Jylamvo 2 mg/ml Perorálny roztok

Jylamvo sa používa v týchto indikáciách:

Pri reumatologických a dermatologických ochoreniach

• Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov.

• Polyartritické formy aktívnej, závažnej juvenilnej idiopatickej artritídy (JIA) u dospievajúcich a detí vo veku 3 rokov a starších, ak odpoveď na nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) nie je dostatočná.

• Závažná, invalidizujúca psoriáza refraktérna voči liečbe, ktorá dostatočne neodpovedá na iné formy liečby, ako je fototerapia, liečba psoralénom a ultrafialovým žiarením pásma A (PUVA) a retinoidmi, a závažná psoriatická artritída u dospelých pacientov.

  V onkológii

• Udržiavacia liečba akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL) u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 3 rokov a starších

Metotrexát majú predpisovať len lekári, ktorí majú odborné vedomosti o používaní metotrexátu a plne

rozumejú rizikám liečby metotrexátom. Dávkovanie

Reumatologické a dermatologické ochorenia

Predpisujúci lekár sa má uistiť, že pacienti alebo ich opatrovatelia budú schopní dodržiavať režim užívania jedenkrát týždenne.

Lekár, ktorý liek predpisuje, by mal na lekárskom predpise uviesť deň užívania lieku.

Dávka a trvanie liečby sa určia individuálne na základe klinického obrazu pacienta a znášanlivosti metotrexátu. Liečba aktívnej reumatoidnej artritídy, závažnej JIA, závažnej psoriázy a závažnej psoriatickej artritídy je dlhodobá liečba.

Nemá sa prekročiť týždenná dávka 25 mg (12,5 ml). Dávky prekračujúce 20 mg (10 ml)/týždeň môžu súvisieť s výrazným zvýšením toxicity, najmä s útlmom kostnej drene.

Ďalej je indikovaná súbežná suplementácia kyseliny listovej v dávke 5 mg dvakrát týždenne (s výnimkou dňa podania lieku).

Dávkovanie u dospelých pacientov s reumatoidnou artritídou

Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg (3,75 ml) metotrexátu jedenkrát týždenne.

Dávka sa môže v závislosti od individuálnej aktivity ochorenia a znášanlivosti pacientom postupne zvyšovať o 2,5 mg (1,25 ml) za týždeň.

Odpoveď na liečbu sa môže očakávať približne po 4-8 týždňoch.

Po dosiahnutí žiaduceho výsledku liečby sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Symptómy sa môžu po prerušení liečby vrátiť.

Dávkovanie u detí a dospievajúcich s polyartritickými formami juvenilnej idiopatickej artritídy

Pacienti s JIA majú byť poslaní na reumatologické oddelenie, ktoré sa špecializuje na liečbu detí/dospievajúcich.

Odporúčaná dávka je 10-15 mg (5-7,5 ml)/m² plochy povrchu tela (BSA, body surface area)/týždeň. V prípadoch nereagujúcich na liečbu sa týždenné dávkovanie môže zvýšiť na 20 mg (10 ml)/m² BSA/týždeň. Ak je však dávkovanie zvýšené, indikuje sa zvýšená frekvencia monitorovania.

Dávkovanie u dospelých so závažnými formami psoriázy a u dospelých pacientov so psoriatickou

artritídou

Jeden týždeň pred začiatkom liečby sa odporúča podať testovaciu dávku 2,5-5 mg (1,25-2,5 ml), aby sa včas zistil výskyt nežiaducich reakcií. Ak sú o týždeň príslušné laboratórne testy normálne, liečba sa môže začať. Odporúčaná začiatočná dávka je 7,5 mg (3,75 ml) metotrexátu jedenkrát týždenne.

Dávka sa má zvyšovať postupne, ale zvyčajne sa nemá prekročiť týždenná dávka 25 mg metotrexátu. Zvyčajná dávka je 10 mg – 25 mg (5 ml – 12,5 ml) užívaná jedenkrát týždenne. Dávky prekračujúce 20 mg (10 ml) týždenne môžu byť spojené s výrazným zvýšením toxicity, najmä s útlmom kostnej drene.

Odpoveď na liečbu sa zvyčajne môže očakávať približne po 4-8 týždňoch. Po dosiahnutí žiaduceho výsledku liečby sa má dávka postupne znižovať na najnižšiu možnú účinnú udržiavaciu dávku.

Onkológia

Dávkovanie pri akútnej lymfoblastovej leukémii

Pri udržiavacej liečbe ALL u detí vo veku 3 roky a starších, dospievajúcich a dospelých sa v rámci komplexných protokolov používa metotrexát v nízkej dávke v kombinácii s ďalšími cytostatickými liekmi. Liečba sa má riadiť súčasnými protokolmi na liečbu.

Bežné akceptované jednotlivé dávky sú v rozsahu 20-40 mg (10-20 ml)/m² plochy povrchu tela.

Ak sa metotrexát podáva v kombinácii s chemoterapeutickými režimami, pri dávkovaní treba vziať na vedomie akúkoľvek prekrývajúcu toxicitu iných liečiv podávaných liekov.

Vyššie dávky sa majú podávať parenterálne.

Pediatrická populácia

Metotrexát sa má u pediatrických pacientov používať s opatrnosťou. Pri liečbe sa majú dodržiavať liečebné protokoly pre deti, ktoré sú v súčasnosti publikované (pozri časť 4.4).

Dávky sú zvyčajne založené na BSA pacienta a udržiavacia liečba je dlhodobá liečba.

Osobitné populácie

Porucha funkcie obličiek

Metotrexát sa má u pacientov s poruchou funkcie obličiek používať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Dávka u pacientov s reumatoidnou artritídou, juvenilnou artritídou, psoriázou a psoriatickou artritídou sa má upraviť nasledovne. V prípade onkologickej indikácie sa majú uplatniť aj odporúčania v publikovaných protokoloch.

Porucha funkcie pečene

Metotrexát sa má podávať mimoriadne opatrne, ak vôbec, u pacientov so závažným existujúcim alebo predchádzajúcim ochorením pečene, najmä ak je zapríčinené alkoholom. Ak je hladina bilirubínu >

5 mg/dl (85,5 µmol/l), metotrexát je kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia

Použitie u detí mladších ako 3 roky sa neodporúča, keďže nie sú k dispozícii dostatočné údaje

o účinnosti a bezpečnosti v tejto skupine pacientov.

Starší pacienti

U starších pacientov (65 rokov a starších) treba zvážiť zníženie dávky vzhľadom na zníženú funkciu pečene a obličiek, ako aj nízku rezervu kyseliny listovej, ktorá sa vyskytuje vo vyššom veku. Okrem toho sa odporúča pozorné sledovanie pacientov na možné skoré príznaky toxicity (pozri časti 4.4, 4.5, 4.8 a 5.2).

Pacienti s patologickým hromadením tekutiny (pleurálna efúzia, ascites)

Keďže polčas metotrexátu môže byť u pacientov s patologickým hromadením tekutiny štvornásobne predĺžený, možno bude potrebné znížiť dávku a v niektorých prípadoch dokonca metotrexát vysadiť (pozri časti 4.4 a 5.2). O znížení dávky sa má rozhodnúť v závislosti od prípadu.

Spôsob podávania

Jylamvo je len na perorálne použitie.

Liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Roztok je pripravený na použitie a musí sa prehltnúť s malým množstvom vody, aby sa z ústnej dutiny odstránili akékoľvek zvyšky metotrexátu.

Súčasťou balenia je 10 ml perorálna dávkovacia striekačka na presné odmeranie predpísanej dávky (pozri písomnú informáciu pre používateľa).

Ak perorálna cesta podávania nie je účinná, je indikovaná zmena na parenterálnu dávkovaciu formu. Metotrexát sa môže podávať intramuskulárne alebo subkutánne, čo sa odporúča u pacientov, ktorí nedostatočne absorbujú perorálnu formu metotrexátu, alebo ktorí zle znášajú perorálne podávanie.

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• porucha funkcie pečene (hladiny bilirubínu sú > 5 mg/dl [85,5 µmol/l], pozri časť 4.2),

• alkoholizmus,

• závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej než 30 ml/min., pozri časť 4.2),

• existujúce poruchy krvi, napríklad hypoplázia kostnej drene, leukopénia, trombocytopénia alebo ťažká anémia,

• imunodeficiencia,

• závažné akútne alebo chronické infekcie, napríklad tuberkulóza a HIV,

• stomatitída, vredy v ústnej dutine a známe aktívne gastrointestinálne vredy,

• dojčenie (pozri časť 4.6),

• súbežné očkovanie živými vakcínami.

  Ďalej pri iných ako onkologických indikáciách

• gravidita (pozri časť 4.6).

Lekár, ktorý liek predpisuje, by mal na lekárskom predpise uviesť deň užívania lieku.

Lekár, ktorý predpisuje, by sa mal uistiť, že pacient rozumie, že liek Jylamvo (metotrexát) sa užíva len jedenkrát týždenne.

Pacienti musia byť poučení o dôležitosti dodržiavania dávkovania jedenkrát týždenne.

Pacienti musia byť počas liečby primerane sledovaní, aby sa mohli zistiť a vyhodnotiť príznaky možných toxických účinkov alebo nežiaduce reakcie s minimálnym oneskorením.

Preto majú metotrexát podávať len lekári, alebo sa má podávať len pod dohľadom lekárov, ktorí majú poznatky a skúsenosti týkajúce sa liečby antimetabolitmi.

Mimoriadne prísne sledovanie pacienta je indikované po predchádzajúcej rádioterapii (najmä panvy), pri funkčnej poruche haematopoetického systému (napr. po predchádzajúcej rádioterapii alebo chemoterapii), pri zhoršení celkového stavu, ako aj v pokročilom veku a u veľmi malých detí.

Vzhľadom na možnosť závažných alebo dokonca fatálnych toxických reakcií má ošetrujúci lekár podrobne informovať pacientov o súvisiacich rizikách (vrátane skorých príznakov a symptómov toxicity) a odporúčaných bezpečnostných opatreniach. Pacientov treba informovať, že ak sa u nich vyskytnú akékoľvek symptómy predávkovania, musia to ihneď oznámiť lekárovi, a že symptómy predávkovania sa musia sledovať (vrátane pravidelných laboratórnych testov).

Dávky prekračujúce 20 mg (10 ml)/týždeň môžu súvisieť s výrazným zvýšením toxicity, najmä s

útlmom kostnej drene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú byť vzhľadom na oneskorené vylučovanie metotrexátu

liečení mimoriadne opatrne a majú dostávať len nízke dávky metotrexátu (pozri časť 4.2).

Metotrexát sa má používať mimoriadne opatrne, ak vôbec, u pacientov so závažným ochorením pečene, najmä ak súvisí/súviselo s alkoholom.

Fertilita

Bolo hlásené, že metotrexát spôsobuje u ľudí poruchu fertility, oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu počas liečby a krátko po ukončení liečby, ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu počas obdobia podávania – tieto účinky sa zdajú byť reverzibilné po ukončení liečby.

Teratogenita – reprodukčné riziko

Metotrexát spôsobuje u ľudí embryotoxicitu, potrat a fetálne malformácie. Ženy vo fertilnom veku je preto potrebné informovať o možných účinkoch na reprodukciu, tehotenskej strate a kongenitálnych malformáciách. (pozri časť 4.6).

U iných ako onkologických indikácií musí byť pred použitím lieku Jylamvo potvrdená neprítomnosť tehotenstva. Pri liečbe žien v plodnom veku sa počas liečby a najmenej šesť mesiacov po liečbe musí používať účinná antikoncepcia.

Odporúčania o antikoncepcii u mužov nájdete v časti 4.6. Odporúčané vyšetrenia a bezpečnostné opatrenia

Pred začatím liečby alebo pred obnovením liečby po rekonvalescencii

Kompletný krvný obraz s diferenciálnym krvným obrazom a počtom trombocytov, pečeňové enzýmy, bilirubín, sérová hladina albumínu, Rtg hrudníka a testy renálnej funkcie. Ak je to klinicky indikované, má sa vylúčiť tuberkulóza a hepatitída B a C.

Počas liečby

Počas prvých dvoch týždňov sa musia každý týždeň vykonať ďalej uvedené testy, potom každé dva týždne počas jedného mesiaca a následne v závislosti od počtu leukocytov a stability pacienta, najmenej jedenkrát za mesiac počas ďalších šiestich mesiacov a následne aspoň každé tri mesiace.

Po zvýšení dávky treba zvážiť zvýšenú frekvenciu sledovania. V krátkych intervaloch treba sledovať najmä starších pacientov na skoré príznaky toxicity (pozri časť 4.2).

• Vyšetrenie úst a hrdla na zmeny sliznice.

• Kompletný krvný obraz s diferenciálnym krvným obrazom a počtom trombocytov. Náhle sa môže vyskytnúť supresia hematopoézy vyvolaná metrotrexátom aj pri zjavne bezpečnom dávkovaní. Akýkoľvek závažný pokles počtu leukocytov alebo trombocytov indikuje okamžité prerušenie liečby a príslušnú podpornú liečbu. Pacientov treba informovať, aby nahlásili lekárovi všetky príznaky a symptómy naznačujúce infekciu. U pacientov, ktorí súbežne používajú hematotoxické lieky (napr. leflunomid), treba pozorne sledovať krvný obraz a počet trombocytov.

• Testovanie funkcie pečene

  Liečba sa nemá začať alebo sa má prerušiť, ak sa vyskytnú pretrvávajúce alebo významné abnormality vo funkčných testoch pečene, iných neinvazívnych vyšetreniach fibrózy pečene alebo v biopsii pečene.

  Dočasné zvýšenie transamináz na dvoj- alebo trojnásobok hornej hranice normy bolo hlásené u pacientov s frekvenciou 13 – 20 %. Pretrvávajúce zvýšenie pečeňových enzýmov a/alebo zníženie sérového albumínu môže svedčiť o závažnej hepatotoxicite. V prípade pretrvávajúceho zvýšenia pečeňových enzýmov sa má zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

  Histologickým zmenám, fibróze a zriedkavejšie cirhóze pečene nemusia predchádzať abnormálne testy funkcie pečene. Pri cirhóze sa vyskytujú prípady, keď sú transaminázy

  normálne. Preto by sa okrem testov funkcie pečene mali zvážiť aj neinvazívne diagnostické metódy na monitorovanie stavu pečene. V jednotlivých prípadoch sa zvážiť biopsia pečene s prihliadnutím na komorbidity pacienta, jeho anamnézu a riziká spojené s biopsiou. Medzi rizikové faktory hepatotoxicity patrí nadmerná predchádzajúca konzumácia alkoholu,

  pretrvávajúce zvýšenie pečeňových enzýmov, anamnéza ochorenia pečene, rodinná anamnéza dedičných porúch pečene, diabetes mellitus, obezita a predchádzajúci kontakt

  s hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami a dlhodobá liečba metotrexátom.

  Počas liečby metotrexátom sa nemajú podávať ďalšie hepatotoxické lieky, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholu (pozri časti 4.3 a 4.5).

  U pacientov, ktorí súbežne užívajú iné hepatotoxické lieky, sa má dôkladnejšie sledovať hladina pečeňových enzýmov.

  Zvýšená opatrnosť sa má venovať pacientom s inzulín-dependentným diabetom mellitus, pretože počas liečby metotrexátom sa v ojedinelých prípadoch vyvinula cirhóza pečene bez zvýšenia transamináz.

• Renálnu funkciu treba sledovať pomocou testov renálnej funkcie a analýz moču. Ak je zvýšená sérová hladina kreatinínu, dávka sa má znížiť. Ak je klírens kreatinínu nižší ako 30 ml/min, liečba metotrexátom sa nemá podávať (pozri časti 4.2 a 4.3).

  Liečba stredne vysokými a vysokými dávkami metotrexátu sa nemá začínať pri hodnotách pH moču nižších ako 7,0. Alkalinizácia moču sa musí testovať opakovaným sledovaním pH (hodnota vyššia alebo rovná 6,8) aspoň prvých 24 hodín po začatí podávania metotrexátu.

• Vyšetrenie respiračného traktu - pacienti musia byť sledovaní na symptómy poruchy funkcie pľúc a v prípade potreby sa majú vykonať testy na funkciu pľúc. Symptómy súvisiace s pľúcami (najmä suchý, neproduktívny kašeľ) alebo nešpecifická pneumonitída, ktorá sa vyskytuje počas liečby metotrexátom, môžu byť príznakom potenciálne nebezpečného poškodenia a vyžadujú prerušenie liečby a pozorné sledovanie. Hoci sú klinické prejavy rôzne, pacienti s ochoreniami pľúc vyvolanými metotrexátom zvyčajne majú horúčku, kašeľ, dyspnoe alebo hypoxémiu. Aby sa mohla vylúčiť infekcia, musí sa vykonať Rtg hrudníka. Môže sa vyskytnúť akútna alebo chronická intersticiálna pneumónia, ktorá je často spojená s eozinofíliou, pričom boli hlásené úmrtia. Pacientov treba informovať o rizikách pneumónie a poučiť ich, aby ihneď vyhľadali lekára, ak sa u nich vyvinie pretrvávajúci kašeľ alebo pretrvávajúce dyspnoe.

Okrem toho bolo hlásené alveolárne krvácanie v pľúcach pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách. Táto príhoda môže tiež súvisieť s vaskulitídou a inými komorbiditami. Pri podozrení na alveolárne krvácanie v pľúcach je potrebné zvážiť rýchle vyšetrenie na potvrdenie diagnózy.

Metotrexát treba vysadiť u pacientov s pľúcnymi symptómami a treba vykonať okamžité vyšetrenie (vrátane Rtg hrudníka) na vylúčenie infekcie a nádorov. Ak je podozrenie na ochorenie pľúc vyvolané metotrexátom, má sa začať liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom sa nemá obnoviť.

Pľúcne symptómy vyžadujú rýchle stanovenie diagnózy a prerušenie liečby metotrexátom. Ochorenia pľúc vyvolané metotrexátom, napríklad pneumonitída, sa môžu vyskytnúť akútne a kedykoľvek počas liečby a nie sú vždy úplne reverzibilné, pričom sa pozorovali pri všetkých dávkach (vrátane nízkych dávok 7,5 mg (3,75 ml)/týždeň).

Počas liečby metotrexátom sa môžu vyskytnúť oportúnne infekcie vrátane pneumónie spôsobenej mikroorganizmom Pneumocystis jiroveci, ktorá sa tiež môže skončiť fatálne. Ak sa u pacienta vyvinú pľúcne symptómy, treba zvážiť možnosť pneumónie zapríčinenej mikroorganizmom Pneumocystis jiroveci.

Mimoriadna opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s poruchou funkcie pľúc.

Mimoriadna opatrnosť sa tiež vyžaduje v prítomnosti neaktívnych chronických infekcií (napr. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitída B alebo C), keďže je možné, že tieto infekcie sa môžu aktivovať.

Porucha funkcie obličiek a pacienti s rizikom poruchy funkcie obličiek

Keďže sa metotrexát vylučuje hlavne obličkami,pri poruche funkcie obličiek sa predpokladajú zvýšené koncentrácie, čo môže viesť k závažným nežiaducim reakciám.

Ak je možnosť poškodenia funkcie obličiek (napr. u starších pacientov), sledovanie sa má vykonávať v kratších intervaloch. To platí najmä vtedy, keď sa podávajú súbežne lieky, ktoré ovplyvňujú vylučovanie metotrexátu, alebo ktoré poškodzujú obličky (napr. NSAID), alebo lieky, ktoré potenciálne môžu viesť k narušeniu hematopoézy.

Ak sú prítomné rizikové faktory, napríklad porucha funkcie obličiek vrátane miernej poruchy funkcie obličiek, kombinované podávanie s NSAID sa neodporúča. Toxicitu metotrexátu môže tiež zvýšiť dehydratácia.

(Pozri sledovanie renálnej funkcie).

Imunitný systém

Keďže metotrexát pôsobí na imunitný systém, môže narušiť odpoveď na očkovanie a ovplyvniť výsledky imunologických testov. Nemá sa vykonávať súbežné očkovanie s použitím živých vakcín.

Malígne lymfómy

U pacientov užívajúcich metotrexát v nízkych dávkach sa môžu vyskytnúť malígne lymfómy a v takomto prípade treba liečbu prerušiť. Ak lymfómy neregredujú spontánne, musí sa začať cytotoxická liečba.

Pleurálne efúzie alebo ascites

Pred začatím liečby metotrexátom sa majú odsať pleurálne efúzie a ascites (pozri časť 4.2).

Ochorenia, ktoré spôsobujú dehydratáciu, napríklad vracanie, hnačka alebo stomatitída

Ochorenia, ktoré spôsobujú dehydratáciu, napríklad vracanie, hnačka alebo stomatitída, môžu zvýšiť toxicitu v dôsledku zvýšenej hladiny liečiva. V takomto prípade sa liečba metotrexátom musí prerušiť dovtedy, kým symptómy nevymiznú.

Je dôležité stanoviť akékoľvek zvýšenie hladiny liečiva do 48 hodín liečby, v opačnom prípade sa môže vyskytnúť ireverzibilná toxicita metotrexátu.

Hnačka a ulceratívna stomatitída môžu byť príznakmi toxických účinkov a vyžadujú prerušenie liečby, v opačnom prípade sa môže vyskytnúť hemoragická enteritída a smrť v dôsledku perforácie čreva. Po výskyte hematemézy, stolice zafarbenej na čierno alebo krvi v stolici sa liečba musí prerušiť.

Suplementácia kyseliny listovej

Ak sa vyskytne akútna toxicita po metotrexáte, pacienti možno budú potrebovať liečbu kyselinou folínovou. U pacientov s reumatoidnou artritídou alebo psoriázou môže suplementácia kyseliny listovej alebo kyseliny folínovej znížiť metotrexátovú toxicitu, ako sú gastrointestinálne symptómy, stomatitída, alopécia a zvýšená hladina pečeňových enzýmov.

Pred začiatkom suplementácie kyseliny listovej sa odporúča skontrolovať hladinu vitamínu B12, najmä u dospelých starších ako 50 rokov, keďže príjem kyseliny listovej môže maskovať nedostatok vitamínu B12.

Vitamínové prípravky

Vitamínové prípravky alebo iné prípravky obsahujúce kyselinu listovú, kyselinu folínovú alebo ich deriváty môžu znížiť účinnosť metotrexátu (pozri časti 4.2 a 4.5).

Fotosenzitivita

U niektorých jedincov užívajúcich metotrexát bola pozorovaná fotosenzitivita prejavujúca sa prehnanou reakciou na spálenie slnkom (pozri časť 4.8). Je potrebné vyhnúť sa vystaveniu intenzívnemu slnečnému žiareniu alebo UV žiareniu, pokiaľ to nie je indikované lekárom. Pacienti majú používať primeranú ochranu pred intenzívnym slnečným žiarením.

Počas liečby metotrexátom sa môže znova objaviť dermatitída a úpal vyvolané žiarením (tzv. „recall“

reakcie). Počas UV žiarenia a súbežného podávania metotrexátu sa môžu zhoršiť psoriatické lézie.

Kožná toxicita

Po jednej alebo viacerých dávkach metotrexátu boli hlásené závažné, niekedy smrteľné dermatologické reakcie vrátane toxickej epidermálnej nekrolýzy (Lyellov syndróm) alebo Stevensov-Johnsonov syndróm.

Počas liečby metotrexátom bola hlásená epidermálna nekróza, väčšinou sprevádzaná leukopéniou, trombocytopéniou a léziami slizníc (pozri časť 4.8). Táto kožná reakcia môže klinicky pripomínať Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS) alebo toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN). Pacienti majú byť poučení o prejavoch a príznakoch závažných kožných nežiaducich reakcií a majú byť poučení, a v prípade spozorovania akýchkoľvek príznakov alebo prejavov majú okamžite vyhľadali lekársku pomoc. Ak sa objavia prejavy a príznaky naznačujúce tieto reakcie, liečba metotrexátom sa musí ihneď ukončiť a má sa začať vhodná liečba. Pri epidermálnej nekróze bolo opísané podanie kyseliny folínovej. Liečba metotrexátom sa nemá znovu začať, pokiaľ neboli vylúčené SJS a TEN.

Encefalopatia/leukoencefalopatia

Keďže u pacientov s rakovinou liečených metotrexátom sa vyskytli prípady encefalopatie/leukoencefalopatie, nemôže sa to vylúčiť ani u pacientov, ktorí nemajú rakovinové indikácie.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)

U pacientov užívajúcich metotrexát, väčšinou v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi, boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). PML môže byť smrteľná a treba ju zvážiť pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov s novým nástupom alebo

so zhoršujúcimi sa neurologickými príznakmi.

Upozornenia týkajúce sa pomocných látok

Tento liek obsahuje metylparahydroxybenzoát, sodnú soľ (E219) a etylparahydroxybenzoát (E214). Môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).

U pacientov užívajúcich nízku dávku metotrexátu treba zvážiť riziko interakcie medzi NSAID a metotrexátom, najmä v prípade poruchy funkcie obličiek. Ak je potrebná kombinovaná liečba, treba sledovať krvný obraz a renálnu funkciu. Opatrnosť je potrebná, ak sa NSAID a metotrexát podávajú do 24 hodín, keďže v tomto prípade sa môže zvýšiť plazmatická koncentrácia metotrexátu, výsledkom čoho je zvýšená toxicita. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že podávanie NSAID vrátane kyseliny salicylovej vedie k zníženej tubulárnej sekrécii metotrexátu a tiež k silnejším toxickým účinkom lieku. V klinických skúšaniach, v ktorých sa NSAID a kyselina salicylová podávali adjuvantne pacientom s reumatoidnou artritídou, sa však nepozorovalo zvýšenie nežiaducich reakcií. Liečba reumatoidnej artritídy takýmito liekmi môže pokračovať počas liečby metotrexátom v nízkych dávkach, ale iba pod pozorným lekárskym dohľadom.

Pacientov užívajúcich potenciálne hepatotoxické lieky počas liečby metotrexátom (napr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazín a retinoidy) je potrebné pozorne sledovať na zvýšenú hepatotoxicitu.

Konzumácii alkoholu počas liečby metotrexátom sa treba vyhnúť (pozri časť 4.4). Pravidelná konzumácia alkoholu a podávanie ďalších hepatotoxických liekov zvyšuje pravdepodobnosť hepatotoxických nežiaducich reakcií na metotrexát.

Podávanie ďalších hematotoxických liekov zvyšuje pravdepodobnosť závažných hematotoxických

nežiaducich reakcií na metotrexát. Súbežné podávanie metamizolu a metotrexátu môže zvýšiť hematotoxický účinok metotrexátu, najmä u starších pacientov. Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu.

Treba mať na pamäti farmakokinetické interakcie medzi metotrexátom, antikonvulzívami (znížená

sérová koncentrácia metotrexátu) a 5-fluóruracilom (zvýšený polčas 5-fluóruracilu).

Salicyláty, fenylbutazón, difenylhydantoín (= fenytoín), barbituráty, trankvilizéry, perorálna antikoncepcia, tetracyklíny, amidopyrínové deriváty, sulfónamidy, tiazidové diuretiká, perorálne hypoglykemiká, doxorubicín a kyselina p-aminobenzoová vytesňujú metotrexát z väzby na sérový albumín, čím sa zvyšuje biologická dostupnosť a tiež toxicita (nepriame zvýšenie dávky).

Probenecid a slabé organické kyseliny môžu tiež znížiť tubulárnu sekréciu metotrexátu, a tak spôsobiť nepriame zvýšenie dávky.

Antibiotiká, napríklad penicilíny, glykopeptidy, sulfónamidy, ciprofloxacín a cefalotín môžu v individuálnych prípadoch znížiť renálny klírens metotrexátu, takže sa môžu vyskytnúť zvýšené sérové koncentrácie metotrexátu, sprevádzané hematologickou a gastrointestinálnou toxicitou.

Perorálne antibiotiká, napríklad tetracyklíny, chloramfenikol a nebsorbovateľné širokospetrálne antibiotiká môžu znížiť črevnú absorpciu metotrexátu alebo narušiť enterohepatálnu cirkuláciu inhibíciou črevnej flóry alebo supresiou bakteriálneho metabolizmu.

V prípade (predchádzajúcej) liečby liekmi, ktoré môžu mať nežiaduce účinky na kostnú dreň (napr. sulfónamidy, trimetoprim/sulfametoxazol, chloramfenikol, pyrimetamín), sa musí vziať na vedomie možnosť hematopoetických porúch.

Súbežná liečba s liekmi, ktoré môžu spôsobiť nedostatok kyseliny listovej (napr. sulfónamidy, trimetoprim/sulfametoxazol) môže viesť k zvýšenej toxicite metotrexátu. Preto je potrebná mimoriadna opatrnosť u pacientov s existujúcim nedostatkom kyseliny listovej.

A naopak, súbežné podávanie liekov obsahujúcich kyselinu folínovú alebo vitamínových prípravkov obsahujúcich kyselinu listovú alebo deriváty môže narušiť účinnosť metotrexátu.

Kombinácia metotrexátu a sulfasalazínu môže zvýšiť účinok metotrexátu, keďže sulfasalazín spôsobuje inhibíciu syntézy kyseliny listovej. Môže to viesť k zvýšenému riziku nežiaducich reakcií, hoci v niekoľkých štúdiách sa to pozorovalo len u niekoľkých pacientov.

Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Keď sa používa táto kombinácia, existuje riziko nadmernej imunosupresie s rizikom lymfoproliferácie.

Použitie oxidu dusného môže zosilniť účinok metotrexátu na metabolizmus kyseliny listovej, čo môže viesť k zvýšenej toxicite ako napríklad k ťažkej nepredvídateľnej myelosupresii a stomatitíde a pri intratekálnom podaní k zvýšenej závažnej a nepredvídateľnej neurotoxicite. Tento účinok je síce možné znížiť podaním folinátu vápenatého, ale súbežnému podávaniu oxidu dusného a metotrexátu je nutné sa vyhnúť.

Súbežné podávanie inhibítorov protónovej pumpy, ako je omeprazol alebo pantoprazol, môže viesť k interakciám: súbežné podávanie metotrexátu a omeprazolu viedlo k oneskorenému renálnemu vylučovaniu metotrexátu. V jednom prípade, keď sa metotrexát kombinoval s pantoprazolom, renálne vylučovanie metabolitu 7-hydroxymetotrexátu bolo inhibované a vyskytla sa myalgia a triaška.

Použitie prokarbazínu počas liečby metotrexátom vo vysokých dávkach zvyšuje riziko poškodenia renálnej funkcie.

Počas liečby metotrexátom sa treba vyhnúť nadmernej konzumácii nápojov obsahujúcich kofeín alebo teofylín (káva, kofeínové nápoje, čierny čaj), keďže účinok metotrexátu môže byť znížený v dôsledku možnej interakcie medzi metotrexátom a metylxantínmi na adenozínových receptoroch.

Kombinovaná liečba metotrexátom a leflunomidom môže zvýšiť riziko pancytopénie.

Kombinovaná liečba metotrexátom a imunomodulačnými liekmi sa musí používať opatrne, najmä v prípade ortopedickej operácie, keď je vysoké riziko infekcie.

Cholestyramín môže zvýšiť vylučovanie metotrexátu mimo obličiek kvôli interferencii s

enterohepatálnou cirkuláciou.

Pri kombinácii s ďalšími cytostatickými liekmi treba vziať na vedomie možnosť oneskoreného klírensu metotrexátu.

Rádioterapia počas používania metotrexátu môže zvýšiť riziko nekrózy mäkkých tkanív alebo kostí. Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu. Počas súbežnej liečby metotrexátom preto treba sledovať

sérové koncentrácie teofylínu.

Súbežné podávanie merkaptopurínu a metotrexátu môže zvýšiť biologickú dostupnosť merkaptopurínu, možno v dôsledku inhibície metabolizmu merkaptopurínu.

Vzhľadom na možné účinky na imunitný systém môže metotrexát interferovať s výsledkami očkovania a testov (imunologické postupy na posúdenie imunitnej reakcie). Počas liečby metotrexátom sa treba vyhnúť súbežnému očkovaniu živými vakcínami (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy v plodnom veku/antikoncepcia u žien

Ženy nesmú počas liečby metotrexátom otehotnieť a musia počas liečby metotrexátom a aspoň 6 mesiacov po liečbe používať účinnú antikoncepciu (pozri časť 4.4). Pred začiatkom liečby musia byť ženy v plodnom veku informované o rizikách malformácií súvisiacich s metotrexátom a prípadné tehotenstvo je vždy potrebné vylúčiť vhodnými metódami, napr. tehotenským testom. Počas liečby sa má vykonanie tehotenského testu podľa klinickej potreby zopakovať (napr. po vynechaní antikoncepcie). Pacientky – ženy, ktoré môžu mať deti, musia byť poučené ohľadom zabránenia

a plánovania tehotenstva.

Antikoncepcia u mužov

Nie je známe, či je metotrexát prítomný v sperme. V štúdiách na zvieratách bolo preukázané, že metotrexát je genotoxický, takže riziko genotoxických účinkov na bunky spermy nie je možné úplne vylúčiť. Obmedzené klinické dôkazy nenaznačovali zvýšené riziko malformácií alebo potratov po vystavení otca nízkodávkovej liečbe (menej ako 30 mg [15 ml]/týždeň). U vyšších dávok nie sú dostatočné dáta na odhadnutie rizika malformácií alebo potratu po expozícii otca.

Ako bezpečnostné opatrenia sa sexuálne aktívnym pacientom – mužom, a ich partnerkám – odporúča používať spoľahlivú antikoncepciu počas liečby pacienta a po dobu 3 mesiacov po ukončení podávania metotrexátu. Muži nesmú darovať spermu počas liečby a 3 mesiacov po ukončení podávania metotrexátu.

Gravidita

Metotrexát je v iných ako onkologických indikáciách počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Ak nastane tehotenstvo počas liečby metotrexátom a šesť mesiacov po ukončení tejto liečby, je nutná konzultácia s lekárom ohľadom rizika škodlivých účinkov na dieťa, ktoré súvisia s liečbou, a na potvrdenie normálneho vývoja plodu sa má vykonať sonografické vyšetrenie. V štúdiách na zvieratách sa preukázala reprodukčná toxicita metotrexátu, najmä počas prvého trimestra (pozri časť 5.3).

Preukázalo sa, že metotrexát je pre ľudí teratogénny; bolo hlásené, že spôsobuje smrť plodu, potraty a/alebo vrodené abnormality (napríklad kraniofaciálne, kardiovaskulárne, centrálneho nervového systému a končatinové).

Metotrexát je silným ľudským teratogénom, ktorý zvyšuje riziko spontánneho potratu, spomalenia vnútromaternicového rastu a kongenitálnych malformácií v prípade expozície počas tehotenstva.

• Spontánne potraty boli hlásené u 42,5 % tehotných žien vystavených nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg [15 ml]/týždeň), v porovnaní s hláseným výskytom 22,5 % u pacientov so zodpovedajúcim ochorením liečeným liekmi inými ako metotrexát.

• Závažné vrodené defekty sa vyskytovali u 6,6 % živonarodených detí u žien vystavených nízkodávkovej liečbe metotrexátom (menej ako 30 mg [15 ml]/týždeň) počas tehotenstva,

v porovnaní s približne 4 % živonarodených detí u pacientov so zodpovedajúcim ochorením liečeným liekmi inými ako metotrexát.

Nie je dostatok dát ohľadom expozície v tehotenstve vyššej ako 30 mg (15 ml)/týždeň, ale očakáva sa vyššia miera spontánnych potratov a vrodených malformácií, najmä v dávkach bežne používaných v onkologických indikáciách.

Ak sa metotrexát prestal užívať pred počatím, boli hlásené normálne gravidity.

Ak sa metotrexát používa v onkologických indikáciách, nemá sa podávať počas gravidity, najmä počas prvého trimestra gravidity. Prínos liečby sa musí v každom individuálnom prípade zvážiť v porovnaní s možným rizikom pre plod. Ak sa liek používa počas gravidity alebo ak pacientka otehotnie počas užívania metotrexátu, má byť informovaná o potenciálnom riziku pre plod.

Dojčenie

Keďže metotrexát prechádza do materského mlieka a môže spôsobiť toxicitu u dojčených detí, liečba je počas obdobia laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak je použitie počas obdobia laktácie nevyhnutné, dojčenie sa má pred liečbou zastaviť.

Fertilita

Metotrexát ovplyvňuje spermatogenézu a oogenézu a môže znížiť fertilitu. Bolo hlásené, že u ľudí metotrexát spôsobuje oligospermiu, menštruačnú dysfunkciu a amenoreu. Zdá sa, že vo väčšine prípadov sú tieto účinky po ukončení liečby reverzibilné. V onkologických indikáciách sa ženám, ktoré plánujú otehotnieť, odporúča vyhľadať pred liečbou genetické poradenské centrum, ak je to možné, a muži by sa mali pred začatím liečby poradiť ohľadom možnosti konzervácie spermií, keďže metotrexát môže byť genotoxický vo vyšších dávkach (pozri časť 4.4).

Metotrexát má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, keďže počas liečby sa môžu vyskytnúť poruchy centrálnej nervovej sústavy, napríklad únava, závraty alebo ospanlivosť.

Súhrn bezpečnostného profilu

Celkovo sa usudzuje, že výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov závisia od dávky.

Pri antineoplastickej liečbe sú myelosupresia a mukozitída prevládajúce toxické účinky metotrexátu limitujúce dávku . Závažnosť týchto reakcií závisí od dávky, spôsobu a trvania aplikácie metotrexátu. Mukozitída sa zvyčajne vyskytuje asi 3 až 7 dní po aplikácii metotrexátu, leukopénia a trombocytopénia sa vyskytujú o niekoľko dní neskôr. U pacientov bez narušenia mechanizmov vylučovania sú myelosupresia a mukozitída zvyčajne reverzibilné do 14 až 28 dní.

K najzávažnejším nežiaducim účinkom metotrexátu patrí útlm kostnej drene, pľúcna toxicita, hepatotoxicita, renálna toxicita, neurotoxicita, tromboembolické udalosti, anafylaktický šok a Stevensov-Johnsonov syndróm.

Najčastejšie (veľmi časté) pozorované nežiaduce účinky metotrexátu zahŕňajú gastrointestinálne

poruchy (napr. stomatitída, dyspepsia, abdominálna bolesť, nauzea, strata chuti do jedla) a testy funkcie pečene mimo normy (napr. zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALAT), aspartátaminotransferázy (ASAT), bilirubínu, alkalickej fosfatázy). Ďalšie často (časté) sa vyskytujúce nežiaduce účinky sú leukopénia, anémia, trombopénia, bolesť hlavy, únava, ospanlivosť, pneumónia, intersticiálna alveolitída/pneumonitída, často spojené s eozinofíliou, vredy v ústach, hnačka, exantém, erytém a pruritus.

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií závisia od dávky a frekvencie podávania metotrexátu. Keďže závažné nežiaduce reakcie sa môžu vyskytnúť aj pri nízkych dávkach, je veľmi dôležité, aby ošetrujúci lekár pacientov pozorne sledoval (pozri časť 4.4).

Väčšina nežiaducich reakcií je reverzibilná, ak sa zistia včas. Ak sa vyskytnú takéto nežiaduce reakcie, má sa znížiť dávka alebo prerušiť liečba a majú sa použiť príslušné opatrenia (pozri časť 4.9). Liečba metotrexátom sa má obnoviť s mimoriadnou opatrnosťou po dôkladnom zvážení potreby liečby a so zvýšenou obozretnosťou pri možnom opätovnom výskyte toxicity.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Frekvencie v tabuľke sú definované podľa konvencií MedDRA:

Veľmi časté (≥ 1/10) Časté (≥ 1/100 až <1/10)

Menej časté (≥ 1/1,000 až < 1/100) Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Veľmi zriedkavé (< 1/10 000) Neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

1Môže byť reverzibilný - pozri časť 4.4.

2Lymfóm/lymfoproliferatívne poruchy: boli hlásené individuálne prípady lymfómu a iných lymfoproliferatívnych porúch,

ktoré sa v mnohých prípadoch zmiernili pri ukončení liečby metotrexátom.

3Bolo hlásené pri používaní metotrexátu v reumatologických a súvisiacich indikáciách.

4Pozri informácie k biopsii pečene v časti 4.4.

Pediatrická populácia

Predpokladá sa, že frekvencia, druh a závažnosť nežiaducich reakcií u detí a dospievajúcich budú

rovnaké ako u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Symptómy predávkovania

Symptómy po perorálnom predávkovaní ovplyvňujú hlavne hematopoetický a gastrointestinálny

systém.

K symptómom patrí leukocytopénia, trombocytopénia, anémia, pancytopénia, neutropénia, myelosupresia, mukozitída, stomatitída, vredy v ústach, nauzea, vracanie, gastrointestinálne vredy a krvácanie.

Boli hlásené prípady predávkovania, niekedy smrteľné, ktoré boli zapríčinené nesprávnym denným príjmom perorálneho metotrexátu namiesto príjmu raz týždenne. V týchto prípadoch boli často hlásenými symptómami hematologické a gastrointestinálne reakcie.

Vyskytli sa prípady úmrtia v dôsledku sepsy, septického šoku, zlyhania obličiek a aplastickej anémie. Terapeutický manažment predávkovania

Špecifickým antidotom na neutralizáciu nežiaducich toxických účinkov metotrexátu je folinát

vápenatý. V prípade náhodného predávkovania sa má do 1 hodiny podať intravenózne alebo intramuskulárne dávka folinátu vápenatého, ktorá je rovnaká alebo vyššia ako použitá dávka metotrexátu, ktorá spôsobila problémy a dávkovanie má pokračovať dovtedy, kým sérová koncentrácia metotrexátu nie je nižšia ako 10^-7 mol/l.

V prípade masívneho predávkovania bude možno potrebná hydratácia a alkalinizácia moču na prevenciu precipitácie metotrexátu a/alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Nepreukázalo sa, že hemodialýza alebo peritoneálna dialýza zlepšujú vylučovanie metotrexátu. Uvádza sa, že efektívny klírens metotrexátu sa dosiahne pomocou okamžitej intermitentnej hemodialýzy s použitím dialyzéra s tokom vysokej intenzity.