Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmom obalené tablety
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
Liečba esenciálnej hypertenzie.
Amlodipin/Valsartan Mylan je indikovaný dospelým, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený
monoterapiou amlodipínom alebo valsartanom.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka Amlodipinu/Valsartanu Mylan je jedna tableta denne.
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmom obalené tablety
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg možno podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený samotným amlodipínom v dávke 5 mg alebo valsartanom v dávke 80 mg.
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmom obalené tablety
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg možno podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený samotným amlodipínom v dávke 5 mg alebo valsartanom v dávke 160 mg.
Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmom obalené tablety
Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg možno podávať pacientom, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený samotným amlodipínom v dávke 10 mg alebo valsartanom v dávke 160 mg alebo Amlodipinom/Valsartanom Mylan 5 mg/160 mg.
Odporúča sa individuálne titrovať dávku zložkami lieku (t. j. amlodipínom a valsartanom) predtým, ako sa prejde na fixnú kombináciu dávok. Keď je to z klinického hľadiska vhodné, možno uvažovať o priamom prechode z monoterapie na fixnú kombináciu dávok.
Pre pohodlnejšie užívanie pacienti, ktorí dostávajú valsartan a amlodipín v osobitných tabletách/kapsulách, môžu prejsť na Amlodipin/Valsartan Mylan, ktorý obsahuje zložky v rovnakých dávkach.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Nie sú dostupné klinické údaje u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.
Porucha funkcie pečene
Amlodipín/valsartan je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Pri podávaní amlodipínu/valsartanu pacientom s poruchou funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka valsartanu 80 mg. Odporúčané dávkovanie amlodipínu nebolo stanovené u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Pri zmene liečby na amlodipín alebo amlodipín/valsartan u vhodných pacientov
s hypertenziou (pozri časť 4.1), ktorí majú poruchu funkcie pečene, sa má ako monoterapia alebo ako amlodipínová zložka použiť najnižšia dostupná dávka amlodipínu.
Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)
U starších pacientov sa vyžaduje opatrnosť pri zvýšení dávkovania. Pri zmene liečby na amlodipín alebo amlodipín/valsartan u vhodných starších pacientov s hypertenziou (pozri časť 4.1) sa má ako monoterapia alebo ako amlodipínová zložka použiť najnižšia dostupná dávka amlodipínu.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť amlodipinu/valsartanu u detí vo veku menej ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Spôsob podávania
Perorálne použitie.
Odporúča sa užívať Amlodipin/Valsartan Mylan s trochou vody. Tento liek možno užívať s jedlom alebo bez jedla.
-
Precitlivenosť na liečivá, na deriváty dihydropyridínu alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
-
Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza alebo cholestáza.
-
Súbežné používanie Amlodipinu/Valsartanu Mylan s liekmi obsahujúcimi aliskiren u pacientov s diabetes mellitus alebo poruchou funkcie obličiek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (pozri časti 4.5 a 5.1).
-
Ťažká hypotenzia.
-
Šok (vrátane kardiogénneho šoku).
-
Obštrukcia výtoku z ľavej srdcovej komory (napr. hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia
a pokročilý stupeň aortálnej stenózy).
-
Hemodynamicky nestabilné srdcové zlyhávanie po akútnom infarkte myokardu.
Bezpečnosť a účinnosť amlodipínu pri hypertenznej kríze neboli stanovené. Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas gravidity. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné previesť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).
Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa pozorovala výrazná hypotenzia u 0,4 % pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených amlodipínom/valsartanom. U pacientov
s aktivovaným systémom renín-angiotenzín (ako sú pacienti s depléciou objemu a/alebo soli liečení vysokými dávkami diuretík), ktorí dostávajú blokátory angiotenzínových receptorov, sa môže vyskytnúť symptomatická hypotenzia. Odporúča sa úprava tohto stavu pred podaním amlodipínu/valsartanu alebo starostlivý lekársky dohľad na začiatku liečby.
Ak pri užívaní amlodipínu/valsartanu vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát
a v prípade potreby podať intravenóznu infúziu roztoku chloridu sodného. V liečbe možno pokračovať
po stabilizovaní krvného tlaku. Hyperkaliémia
Pri súčasnom užívaní doplnkov draslíka, draslík šetriacich diuretík, náhrad soli obsahujúcich draslík alebo iných liekov, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka (heparínema-combined-h004037-bg atď.), je potrebná opatrnosť a časté monitorovanie hladín draslíka.
Stenóza renálnej artérie
Amlodipín/valsartan sa má používať s opatrnosťou na liečbu hypertenzie u pacientov s unilaterálnou
alebo bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou artérie pri solitérnej obličke, pretože
u takýchto pacientov sa môže zvýšiť močovina v krvi a kreatinín v sére.
Transplantácia obličky
Zatiaľ nie sú skúsenosti s bezpečným použitím amlodipínu/valsartanu u pacientov, ktorí sa nedávno
podrobili transplantácii obličky. Porucha funkcie pečene
Valsartan sa eliminuje prevažne nezmenený žlčou. Biologický polčas amlodipínu je u pacientov
s poruchou funkcie pečene predĺžený a hodnoty AUC sú vyššie; odporúčania na dávkovanie neboli stanovené. Osobitná opatrnosť je potrebná pri podávaní amlodipínu/valsartanu pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obštrukciou žlčových ciest.
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez cholestázy je maximálna odporúčaná dávka 80 mg valsartanu.
Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GFR > 30 ml/min/1,73 m2) nie je potrebná úprava dávkovania amlodipínu/valsartanu. Pri stredne ťažkej poruche funkcie obličiek sa odporúča monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu.
Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení antagonistom angiotenzínu II valsartanom, pretože ich systém renín-angiotenzín je ovplyvnený primárnym ochorením.
Angioedém
U pacientov liečených valsartanom bol hlásený angioedém, vrátane opuchu hrtana a hlasivky, ktorý spôsobil obštrukciu dýchacích ciest a/alebo opuch tváre, pier, hltana a/alebo jazyka. U niektorých
z týchto pacientov sa v minulosti vyskytol angioedém pri užití iných liekov, vrátane inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). Liečba amlodipínom/valsartanom sa má ihneď ukončiť a nemá sa znova podať pacientom, u ktorých vznikne angioedém.
Intestinálny angioedém
U pacientov liečených antagonistami receptorov angiotenzínu II [vrátane valsartanu] bol hlásený intestinálny angioedém (pozri časť 4.8). U týchto pacientov sa vyskytla bolesť brucha, nauzea, vracanie a hnačka. Príznaky ustúpili po vysadení antagonistov receptorov angiotenzínu II. Ak je diagnostikovaný intestinálny angioedém, liečba valsartanom sa má prerušiť a má sa začať primerané sledovanie pacienta až do úplného vymiznutia príznakov.
Zlyhávanie srdca/stav po infarkte myokardu
U citlivých osôb možno v dôsledku inhibície systému renín-angiotenzín-aldosterón predpokladať zmeny funkcie obličiek. U pacientov s ťažkým zlyhávaním srdca, u ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity systému renín-angiotenzín-aldosterón, sa liečba inhibítormi ACE a antagonistami receptorov angiotenzínu spájala s oligúriou a/alebo progredujúcou azotémiou a (zriedka) s akútnym zlyhaním obličiek a/alebo úmrtím. Podobné následky boli hlásené pri valsartane. Pri hodnotení stavu pacientov so zlyhávaním srdca alebo po infarkte myokardu sa má vždy vyšetriť funkcia obličiek.
V dlhodobom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (PRAISE-2) amlodipínu u pacientov so zlyhaním srdca triedy III a IV podľa NYHA (New York Heart Association Classification) neischemickej etiológie sa amlodipín spájal so zvýšeným počtom hlásení pľúcneho edému napriek tomu, že v porovnaní s placebom nebol významný rozdiel v incidencii zhoršenia zlyhávania srdca.
Blokátory kalciových kanálov, vrátane amlodipínu, sa majú používať s opatrnosťou u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním, keďže môžu zvyšovať riziko kardiovaskulárnych príhod a mortality v budúcnosti.
Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s mitrálnou stenózou alebo významnou aortálnou stenózou, ktorá nie je závažná.
Duálna inhibícia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS)
Preukázalo sa, že súbežné použitie inhibítorov ACE, blokátorov receptorov angiotenzínu II (ARB) alebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenzie, hyperkaliémie a zníženia funkcie obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek). Duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, ARB alebo aliskirenu sa preto neodporúča (pozri časti 4.5 a 5.1).
Ak sa liečba duálnou inhibíciou považuje za absolútne nevyhnutnú, má sa podať iba pod dohľadom odborníka a u pacienta sa majú často a dôsledne kontrolovať funkcia obličiek, elektrolyty a krvný tlak. Inhibítory ACE a ARB sa nemajú súbežne používať u pacientov s diabetickou nefropatiou.
Amlodipín/valsartan sa neskúmal v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou.
Interakcie spoločné pre kombináciu
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy Iné antihypertenzíva
Bežne používané antihypertenzíva (napr. alfablokátory, diuretiká) a iné lieky, ktoré môžu vyvolať hypotenzívne nežiaduce reakcie (napr. tricyklické antidepresíva, alfablokátory na liečbu benígnej hyperplázie prostaty), môžu zvyšovať antihypertenzívny účinok kombinácie.
Interakcie s amlodipínom
Súčasné užívanie sa neodporúča
Grapefruit alebo grapefruitová šťava
Podanie amlodipínu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou sa neodporúča, pretože u niektorých
pacientov sa môže zvýšiť biologická dostupnosť, čo zosilní účinky na zníženie krvného tlaku.
Opatrnosť potrebná pri súčasnom užívaní
Inhibítory CYP3A4
Súčasné užívanie amlodipínu so silnými alebo stredne silnými inhibítormi CYP3A4 (inhibítormi proteáz, azolovými antimykotikami, makrolidmi, ako sú erytromycín alebo klaritromycín, verapamil alebo diltiazem) môže zapríčiniť významné zvýšenie expozície amlodipínu. Klinický význam týchto zmien vo farmakokinetike sa môže viac prejaviť u starších pacientov. Preto sa môže vyžadovať klinické monitorovanie a úprava dávky.
Induktory CYP3A4 (antikonvulzíva [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, fosfenytoín, primidón], rifampicín, Hypericum perforatum)
Pri súbežnom podávaní známych induktorov CYP3A4 sa môže meniť plazmatická koncentrácia
amlodipínu. Preto sa má v prípade súbežného podávania najmä so silnými induktormi CYP3A4 (napr.
rifampicínom, hypericum perforatum – Ľubovníkom bodkovaným) monitorovať krvný tlak a zvážiť
reguláciu dávkovania počas takejto súbežnej liečby aj po nej.
Simvastatín
Súbežné opakované podávanie dávok 10 mg amlodipínu s 80 mg simvastatínu vyvolalo zvýšenie expozície simvastatínu o 77 % v porovnaní s podávaním samotného simvastatínu. U pacientov liečených amlodipínom sa odporúča obmedziť dávku simvastatínu na 20 mg denne.
Dantrolén (infúzia)
U zvierat sa po podaní verapamilu a intravenózneho dantrolénu pozoruje letálna fibrilácia komôr
a srdcový kolaps v spojení s hyperkaliémiou. Vzhľadom na riziko hyperkaliémie sa odporúča, aby sa pacienti náchylní na malígnu hypertermiu a pri regulovaní malígnej hypertermie vyhýbali súčasnému podávaniu blokátorov kalciových kanálov, ako je amlodipín.
Takrolimus
Pri súčasnom podávaní spolu s amlodipínom hrozia zvýšené hladiny takrolimusu v krvi. Aby nedošlo ku toxicite spôsobenej takrolimusom, pri podávaní amlodipínu u pacientov liečených takrolimusom sa vyžaduje monitorovanie hladín takrolimusu v krvi a v prípade potreby úprava dávky takrolimusu.
Pri súčasnom užívaní je potrebné vziať do úvahy
Iné
V klinických interakčných štúdiách amlodipín neovplyvňoval farmakokinetiku atorvastatínu,
digoxínu, warfarínu alebo cyklosporínu.
Interakcie s valsartanom
Súčasné užívanie sa neodporúča
Lítium
Počas súčasného podávania lítia s inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo antagonistami receptorov angiotenzínu II vrátane valsartanu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových koncentrácií a toxicity lítia. Preto sa počas súbežného používania odporúča starostlivo monitorovať koncentrácie lítia v sére. Ak sa používa aj diuretikum, amlodipín/valsartan môže pravdepodobne ďalej zvýšiť riziko toxických príznakov lítia.
Draslík šetriace diuretiká, doplnky draslíka, náhrady soli obsahujúce draslík a iné látky, ktoré môžu zvyšovať hladiny draslíka
Ak sa má v kombinácii s valsartanom predpísať liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, odporúča sa monitorovať plazmatické hladiny draslíka.
Opatrnosť potrebná pri súčasnom užívaní
Nesteroidné antiflogistiká (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov COX-2, kyseliny acetylsalicylovej (> 3 g/deň) a neselektívnych NSAID
Keď sa antagonisty angiotenzínu II podávajú súčasne s NSAID, môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzívneho účinku. Okrem toho súbežné užívanie antagonistov angiotenzínu II a NSAID môže mať za následok väčšie riziko zhoršovania funkcie obličiek a zvýšenie draslíka v sére. Preto sa odporúča monitorovanie funkcie obličiek na začiatku liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.
Inhibítory transportéra vychytávania (rifampicín, cyklosporín) alebo efluxného transportéra (ritonavir)
Výsledky štúdie in vitro s tkanivom ľudskej pečene ukazujú, že valsartan je substrátom pečeňového transportéra vychytávania OATP1B1 a pečeňového efluxného transportéra MRP2. Súbežné podávanie inhibítorov transportéra vychytávania (rifampicínu, cyklosporínu) alebo efluxného transportéra (ritonaviru) môže zvýšiť systémovú expozíciu valsartanu.
Duálna inhibícia RAAS pôsobením ARB, inhibítorov ACE alebo aliskirenu
Údaje z klinických skúšaní ukázali, že duálna inhibícia RAAS kombinovaným použitím inhibítorov ACE, ARB alebo aliskirenu sa spája s vyššou frekvenciou nežiaducich udalostí, ako sú hypotenzia, hyperkaliémia a znížená funkcia obličiek (vrátane akútneho zlyhania obličiek), v porovnaní s použitím látky ovplyvňujúcej RAAS v monoterapii (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.1).
Iné
Pri monoterapii valsartanom sa nezistili žiadne klinicky významné interakcie s nasledujúcimi liečivami: cimetidín, warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid, amlodipín, glibenklamid.
Gravidita
Amlodipín
Bezpečnosť podávania amlodipínu u žien počas gravidity nebola stanovená. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach (pozri časť 5.3). Použitie počas gravidity sa odporúča iba vtedy, ak niet bezpečnejšej alternatívy a ak ochorenie samotné predstavuje zvýšené riziko pre matku a plod.
Valsartan
Použitie AIIRA sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas druhého a tretieho trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).
Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii inhibítorom ACE počas prvého trimestra gravidity neboli nezvratné; malé zvýšenie rizika však nemožno vylúčiť. Zatiaľ čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri AIIRA, podobné riziká môžu existovať pre túto skupinu liekov. Ak sa nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu majú prejsť na alternatívnu antihypertenzívnu liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné, má sa začať alternatívna liečba.
Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra gravidity vyvoláva u ľudí fetotoxické účinky (zhoršenie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie osifikácie lebky)
a toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak by došlo k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvukové vyšetrenie funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre hypotenziu (pozri časti 4.3 a 4.4).
Dojčenie
Amlodipín sa vylučuje do ľudského materského mlieka. Podiel dávky podanej matke, ktorý dostane dieťa, sa odhadol s interkvartilovým rozsahom 3 až 7 %, s maximom 15 %. Účinok amlodipínu na deti nie je známy. Nie sú dostupné informácie o použití amlodipín/valsartanu počas dojčenia. Preto sa Amlodipín/Valsartan Mylan neodporúča a vhodnejšie sú iné druhy liečby s lepšie preukázaným bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov alebo predčasne narodených detí.
Fertilita
Nie sú žiadne klinické štúdie o fertilite pri amlodipíne/valsartane.
Valsartan
Valsartan nemal nežiaduce účinky na reprodukčnú schopnosť samcov a samíc potkana pri perorálnych dávkach do 200 mg/kg/deň. Táto dávka je 6-krát vyššia než maximálna odporúčaná dávka u ľudí pri prepočte na mg/m2 (výpočty vychádzajú z perorálnej dávky 320 mg/deň u pacienta s telesnou hmotnosťou 60 kg).
Amlodipín
U niektorých pacientov liečených blokátormi kalciových kanálov boli hlásené reverzibilné biochemické zmeny v hlavičke spermií. Nie sú dostatočné klinické údaje týkajúce sa možného účinku amlodipínu na fertilitu. V jednej štúdii na potkanoch boli zaznamenané nežiaduce účinky na fertilitu u samcov (pozri časť 5.3).
Pacienti užívajúci amlodipín/valsartan majú pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.
Amlodipín môže mať malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti užívajúci amlodipín trpia závratmi, bolesťou hlavy, únavou alebo nutkaním na vracanie, ich schopnosť reagovať môže byť narušená.
Zhrnutie profilu bezpečnosti
Bezpečnosť amlodipínu/valsartanu sa vyhodnotila v piatich kontrolovaných klinických skúšaniach s 5 175 pacientmi, z ktorých 2 613 dostávalo valsartan v kombinácii s amlodipínom. Zistilo sa, že nasledujúce nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie alebo sú najvýznamnejšie alebo najzávažnejšie: nazofaryngitída, chrípka, precitlivenosť, bolesť hlavy, synkopa, ortostatická hypotenzia, edém, jamkovitý edém, edém tváre, periférny edém, únava, sčervenanie, asténia a nával horúčavy.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie s použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
| Trieda orgánového systému MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia | ||
| amlodipín/valsartan | amlodipín | valsartan | ||
| Infekcie a nákazy | Nazofaryngitída | Časté | - | - |
| Chrípka | Časté | - | - | |
| Poruchy krvia lymfatického systému | Znížený hemoglobína hematokrit | - | - | Neznáme |
| Leukopénia | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Neutropénia | - | - | Neznáme | |
| Trombocytopénia, niekedy s purpurou | - | Veľmizriedkavé | Neznáme | |
| Poruchy imunitnéhosystému | Precitlivenosť | Zriedkavé | Veľmizriedkavé | Neznáme |
| Trieda orgánového systému MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia | ||
| amlodipín/valsartan | amlodipín | valsartan | ||
| Poruchy metabolizmu a výživy | Hyperglykémia | - | Veľmizriedkavé | - |
| Hyponatriémia | Menej časté | - | - | |
| Psychické poruchy | Depresia | - | Menej časté | - |
| Úzkosť | Zriedkavé | - | - | |
| Nespavosť/poruchyspánku | - | Menej časté | - | |
| Kolísanie nálady | - | Menej časté | - | |
| Zmätenosť | - | Zriedkavé | - | |
| Poruchy nervového systému | Abnormálna koordinácia | Menej časté | - | - |
| Závraty | Menej časté | Časté | - | |
| Posturálne závraty | Menej časté | - | - | |
| Dysgeúzia | - | Menej časté | - | |
| Extrapyramídovýsyndróm | - | Neznáme | - | |
| Bolesť hlavy | Časté | Časté | - | |
| Hypertónia | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Parestézia | Menej časté | Menej časté | - | |
| Periférna neuropatia, neuropatia | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Somnolencia | Menej časté | Časté | - | |
| Synkopa | - | Menej časté | - | |
| Tremor | - | Menej časté | - | |
| Hypoestézia | - | Menej časté | - | |
| Poruchy oka | Porucha videnia | Zriedkavé | Menej časté | - |
| Zhoršenie videnia | Menej časté | Menej časté | - | |
| Poruchy ucha a labyrintu | Tinnitus | Zriedkavé | Menej časté | - |
| Vertigo | Menej časté | - | Menej časté | |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | Palpitácie | Menej časté | Časté | - |
| Synkopa | Zriedkavé | - | - | |
| Tachykardia | Menej časté | - | - | |
| Arytmie (vrátane bradykardie,komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení) | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Infarkt myokardu | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Poruchy ciev | Sčervenanie | - | Časté | - |
| Hypotenzia | Zriedkavé | Menej časté | - | |
| Ortostatická hypotenzia | Menej časté | - | - | |
| Vaskulitída | - | Veľmizriedkavé | Neznáme | |
| Trieda orgánového systému MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia | ||
| amlodipín/valsartan | amlodipín | valsartan | ||
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | Kašeľ | Menej časté | Veľmizriedkavé | Menej časté |
| Dyspnoe | - | Menej časté | - | |
| Faryngolaryngeálnabolesť | Menej časté | - | - | |
| Rinitída | - | Menej časté | - | |
| Poruchy gastrointestinál-neho traktu | Nepríjemné pocity v bruchu, bolesťv hornej časti brucha | Menej časté | Časté | Menej časté |
| Zmena vovyprázdňovaní čriev | - | Menej časté | - | |
| Zápcha | Menej časté | - | - | |
| Hnačka | Menej časté | Menej časté | - | |
| Suchosť v ústach | Menej časté | Menej časté | - | |
| Dyspepsia | - | Menej časté | - | |
| Gastritída | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Hyperplázia ďasien | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Intestinálny angioedém | - | - | Veľmizriedkavé | |
| Nauzea | Menej časté | Časté | - | |
| Pankreatitída | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Vracanie | - | Menej časté | - | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | Abnormálne funkčné testy pečene vrátane zvýšenia bilirubínuv krvi | - | Veľmizriedkavé* | Neznáme |
| Hepatitída | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Intrahepatálna cholestáza, ikterus | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Alopécia | - | Menej časté | - |
| Angioedém | - | Veľmizriedkavé | Neznáme | |
| Bulózna dermatitída | - | - | Neznáme | |
| Erytém | Menej časté | - | - | |
| Multiformný erytém | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Exantém | Zriedkavé | Menej časté | - | |
| Hyperhidróza | Zriedkavé | Menej časté | - | |
| Reakciaz fotosenzitivity | - | Menej časté | - | |
| Pruritus | Zriedkavé | Menej časté | Neznáme | |
| Purpura | - | Menej časté | - | |
| Vyrážka | Menej časté | Menej časté | Neznáme | |
| Zmena farby kože | - | Menej časté | - | |
| Urtikária a iné formy exantému | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Exfoliatívna dermatitída | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Trieda orgánového systému MedDRA | Nežiaduce reakcie | Frekvencia | ||
| amlodipín/valsartan | amlodipín | valsartan | ||
| Stevensov-Johnsonovsyndróm | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Toxická epidermálna nekrolýza | Neznáme | |||
| Quinckeho edém | - | Veľmizriedkavé | - | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | Artralgia | Menej časté | Menej časté | - |
| Bolesť chrbta | Menej časté | Menej časté | - | |
| Opuch kĺbov | Menej časté | - | - | |
| Svalové kŕče | Zriedkavé | Menej časté | - | |
| Myalgia | - | Menej časté | Neznáme | |
| Opuch členkov | - | Časté | - | |
| Pocit ťažoby | Zriedkavé | - | - | |
| Poruchy obličieka močových ciest | Zvýšený kreatinín v krvi | - | - | Neznáme |
| Porucha močenia | - | Menej časté | - | |
| Nyktúria | - | Menej časté | - | |
| Polakizúria | Zriedkavé | Menej časté | - | |
| Polyúria | Zriedkavé | - | - | |
| Zlyhanie a poruchafunkcie obličiek | - | - | Neznáme | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | Impotencia | - | Menej časté | - |
| Erektilná dysfunkcia | Zriedkavé | - | - | |
| Gynekomastia | - | Menej časté | - | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | Asténia | Časté | Menej časté | - |
| Nepríjemné pocity,celková nevoľnosť | - | Menej časté | - | |
| Únava | Časté | Časté | Menej časté | |
| Edém tváre | Časté | - | - | |
| Sčervenenie, nával horúčavy | Časté | - | - | |
| Nekardiálna bolesťv hrudníku | - | Menej časté | - | |
| Edém | Časté | Časté | - | |
| Periférny edém | Časté | - | - | |
| Bolesť | - | Menej časté | - | |
| Jamkovitý edém | Časté | - | - | |
| Laboratórne a funkčnévyšetrenia | Zvýšený draslík v krvi | - | - | Neznáme |
| Zvýšenie telesnej hmotnosti | - | Menej časté | - | |
| Zníženie telesnejhmotnosti | - | Menej časté | - | |
* Najčastejšie charakteru cholestázy
Ďalšie informácie o kombinácii
Periférny edém, známa nežiaduca reakcia amlodipínu, sa spravidla pozoroval s nižšou incidenciou
u pacientov, ktorí dostávali kombináciu amlodipín/valsartan, ako u pacientov, ktorí dostávali samotný amlodipín. V dvojito zaslepených, kontrolovaných klinických skúšaniach bola nasledujúca incidencia periférneho edému podľa dávky:
| % pacientov, u ktorých sa vyskytol periférny edém | Valsartan (mg) | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodipín(mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | NA | NA | 9,0 | 9,5 | |
Priemerná incidencia periférneho edému pri kombinácii amlodipín/valsartan rovnomerne rozložená na
všetky dávky bola 5,1 %.
Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách
Nežiaduce reakcie hlásené v minulosti pri jednej zo zložiek (amlodipíne alebo valsartane) môžu predstavovať potenciálne nežiaduce reakcie aj pri amlodipíne/valsartane, hoci sa v klinických skúšaniach alebo po uvedení na trh nepozorovali.
Amlodipín
Časté Somnolencia, závraty, palpitácie, abdominálna bolesť, nauzea, opuch členkov.
Menej časté Insomnia, zmeny nálady (vrátane úzkosti), depresia, tremor, dysgeúzia, synkopa, hypoestézia, poruchy videnia (vrátane diplopie), tinnitus, hypotenzia, dyspnoe, rinitída, vracanie, dyspepsia, alopécia, purpura, zmeny sfarbenia pokožky, hyperhidróza, pruritus, exantém, myalgia, svalové kŕče, bolesť, ťažkosti pri močení, zvýšená frekvencia močenia, impotencia, gynekomastia, bolesť na hrudi, celková nevoľnosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, zníženie telesnej hmotnosti.
Zriedkavé Zmätenosť.
Veľmi zriedkavé Leukopénia, trombocytopénia, alergické reakcie, hyperglykémia, zvýšený svalový tonus, periférna neuropatia, infarkt myokardu, arytmia (vrátane bradykardie, komorovej tachykardie a fibrilácie predsiení), vaskulitída, pankreatitída, gastritída, hyperplázia ďasien, hepatitída, ikterus, zvýšenie hepatálnych enzýmov*, angioedém, multiformný erytém, žihľavka, exfoliatívna dermatitída, Stevensov-Johnsonov syndróm, Quinckeho edém, fotosenzitivita.
Neznáme Toxická epidermálna nekrolýza
* najčastejšie charakteru cholestázy
Boli hlásené ojedinelé prípady extrapyramídového syndrómu.
Valsartan
Neznáme Pokles hemoglobínu, pokles hematokritu, neutropénia, trombocytopénia, zvýšenie hladiny draslíka v sére, zvýšenie hodnôt funkčných testov pečene vrátane zvýšenia sérového bilirubínu, zlyhanie a poškodenie funkcie obličiek, zvýšenie hladiny kreatinínu v sére, angioedém, myalgia, vaskulitída, precitlivenosť vrátane sérovej choroby.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Symptómy
S predávkovaním amlodipínom/valsartanom nie sú skúsenosti. Hlavným príznakom predávkovania valsartanom je asi výrazná hypotenzia so závratmi. Predávkovanie amlodipínu môže mať za následok nadmernú periférnu vazodilatáciu a možno reflexnú tachykardiu. Pri amlodipíne bola hlásená výrazná a potenciálne dlhodobá systémová hypotenzia prechádzajúca až do šoku a šok končiaci sa smrťou.
Nekardiogénny pľúcny edém bol zriedkavo hlásený ako dôsledok predávkovania amlodipínom, ktorý
sa môže prejaviť oneskoreným nástupom (24 – 48 hodín po užití) a vyžaduje podpornú ventiláciu. Včasné resuscitačné opatrenia na udržanie perfúzie a srdcového výdaja (vrátane objemového preťaženia tekutinami) môžu byť spúšťacími faktormi.
Liečba
Ak k požitiu lieku došlo nedávno, možno zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. Ukázalo sa, že podanie aktívneho uhlia zdravým dobrovoľníkom ihneď alebo do dvoch hodín od požitia amlodipínu významne znížilo jeho absorpciu. Klinicky významná hypotenzia spôsobená predávkovaním amlodipínom/valsartanom vyžaduje aktívnu kardiovaskulárnu podpornú liečbu, vrátane častého monitorovania funkcie srdca a dýchania, vyvýšenie končatín a sledovanie objemu cirkulujúcich tekutín a vylučovania moču. Pri obnovení cievneho tonusu a krvného tlaku môže pomôcť vazokonstrikčná látka za predpokladu, že jej podanie nie je kontraindikované. Intravenózne podanie kalciumglukonátu môže byť prospešné pri zvrátení účinkov blokády kalciových kanálov.
Nie je pravdepodobné, že sa valsartan alebo amlodipín odstránia hemodialýzou.
Farmakologické vlastnosti - Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
Farmakoterapeutická skupina: liečivá s účinkom na renín-angiotenzínový systém; blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB), kombinácie; blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB) a blokátory kalciových kanálov, ATC kód: C09DB01
Amlodipin/Valsartan Mylan kombinuje dve antihypertenzívne zlúčeniny s komplementárnymi mechanizmami znižovania krvného tlaku u pacientov s esenciálnou hypertenziou: amlodipín patrí do liekovej triedy antagonistov kalcia a valsartan do triedy antagonistov angiotenzínu II. Kombinácia týchto látok má aditívny antihypertenzívny účinok, znižuje krvný tlak vo väčšej miere ako každá zložka samotná.
Amlodipín/Valsartan
Kombinácia amlodipínu a valsartanu vyvoláva aditívne zníženie krvného tlaku súvisiace s dávkou v celom rozmedzí terapeutických dávok. Antihypertenzívny účinok jednorazovej dávky tejto kombinácie pretrvával 24 hodín.
Klinické skúšania kontrolované placebom
Viac ako 1 400 pacientov s hypertenziou dostávalo amlodipín/valsartan raz denne v dvoch klinických skúšaniach kontrolovaných placebom. Boli do nich zaradení dospelí s miernou až stredne ťažkou nekomplikovanou esenciálnou hypertenziou (priemerný diastolický tlak krvi v sede ≥ 95
a < 110 mmHg). Pacienti s vysokým kardiovaskulárnym rizikom – zlyhanie srdca, diabetes typu I
a nedostatočne kontrolovaný diabetes typu II a v anamnéze infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda v priebehu jedného roka – boli vylúčení.
Klinické skúšania kontrolované účinným liekom u pacientov, ktorí nereagovali na monoterapiu
V multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami
kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak
v sede na konci obdobia medzi dávkami < 90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 160 mg valsartanu u 75 % pacientov liečených
amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg a u 62% pacientov liečených amlodipínom/valsartanom
5 mg/160 mg v porovnaní s 53% pacientov, ktorí ostali na 160 mg valsartanu. Pridanie 10 mg a 5 mg
amlodipínu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak o 6,0/4,8 mmHg a 3,9/2,9 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 160 mg valsartanu.
V multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami
kontrolovanom účinnou látkou sa preukázala normalizácia krvného tlaku (diastolický krvný tlak
v sede na konci obdobia medzi dávkami < 90 mmHg na konci klinického skúšania) u pacientov
s nedostatočným znížením krvného tlaku pri dávke 10 mg amlodipínu u 78 % pacientov liečených amlodipínom/valsartanom 10 mg/160 mg v porovnaní so 67 % pacientov, ktorí ostali na 10 mg amlodipínu. Pridanie 160 mg valsartanu ďalej znížilo systolický/diastolický krvný tlak
o 2,9/2,1 mmHg v porovnaní s pacientmi, ktorí ostali iba na 10 mg amlodipínu.
Amlodipín/valsartan sa skúmal aj v klinickom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou so
130 pacientmi s hypertenziou s priemerným diastolickým krvným tlakom v sede ≥ 110 mmHg
a < 120 mmHg. V tomto klinickom skúšaní (východisková hodnota tlaku krvi 171/113 mmHg) znížil liečebný režim amlodipínu/valsartanu v dávke 5 mg/160 mg titrovanej na 10 mg/160 mg krvný tlak
v sede o 36/29 mmHg v porovnaní s 32/28 mmHg pri liečebnom režime lisinoprilu/hydrochlorotiazidu
v dávke 10 mg/12,5 mg titrovanej na 20 mg/12,5 mg.
V dvoch klinických skúšaniach s dlhodobým následným sledovaním pretrvával účinok amlodipínu/valsartanu počas jedného roka. Náhle vysadenie amlodipínu/valsartanu sa nespájalo s rýchlym vzostupom krvného tlaku.
Vek, pohlavie, rasa alebo index telesnej hmotnosti (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) neovplyvnili odpoveď na
amlodipín/valsartan.
Amlodipín/valsartan sa neskúmal v žiadnej inej populácii pacientov okrem pacientov s hypertenziou.
Valsartan sa skúmal u pacientov po infarkte myokardu a so zlyhaním srdca. Amlodipín sa skúmal u pacientov s chronickou stabilnou angina pectoris, vazospastickou angínou a angiograficky potvrdenou ischemickou chorobou srdca.
Amlodipín
Zložka amlodipínu v Amlodipine/Valsartane Mylan inhibuje transmembránový vstup iónov vápnika do hladkého svalstva srdca a ciev. Mechanizmus antihypertenzívneho pôsobenia amlodipínu je podmienený priamym relaxačným účinkom na hladké svalstvo ciev, čo vyvoláva pokles odporu periférnych ciev a krvného tlaku. Experimentálne údaje naznačujú, že amlodipín sa viaže na dihydropyridínové aj na nedihydropyridínové väzbové miesta. Kontraktilné procesy srdcového svalstva a hladkého svalstva ciev závisia od pohybu extracelulárnych iónov vápnika do týchto buniek cez špecifické iónové kanály.
Po podaní terapeutických dávok pacientom s hypertenziou amlodipín vyvoláva vazodilatáciu, čo vedie k poklesu krvného tlaku u ležiaceho aj stojaceho pacienta. Tento pokles nesprevádza pri chronickom podávaní významná zmena srdcovej frekvencie ani plazmatických hladín katecholamínov.
Plazmatické koncentrácie korelujú s účinkom u mladých aj starších pacientov.
U pacientov s hypertenziou s normálnou funkciou obličiek terapeutické dávky amlodipínu vyvolali zníženie odporu obličkových ciev a zvýšenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a efektívneho prietoku plazmy obličkami, a to bez zmeny filtrovanej frakcie alebo proteinúrie.
Tak ako pri iných blokátoroch kalciových kanálov, hemodynamické merania srdcovej funkcie v pokoji a pri telesnej námahe (alebo chôdzi) u pacientov s normálnou ventrikulárnou funkciou, ktorí sa liečili amlodipínom, spravidla ukázali malé zvýšenie srdcového indexu bez významného ovplyvnenia dP/dt alebo koncového diastolického tlaku alebo koncového objemu v ľavej komore. V štúdiách hemodynamiky sa podávanie amlodipínu v rozmedzí terapeutických dávok intaktným zvieratám
a ľuďom nespájalo s negatívnym inotropným účinkom, a to ani vtedy, keď sa ľuďom súčasne podávali
betablokátory.
Amlodipín nemení funkciu sinoatriálneho uzla ani átrioventrikulárne vedenie u intaktných zvierat alebo ľudí. V klinických skúšaniach, v ktorých sa podával amlodipín v kombinácii s betablokátormi pacientom buď s hypertenziou, alebo s angina pectoris, sa nepozorovali nežiaduce účinky na elektrokardiografické parametre.
Použitie u pacientov s hypertenziou
Randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie morbidity a mortality s názvom Klinické skúšanie prevencie infarktu myokardu liečbou znižujúcou krvný tlak a lipidy (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) sa uskutočnilo na porovnanie novších spôsobov liečby: amlodipín 2,5 – 10 mg/deň (blokátor kalciových kanálov) alebo lizinopril 10 – 40 mg/deň (inhibítor ACE) ako liečby prvej línie oproti liečbe tiazidovým diuretikom chlórtalidónom 12,5 – 25 mg/deň pri ľahkej až stredne ťažkej hypertenzii.
Celkovo 33 357 pacientov s hypertenziou vo veku 55 rokov alebo starších bolo randomizovaných a sledovaných v priemere 4,9 roka. Pacienti mali aspoň jeden ďalší rizikový faktor pre koronárnu
chorobu srdca vrátane infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody v minulosti (> 6 mesiacov pred zaradením do klinického skúšania) alebo dokumentovaného iného aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (celkovo 51,5 %), diabetu 2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu
< 35 mg/dl alebo < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrofie ľavej komory diagnostikovanej pomocou elektrokardiogramu alebo echokardiograficky (20,9 %), fajčenia cigariet v súčasnosti (21,9 %).
Primárny parameter sa skladal z fatálnej koronárnej choroby srdca alebo nefatálneho infarktu
myokardu. Primárny parameter sa významne nelíšil medzi liečbou založenou na amlodipíne
a chlórtalidóne: pomer rizika (RR) 0,98, 95 % IS (0,90 – 1,07), p = 0,65. Medzi sekundárnymi parametrami bola incidencia srdcového zlyhávania (súčasť zloženého kombinovaného kardiovaskulárneho parametra) významne vyššia v skupine amlodipínu v porovnaní so skupinou chlórtalidónu (10,2 % oproti 7,7 %, RR 1,38, 95 % IS [1,25 – 1,52], p < 0,001). V úmrtiach
z akejkoľvek príčiny však nebol významný rozdiel medzi liečbou založenou na amlodipíne
a chlórtalidóne: RR 0,96, 95 % IS [0,89 – 1,02], p = 0,20. Valsartan
Valsartan je perorálne aktívny, účinný a špecifický antagonista receptorov angiotenzínu II. Účinkuje selektívne na receptor podtypu AT1, krorý je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny angiotenzínu II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný receptor podtypu AT2, čo môže vyvážiť účinok stimulácie receptora AT1. Valsartan nevykazuje čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má oveľa vyššiu (asi 20 000-násobnú) afinitu k receptoru AT1 než k AT2.
Valsartan neinhibuje ACE, známy tiež ako kinináza II, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II a rozkladá bradykinín. Pretože účinok na ACE a potenciácia bradykinínu alebo substancie P nie sú prítomné, antagonisty angiotenzínu II pravdepodobne nevyvolávajú kašeľ. V klinických skúšaniach, v ktorých sa valsartan porovnával s inhibítorom ACE, bola incidencia suchého kašľa významne nižšia (p < 0,05) u pacientov liečených valsartanom než u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7,9 %). V klinickom skúšaní s pacientmi, ktorí mali v anamnéze suchý kašeľ počas liečby inhibítorom ACE, malo kašeľ 19,5 % osôb užívajúcich valsartan a 19,0 % užívajúcich tiazidové diuretikum v porovnaní so 68,5 % osôb, ktorým sa podával inhibítor ACE (p < 0,05). Valsartan neblokuje ani sa neviaže na receptory iných hormónov alebo iónové kanály, o ktorých je známe, že sú dôležité v kardiovaskulárnej regulácii.
Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou vyvoláva pokles krvného tlaku bez ovplyvnenia tepovej frekvencie.
U väčšiny pacientov po podaní jednorazovej perorálnej dávky nastupuje antihypertenzívny účinok
v priebehu 2 hodín a maximálny pokles krvného tlaku sa dosiahne počas 4 – 6 hodín. Antihypertenzívny účinok pretrváva 24 hodín po podaní. Pri opakovanom podávaní maximálne zníženie krvného tlaku pri akejkoľvek dávke sa spravidla dosiahne v priebehu 2 – 4 týždňov
a zachováva sa počas dlhodobej liečby. Náhle vysadenie valsartanu sa nespájalo s náhlym zvýšením
krvného tlaku ani inými nežiaducimi klinickými udalosťami. Iné: duálna inhibícia RAAS
Dve rozsiahle randomizované, kontrolované klinické skúšania (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) skúmali použitie kombinácie inhibítora ACE a ARB.
Skúšanie ONTARGET sa vykonalo u pacientov s kardiovaskulárnym alebo cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze alebo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa preukázalo poškodenie cieľových orgánov. Skúšanie VA NEPHRON-D sa vykonalo u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou.
Tieto skúšania neukázali významný priaznivý účinok na renálne a/alebo kardiovaskulárne ukazovatele a mortalitu, zatiaľ čo v porovnaní s monoterapiou sa pozorovalo zvýšené riziko hyperkaliémie, akútneho poškodenia obličiek a/alebo hypotenzie. Vzhľadom na podobné farmakodynamické vlastnosti sú tieto výsledky relevantné aj pre ostatné inhibítory ACE a ARB.
Inhibítory ACE a ARB sa preto nemajú používať súbežne u pacientov s diabetickou nefropatiou (pozri
časť 4.4).
Skúšanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bolo navrhnuté na otestovanie prínosu pridania aliskirenu k štandardnej liečbe inhibítorom ACE alebo ARB u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a chronickým ochorením obličiek, kardiovaskulárnym ochorením alebo oboma ochoreniami. Skúšanie bolo predčasne ukončené pre zvýšené riziko nežiaducich udalostí. V skupine aliskirenu bolo numericky viac úmrtí
z kardiovaskulárnej príčiny a cievnych mozgových príhod ako v skupine placeba a v skupine aliskirenu boli častejšie hlásené sledované nežiaduce udalosti a závažné nežiaduce udalosti (hyperkaliémia, hypotenzia a renálna dysfunkcia) ako v skupine placeba.
Linearita
Amlodipín a valsartan majú lineárnu farmakokinetiku. Amlodipín/Valsartan
Po perorálnom podaní amlodipínu/valsartanu sa maximálne plazmatické koncentrácie valsartanu dosiahnu za 3 a amlodipínu za 6 – 8 hodín. Rýchlosť a miera absorpcie amlodipínu/valsartanu sa rovnajú biologickej dostupnosti valsartanu a amlodipínu, keď sa podávajú ako osobitné tablety.
Amlodipín
Absorpcia
Po perorálnom podaní terapeutických dávok samotného amlodipínu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 6 – 12 hodín. Absolútna biologická dostupnosť sa vypočítala medzi 64 % a 80 %. Biologická dostupnosť amlodipínu nie je ovplyvnená požitím jedla.
Distribúcia
Distribučný objem je približne 21 l/kg. V štúdiách s amlodipínom in vitro sa ukázalo, že približne 97,5 % cirkulujúceho liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.
Biotransformácia
Amlodipín sa extenzívne (približne 90 %) metabolizuje v pečeni na neaktívne metabolity.
Eliminácia
Eliminácia amlodipínu z plazmy je bifázická s terminálnym polčasom eliminácie približne 30 až
50 hodín. Rovnovážne hladiny v plazme sa dosiahnu po kontinuálnom podávaní za 7 – 8 dní. Močom sa vylúči 10 % pôvodného amlodipínu a 60 % jeho metabolitov.
Valsartan
Absorpcia
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa jeho maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu za 2 – 4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23 %. Jedlo znižuje expozíciu valsartanu (stanovené ako AUC) asi o 40 % a maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) asi o 50 %, aj keď asi po 8 hodinách od podania sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách, ktoré ho užili buď s jedlom, alebo nalačno. Tento pokles AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie terapeutického účinku, a preto sa valsartan môže užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.
Distribúcia
Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17 litrov, čo naznačuje, že valsartan sa extenzívne nedistribuuje do tkanív. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny séra (94 – 97 %), prevažne na sérový albumín.
Biotransformácia
Valsartan sa netransformuje vo veľkom rozsahu, pretože iba asi 20 % dávky sa nájde ako metabolity. V plazme bol v nízkych koncentráciách zistený hydroxymetabolit (menej ako 10 % AUC valsartanu). Tento metabolit je farmakologicky neaktívny.
Eliminácia
Valsartan vykazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t½α < 1 hod a t½ß asi 9 hod). Valsartan sa primárne eliminuje stolicou (asi 83 % dávky) a močom (asi 13 % dávky), prevažne ako nezmenené liečivo. Po intravenóznom podaní plazmatický klírens valsartanu je asi 2 l/hod a jeho renálny klírens 0,62 l/hod (asi 30 % celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia (mladší ako 18 rokov)
Nie sú dostupné farmakokinetické údaje u pediatrickej populácie.
Starší ľudia (vo veku 65 rokov a viac)
Čas do dosiahnutia maximálnych plazmatických koncentrácií amlodipínu je podobný u mladých a starších pacientov. U starších pacientov klírens amlodipínu má tendenciu klesať, čo spôsobuje
zväčšenie plochy pod krivkou (AUC) a predĺženie polčasu eliminácie. Priemerná systémová AUC valsartanu je o 70 % vyššia u starších ako u mladých ľudí, preto je pri zvyšovaní dávkovania potrebná opatrnosť.
Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetiku amlodipínu porucha funkcie obličiek významne neovplyvňuje. Podľa očakávania pri zlúčenine, ktorej renálny klírens predstavuje iba 30 % celkového plazmatického klírensu, sa nepozorovala žiadna korelácia medzi funkciou obličiek a systémovou expozíciou valsartanu.
Porucha funkcie pečene
K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa podávania amlodipínu pacientom s poruchou funkcie pečene. Pacienti s poruchou funkcie pečene majú znížený klírens amlodipínu, čo má za následok zväčšenie AUC približne o 40 – 60 %. V priemere je u pacientov s ľahkým až stredne ťažkým chronickým ochorením pečene expozícia (stanovená hodnotami AUC) valsartanu dvojnásobná v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (so zodpovedajúcim vekom, pohlavím a telesnou hmotnosťou). U pacientov s ochorením pečene je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 4.2).
Farmaceutické informácie - Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón
stearát horečnatý
bezvodý koloidný oxid kremičitý
Filmový obal tablety
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) makrogol 8000 mastenec
žltý oxid železitý (E172)
vanilín
Amlodipin/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón
stearát horečnatý
bezvodý koloidný oxid kremičitý žltý oxid železitý
Filmový obal tablety
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) makrogol 8000 mastenec
žltý oxid železitý (E172)
vanilín
Amlodipin/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmom obalené tablety
Jadro tablety mikrokryštalická celulóza krospovidón
stearát horečnatý
bezvodý koloidný oxid kremičitý
Filmový obal tablety
hypromelóza
oxid titaničitý (E171) makrogol 8000 mastenec
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172) vanilín
PVC/PCTFE blistre.
Veľkosť balenia: 14, 28, 56, 98 filmom obalených tabliet a 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 90 x 1,
98 x 1 filmom obalená tableta.
Biele polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) s bielym nepriehľadným polypropylénovým uzáverom s hliníkovou tesniacou pečatnou páskou.
Veľkosť balenia: 28, 56 alebo 98 filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.