní svýchodiskovou hodnotou bolo ‑2,1jednotky pri súbežnej liečbe, ‑1,7 pri dutasteride a ‑1,5pri tamsulozíne. Tieto zlepšenia vrýchlosti prietoku a BII boli štatisticky významné pri súbežnom podávaní vporovnaní soboma monoterapiami.
Zníženie celkového objemu prostaty a objemu prechodnej zóny prostaty po dvoch rokoch liečby bolo štatisticky významné pri súbežnom podávaní vporovnaní so samotným tamsulozínom vmonoterapii.
Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti po 4rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy ARM alebo do potreby chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP. Po 4rokoch liečby sa prikombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP (65,8% zníženie rizika, p<0,001 [95% interval spoľahlivosti, IS 54,7% až 74,1%]) vporovnaní smonoterapiou tamsulozínom. Incidencia ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do4.roka bola 4,2% pri kombinovanej liečbe a11,9% pri tamsulozíne (p<0,001). Vporovnaní smonoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP o19,6% (p=0,18 [95% IS ‑10,9% až 41,7%]). Incidencia ARM alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BHP do4.roka bola 5,2% pridutasteride.
Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti po 4rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o≥4body, epizódy ARM súvisiace s BHP, inkontinencia, infekcia močových ciest (UTI) arenálna insuficiencia), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) aobjem prostaty. IPSS je dotazník sôsmymi otázkami vychádzajúci zAUA‑SI sdodatočnou otázkou okvalite života. Výsledky po 4rokoch liečby sú uvedené nižšie:
| Parameter | Časový ukazovateľ | Kombinácia | Dutasterid | Tamsulozín |
| ARM alebo chirurgický zákrok súvisiaci sBHP (%) | Incidencia v48.mesiaci | 4,2 | 5,2 | 11,9a |
| Klinická progresia* (%) | 48.mesiac | 12,6 | 17,8b | 21,5a |
| IPSS (jednotky) | [Východisková hodnota] 48.mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [16,6] -6,3 | [16,4] -5,3b | [16,4] -3,8a |
| Qmax (ml/s) | [Východisková hodnota] 48.mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [10,9] 2,4 | [10,6] 2,0 | [10,7] 0,7a |
| Objem prostaty (ml) | [Východisková hodnota] 48.mesiac (% zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [54,7] -27,3 | [54,6] -28,0 | [55,8] +4,6a |
| Objem prechodnej zóny prostaty (ml)# | [Východisková hodnota] 48.mesiac (% zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [27,7] -17,9 | [30,3] -26,5 | [30,5] 18,2a |
| BHP Index dopadu (BII) (jednotky) | [Východisková hodnota] 48.mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [5,3] -2,2 | [5,3] -1,8b | [5,3] -1,2a |
| IPSS otázka 8 (BHP - súvisiaca so zdravotným stavom) (jednotky) | [Východisková hodnota] 48.mesiac (zmena oprotivýchodiskovej hodnote) | [3,6] -1,5 | [3,6] -1,3b | [3,6] -1,1a |
Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty azmeny od východiskového stavu sú upravené priemerné zmeny.
* Klinická progresia bola definovaná kombinovane ako: zhoršenie skóre IPSS o≥4body, epizódy ARM súvisiace s BHP, inkontinencia, UTI arenálna insuficiencia.
# Hodnotené vo vybraných centrách štúdie (13% randomizovaných pacientov)
a. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti tamsulozínu v48.mesiaci
b. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie (p<0,001) oproti dutasteridu v48.mesiaci
Dutasterid
Dutasterid vdávke 0,5mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u4325mužov so stredne ťažkými ažťažkými symptómami BHP, ktorí mali prostatu ≥30ml a hodnotu PSA vrozsahu 1,5–10ng/ml, vtroch 2‑ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito‑zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4rokov ako predĺžené otvorené sovšetkými pacientmi zostávajúcimi vštúdii, ktorí užívali dutasterid vrovnakej dávke 0,5mg. 37%pacientov pôvodne randomizovaných naplacebo a40% pacientov randomizovaných nadutasterid zostalo vštúdii 4roky. Väčšina (71%) z2340účastníkov vpredĺženej otvorenej štúdii dokončila ďalšie 2roky otvorenej liečby.
Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA‑SI), maximálny prietok moču (Qmax) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho sBHP.
AUA‑SI je sedemzložkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BHP smaximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne 17. Po šesťmesačnej, jednoročnej a dvojročnej liečbe mala skupina s placebom priemerné zlepšenia o2,5; 2,5 a 2,3bodu, zatiaľ čo skupina sdutasteridom sa zlepšila o3,2; 3,8 a 4,5bodu. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené vAUA‑SI pozorované počas prvých 2rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2rokov predĺžených otvorených štúdií.
Qmax (maximálny prietok moču)
Priemerná bazálna hodnota Qmax vštúdiách bola približne 10ml/sekundu (normálny Qmax≥15ml/s). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok vskupine splacebom zlepšil o0,8a0,9ml/s, vuvedenom poradí, ao1,7a 2,0ml/s, vuvedenom poradí, vskupine sdutasteridom. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od1.mesiaca po 24.mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2rokov dvojito zaslepenej liečby sa zachovalo počas ďalších 2rokov predĺžených otvorených štúdií.
Akútna retencia moču a chirurgická intervenciaPo dvoch rokoch liečby bol výskyt ARM vskupine splacebom 4,2% oproti 1,8% vskupine sdutasteridom (57% zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42pacientov (95% IS 30–73) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo 1prípadu ARM.
Potreba chirurgického zákroku súvisiaceho sBHP po dvoch rokoch bol 4,1% vskupine s placebom a2,2% vskupine sdutasteridom (48% zníženie rizika). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný aznamená, že 51pacientov (95% IS 33–109) musí byť liečených počas dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.
Distribúcia vlasovÚčinok dutasteridu na distribúciu vlasov sa počas fázyIII programu formálne neskúmal, inhibítory 5‑alfa‑reduktázy však môžu znížiť vypadávanie vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u osôb smužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).
Funkcia štítnej žľazy
Funkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby vporovnaní splacebom mierne zvýšené (o0,4MCIU/ml). Hladiny TSH boli variabilné, ale priemerné rozsahy TSH (1,4–1,9MCIU/ml) zostali v rámci normálnych limitov (0,5–5/6MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné v liečbe placebom a aj v liečbe dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné. Vklinických štúdiách sa nedokázal nepriaznivý vplyv dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.
Neoplázia prsníkov
V dvojročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3374pacientorokov expozície dutasteridu, avčase registrácie vpredĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2prípady mužskej rakoviny prsníka upacientov liečených dutasteridom a 1prípad u pacienta užívajúceho placebo. V4‑ročných klinických skúšaniach CombAT aREDUCE, ktoré poskytujú 17489pacientorokov expozície dutasteridu a5027pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu atamsulozínu, neboli hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka vžiadnej z liečebných skupín.
Dve prípadové kontrolné epidemiologické štúdie, jedna sa vykonala s využitím údajov ozdravotnej starostlivosti z US databázy (n=339 prípadov rakoviny prsníka an=6780kontrol) adruhá zUK databázy (n=398 prípadov rakoviny prsníka an=3930 kontrol), nepreukázali zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka umužov pri užívaní 5ARI (pozri časť4.4).
Výsledky prvej štúdie neodhalili pozitívnu súvislosť srakovinou prsníka umužov (relatívne riziko pri≥1‑ročnom používaní preddiagnostikovaním rakoviny prsníka vporovnaní s<1‑ročným používaním: 0,70: 95%IS:0,34; 1,45). Vdruhej štúdii bol odhadovaný pomer rizík (odds ratio) pre rakovinu prsníka súvisiacu sužívaním 5ARI vporovnaní sich neužívaním: 1,08:95%IS:0,62; 1,87).
Príčinná súvislosť medzi výskytom rakoviny prsníka umužov a dlhodobým používaním dutasteridu nebola stanovená.
Účinky na mužskú fertilitu
Účinky dutasteridu vdávke 0,5mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené uzdravých dobrovoľníkov vo veku 18až52rokov (n=27 pre dutasterid, n=23 pre placebo) počas 52týždňov liečby a24týždňov sledovania po liečbe. V52.týždni bolo v skupine sdutasteridom priemerné percentuálne zníženie od bazálnych hodnôt v celkovom počte spermií 23%, v objeme spermy 26% a vmotilite spermií 18%, po prepočte na zmeny od bazálnych hodnôt vskupine splacebom. Koncentrácia spermií amorfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena vcelkovom počte spermií vskupine sdutasteridom o23% nižšia ako boli bazálne hodnoty. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vovšetkých časových bodoch vrámci normálnych rozsahov anesplnili vopred definované kritériá preklinicky významnú zmenu (30%), dvaja účastníci vskupine sdutasteridom mali v52.týždni zníženia vpočte spermií vyššie ako 90% od bazálnych hodnôt, sčiastočným obnovením počas 24‑týždňového sledovania. Možnosť zníženej mužskej fertility nie je možné vylúčiť.
Kardiovaskulárne nežiaduce udalosti
Vštvorročnej štúdii BHP sdutasteridom vkombinácii s tamsulozínom, ktorá bola vykonaná so4844mužmi (štúdia CombAT), bola incidencia zlyhávania srdca ako kombinovaného termínu vskupine liečenej kombináciou (14/1610; 0,9%) vyššia než vskupinách liečenýchmonoterapiou: dutasterid (4/1623; 0,2%) atamsulozín (10/1611; 0,6%).
Vsamostatnej 4‑ročnej štúdii s8231mužmi vo veku 50až75rokov, spredchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty asbazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5ng/ml a10,0ng/ml vprípade 50‑až60‑ročných mužov, alebo medzi 3ng/ml a10,0ng/ml vprípade mužov starších ako 60rokov (štúdia REDUCE), sa zistila vyššia incidencia zlyhávania srdca ako kombinovaného termínu uúčastníkov, ktorí užívali 0,5mg dutasteridu jedenkrát denne (30/4105; 0,7%) vporovnaní súčastníkmi, ktorí užívali placebo (16/4126; 0,4%). Post‑hoc analýza tejto štúdie preukázala vyššiu incidenciu zlyhávania srdca ako kombinovaného termínu uúčastníkov, ktorí užívali dutasterid aantagonistu alfa1‑adrenergických receptorov súbežne (12/1152; 1,0%), vporovnaní súčastníkmi, ktorí užívali dutasterid aneužívali antagonistu alfa1‑adrenergických receptorov (18/2953; 0,6%), ktorí užívali placebo a antagonistualfa1‑adrenergických receptorov (1/1399; <0,1%), alebo ktorí užívali placebo aneužívali antagonistu alfa1‑adrenergických receptorov (15/2727; 0,6%).
Vmetaanalýze 12randomizovaných, placebom alebo komparátorom kontrolovaných klinických štúdií (n=18802), ktoré hodnotili riziko vzniku kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí pri užívaní dutasteridu (v porovnaní s kontrolami), sa nezistilo konzistentné štatisticky významné zvýšenie rizika vzniku zlyhávania srdca (RR1,05; 95%IS:0,71; 1,57), akútneho infarktu myokardu (RR1,00; 95%IS: 0,77; 1,30) alebo cievnej mozgovej príhody (RR1,20; 95%IS:0,88; 1,64).
Rakovina prostaty anádory vysokého stupňa
V4‑ročnom porovnaní placeba adutasteridu u8231mužov vo veku 50až75rokov, spredchádzajúcou negatívnou biopsiou overujúcou rakovinu prostaty asbazálnou hodnotou PSA pohybujúcou sa medzi 2,5ng/ml a10,0ng/ml vprípade 50‑až60‑ročných mužov, alebo medzi 3ng/ml a10,0ng/ml vprípade mužov starších ako 60rokov (štúdia REDUCE), boli u6706účastníkov kdispozícii údaje oihlovej biopsii prostaty (predovšetkým vyžiadanej protokolom) na analýzu zameranú naurčenie Gleasonovho skóre. Vtejto štúdii sa u 1517účastníkov stanovila diagnóza rakoviny prostaty. Väčšina karcinómov prostaty detegovateľných biopsiou voboch liečebných skupinách bola diagnostikovaná ako karcinómy nízkeho stupňa (Gleasonovo skóre 5–6; 70%).
Zaznamenala sa vyššia incidencia karcinómov prostaty sGleasonovým skóre 8–10 vskupine sdutasteridom (n=29; 0,9%) vporovnaní so skupinou s placebom (n=19; 0,6%) (p=0,15). V1.‑2.roku liečby bol počet účastníkov skarcinómami sGleasonovým skóre 8–10 vskupine sdutasteridom (n=17; 0,5%) avskupine s placebom (n=18; 0,5%) podobný. V3.‑4.roku liečby sa diagnostikoval vyšší počet karcinómov s Gleasonovým skóre 8‑10 vskupine sdutasteridom (n=12; 0,5%) vporovnaní so skupinou s placebom (n=1; <0,1%) (p=0,0035). Kdispozícii nie sú údaje ovplyve dutasteridu po 4rokoch liečby umužov srizikom vzniku rakoviny prostaty. Percento účastníkov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm sGleasonovým skóre 8‑10, bolo vrámci časových období štúdie (1.‑2.rok a3.‑4.rok) zhodné vskupine sdutasteridom (0,5% vkaždom časovom období), kým vskupine splacebom bolo percento účastníkov, ktorí mali diagnostikovaný karcinóm sGleasonovým skóre 8–10, nižšie vpriebehu 3.-4.roku ako vpriebehu 1.‑2.roku (<0,1% oproti 0,5%, vuvedenom poradí) (pozri časť4.4). Vincidencii karcinómov sGleasonovým skóre 7–10 sa nezistil žiaden rozdiel (p=0,81).
V ďalšej 2‑ročnej štúdii nadväzujúcej na klinické skúšanie REDUCE sa nezistili žiadne nové prípady karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8–10.
V4‑ročnej štúdii BHP (CombAT), vrámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžiadané biopsie avšetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na for-cause (diagnostických) biopsiách, bol výskyt karcinómu sGleasonovým skóre 8–10 pri dutasteride (n=8; 0,5%), pri tamsulosíne (n=11; 0,7%) apri kombinovanej liečbe (n=5; 0,3%).
Štyri rôzne epidemiologické populačné štúdie (dve znich boli založené na celkovej populácii 174895osôb, jedna na populácii 13892osôb ajedna na populácii 38058osôb) ukázali, že užívanie inhibítorov 5‑alfa‑reduktázy nesúvisí svýskytom rakoviny prostaty vysokého stupňa, anisrakovinou prostaty či scelkovou mortalitou.
Súvislosť medzi dutasteridom arakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná.
Účinky na sexuálne funkcie:
Účinky dutasteridu/tamsulozínu na sexuálne funkcie sa hodnotili vdvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii usexuálne aktívnych mužov sBHP (n=243 dutasterid/tamsulozín , n=246 placebo). Vskupine skombinovanou liečbou sa po 12mesiacoch pozorovalo štatisticky významné (p<0,001) väčšie zníženie (zhoršenie) skóre dotazníka sexuálneho zdravia mužov (Men’s Sexual Health Questionnaire, MSHQ). Zníženie skóre súviselo hlavne so zhoršením domén týkajúcich ejakulácie acelkovej spokojnosti anie domén týkajúcich sa erekcie. Tieto účinky nemali vplyv na to, ako účastníci štúdie vnímali liečbu dutasteridom/tamsulozínom, ktorá bola počas celých 12mesiacov hodnotená so štatisticky významnou väčšou spokojnosťou vporovnaní splacebom (p<0,05). Vtejto štúdii sa sexuálne nežiaduce udalosti vyskytli v priebehu 12mesiacov liečby apribližne polovica znich odznela do6mesiacov po ukončení liečby.
Je známe, že kombinácia dutasterid/tamsulozín adutasterid vmonoterapii spôsobujú nežiaduce účinky na sexuálne funkcie (pozri časť4.8).
Tak ako sa to pozorovalo viných klinických štúdiách vrátane CombAT a REDUCE,výskyt nežiaducich udalostí súvisiacich so sexuálnymi funkciami sa pri pokračujúcej liečbe vpriebehu času znižuje.
Tamsulozín
Tamsulozín zvyšuje maximálny prietok moču. Zmierňuje obštrukciu relaxáciou hladkého svalstva prostaty auretry, atým zlepšuje symptómy vyprázdňovania. Zlepšuje aj symptómy udržiavania moču, pri ktorom hrá dôležitú úlohu nestabilita močového mechúra. Tieto účinky na symptómy udržiavania moču ana vyprázdňovanie sa počas dlhodobej liečby uchovávajú. Potreba chirurgickej liečby alebo katetrizácia sa významne odďaľujú.
Antagonisty alfa1‑adrenergických receptorov môžu znižovaním krvného tlaku znižovať periférnu rezistenciu. Počas štúdií stamsulozínom sa nepozorovalo klinicky významné zníženie krvného tlaku.
Medzi kombináciou dutasteridu/tamsulozínu asúbežným podávaním samostatných kapsúl s dutasteridom atamsulozínom sa potvrdila bioekvivalencia.
Bioekvivalenčná štúdia sjednorazovou dávkou sa vykonala nalačno aj vstave nasýtenia. 30%zníženie Cmax sa pozorovalo pre tamsulozín, zložku dutasteridu/tamsulozínu vstave nasýtenia vporovnaní so stavom nalačno. Jedlo nemá vplyv na AUC tamsulozínu.
AbsorpciaDutasterid
Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5mg dutasteridu sú maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnuté za 1až3hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60%. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.
Tamsulozín
Tamsulozín sa vstrebáva zčriev ajeho biologická dostupnosť je takmer úplná. Rýchlosť aj rozsah absorpcie sa znižujú, ak sa užije vpriebehu 30minút po jedle. Rovnomernosť vstrebávania možno zlepšiť, ak pacient vždy užíva Aglandin po tom istom jedle. Plazmatická expozícia tamsulozínu je úmerná dávke.
Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú približne šesť hodín po jednorazovej dávke tamsulozínu užitej vstave nasýtenia a pri opakovanom podávaní sa rovnovážny stav dosiahne na 5.deň, keď je Cmax u pacientov približne o dve tretiny vyššia než koncentrácia dosiahnutá po jednorazovej dávke. Hoci sa to pozorovalo iba u starších pacientov, rovnaké nálezy možno tiež očakávať aj u mladších pacientov.
DistribúciaDutasterid
Dutasterid má veľký distribučný objem (300až500l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5%). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65% rovnovážnej koncentrácie vsére po1mesiaci a približne 90% po3mesiacoch.
Rovnovážne koncentrácie vsére (CSS) vhodnote približne 40ng/ml sa dosiahnu po6mesiacoch pridávke 0,5mg jedenkrát denne. Oddelenie dutasteridu zo séra do spermií bolo vpriemere 11,5%.
Tamsulozín
U ľudí sa asi 99% tamsulozínu viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem je nízky (približne 0,2l/kg).
Biotransformácia
Dutasterid
Dutasterid je vrozsiahlej miere metabolizovaný in vivo. In vitro je dutasterid metabolizovaný cytochrómom P4503A4 a 3A5 na tri monohydroxylové metabolity a jeden dihydroxylový metabolit.
Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5mg/deň do rovnovážneho stavu, sa 1,0% až 15,4% (5,4%priemer) podanej dávky vylučuje vo forme nezmeneného dutasteridu stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4hlavných metabolitov, zktorých každý obsahuje 39%, 21%, 7% a7% látok súvisiacich sliečivom a 6vedľajších metabolitov (každý menej ako 5%). Vľudskom moči sú merateľné len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1% dávky).
Tamsulozín
Uľudí nedochádza kbiokonverzii enantiomérov tamsulozíniumchloridu [R(‑) izomér] naS(+) izomér. Tamsulozíniumchlorid sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450 vpečeni amenej než 10% dávky sa vylučuje v nezmenenej forme močom. Farmakokinetický profil metabolitov však nie je uľudí stanovený. In vitro výsledky naznačujú, že CYP3A4 a CYP2D6 sú zahrnuté vmetabolizme tamsulozínu, ako aj spoluúčasť určitých iných menej významných izoenzýmov CYP. Inhibícia pečeňových enzýmov metabolizujúcich liečivá môže viesť kzvýšenej expozícii tamsulozínu (pozri časť4.4a4.5). Metabolity tamsulozíniumchloridu podstupujú pred renálnou exkréciou rozsiahlu konjugáciu na glukuronidy alebo sulfáty.
ElimináciaDutasterid
Eliminácia dutasteridu je závislá od dávky a predpokladá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna je saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a jedna nie je saturovateľná. Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený oboma eliminačnými cestami, cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou odkoncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3až9dní.
Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanom podávaní 0,5mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3–5týždňov.
Tamsulozín
Tamsulozín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne močom a približne 9% dávky je prítomných vnezmenenej forme.
Po intravenóznom alebo perorálnom podávaní liekových foriem sokamžitým uvoľňovaním je eliminačný polčas tamsulozínu vplazme od5do7hodín. Vdôsledku kontrolovanej farmakokinetiky rýchlosti absorpcie kapsúl tamsulozínu sriadeným uvoľňovaním je zdanlivý polčas vylučovania tamzulosínu vstave nasýtenia približne 10hodín a v rovnovážnom stave približne 13hodín.
Staršie osoby
Dutasterid
Farmakokinetické vlastnosti dutasteridu sa hodnotili u36zdravých mužov vo veku medzi 24a87rokmi po podávaní jednorazovej dávky 5 mg dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50‑až69‑ročných so skupinou starších ako 70‑ročných.
Tamsulozín
Skrížená štúdia porovnávajúca celkovú expozíciu tamsulozíniumchloridu (AUC) apolčas eliminácie naznačila, že farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa môže mierne predĺžiť ustarších mužov vporovnaní smladšími zdravými dobrovoľníkmi. Skutočný klírens nie je závislý od väzby tamsulozíniumchloridu na alfa1-kyslý glykoproteín (AAG), no klesá svekom, čo vedie k 40% celkovej vyššej expozícii (AUC) uosôb vo veku 55až75rokov vporovnaní s osobami vo veku 20až32rokov.
Porucha funkcie obličiekDutasterid
Vplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal. Menej ako 0,1% 0,5mgdávky dutasteridu vrovnovážnom stave je však izolované v ľudskom moči, a tak sa upacientov sporuchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť4.2).
Tamsulozín
Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u6osôb smiernou‑stredne závažnou (30≤Clcr<70ml/min/1,73m2) alebo stredne závažnou‑závažnou (10≤Clcr<30ml/min/1,73m2) poruchou funkcie obličiek au6zdravých osôb (Clcr>90ml/min/1,73m2). Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu vplazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu ako aj skutočný klírens sa uchovali relatívne konštantné. Preto sa upacientov sporuchou funkcie obličiek nevyžaduje úprava dávkovania kapsúl s tamsulozíniumchloridom. Pacienti v terminálnom štádiu renálneho ochorenia (Clcr<10ml/min/1,73m2) sa však nesledovali.
Porucha funkcie pečeneDutasterid
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť4.3). Keďže sa dutasterid metabolizuje, očakáva sa, že u týchto pacientov sú zvýšené plazmatické hladiny dutasteridu a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časť4.2 a časť4.4).
Tamsulozín
Farmakokinetika tamsulozíniumchloridu sa porovnávala u8osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova‑Pughova klasifikácia: trieda AaB) au8zdravých osôb. Bola pozorovaná zmena celkovej koncentrácie tamsulozíniumchloridu vplazme ako následok zmenenej väzby na AAG, no voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozíniumchloridu sa významne nemenila, iba skutočný klírens voľného tamsulozíniumchloridu sa mierne zmenil (32%). Preto sa upacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene nevyžaduje úprava dávkovania tamsulozíniumchloridu. Tamsulozíniumchlorid sa neskúmal upacientov sozávažnou poruchou funkcie pečene.
Farmaceutické informácie - Aglandin 0,5 mg/0,4 mg
Obal tvrdej kapsuly:
Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Želatína
Obsah mäkkej kapsuly s dutasteridom:
Propylénglykolmonokaprylát, typ II
Butylhydroxytoluén (E321)
Obal mäkkej kapsuly:
Želatína
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly (so stredne dlhým reťazcom)
Lecitín (môže obsahovať sójový olej)
Pelety tamsulozínu:
Kopolymér kyseliny metakrylovej setylakrylátom (1:1), 30% disperzia (obsahuje laurylsíran sodný, polysorbát 80)
Mikrokryštalická celulóza
Dibutylsebakát
Polysorbát 80
Koloidný hydratovaný oxid kremičitý
Stearan vápenatý
Čierny atrament:
Šelak (E904)
Čierny oxid železitý (E172)
Propylénglykol (E1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E527)
Hydroxid draselný (E525)
HDPE fľaša so silikagélovým vysušovadlom v polypropylénovom viečku.
7tvrdých kapsúl v 35ml fľaši.
30tvrdých kapsúl v 100ml fľaši.
90tvrdých kapsúl v 250ml fľaši.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
Dutasterid sa vstrebáva cez kožu, a preto sa musí zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu svytekajúcimi kapsulami, miesto kontaktu sa musí okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť4.4).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý zlieku sa má zlikvidovať vsúlade snárodnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ Rozhodnutia o registrácii
G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakúsko