NovoSeven 2 mg (100 KIU) Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

NovoSeven je indikovaný na liečbu krvácania a na prevenciu krvácania pred podstúpením chirurgického zákroku alebo invazívnych procedúr u nasledujúcich skupín pacientov:

• u pacientov s vrodenou hemofíliou s inhibítormi koagulačných faktorov VIII alebo

  IX > 5 Bethesda jednotiek (BU),

• u pacientov s vrodenou hemofíliou, u ktorých sa očakáva vysoká anamnestická odpoveď na podanie faktora VIII alebo faktora IX,

• u pacientov so získanou hemofíliou,

• u pacientov s vrodeným nedostatkom FVII,

• u pacientov s Glanzmannovou trombasténiou s minulou alebo súčasnou refrakteritou voči tranfúziám krvných doštičiek alebo ak krvné doštičky nie sú ľahko dostupné.

  Závažné popôrodné krvácanie

  NovoSeven je indikovaný na liečbu závažného popôrodného krvácania, keď uterotoniká nie sú postačujúce na dosiahnutie hemostázy.

Liečba musí byť začatá pod lekárskou kontrolou lekárom, ktorý má skúsenosti s liečbou hemofílie

a/alebo poruchami krvácania.

Pri liečbe závažného popôrodného krvácania je potrebné konzultovať príslušné multidisciplinárne odborné znalosti. Okrem pôrodníkov sem patria aj anestéziológovia, špecialisti intenzívnej starostlivosti a/alebo hematológovia. Štandardné postupy liečby majú zostať uplatňované na základe individuálnych potrieb pacienta. Odporúča sa udržiavanie primeranej koncentrácie fibrinogénu a počtu krvných doštičiek, aby sa optimalizoval prínos liečby liekom NovoSeven.

Dávkovanie

Hemofília A alebo B s inhibítormi alebo kde sa očakáva vysoká anamnestická odpoveď.

Dávka

NovoSeven musí byť podaný tak skoro, ako je to možné po začatí krvácania. Odporúčaná počiatočná dávka, ktorá sa podáva ako intravenózna bolusová injekcia, je 90 µg na kg telesnej hmotnosti.

Následne môže byť počiatočná dávka lieku NovoSeven opakovaná v ďalších injekciách. Trvanie liečby a intervaly medzi injekciami sa budú meniť v závislosti od závážnosti krvácania, invazívnych postupov alebo vykonaného chirurgického zákroku.

Pediatrická populácia

Súčasná klinická skúsenosť neupozorňuje vo všeobecnosti na rozdiely v dávkovaní medzi deťmi

a dospelými, aj keď deti majú rýchlejší klírens ako dospelí. Preto, môžu byť potrebné u pediatrických pacientov vyššie dávky rFVIIa na dosiahnutie rovnakých plazmatických koncentrácií ako u dospelých pacientov (pozri časť 5.2).

Intervaly dávok

Spočiatku 2 – 3 hodiny do zastavenia krvácania.

Ak je potrebné pokračovať v liečbe, intervaly dávok môžu byť zvýšené postupne, do dosiahnutia skutočnej hemostázy, na každých 4, 6, 8 alebo 12 hodín až do doby, pokiaľ si to bude stav vyžadovať.

Mierne až stredné krvácania (vrátane domácej liečby)

Skoré podanie sa ukázalo byť efektívne v liečbe ľahkého a stredného krvácania do kĺbov, svalov a slizníc. Môžu byť odporučené dva dávkovacie režimy:

1. Dve až tri injekčné podania 90 µg na kg telesnej hmotnosti, podané v trojhodinových intervaloch.

   Ak sa vyžaduje ďalšia liečba, jedna ďalšia dávka 90 µg na kg telesnej hmotnosti môže byť podaná.

2. Jedno injekčné podanie 270 µg na kg telesnej hmotnosti.

Trvanie domácej liečby nemá presiahnuť 24 hodín. O pokračovaní v domácej liečbe sa môže uvažovať len po konzultácii s centrom pre liečbu hemofílie.

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s podávaním jednorazovej dávky 270 µg na kg telesnej hmotnosti u starších pacientov.

Silné krvácania

Odporúčaná počiatočná dávka je 90 µg na kg telesnej hmotnosti a môže byť podaná cestou do nemocnice, kde sa pacient zvyčajne lieči. Nasledujúce dávky závisia od typu a rozsahu krvácania. Frekvencia podávania po počiatočnom podaní je každé dve hodiny, až do doby klinického zlepšenia. Ak je indikovaná nepretržitá liečba, interval podávania sa môže predĺžiť na 3 hodiny počas 1 – 2 dní. Potom sa môže interval zvyšovať na každých 4, 6, 8 a 12 hodín až do doby, pokiaľ si to bude stav vyžadovať. Závažnejšie prípady krvácania môžu vyžadovať liečbu 2 – 3 týždne, ale ak je to klinicky zdôvodnené, aj dlhšie.

Invazívny postup/chirurgický zákrok

Počiatočná dávka 90 µg na kg telesnej hmotnosti sa má podať bezprostredne pred výkonom. Dávka sa má opakovať po 2 hodinách a potom v intervale 2 – 3 hodín počas 24 – 48 hodín v závislosti od rozsahu chirurgického výkonu a na klinickom stave pacienta. Pri závažnejších chirurgických výkonoch sa má dávka podávať v intervale 2 – 4 hodín počas 6 – 7 dní. Interval podávania dávok sa môže predĺžiť na 6 – 8 hodín a doba podávania sa môže predĺžiť o 2 týždne.

Pacienti, ktorí podstúpili závažnejší chirurgický výkon, môžu byť liečení až 2 – 3 týždne po zhojení operačnej rany.

Získaná hemofília

Dávka a intervaly dávok

NovoSeven musí byť podaný tak skoro ako je to možné po začatí krvácania. Odporúčaná počiatočná dávka, podaná intravenóznou bolusovou injekciou je 90 µg na kg telesnej hmotnosti. Ak sa vyžaduje ďalšie podanie NovoSeven po počiatočnej dávke, môže byť podané. Trvanie liečby a intervaly medzi podaniami budú rôzne, v závislosti od závažnosti krvácania, invazívnych metód alebo chirurgického výkonu, ktorý sa vykonáva.

Počiatočný dávkový interval musí byť 2 – 3 hodiny. Ak sa dosiahne hemostáza, dávkový interval môže byť predĺžený na každých 4, 6, 8 alebo 12 hodín na tak dlho, ako usúdime, že je liečba potrebná.

Nedostatok faktora VII

Dávka, rozsah dávky a intervaly dávok

Odporučený rozsah dávky pre dospelých a deti na liečbu krvácania a na prevenciu krvácania u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok alebo invazívne postupy je 15 - 30 μg na kg telesnej hmotnosti každých 4 – 6 hodín až do dosiahnutia hemostázy. Dávka a frekvencia injekcií sa má upraviť pre každého individuálne.

Pediatrická populácia

Obmedzené klinické skúsenosti v dlhodobej profylaxii boli získané u pediatrickej populácie do 12

rokov s nepriaznivým fenotypom (pozri časť 5.1).

Dávka a frekvencia injekcií na profylaxiu má vychádzať z klinickej odpovede a má sa upraviť pre

každého individuálne.

Glanzmannova trombasténia

Dávka, rozsah dávky a intervaly dávok

Odporučený rozsah dávok na liečbu krvácania a na prevenciu krvácania u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok alebo invazívne postupy je 90 µg (rozsah 80 - 120 µg) na kg telesnej hmotnosti

v intervale 2 hodín (1,5 – 2,5 hodiny). Musia byť podané najmenej tri dávky na zabezpečenie udržania hemostázy. Odporučený spôsob podania je bolusová injekcia, lebo nepretržitou infúziou môže dôjsť k zníženiu účinku.

Pre tých pacientov s Glanzmannovou trombasténiou, ktorí nereagujú na liečbu, sú trombocyty liekom prvej voľby.

Závažné popôrodné krvácanie

Rozsah dávok a interval medzi dávkami

Odporúčaný rozsah dávok na liečbu krvácania je 60 – 90 µg na kg telesnej hmotnosti podaných intravenóznou bolusovou injekciou. Vrchol koagulačnej aktivity možno očakávať po 10 minútach. Druhá dávka môže byť podaná na základe klinickej odpovede konkrétneho pacienta.

V prípade nedostatočnej hemostatickej odpovede sa odporúča podať druhú dávku po 30 minútach.

Spôsob podávania

Návod na rekonštitúciu tohto lieku pred podávaním, pozri časť 6.6. Podávajte roztok ako intravenóznu bolusovú injekciu po dobu 2 – 5 minút.

Monitorovanie liečby – laboratórne testy

Nie sú žiadne požiadavky na monitorovanie liečby s liekom NovoSeven. Požiadavky na dávkovaciu schému sa musia riadiť závažnosťou krvácania a klinickou odpoveďou na podávanie lieku NovoSeven.

Po podaní rFVIIa, protrombínový čas (PT) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT) bol kratší, ale nebola dokázaná žiadna korelácia medzi PT a aPTT a klinickým účinkom rFVIIa.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1, alebo na myšaciu, škrečiu alebo hovädziu bielkovinu.

Pri patologických stavoch, pri ktorých sa tkanivový faktor uvoľní vo väčšej miere ako sa považuje za normálne, môže byť liečba s liekom NovoSeven spojená s rizikom vzniku trombotických príhod alebo navodenia diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC).

Takéto situácie sa môžu vyskytnúť u pacientov s pokročilým aterosklerotickým ochorením, crush syndrómom, septikémiou alebo DIC. Kvôli riziku tromboembolických komplikácií treba byť zvlášť opatrný pri podávaní lieku NovoSeven pacientom s koronárnym ochorením srdca v anamnéze, pacientom s ochorením pečene, pacientom po operáciach, tehotným ženám alebo ženám po pôrode, novorodencom, alebo pacientom s rizikom tromboembolických príhod alebo DIC. V každej z týchto situácií má byť posúdený potenciálny prínos liečby liekom NovoSeven oproti riziku týchto komplikácií.

Pri závažnom popôrodnom krvácaní a tehotenstve sú klinické stavy (pôrod, závažné krvácanie, transfúzia, DIC, chirurgické/invazívne zákroky a koagulopatia) známymi faktormi, ktoré prispievajú k tromboembolickému riziku; a najmä venóznemu tromboembolickému riziku spojenému s podávaním lieku NovoSeven (pozri časť 4.8).

Pretože rekombinantný koagulačný faktor VIIa lieku NovoSeven obsahuje stopové množstvá myšieho IgG, hovädzieho IgG a ostatných zbytkových kultivačných bielkovín (škrečie a hovädzie bielkoviny

v sére), je možné, že u malého počtu pacientov liečených týmto prípravkom sa môže vyvinúť precitlivenosť na tieto bielkoviny. V takýchto prípadoch musí byť zvážená i.v. liečba antihistaminikami.

Ak sa objavia alergické reakcie alebo reakcie anafylaktického typu, podávanie sa má okamžite prerušiť. V prípade šoku sa aplikuje štandardná medicínska liečba pre šok. Pacient musí byť informovaný o počiatočných príznakoch hypersenzitívnych reakcií. Ak sa takéto príznaky objavia, pacient má byť poučený o okamžitom prerušení použitia lieku a má kontaktovať svojho lekára.

Ťažké krvácania, u pacientov s hemofíliou s inhibítormi koagulačného faktora VIII alebo IX, majú byť liečené v špecializovaných nemocniciach alebo ak to nie je možné, v úzkej spolupráci s lekárom špecializovaným na liečbu hemofílie.

Ak sa nedarí udržať krvácanie pod kontrolou, je nutná nemocničná starostlivosť. Čo najskôr majú pacienti/ošetrovatelia informovať lekára/nemocnicu, v ktorej sú pacienti sledovaní o všetkých použitiach lieku NovoSeven.

U pacientov s nedostatkom faktora VII sa má sledovať protrombínový čas a koagulačná aktivita faktora VII pred a po podaní lieku NovoSeven. V prípade, že po liečbe s odporúčanými dávkami aktivita faktora VIIa nedosiahne očakávanú hladinu alebo ide o nekontrolovateľné krvácanie, môže byť podozrenie na tvorbu protilátok a má byť vykonaná analýza protilátok. Trombóza bola hlásená

u pacientov s deficitom faktora VII, ktorí dostávali NovoSeven počas chirurgického zákroku, ale nie je známe riziko trombózy u pacientov s deficitom faktora VII liečených liekom NovoSeven (pozri časť 5.1).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcii t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Riziko možnej interakcie medzi liekom NovoSeven a koncentrátmi koagulačného faktora nie je známe. Súčasnému podávaniu aktivovaných alebo neaktivovaných koncentrátov protrombínového komplexu sa má vyhnúť.

Bolo popísané, že antifibrinolytiká znižujú straty krvi u pacientov s hemofíliou v spojitosti s chirurgickými výkonmi, najmä pri ortopedických zákrokoch a zákrokoch v oblastiach bohatých na fibrinolytickú aktivitu, ako je ústna dutina. Antifibrinolytiká sa tiež používajú na zníženie straty krvi u žien s popôrodným krvácaním. Sú nedostatočné skúsenosti so súbežným podávaním anti-fibrinolytík a rFVIIa.

Na základe predklinickej štúdie (pozri časť 5.3) sa neodporúča kombinovať rekombinantný faktor VIIa a rFXIII. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o interakcii medzi rekombinantným faktorom VIIa a rFXIII.

Gravidita

Preventívne, je vhodné vyhnúť sa použitiu lieku NovoSeven počas gravidity. Údaje o obmedzenom počte gravidných žien používajúcich rFVIIa v rámci schválených indikácií, nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na graviditu alebo na zdravie plodu/novorodenca. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie významné epidemiologické údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sa rFVIIa vylučuje do materského mlieka. Vylučovanie rFVIIa do materského mlieka nebolo u zvierat študované. Pri rozhodnutí, či pokračovať/ukončiť dojčenie, alebo pokračovať/ukončiť liečbu liekom NovoSeven sa musí vziať do úvahy prospech dojčenia pre dieťa a prospech liečby liekom NovoSeven u matky.

Fertilita

Údaje z predklinických štúdií rovnako ako post-marketingové údaje nevykazujú žiadny náznak, že rFVIIa má škodlivý účinok na samčiu alebo samičiu fertilitu.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami lieku sú znížený terapeutický účinok, pyrexia, vyrážka, venózne tromboembolické stavy, svrbenie a žihľavka. Tieto reakcie sú hlásené ako menej časté

(≥ 1/1 000, < 1/100).

Tabuľkový zoznam nežiaducich účinkov

Tabuľka 1 zoznam nežiaducich účinkov hlásených počas klinického skúšania a spontánnych (postmarketingových) hlásení. V každej skupine frekvencií sú vedľajšie účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Len postmarketingové (napr. nie z klinických skúšaní) nežiaduce účinky lieku sú hlásené s frekvenciou „neznáma“.

Klinické skúšania vykonané so 484 pacientmi (zahŕňajúcich 4 297 liečebných epizód) s hemofíliou A a B, so získanou hemofíliou, s nedostatkom faktora VII alebo s Ganzmannovou trombasténiou preukázali, že nežiaduce účinky lieku sú časté (≥ 1/100 až < 1/10). Keďže celkový počet liečebných epizód v klinických skúšaniach je nižší ako 10 000, môžu byť nežiaduce účinky lieku zaradené do najnižšej možnej frekvencie ako zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami lieku sú pyrexia a vyrážka (menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100), a medzi najzávažnejšie nežiaduce účinky lieku patria venózne tromboembolické príhody (menej časté:

≥ 1/1 000 až < 1/100) a arteriálne tromboembolické príhody (zriedkavé: ≥ 1/10 000 to < 1/1 000). Frekvencia závažných aj nezávažných nežiaducich účinkov lieku je uvedená podľa systému orgánových tried dole v tabuľke.

Tabuľka 1 Nežiaduce účinky z klinických skúšaní a spontánne (postmarketingové) hlásenia

• Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (pozri časť 4.4)

• Súvisiace laboratórne nálezy, vrátane zvýšenej hodnoty D-dimérov a zníženej hodnoty AT (pozri časť 4.4)

• Koagulopatia

• Znížená odpoveď na liečbu*

• Pyrexia

• Zvýšené produkty degradácie fibrínu

• Zvýšenie alanínaminotransferázy, alkalickej fosfatázy, laktátdehydrogenázy a protrombínu

• Vyrážka (vrátane alergickej dermatitídy a erytematózna vyrážka)

• Svrbenie a urtikária

• Sčevenanie pokožky

• Angioedém

• Arteriálna tromboembólia (infarkt myokardu, mozgový infarkt, mozgová ischémia, oklúzia mozgovej tepny, mozgovocievna príhoda, trombóza obličkovej tepny, periférna ischémia, trombóza periferiférnej tepny a črevná ischémia)

• Angina pectoris

* Neúčinnosť (zníženie terapeutického účinku) bola uvedená. Je dôležité, že dávkovací režim lieku NovoSeven je zhodný s odporúčanou dávkou uvedenou v časti 4.2.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Inhibítory tvorby protilátok

V post-marketingovom sledovaní neboli hlásené inhibítory protilátok proti lieku NovoSeven alebo FVII u pacientov s hemofíliou A alebo B. Tvorba inhibičných protilátok proti lieku NovoSeven bola hlásená v post-marketingových observačných registroch u pacientov s kongenitálnou deficienciou faktora VII.

Vznik protilátok proti lieku NovoSeven a FVII je len nežiaduci účinok lieku hlásený pri klinických štúdiách u pacientov s nedostatkom faktora VII (frekvencia časté (≥ 1/100 až < 1/10)). V niektorých prípadoch protilátky ukázali inhibičný účinok in vitro. Boli uvedené rizikové faktory, ktoré mohli prispievať k rozvoju protilátok, vrátane predchádzajúcej liečby s ľudskou plazmou a /alebo plazmatickým faktorom VII, ťažkou mutáciou génu FVII a predávkovaním liekom NovoSeven.

Pacienti s nedostatkom faktora VII, liečení liekom NovoSeven musia byť monitorovaní na protilátky faktora VII (pozri časť 4.4).

Tromboembolické stavy – arteriálne a venózne

Keď je NovoSeven podávaný pacientom na neschválené indikácie, tepnové tromboembolické stavy sú časté (≥ 1/100 až < 1/10). Vyššie riziko arteriálnych tromboembolických nežiaducich účinkov (pozri tabuľku: Poruchy ciev) (5,6 % u pacientov liečených liekom NovoSeven oproti 3,0 % u pacientov liečených placebom) je ukázané metaanalýzou spracovaných nahromadených údajov z placebo kontrolovaných štúdií vykonaných na súčasne neregistrovaných indikáciách v rozličných klinických podmienkach, každý z pacientov má odlišné charakteristiky a preto rozdielne základné rizikové profily.

Bezpečnosť a účinnosť lieku NovoSeven nebola stanovená pre neschválené indikácie a preto sa NovoSeven nemá u nich používať.

Tromboembolické stavy môžu viesť k zástave srdca. Iné špecifické populácie

Pacienti so získanou hemofíliou

Klinické štúdie vykonané u 61 pacientov so získanou hemofíliou s celkovým počtom 100 liečených epizód ukázali, že určité nežiaduce reakcie lieku boli častejšie hlásené (1% liečených epizód): arteriálne tromboembolické stavy (mozgová arteriálna oklúzia, mozgovocievna príhoda), venózne tromboembolické stavy (pľúcna embólia a hlboká žilová trombóza), angina pectoris, nauzea, pyrexia, erytematózna vyrážka a vyšetrenie zvýšených hladín fibrínových degradačných produktov.

Ženy so závažným popôrodným krvácaním

V otvorenom randomizovanom klinickom skúšaní boli venózne tromboembolické príhody hlásené u 2 z 51 pacientok liečených jednorazovou dávkou lieku NovoSeven (medián dávky 58 μg/kg) a u žiadnej z 33 pacientok, ktoré neboli liečené liekom NovoSeven; v žiadnej skupine neboli hlásené žiadne arteriálne tromboembolické príhody.

V 4 neintervenčných štúdiách boli hlásené venózne tromboembolické príhody u 3 z 358 (0,8 %) pacientok liečených liekom NovoSeven (medián dávky v rozmedzí 63 – 105 µg/kg) a arteriálne tromboembolické príhody boli hlásené u 1 (0,3 %) pacientky liečenej liekom NovoSeven.

Známe faktory prispievajúce k tromboembolickému riziku spojenému s graviditou a závažným popôrodným krvácaním, pozri časť 4.4.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Toxicita limitovaná dávkou lieku NovoSeven nebola zisťovaná pri klinických štúdiách.

Počas 16 rokov boli hlásené štyri prípady predávkovania u pacientov s hemofíliou. Jediná komplikácia, ktorá bola popísaná v súvislosti s predávkovaním, bol ľahko prechodne zvýšený krvný tlak u 16 ročného pacienta, ktorý dostal 24 mg rFVIIa namiesto 5,5 mg.

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania u pacientov so získanou hemofíliou a Glanzmannovou trombasténiou.

U pacientov s nedostatkom faktora VII bola odporúčaná dávka 15 – 30 µg/kg rFVIIa, jeden prípad predávkovania bol spojený s trombotickým stavom (okcipitálna mŕtvica) u staršieho pacienta mužského pohlavia (> 80 rokov) liečeného 10-20-krát odporúčanou dávkou. Naviac, vznik protilátok proti lieku NovoSeven a FVII bol spojený s predávkovaním u pacienta s nedostatkom faktora VII.

Dávkovací režim nesmie byť úmyselne zvyšovaný nad odporúčanú dávku, pretože nedostatok informácií môže spôsobiť ďalšie riziko.