Skyrizi 90 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Skyrizi 1 ml/90 mg
Liek Skyrizi je indikovaný na liečbu dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na konvenčnú liečbu alebo biologickú liečbu, alebo na ňu prestali reagovať, prípadne ju netolerovali.
Tento liek je určený na použitie pod vedením a dohľadom lekára, ktorý má skúsenosti s diagnostikou a liečbou stavov, na ktoré je liek Skyrizi indikovaný.
Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 600 mg podávaná intravenóznou infúziou v 0. týždni, 4. týždni a 8. týždni, následne 360 mg subkutánnou injekciou v 12. týždni a potom každých 8 týždňov. V prípade pacientov, u ktorých sa nepreukázal žiadny terapeutický prínos po 24 týždňoch liečby, sa má zvážiť ukončenie liečby.
Dávkovanie úvodného intravenózneho dávkovacieho režimu, pozri časť 4.2 súhrnu charakteristických vlastností lieku Skyrizi 600 mg koncentrát na infúzny roztok.
Vynechanie dávky
Ak dôjde k vynechaniu dávky, dávka má byť podaná čo najskôr. Následne má byť dávkovanie obnovené podľa pôvodného plánu.
Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
K dispozícii sú obmedzené údaje u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.
Porucha funkcie obličiek alebo pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na hodnotenie vplyvu poruchy funkcie pečene alebo obličiek na farmakokinetické vlastnosti lieku Skyrizi. Všeobecne sa nepredpokladá, že tieto stavy budú mať významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti monoklonálnych protilátok a nepovažuje sa za potrebné upravovať dávkovanie (pozri časť 5.2).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lieku Skyrizi pri liečbe Crohnovej choroby u detí vo veku 0 – 17 rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti dostupné údaje sú opísané v častiach 5.1 a 5.2, ale nie je možné urobiť žiadne odporúčanie pre dávkovanie.
Pacienti s nadváhou
Nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Spôsob podávania
Tento liek má podávať zdravotnícky pracovník. Skyrizi sa podáva subkutánnou injekciou.
Injekcia sa má podávať do stehna alebo brucha. Skyrizi sa nemá podávať injekciou do oblastí, kde je koža citlivá, s podliatinami, erytematózna, zatvrdnutá alebo porušená.
Na podanie celej 360 mg dávky je potrebné podať štyri naplnené injekčné striekačky. Tieto štyri injekcie sa majú podať do rôznych anatomických miest (pozri pokyny na podávanie lieku, ktoré sú priložené k písomnej informácii pre používateľa).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Klinicky významné aktívne infekcie (napr. aktívna tuberkulóza, pozri časť 4.4).
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Infekcie
Rizankizumab môže zvýšiť riziko infekcie.
U pacientov s chronickou infekciou, recidivujúcou infekciou v anamnéze alebo známymi rizikovými faktormi pre infekciu sa má rizankizumab používať s opatrnosťou. Liečba rizankizumabom sa nemá
začať u pacientov s akoukoľvek klinicky významnou aktívnou infekciou, pokým infekcia neodznie alebo nie je adekvátne liečená.
Pacienti liečení rizankizumabom majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky klinicky významnej chronickej alebo akútnej infekcie. Ak sa u pacienta objaví takáto infekcia alebo ak nereaguje na štandardnú liečbu infekcie, pacient má byť starostlivo sledovaný a rizankizumab sa nemá podávať, pokým neodznie infekcia.
Tuberkulóza
Pacienti majú byť pred začatím liečby rizankizumabom vyšetrení na tuberkulózu (TBC). Pacienti, ktorí dostávajú rizankizumab, majú byť monitorovaní na prejavy a symptómy aktívnej TBC. Pred začatím liečby rizankizumabom má byť zvážená liečba TBC u pacientov s latentnou alebo aktívnou TBC v minulosti, u ktorých nie je možné potvrdiť adekvátnu liečbu.
Imunizácia
Pred začatím liečby rizankizumabom sa má zvážiť absolvovanie všetkých príslušných imunizácií podľa aktuálnych odporúčaní pre imunizáciu. Ak bola pacientovi podaná živá vakcína (vírusová alebo bakteriálna), odporúča sa so začatím liečby rizankizumabom počkať najmenej 4 týždne. Pacientom liečeným rizankizumabom sa počas liečby a najmenej 21 týždňov po ukončení liečby nesmú podávať živé vakcíny (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť
Pri používaní rizankizumabu boli hlásené závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8). Ak sa vyskytne závažná reakcia z precitlivenosti, podávanie rizankizumabu sa má okamžite ukončiť a má sa začať príslušná liečba.
Pomocné látky so známym účinkom
Polysorbát
Tento liek obsahuje 0,8 mg polysorbátu 20 v jednej 360 mg dávke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.
Sorbitol
Tento liek obsahuje 164 mg sorbitolu v 360 mg dávke.
Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 360 mg dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
Nepredpokladá sa, že rizankizumab podlieha metabolizácii pečeňovými enzýmami alebo vylučovaniu obličkami. Nepredpokladajú sa interakcie medzi rizankizumabom a inhibítormi, induktormi alebo substrátmi enzýmov metabolizujúcich lieky, a nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).
Súbežná imunosupresívna liečba
Bezpečnosť a účinnosť rizankizumabu v kombinácii s imunosupresívami, vrátane biologických liekov, neboli hodnotené.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby a po dobu najmenej 21 týždňov po liečbe.
Gravidita
Údaje o použití rizankizumabu u tehotných žien sú obmedzené alebo nie sú k dispozícii (menej ako 300 výsledkov tehotenstva). Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu. Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu rizankizumabu v gravidite.
Dojčenie
Nie je známe, či sa rizankizumab vylučuje do ľudského materského mlieka. Je známe, že humánne IgG sa počas prvých niekoľkých dní po pôrode vylučujú do materského mlieka, čo sa čoskoro po tomto období znižuje na nízke koncentrácie; preto počas tohto krátkeho obdobia nemožno riziko pre dojčené dieťa vylúčiť. Je potrebné vziať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a prínos liečby rizankizumabom pre matku pri zvážení rozhodnutia o ukončení/nezačatí liečby rizankizumabom.
Fertilita
Účinok rizankizumabu na ľudskú fertilitu nebol hodnotený. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na fertilitu.
Rizankizumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli infekcie horných dýchacích ciest (15,6 % pri Crohnovej chorobe a 26,2 % pri ulceróznej kolitíde).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie rizankizumabu z klinických štúdií (tabuľka 1) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov (MedDRA) a vychádzajú z nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1: Zoznam nežiaducich reakcií
| Trieda orgánovýchsystémov | Frekvencia | Nežiaduce reakcie |
| Infekcie a nákazy | Veľmi časté | Infekcie horných dýchacích ciesta |
| Časté | Infekcie tineab | |
| Menej časté | Folikulitída | |
| Poruchy imunitného systému | Zriedkavé | Anafylaktické reakcie |
| Poruchy nervového systému | Časté | Bolesť hlavyc |
| Poruchy kožea podkožného tkaniva | Časté | Pruritus VyrážkaEkzém |
| Menej časté | Urtikária | |
| Celkové poruchya reakcie v mieste podania | Časté | ÚnavadReakcie v mieste vpichue |
| a Patrí sem: infekcia dýchacích ciest (vírusová, bakteriálna alebo nešpecifikovaná), sinusitída (vrátane akútnej), rinitída, nazofaryngitída, faryngitída (vrátane vírusovej), tonzilitída, laryngitída, tracheitídab Patrí sem: tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea versicolor, tinea manuum, onychomykóza, mykotická infekcia kožec Patrí sem: bolesť hlavy, tenzná bolesť hlavy, bolesť hlavy pri sínusitíded Patrí sem: únava, asténia, malátnosťe Patrí sem: modrina v mieste vpichu, erytém, hematóm, hemorágia, podráždenie,bolesť, pruritus, reakcia, opuch, indurácia, precitlivenosť, uzlík, vyrážka, urtikária, vezikuly, pocit tepla, erytém v mieste podania infúzie, extravazácia, reakcia, opuch | ||
Opis vybraných nežiaducich reakcií
Psoriáza
Infekcie
Počas celého programu zameraného na psoriázu vrátane dlhodobej expozície rizankizumabu bol výskyt infekcií 75,5 prípadov na 100 pacientorokov. Väčšina prípadov bola nezávažná a bola mierna až stredne závažná a neviedla k prerušeniu liečby rizankizumabom. Výskyt závažných infekcií bol 1,7 prípadu na 100 pacientorokov (pozri časť 4.4).
Crohnova choroba
Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s Crohnovou chorobou liečených rizankizumabom v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov v rôznych indikáciách.
Infekcie
Miera výskytu infekcií v súhrnných údajoch z 12-týždňových indukčných štúdií bola 83,3 prípadov na 100 pacientorokov u jedincov liečených rizankizumabom 600 mg intravenózne v porovnaní so
117,7 prípadmi na 100 pacientorokov pri placebe. Výskyt závažných infekcií bol 3,4 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených intravenózne podávaným rizankizumabom 600 mg
v porovnaní so 16,7 prípadov na 100 pacientorokov pri placebe (pozri časť 4.4).
Výskyt infekcií v 52-týždňovej udržiavacej štúdii bol 57,7 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 360 mg po indukcii rizankizumabom v porovnaní
so 76,0 prípadov na 100 pacientorokov u jedincov, ktorým bolo podané placebo po indukcii rizankizumabom. Výskyt závažných infekcií bol 6,0 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 360 mg po indukcii rizankizumabom v porovnaní s 5,0 prípadmi na 100 pacientorokov u jedincov, ktorým bolo podané placebo po indukcii rizankizumabom (pozri časť 4.4).
Ulcerózna kolitída
Celkovo bol bezpečnostný profil pozorovaný u pacientov s ulceróznou kolitídou liečených rizankizumabom v súlade s bezpečnostným profilom pozorovaným u pacientov v rôznych indikáciách.
Infekcie
Miera výskytu infekcií v súhrnných údajoch z 12-týždňových indukčných štúdií bola 78,3 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených rizankizumabom 1200 mg intravenózne v porovnaní so
74,2 prípadu na 100 pacientorokov pri placebe. Výskyt závažných infekcií bol 3,0 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených intravenózne podávaným rizankizumabom 1200 mg v porovnaní s 5,4 prípadu na 100 pacientorokov pri placebe (pozri časť 4.4).
Miera výskytu infekcií v 52-týždňovej udržiavacej štúdii bola 67,4 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 180 mg a 56,5 prípadu na
100 pacientorokov u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 360 mg v porovnaní so 64,6 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov, ktorým bolo podané placebo po indukcii rizankizumabom. Miera výskytu závažných infekcií bola 1,1 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 180 mg a 0,6 prípadu na 100 pacientorokov
u jedincov liečených subkutánne podávaným rizankizumabom 360 mg po indukcii rizankizumabom v porovnaní s 2,3 prípadu na 100 pacientorokov u jedincov, ktorým bolo podané placebo po indukcii rizankizumabom (pozri časť 4.4).
Imunogenita
U jedincov s Crohnovou chorobou liečených odporúčanou indukčnou intravenóznou dávkou rizankizumabu a subkutánnou udržiavacou dávkou rizankizumabu počas obdobia až 64 týždňov
v klinických skúšaniach zameraných na liečbu Crohnovej choroby boli detegované protilátky proti lieku a neutralizujúce protilátky, ktoré sa objavili počas liečby, u 3,4 % (2/58), resp. u 0 % (0/58) hodnotených jedincov.
U jedincov s ulceróznou kolitídou liečených odporúčanou indukčnou intravenóznou dávkou rizankizumabu a subkutánnymi udržiavacími dávkami rizankizumabu (180 mg alebo 360 mg) počas obdobia až 64 týždňov v klinických skúšaniach zameraných na liečbu ulceróznej kolitídy boli detegované protilátky proti lieku a neutralizujúce protilátky, ktoré sa objavili počas liečby, u 8,9 % (8/90) a 6,7 % (6/90) hodnotených jedincov pre subkutánnu dávku 180 mg resp. 4,4 % (4/91) a 2,2 % (2/91) hodnotených jedincov pre subkutánnu dávku 360 mg.
Protilátky proti rizankizumabu, vrátane neutralizujúcich protilátok, neboli spojené so zmenami klinickej odpovede alebo bezpečnosti.
Starší pacienti
K dispozícii sú obmedzené údaje o bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Farmakologické vlastnosti - Skyrizi 1 ml/90 mg
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC18 Mechanizmus účinku
Rizankizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka imunoglobulín G1 (IgG1), ktorá sa selektívne viaže s vysokou afinitou na podjednotku p19 humánneho cytokínu označovaného ako interleukín 23 (IL-23) bez väzby na IL-12 a inhibuje jeho interakciu s receptorovým komplexom IL-23. IL-23 je cytokín, ktorý sa podieľa na zápalovej a imunitnej odpovedi. Tým, že rizankizumab
blokuje IL-23 a bráni mu vo väzbe na jeho receptor, inhibuje bunkovú signalizáciu závislú od IL-23 a uvoľňovanie prozápalových cytokínov.
Farmakodynamické účinky
V štúdii u jedincov so psoriázou bola po jednotlivých dávkach rizankizumabu znížená expresia génov súvisiacich s osou IL-23/IL-17 v koži. V psoriatických léziách bolo pozorované aj zníženie hrúbky epidermy, infiltrácie zápalovými bunkami a expresie markerov psoriázy.
V štúdii fázy 2 u jedincov s Crohnovou chorobou bola po viacnásobnom podaní rizankizumabu znížená expresia génov súvisiacich s osou IL-23/IL-17 v tkanivách čreva. Po viacerých dávkach v indukčných štúdiách fázy 3 u pacientov s Crohnovou chorobou sa pozorovalo zníženie hladiny
fekálneho kalprotektínu (faecal calprotectin, FCP), sérového C-reaktívneho proteínu (CRP) a IL-22. Zníženia FCP, CRP a IL-22 v sére sa udržali až do 52. týždňa udržiavacej štúdie.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Crohnova choroba
Účinnosť a bezpečnosť rizankizumabu boli hodnotené u 1 419 jedincov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou Crohnovou chorobou v troch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Do štúdie boli zaradené jedinci vo veku 16 rokov alebo starší
s indexom aktivity Crohnovej choroby (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) 220 až 450, priemernou dennou frekvenciou stolice (stool frequency, SF) ≥ 4 a/alebo priemerným denným skóre bolesti brucha (abdominal pain score, APS) ≥ 2 a zjednodušeným endoskopickým skóre pre CD (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 alebo ≥ 4 v prípade izolovaného ileálneho ochorenia, s vylúčením zužujúcej sa zložky a s potvrdením centrálneho hodnotiteľa.
Uskutočnili sa dve 12-týždňové indukčné štúdie (ADVANCE a MOTIVATE) s intravenóznym podávaním, ktoré zahŕňali 12-týždňové predĺženie pre jedincov, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v hodnotení SF/APS (≥ 30 % pokles SF a/alebo ≥ 30 % pokles APS a obidve hodnoty neboli horšie ako východiskové hodnoty) v 12. týždni. Po štúdiách ADVANCE a MOTIVATE nasledovala 52-
týždňová randomizovaná štúdia vysadenia pri subkutánnej udržiavacej liečbe (FORTIFY), do ktorej boli zaradení jedinci s klinickou odpoveďou v hodnotení SF/APS na intravenózne podávanú indukčnú liečbu, čo predstavuje najmenej 64 týždňov liečby.
ADVANCE a MOTIVATE
V štúdiách ADVANCE a MOTIVATE boli jedinci randomizovaní na používanie rizankizumabu buď v dávke 600 mg (odporúčaná dávka), 1200 mg alebo placeba, v 0. týždni, 4. týždni a 8. týždni.
V štúdii ADVANCE u 58 % (491/850) jedincov zlyhala liečba jednou alebo viacerými biologickými terapiami alebo túto liečbu netolerovali (predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby) a u 42 % (359/850) jedincov zlyhala liečba konvenčnými terapiami alebo ju netolerovali, ale nezlyhala biologická terapia (bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby). V štúdii ADVANCE bolo spomedzi jedincov bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby 87 % (314/359) jedincov bez predchádzajúcej biologickej liečby a zvyšných 13 % jedincov už používalo biologickú liečbu, ale nikdy nedošlo k jej zlyhaniu alebo sa u nich neprejavila intolerancia. U všetkých pacientov v štúdii MOTIVATE došlo k predchádzajúcemu biologickému zlyhaniu liečby.
V oboch štúdiách väčší podiel jedincov liečených rizankizumabom dosiahol koprimárne cieľové ukazovatele: klinickú remisiu v 12. týždni a endoskopickú odpoveď v porovnaní s placebom
v 12. týždni. Zvýšená klinická odpoveď v hodnotení SF/APS a klinická remisia boli u jedincov liečených rizankizumabom významné už v 4. týždni a naďalej sa zlepšovali až do 12. týždňa (tabuľka 2).
Tabuľka 2. Výsledky účinnosti v štúdiách ADVANCE a MOTIVATE
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo (N = 175)% | Rizankizumab 600 mg intravenózne (N = 336)% | Liečebný rozdield (95 % CI) | Placebo intravenózne (N = 187)% | Rizankizumab 600 mg intravenózne (N = 191)% | Liečebný rozdield (95 % CI) | |
| Koprimárne cieľové ukazovatele | ||||||
| Klinická remisiav 12. týždni e | 22 % | 43 % | 22 %[14 %,30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 %, 24 %]b |
| Endoskopic-ká odpoveďv 12. týždni f | 12 % | 40 % | 28 %[21 %,35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 %, 25 %]a |
| Dodatočné cieľové ukazovatele | ||||||
| Zvýšená klinická odpoveďv hodnotení SF/APS vo4. týždnig | 31 % | 46 % | 15 %[6 %,23 %]b | 32 % | 45 % | 14 %[4 %, 23 %]c |
| Zvýšená klinická odpoveďv hodnotení SF/APSv 12. týždnig | 42 % | 63 % | 21 %[12 %,30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 %, 33 %]a |
| CDAI < 150vo 4. týždni | 10 % | 18 % | 8 % | 11 % | 21 % | 10 %[2 %, 17 %]c |
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Placebo (N = 175)% | Rizankizumab 600 mg intravenózne (N = 336)% | Liečebný rozdield (95 % CI) | Placebo intravenózne (N = 187)% | Rizankizumab 600 mg intravenózne (N = 191)% | Liečebný rozdield (95 % CI) | |
| [1 %,14 %]c | ||||||
| CDAI < 150vo 12. týždni | 25 % | 45 % | 21 %[12 %,29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 %, 31 %]a |
| Zahojenie sliznicev 12. týždni h | (N = 173)8 % | (N = 336)21 % | 14 %[8%, 19%]a | (N = 186)4 % | (N = 190)14 % | 9 %[4 %, 15 %]b |
| Endoskopic-ká odpoveď v 12. týždnii | 9 % | 24 % | 15 %[9 %,21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 %, 21 %]a |
| aŠtatisticky významné pri kontrole multiplicity pri porovnaní rizankizumabu a placeba (p < 0,001). bŠtatisticky významné pri kontrole multiplicity pri porovnaní rizankizumabu a placeba (p ≤ 0,01). c Nominálne porovnanie p ≤ 0,05 rizankizumab vs. placebo.dUpravený liečebný rozdiel.e Klinická remisia na základe SF/APS: priemerná denná SF ≤ 2,8 a nie horšia ako východisková hodnota a priemerné denné skóre AP ≤ 1 a nie horšie ako východisková hodnota.f Endoskopická odpoveď: viac ako 50 % pokles SES-CD oproti východiskovej hodnote alebo pokles aspoň o 2 body u jedincov s východiskovým skóre 4 a izolovaným ileálnym ochorením.g Zvýšená klinická odpoveď v hodnotení SF/APS: ≥ 60 % pokles priemerného denného skóre SF a/alebo ≥ 35 % pokles priemerného denného skóre AP a obe nie horšie ako východiskové skóre, a/alebo klinická remisia.h Zahojenie sliznice: Podskóre SES-CD ulcerovaného povrchu 0 u jedincov s podskóre ≥ 1 na začiatku liečby.i Endoskopická remisia SES-CD ≤ 4 a zníženie aspoň o 2 body v porovnaní s východiskovouhodnotou a žiadne čiastkové skóre väčšie ako 1 v žiadnej jednotlivej premennej. | ||||||
V 12. týždni dosiahol vyšší podiel jedincov liečených rizankizumabom pokles aspoň o 100 bodov od východiskovej hodnoty CDAI v porovnaní s placebom (ADVANCE, rizankizumab = 60 %, placebo37 %, p < 0,001, MOTIVATE, rizankizumab = 60 %, placebo=30 %, p < 0,001).
V 12. týždni dosiahol vyšší podiel jedincov liečených rizankizumabom zvýšenú klinickú odpoveď
v hodnotení SF/APS aj endoskopickú odpoveď v porovnaní s placebom (ADVANCE, rizankizumab
=31 %, placebo = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, rizankizumab = 21 %, placebo = 7 %, p < 0,001).
Výsledky pre koprimárne cieľové ukazovatele v podskupinách jedincov so zlyhaním predchádzajúcej biologickej liečby a bez tohto zlyhania (bez pripustenia multiplicity) sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3. Výsledky účinnosti v 12. týždni u jedincov s predchádzajúcim zlyhaním biologickej liečby a jedincov bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby v štúdii ADVANCE
| ADVANCE | |||
| Placebo intravenózne | Rizankizumab 600 mg | Liečebný rozdiel (95 % CI) | |
| Klinická remisia podľa skóre SF/AP | |||
| Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby | 23 % (N = 97) | 41 % (N = 195) | 18 % [7 %, 29 %] |
| Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby | 21 % (N = 78) | 48 % (N = 141) | 27 % [15 %, 39 %] |
| Endoskopická odpoveď | |||
| Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby | 11 % (N = 97) | 33 % (N = 195) | 21 % [12 %, 31 %] |
| Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby | 13 % (N = 78) | 50 % (N = 141) | 38 % [27 %, 49 %] |
V štúdii ADVANCE dosiahol vyšší podiel jedincov liečených rizankizumabom s predchádzajúcim biologickým zlyhaním aj bez neho CDAI < 150 v porovnaní s placebom (s predchádzajúcim biologickým zlyhaním, rizankizumab = 42 %, placebo = 26 %, bez predchádzajúceho biologického zlyhania, rizankizumab = 49 %, placebo = 23 %).
Hospitalizácie súvisiace s Crohnovou chorobou
Miera hospitalizácií súvisiacich s Crohnovou chorobou v 12. týždni bola nižšia u osôb liečených rizankizumabom v porovnaní s placebom (ADVANCE, rizankizumab = 3 %, placebo = 12 %,
p < 0,001; MOTIVATE, rizankizumab = 3 %, placebo = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
Udržiavacia štúdia FORTIFY hodnotila 462 jedincov s klinickou odpoveďou v hodnotení SF/APS na 12 týždňov intravenóznej indukčnej liečby rizankizumabom v štúdiách ADVANCE a MOTIVATE. Jedinci boli randomizovaní na pokračovanie v udržiavacom režime subkutánne podávaného rizankizumabu 360 mg (odporúčaná dávka) alebo rizankizumabu 180 mg subkutánne každých
8 týždňov, alebo na ukončenie indukcie rizankizumabom a podávanie placeba subkutánne každých 8 týždňov až do 52 týždňov.
Koprimárne cieľové ukazovatele boli klinická remisia v 52. týždni a endoskopická odpoveď
v 52. týždni. U jedincov s predchádzajúcim biologickým zlyhaním a bez neho sa merali aj koprimárne cieľové ukazovatele (pozri tabuľku 4).
Tabuľka 4. Výsledky účinnosti v štúdii FORTIFY v 52. týždni (64 týždňov od začatia liečby indukčnou dávkou).
| FORTIFY | |||
| Rizankizumab intravenózna indukcia/placebo subkutánnef(N = 164) % | Rizankizumab intravenózna indukcia/rizankizumab 360 mg subkutánne(N = 141) % | Liečebný rozdiel (95 % CI) | |
| Koprimárne cieľové ukazovatele | |||
| Klinická remisia | 40 % | 52 % | 15% [5%, 25%]a,g |
| Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby | 34 % (N = 123) | 48 % (N = 102) | 14 % [1 %, 27 %] |
| Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby | 56 % (N = 41) | 62 % (N = 39) | 5 % [-16 %, 27 %] |
| Endoskopická odpoveď | 22 % | 47 % | 28% [19%, 37%]b,g |
| Predchádzajúce zlyhanie biologickej liečby | 20 % (N = 123) | 44 % (N = 102) | 23% [11%, 35%] |
| Bez predchádzajúceho zlyhania biologickej liečby | 27 % (N = 41) | 54 % (N = 39) | 27 % [6 %, 48 %] |
| Dodatočné cieľové ukazovatele | |||
| Zvýšená klinická odpoveď v hodnotení SF/APS | 49 % | 59 % | 13% [2%, 23%]e,g |
| Udržanie klinickej remisieh | (N = 91)51 % | (N = 72)69 % | 21% [6%, 35%]d,g |
| Endoskopická remisia | 13 % | 39 % | 28% [20%, 37%]c,g |
| Hojenie sliznice | (N = 162)10 % | (N = 141)31 % | 22% [14%, 30%]c,g |
| a Štatisticky významné pri kontrole multiplicity pri porovnaní rizankizumabu a placeba (p < 0,001).b Štatisticky významné pri kontrole multiplicity pri porovnaní rizankizumabu a placeba (p < 0,001).c Nominálne porovnanie p < 0,001 rizankizumab vs. placebo bez celkovej kontroly chýb typu I.d Nominálne porovnanie p ≤ 0,01 rizankizumab vs. placebo bez celkovej kontroly chýb typu I.e Nominálne porovnanie p ≤ 0,05 rizankizumab vs. placebo bez celkovej kontroly chýb typu I.f Skupinu len s indukčnou liečbou tvorili jedinci, u ktorých sa dosiahla klinická odpoveď na indukčnú liečbu rizankizumabom a ktorí boli randomizovaní na podávanie placeba v udržiavacej štúdii (FORTIFY).g Upravený liečebný rozdiel.h Udržanie klinickej remisie: klinická remisia v 52. týždni u jedincov s klinickou remisiou v 0. týždni | |||
Hlboká remisia (klinická remisia a endoskopická remisia) v 52. týždni sa pozorovala vo vyššej miere u jedincov liečených rizankizumabom intravenózne/rizankizumabom subkutánne v porovnaní
s jedincami, ktorí dostávali rizankizumab intravenózne/placebo subkutánne (28 % vs. 10 %, nominálna hodnota p < 0,001).
V 52. týždni dosiahol vyšší podiel jedincov liečených rizankizumabom intravenózne/rizankizumabom subkutánne CDAI < 150 v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali rizankizumab intravenózne/placebo subkutánne (52 % vs. 41 %, nominálna hodnota p < 0,01). Vyšší podiel jedincov liečených rizankizumabom intravenózne/rizankizumabom subkutánne zaznamenal zníženie aspoň o 100 bodov v skóre východiskovej CDAI v porovnaní s jedincami, ktorí dostávali rizankizumab intravenózne/placebo subkutánne (62 % vs. 48 %, nominálna hodnota p < 0,001).
91 jedincom, u ktorých sa nepreukázala klinická odpoveď v hodnotení SF/APS 12 týždňov po indukcii rizankizumabom v štúdiách ADVANCE a MOTIVATE, sa podávala subkutánna 360 mg dávka rizankizumabu v 12. a 20. týždni. Z týchto jedincov 64 % (58/91) dosiahlo klinickú odpoveď
v hodnotení SF/APS v 24. týždni; 33 jedincov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v hodnotení SF/APS, sa zaradilo do štúdie FORTIFY a pokračovalo v subkutánnom používaní rizankizumabu 360 mg každých 8 týždňov až do 52 týždňov. Spomedzi týchto jedincov dosiahlo 55 % (18/33) klinickú remisiu a 45 % (15/33) endoskopickú odpoveď v 52. týždni.
Počas štúdie FORTIFY 30 jedincov stratilo odpoveď na liečbu rizankizumabom 360 mg subkutánne a dostalo záchrannú liečbu rizankizumabom (jednorazová intravenózna dávka 1200 mg, po ktorej
nasledovalo 360 mg subkutánne každých 8 týždňov). Spomedzi týchto jedincov dosiahlo 57 % (17/30) klinickú odpoveď v hodnotení SF/APS v 52. týždni. Navyše spomedzi týchto jedincov dosiahlo 20 % (6/30) klinickú remisiu a 34 % (10/29) endoskopickú odpoveď v 52. týždni.
Výsledky týkajúce sa zdravia a kvality života
Kvalita života súvisiaca so zdravím sa hodnotila pomocou Dotazníka o zápalových črevných ochoreniach (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) a Krátkeho dotazníka kvality života SF-36 (36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Zmiernenie únavy sa hodnotilo pomocou dotazníka k Funkčnému hodnoteniu liečby chronických ochorení - únava (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-Fatigue). Produktivita práce bola hodnotená pomocou Dotazníka o zhoršení produktivity práce a aktivity (Work Productivity and Activity Impairment CD, WPAI-CD).
V 12. týždni štúdií ADVANCE a MOTIVATE dosiahli jedinci liečení rizankizumabom klinicky významné zlepšenie oproti východiskovému stavu v celkovom skóre IBDQ, vo všetkých doménových skóre IBDQ (črevné príznaky, systémové funkcie, emocionálne funkcie a sociálne funkcie),
v súhrnnom skóre fyzických a psychických komponentov SF-36, a v skóre FACIT-Fatigue a WPAI-CD v porovnaní s placebom. Pre WPAI-CD sa v štúdii ADVANCE preukázalo nižšie ovplyvnenie pri práci, celkové ovplyvnenie práce a menšie ovplyvnenie aktivity a v štúdii MOTIVATE bolo zaznamenane nižšie ovplyvnenie aktivity. Tieto zlepšenia sa udržali u osôb liečených rizankizumabom intravenózne/rizankizumabom subkutánne v štúdii FORTIFY do 52. týždňa.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre liek Skyrizi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe Crohnovej choroby (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
Farmakokinetika rizankizumabu bola podobná medzi ložiskovou psoriázou a psoriatickou artritídou a medzi Crohnovou chorobou a ulceróznou kolitídou.
Absorpcia
Rizankizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku so zvýšením expozície úmerným dávke
v rozmedzí dávok 18 až 360 mg a 0,25 až 1 mg/kg podávaných subkutánne a 200 až 1800 mg a 0,01 až 5 mg/kg podávaných intravenózne.
Po subkutánnom podaní rizankizumabu boli maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnuté
v rozmedzí 3 až 14 dní od podania s odhadovanou absolútnou biologickou dostupnosťou 74 – 89 %. Pri podaní dávky 150 mg v 0. týždni, 4. týždni a následne každých 12 týždňov sú predpokladané maximálne resp. minimálne plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave 12 resp. 2 µg/ml.
U jedincov s Crohnovou chorobou liečených indukčnou dávkou 600 mg intravenózne v 0., 4. a 8. týždni, po ktorej nasleduje udržiavacia dávka 360 mg subkutánne v 12. týždni a potom každých 8 týždňov, maximálny medián vrcholovej a minimálnej (trough) koncentrácie pred podaním ďalšej dávky sa odhaduje na 156 a 38, 8 µg/ml počas indukčného obdobia (8. – 12. týždeň) a medián rovnovážnych vrcholových a minimálnych (trough) koncentrácií pred podaním ďalšej dávky sa odhaduje na 28,0 a 8,13 µg/ml počas udržiavacieho obdobia (40. – 48. týždeň).
Distribúcia
Priemerný (± smerodajná odchýlka) distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) rizankizumabu bol v štúdiách fázy 3 u jedincov so psoriázou 11,4 (± 2,7) l, čo naznačuje, že distribúcia rizankizumabu je primárne obmedzená na vaskulárne a intersticiálne priestory. Typický 70 kg jedinec s Crohnovou chorobou mal Vss 7,68 l.
Biotransformácia
Terapeutické monoklonálne protilátky IgG sú typicky degradované na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými procesmi rovnakým spôsobom ako endogénne IgG. Nepredpokladá sa, že sa rizankizumab metabolizuje enzýmami P450.
Eliminácia
Priemerný (± smerodajná odchýlka) systémový klírens (CL) rizankizumabu bol v štúdiách fázy 3
u jedincov so psoriázou 0,3 (± 0,1) l/deň. Priemerný terminálny polčas eliminácie rizankizumabu sa v štúdiách fázy 3 u jedincov so psoriázou pohyboval od 28 do 29 dní. Typický 70 kg jedinec
s Crohnovou chorobou mal systémový klírens 0,30 l/deň a terminálny polčas eliminácie 21 dní.
Nepredpokladá sa, že rizankizumab ako monoklonálna protilátka IgG1 by sa filtroval glomerulárnou filtráciou v obličkách alebo bol vylučovaný ako intaktná molekula v moči.
Linearita/nelinearita
Rizankizumab vykazoval lineárnu farmakokinetiku so zvýšeniami systémovej expozície približne úmernými dávke (Cmax a AUC) v hodnotených rozmedziach dávky 18 až 360 mg alebo 0,25 až
1 mg/kg pri subkutánnom podaní a 200 až 1800 mg a 0,01 až 5 mg/kg pri intravenóznom podaní u zdravých jedincov alebo jedincov so psoriázou alebo Crohnovou chorobou.
Interakcie
U jedincov s ložiskovou psoriázou, Crohnovou chorobou alebo ulceróznou kolitídou sa vykonali štúdie interakcií na zhodnotenie účinku opakovaného podávania rizankizumabu na farmakokinetiku substrátov citlivých na cytochróm P450 (CYP). Expozícia kofeínu (substrát CYP1A2), warfarínu (substrát CYP2C9), omeprazolu (substrát CYP2C19), metoprololu (substrát CYP2D6) a midazolamu (substrát CYP3A) po liečbe rizankizumabom bola porovnateľná s ich expozíciami pred liečbou rizankizumabom, čo svedčí o tom, že nedochádza k žiadnym významným interakciám prostredníctvom týchto enzýmov.
Populačné farmakokinetické analýzy ukazujú, že expozícia rizankizumabu nebola ovplyvnená súbežne podávanými liekmi, ktoré používali niektorí jedinci s ložiskovou psoriázou počas klinických štúdií.
Podobne nebol pozorovaný vplyv súbežne podávaných liekov na základe populačných farmakokinetických analýz pri Crohnovej chorobe.
Osobitné skupiny pacientov
Pediatrická populácia
Farmakokinetické vlastnosti rizankizumabu u pediatrických jedincov mladších ako 16 rokov neboli stanovené. Z 1574 jedincov s Crohnovou chorobou vystavených rizankizumabu bolo 12 vo veku 16 – 17 rokov. Expozícia rizankizumabu u 16- až 17-ročných osôb s Crohnovou chorobou bola
podobná ako u dospelých. Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že vek nemá významný vplyv na expozíciu rizankizumabu.
Starší pacienti
Z 2 234 jedincov s ložiskovou psoriázou vystavených rizankizumabu bolo 243 vo veku 65 rokov alebo starších a 24 jedincov bolo vo veku 75 rokov alebo starších. Z 1574 jedincov s Crohnovou chorobou vystavených rizankizumabu bolo 72 vo veku 65 rokov alebo starších a 5 jedincov vo veku 75 rokov alebo starších. Medzi staršími a mladšími jedincami, ktorí dostávali rizankizumab, neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v expozícii rizankizumabu.
Pacienti s poruchou funkcie obličiek alebo pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetické vlastnosti rizankizumabu. Podľa populačných farmakokinetických analýz nemali sérové hladiny kreatinínu, klírens kreatinínu ani markery pečeňových funkcií (ALT/AST/bilirubín) významný vplyv na klírens rizankizumabu u jedincov s psoriázou alebo Crohnovou chorobou.
Rizankizumab ako monoklonálna protilátka IgG1 je eliminovaný hlavne intracelulárnym katabolizmom a nepredpokladá sa, že sa metabolizuje enzýmami hepatálneho cytochrómu P450 alebo vylučuje obličkami.
Telesná hmotnosť
Klírens a distribučný objem rizankizumabu sa zvyšujú s rastom telesnej hmotnosti, čo môže mať za následok zníženú účinnosť u jedincov s vysokou telesnou hmotnosťou (> 130 kg). Toto pozorovanie je však založené na obmedzenom počte jedincov s ložiskovou psoriázou. Telesná hmotnosť nemala klinicky významný vplyv na expozíciu rizankizumabu alebo účinnosť pri psoriatickej artritíde alebo Crohnovej chorobe. V súčasnosti sa neodporúča úprava dávky na základe telesnej hmotnosti.
Pohlavie alebo rasa
Klírens rizankizumabu nebol významne ovplyvnený pohlavím alebo rasou u dospelých jedincov
s ložiskovou psoriázou alebo Crohnovou chorobou. V klinickej farmakokinetickej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii rizankizumabu
u čínskych alebo japonských jedincov v porovnaní s belošskými jedincami.
Farmaceutické informácie - Skyrizi 1 ml/90 mg
Hexahydrát jantaranu disodného Polysorbát 20
Sorbitol
Kyselina jantárová Voda na injekcie
Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnené injekčné striekačky sa môžu skladovať mimo chladničky (max. do teploty 25 °C) počas 24 hodín.
Naplnené injekčné striekačky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Naplnená sklenená injekčná striekačka s fixnou ihlou a krytom ihly, umiestnenými v automatickom chrániči ihly.
Skyrizi je k dispozícii v baleniach, ktoré obsahujú 4 naplnené injekčné striekačky.
a iné zaobchádzanie s liekom
Pred podaním injekcie sa má škatuľka vybrať z chladničky a nechať dosiahnuť izbovú teplotu mimo priameho slnečného žiarenia po dobu 15 až 30 minút bez toho, aby sa naplnené injekčné striekačky vybrali zo škatuľky.
Pred použitím sa odporúča vizuálna kontrola každej naplnenej injekčnej striekačky. Roztok môže obsahovať niekoľko priehľadných až bielych častíc súvisiacich s liekom. Skyrizi sa nemá používať, ak je roztok zakalený alebo má zmenenú farbu alebo ak obsahuje veľké čiastočky. Netraste naplnenou injekčnou striekačkou.
Roztok v naplnenej injekčnej striekačke má byť bezfarebný až svetložltý a číry až mierne opaleskujúci.
Všeobecné preventívne opatrenia
Úplný návod na použitie je uvedený v písomnej informácii pre používateľa. Každá naplnená injekčná striekačka je určená na jednorazové použitie.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.