Noxafil 300 mg Gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu
Preskripčné informácie
Indikačná skupina
Spôsob úhrady
Režim výdaja
Indikačné obmedzenie úhrady
Ďalšie informácie
Meno LP
Zloženie
Lieková forma
Držiteľ registrácie
Posledná aktualizácia SmPC
Použiť aplikáciu Mediately
Získavajte informácie o liekoch rýchlejšie.
Viac ako 36k hodnotení
SPC - Noxafil 473 ml vehikulum
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný na liečbu nasledujúcich invazívnych mykotických infekcií u pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov (pozri časti 4.2 a 5.1):
-
invazívna aspergilóza;
-
fuzarióza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B alebo u pacientov, ktorí
neznášajú amfotericín B;
-
chromoblastomykóza a mycetóm u pacientov s ochorením refraktérnym na itrakonazol alebo u pacientov, ktorí neznášajú itrakonazol;
-
kokcidioidomykóza u pacientov s ochorením refraktérnym na amfotericín B, itrakonazol alebo flukonazol alebo u pacientov, ktorí tieto lieky neznášajú.
Refraktérnosť je definovaná ako progresia infekcie alebo neúspešné potlačenie infekcie po minimálne
7 dňoch podávania terapeutických dávok účinnej antimykotickej liečby.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný na profylaxiu invazívnych mykotických infekcií u nasledujúcich pediatrických pacientov vo veku od 2 rokov:
-
pacienti, ktorí dostávajú remisnú indukčnú chemoterapiu pri akútnej myeloblastovej leukémii (AML) alebo myelodysplastických syndrómoch (MDS), u ktorých sa očakáva vývoj dlhotrvajúcej neutropénie a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií;
-
príjemcovia transplantátu hematopoetických kmeňových buniek (hematopoietic stem cell transplant, HSCT), ktorí podstupujú vysokodávkovú imunosupresívnu liečbu pre reakciu transplantátu proti príjemcovi (graft versus host disease, GVHD), a u ktorých je vysoké riziko vzniku invazívnych mykotických infekcií.
Pre použitie pri orofaryngeálnej kandidóze, pozri súhrn charakteristických vlastností perorálnej
suspenzie Noxafil.
Nezameniteľnosť medzi gastrorezistentným práškom a vehikulom na perorálnu suspenziu Noxafil a perorálnou suspenziou Noxafil
Vzhľadom na rozdiely v dávkovaní každej liekovej formy sa gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu nemá zamieňať s perorálnou suspenziou. Treba sa preto riadiť špecifickými odporúčaniami na dávkovanie pre každú liekovú formu.
Liečbu má začať lekár so skúsenosťami v liečbe mykotických infekcií alebo v podpornej liečbe
vysokorizikových pacientov, u ktorých je posakonazol indikovaný ako profylaxia.
Dávkovanie
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu je indikovaný len pediatrickým pacientom (vo veku < 18 rokov). Pre dospelých pacientov vo veku ≥ 18 rokov je dostupná iná lieková forma (Noxafil perorálna suspenzia).
Dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 2 roky až menej ako 18 rokov je uvedené v tabuľke 1.
Maximálny objem dávky, ktorý možno podať 10 ml dávkovacou striekačkou je 8 ml s použitím jedného komerčne dostupného vrecka Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu, čo zodpovedá maximálnej dávke 240 mg (t.j. odporúčaná dávka pre pacientov
s hmotnosťou 40 kg). Pre pediatrických pacientov s hmotnosťou > 40 kg sa odporúča použiť posakonazol vo forme tabliet, ak je pacient schopný prehltnúť tablety vcelku. Pre ďalšie informácie týkajúce sa dávkovania si pozrite SPC tabliet.
Tabuľka 1. Odporúčaná dávka u pediatrických pacientov (vo veku 2 roky až menej ako 18 rokov)
s hmotnosťou 10 až 40 kg
| Hmotnosť (kg) | Dávka (objem) |
| 10 – < 12 kg | 90 mg (3 ml) |
| 12 – < 17 kg | 120 mg (4 ml) |
| 17 – < 21 kg | 150 mg (5 ml) |
| 21 – < 26 kg | 180 mg (6 ml) |
| 26 – < 36 kg | 210 mg (7 ml) |
| 36 – 40 kg | 240 mg (8 ml) |
V 1. deň sa odporúčaná dávka podáva dvakrát denne.
Po 1. dni sa odporúčaná dávka podáva jedenkrát denne.
Trvanie liečby
U pacientov s invazívnou aspergilózou je odporúčané celkové trvanie liečby 6 – 12 týždňov.
U pacientov s refraktérnymi invazívnymi mykotickými infekciami (invasive fungal infections, IFI) alebo u pacientov s IFI, ktorí neznášajú liečbu 1. línie, má byť trvanie liečby založené na závažnosti základného ochorenia, zotavovaní sa z imunosupresie a klinickej odpovedi.
U pacientov s akútnou myeloblastovou leukémiou alebo myelodysplastickými syndrómami sa má s profylaxiou invazívnych mykotických infekcií s Noxafilom začať niekoľko dní pred očakávaným nástupom neutropénie a pokračovať v nej ešte 7 dní po tom, ako počet neutrofilov stúpne nad
500 buniek na mm3. Trvanie liečby je založené na zotavovaní sa z neutropénie alebo imunosupresie.
Vynechaná dávka
Pacienta treba poučiť, že ak vynechá dávku, má ju užiť čo najskôr, pokiaľ už nie je takmer čas na užitie nasledujúcej dávky. Dvojnásobná dávka posakonazolu sa nesmie užívať na nahradenie vynechanej dávky.
Osobitné skupiny pacientov
Porucha funkcie obličiek
Pri poruche funkcie obličiek sa neočakáva ovplyvnenie farmakokinetiky posakonazolu a neodporúča sa žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
Porucha funkcie pečene
Obmedzené údaje o vplyve poruchy funkcie pečene (vrátane triedy C klasifikácie chronického ochorenia pečene podľa Childa-Pugha) na farmakokinetiku posakonazolu poukazujú na zvýšenú plazmatickú expozíciu v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene, ale nenaznačujú potrebu úpravy dávky (pozri časti 4.4 a 5.2). Z dôvodu možnej vyššej plazmatickej expozície sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu u detí mladších ako 2 roky neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje.
Spôsob podávania
Na perorálne použitie po rekonštitúcii.
Dávka sa má podať perorálne v priebehu 30 minút od zmiešania.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa musí podávať pribalenými striekačkami so zárezom v špičke.
Podrobnosti týkajúce sa prípravy a podávania gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu
suspenziu, pozri časť 6.6 a Pokyny na použitie.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa môže užívať s jedlom alebo
bez jedla (pozri časť 5.2).
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežné podávanie s námeľovými alkaloidmi (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie so substrátmi CYP3A4 terfenadínom, astemizolom, cisapridom, pimozidom, halofantrínom alebo chinidínom, pretože to môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a zriedkavým prípadom torsade de pointes (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súbežné podávanie s inhibítormi HMG-CoA reduktázy simvastatínom, lovastatínom a atorvastatínom
(pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie počas iniciačnej a dávkovo titračnej fázy liečby venetoklaxom u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Precitlivenosť
Neexistujú informácie týkajúce sa skríženej citlivosti medzi posakonazolom a inými azolovými antimykotikami. Pri predpisovaní posakonazolu pacientom s precitlivenosťou na iné azoly sa musí postupovať opatrne.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Počas liečby posakonazolom sa hlásili hepatálne reakcie (napr. mierne až stredne závažné zvýšenia
ALT, AST, alkalickej fosfatázy, celkového bilirubínu a/alebo klinická hepatitída). Zvýšené hodnoty
výsledkov vyšetrení funkcie pečene boli všeobecne po ukončení liečby reverzibilné a v niektorých prípadoch sa tieto výsledky vyšetrení normalizovali aj bez prerušenia liečby. Zriedkavo sa hlásili závažnejšie hepatálne reakcie s fatálnymi následkami (pozri časť 4.8).
Sledovanie funkcie pečene
Pred začiatkom liečby a počas liečby posakonazolom sa majú vyhodnocovať výsledky vyšetrenia funkcie pečene. Pacienti, u ktorých sa počas liečby posakonazolom objavia abnormálne hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene, musia byť pravidelne sledovaní kvôli vzniku závažnejšieho poškodenia pečene. Ak klinické prejavy a príznaky zodpovedajú vznikajúcemu ochoreniu pečene, má sa zvážiť ukončenie liečby posakonazolom.
Posakonazol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poruchou funkcie pečene vzhľadom na možnosť zvýšených plazmatických hladín (pozri časť 5.2).
Predĺženie QTc intervalu
Liečba niektorými azolmi sa spája s predĺžením QTc intervalu. Posakonazol sa nesmie podávať
s liekmi, ktoré sú substrátmi CYP3A4 a je o nich známe, že predlžujú QTc interval (pozri časti 4.3
a 4.5). Posakonazol sa má podávať opatrne pacientom s proarytmickými stavmi, ako sú:
-
vrodené alebo získané predĺženie QTc intervalu;
-
kardiomyopatia, zvlášť v spojení so zlyhávaním srdca;
-
sínusová bradykardia;
-
existujúce symptomatické arytmie;
-
súbežné užívanie s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QTc interval (iné, ako sú uvedené
v časti 4.3).
Poruchy elektrolytov, zvlášť tie, ktoré sa týkajú hladín draslíka, horčíka alebo vápnika, sa majú sledovať a podľa potreby upraviť pred a počas liečby posakonazolom.
Liekové interakcie
Posakonazol je inhibítorom CYP3A4 a počas liečby inými liekmi, ktoré sa metabolizujú
prostredníctvom CYP3A4, sa má používať len za osobitných okolností (pozri časť 4.5).
Midazolam a iné benzodiazepíny
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku a možnej respiračnej depresie sa má súbežné podávanie posakonazolu s akýmikoľvek benzodiazepínmi, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam), zvážiť len v prípade, keď je to jednoznačne nutné. Má sa zvážiť úprava dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Toxicita vinkristínu
Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája
s neurotoxicitou a ďalšími závažnými nežiaducimi reakciami, vrátane záchvatov kŕčov, periférnej neuropatie, syndrómu neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu a paralytického ilea. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby (pozri časť 4.5).
Toxicita venetoklaxu
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A, vrátane posakonazolu, so substrátom CYP3A4 venetoklaxom môže zvýšiť toxicitu venetoklaxu, vrátane rizika syndrómu z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS) a neutropénie (pozri časti 4.3 a 4.5). Podrobné usmernenia si pozrite v súhrne charakteristických vlastností (SPC) venetoklaxu.
Rifamycínové antibiotiká (rifampicín, rifabutín), flukloxacilín, niektoré antikonvulzíva (fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, primidón) a efavirenz
V kombinácii s nimi sa môžu koncentrácie posakonazolu významne znížiť; preto je potrebné vyhnúť sa ich súbežnému použitiu s posakonazolom, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť 4.5).
Dysfunkcia gastrointestinálneho traktu
U pacientov so závažnou gastrointestinálnou dysfunkciou (ako je silná hnačka) sú obmedzené farmakokinetické údaje. Pacientov, ktorí majú silnú hnačku alebo vracanie, je potrebné starostlivo sledovať kvôli vzniku prielomových mykotických infekcií.
Fotosenzitívna reakcia
Posakonazol môže vyvolať zvýšené riziko fotosenzitívnej reakcie. Pacientov treba upozorniť, aby sa počas liečby vyhýbali slnečnému žiareniu bez primeranej ochrany, ako sú ochranný odev a opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom proti slnečnému žiareniu (SPF).
Pomocné látky so známym účinkom
Metyl-parahydroxybenzoát a propyl-parahydroxybenzoát
Tento liek obsahuje metyl-parahydroxybenzoát (E218) a propyl-parahydroxybenzoát. Môže vyvolať alergické reakcie (možno oneskorené).
Sorbitol
Tento liek obsahuje 47 mg sorbitolu (E420) na ml.
Obsah sorbitolu v liekoch na perorálne použitie môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov na perorálne použitie podávaných súbežne.
Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI) nesmú užiť/nesmie im byť podaný tento liek.
Propylénglykol
Tento liek obsahuje 7 mg propylénglykolu (E1520) na ml.
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.
Vplyv iných liekov na posakonazol
Posakonazol je metabolizovaný prostredníctvom UDP glukuronidácie (enzýmy fázy 2) a in vitro je substrátom pre eflux sprostredkovaný p-glykoproteínom (P-gp). Inhibítory (napr. verapamil, cyklosporín, chinidín, klaritromycín, erytromycín atď.) týchto klírensových ciest môžu preto zvyšovať koncentrácie posakonazolu v plazme a induktory (napr. rifampicín, rifabutín, niektoré antikonvulzíva atď.) týchto ciest ich môžu znižovať.
Flukloxacilín
Flukloxacilín (induktor CYP450) môže znížiť plazmatické koncentrácie posakonazolu. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a flukloxacilínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri časť 4.4).
Rifabutín
Rifabutín (300 mg jedenkrát denne) znížil Cmax (maximálna plazmatická koncentrácia) posakonazolu na 57 % a AUC (plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie podľa času) na 51 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu a podobných induktorov (napr. rifampicín), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko. Pozri aj nižšie uvedené informácie o účinku posakonazolu na plazmatické hladiny rifabutínu.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 45 % a AUC o 50 %. Je potrebné
vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a efavirenzu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Fosamprenavir
Kombinovanie fosamprenaviru s posakonazolom môže viesť k zníženiu plazmatických koncentrácií posakonazolu. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa starostlivé sledovanie kvôli vzniku
prielomových mykotických infekcií. Podávanie opakovaných dávok fosamprenaviru (700 mg dvakrát denne počas 10 dní) znížilo Cmax posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (prvý deň 200 mg jedenkrát denne, druhý deň 200 mg dvakrát denne, potom 400 mg dvakrát denne počas 8 dní) o 21 % a AUC o 23 %. Nie je známy účinok posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, keď sa fosamprenavir podáva s ritonavirom.
Fenytoín
Fenytoín (200 mg jedenkrát denne) znížil Cmax posakonazolu o 41 % a AUC o 50 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a fenytoínu a podobných induktorov (napr. karbamazepín, fenobarbital, primidón), pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko.
Antagonisty H2-receptorov a inhibítory protónovej pumpy
Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky. Pri súbežnom užívaní posakonazolu vo forme tabliet s antacidami, antagonistami H2-receptorov a inhibítormi protónovej pumpy sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.
Vplyv posakonazolu na iné lieky
Posakonazol je silným inhibítorom CYP3A4. Súbežné podávanie posakonazolu so substrátmi CYP3A4 môže viesť k výraznému zvýšeniu expozícií substrátom CYP3A4, ako to ďalej dokazujú účinky na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Počas súbežného podávania posakonazolu a intravenózne podávaných substrátov CYP3A4 sa odporúča postupovať opatrne a dávku substrátu CYP3A4 bude možno treba znížiť. Ak sa posakonazol používa súbežne so substrátmi CYP3A4 podávanými perorálne, ktorých zvýšené plazmatické koncentrácie môžu byť spojené s neprijateľnými nežiaducimi reakciami, je potrebné starostlivo sledovať plazmatické koncentrácie substrátu CYP3A4 a/alebo nežiaduce reakcie a podľa potreby upraviť dávku. Niektoré interakčné štúdie sa uskutočnili
u zdravých dobrovoľníkov, u ktorých sa pozorovala vyššia expozícia posakonazolu v porovnaní s pacientmi, ktorým sa podávala rovnaká dávka. Účinok posakonazolu na substráty CYP3A4 by
u pacientov mohol byť trochu nižší, ako účinok pozorovaný u zdravých dobrovoľníkov, pričom sa očakáva, že medzi jednotlivými pacientmi sa bude líšiť v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Účinok súbežného podávania posakonazolu na plazmatické hladiny substrátov CYP3A4 sa tiež môže líšiť u jednotlivého pacienta.
Terfenadín, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrín a chinidín (substráty CYP3A4)
Súbežné podávanie posakonazolu a terfenadínu, astemizolu, cisapridu, pimozidu, halofantrínu alebo chinidínu je kontraindikované. Súbežné podávanie môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií týchto liekov, vedúcemu k predĺženiu QTc intervalu a k zriedkavým prípadom torsade de pointes (pozri časť 4.3).
Námeľové alkaloidy
Posakonazol môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu námeľových alkaloidov (ergotamín
a dihydroergotamín), čo môže viesť k ergotizmu. Súbežné podávanie posakonazolu a námeľových alkaloidov je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory HMG-CoA reduktázy metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. simvastatín, lovastatín a atorvastatín)
Posakonazol môže podstatne zvýšiť plazmatické hladiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4. Počas liečby posakonazolom sa musí liečba týmito inhibítormi HMG-CoA reduktázy ukončiť, pretože zvýšené hladiny sa spájali s rabdomyolýzou (pozri časť 4.3).
Venetoklax
V porovnaní s podávaním 400 mg samotného venetoklaxu, súbežné podávanie 300 mg posakonazolu, silného inhibítora CYP3A, s venetoklaxom 50 mg a 100 mg počas 7 dní u 12 pacientov zvýšilo Cmax venetoklaxu 1,6-násobne a 1,9-násobne a AUC venetoklaxu 1,9-násobne a 2,4-násobne, v uvedenom poradí (pozri časti 4.3 a 4.4).
Midazolam a iné benzodiazepíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4
V štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšil posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg jedenkrát denne počas 10 dní) expozíciu (AUC) intravenózneho midazolamu (0,05 mg/kg) o 83 %. V ďalšej štúdii u zdravých dobrovoľníkov zvýšilo podávanie opakovanej dávky posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (200 mg dvakrát denne počas 7 dní) Cmax intravenózneho midazolamu (jednorazová dávka 0,4 mg) priemerne 1,3-násobne a AUC 4,6-násobne (rozsah 1,7 až 6,4-násobok).
Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávke 400 mg dvakrát denne počas 7 dní zvýšil Cmax intravenózneho midazolamu 1,6-násobne a AUC 6,2-násobne (rozsah 1,6 až 7,6-násobok). Obe dávky posakonazolu zvýšili Cmax perorálneho midazolamu (jednorazová perorálna dávka 2 mg) 2,2-násobne a AUC 4,5-násobne. Posakonazol vo forme perorálnej suspenzie (200 mg alebo 400 mg) počas súbežného podávania okrem toho predĺžil priemerný terminálny polčas midazolamu z približne 3 – 4 hodín na 8 – 10 hodín.
Vzhľadom na riziko predĺženého sedatívneho účinku sa pri súbežnom podávaní posakonazolu odporúča zvážiť úpravu dávky benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4 (napr. midazolam, triazolam, alprazolam) (pozri časť 4.4) a pozrieť si aj SPC príslušných benzodiazepínov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4.
Alkaloidy z rodu Vinca
Väčšina alkaloidov z rodu Vinca (napr. vinkristín a vinblastín) sú substrátmi CYP3A4. Súbežné podávanie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, s vinkristínom sa spája so závažnými nežiaducimi reakciami (pozri časť 4.4). Posakonazol môže zvýšiť plazmatické koncentrácie alkaloidov z rodu Vinca, čo môže viesť k neurotoxicite a ďalším závažným nežiaducim reakciám. Použitie azolových antimykotík, vrátane posakonazolu, preto vyhraďte pre pacientov dostávajúcich alkaloid
z rodu Vinca, vrátane vinkristínu, u ktorých nie je žiadna alternatívna možnosť antimykotickej liečby.
Rifabutín
Posakonazol zvýšil Cmax rifabutínu o 31 % a AUC o 72 %. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému použitiu posakonazolu a rifabutínu, pokiaľ prínos pre pacienta nepreváži riziko (pozri aj vyššie uvedené informácie o účinku rifabutínu na plazmatické hladiny posakonazolu). Ak sa tieto lieky podávajú súbežne, odporúča sa starostlivé sledovanie kompletného krvného obrazu a nežiaducich reakcií súvisiacich so zvýšenými hladinami rifabutínu (napr. uveitída).
Sirolimus
Podávanie opakovaných dávok posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne počas 16 dní) zdravým osobám zvýšilo Cmax sirolimu (jednorazová dávka 2 mg) priemerne 6,7-násobne a AUC 8,9-násobne (rozsah 3,1 až 17,5-násobok). Účinok posakonazolu na sirolimus
u pacientov nie je známy, ale očakáva sa, že bude variabilný v dôsledku variabilnej expozície posakonazolu u pacientov. Súbežné podávanie posakonazolu so sirolimom sa neodporúča a treba sa mu vyhnúť vždy, keď je to možné. Ak sa súbežné podávanie považuje za nevyhnutné, potom sa odporúča dávku sirolimu na začiatku liečby posakonazolom značne znížiť a veľmi často sledovať reziduálne koncentrácie sirolimu v plnej krvi. Koncentrácie sirolimu sa majú merať na začiatku, počas súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, pričom treba primerane upraviť dávky sirolimu. Je potrebné si uvedomiť, že počas súbežného podávania s posakonazolom sa mení vzťah medzi reziduálnou koncentráciou a AUC sirolimu. V dôsledku toho môžu reziduálne koncentrácie sirolimu, ktoré spadajú do zvyčajného terapeutického rozmedzia, vyústiť do subterapeutických hladín. Preto je potrebné docieliť, aby sa reziduálne koncentrácie sirolimu nachádzali v hornej časti zvyčajného terapeutického rozmedzia a má sa venovať zvýšená pozornosť klinickým prejavom
a príznakom, laboratórnym hodnotám a biopsiám tkanív.
Cyklosporín
U pacientov po transplantácii srdca na stabilnej dávke cyklosporínu, 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie jedenkrát denne zvýšilo koncentrácie cyklosporínu, čo vyžadovalo zníženie dávky. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili prípady zvýšenia hladín cyklosporínu vedúce
k závažným nežiaducim reakciám, vrátane nefrotoxicity a jedného fatálneho prípadu leukoencefalopatie. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú cyklosporín, dávka cyklosporínu sa má znížiť (napr. na asi tri štvrtiny súčasnej dávky). Následne je
potrebné starostlivo sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, a to počas súbežného podávania a po
ukončení liečby posakonazolom, a dávku cyklosporínu upraviť podľa potreby.
Takrolimus
Posakonazol zvýšil Cmax takrolimu (jednorazová dávka 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti) o 121 %
a AUC o 358 %. V štúdiách klinickej účinnosti sa hlásili klinicky významné interakcie, ktoré viedli k hospitalizácii a/alebo ukončeniu liečby posakonazolom. Keď sa s liečbou posakonazolom začína u pacientov, ktorí už dostávajú takrolimus, dávka takrolimu sa má znížiť (napr. na asi jednu tretinu súčasnej dávky). Následne je potrebné starostlivo sledovať hladiny takrolimu v krvi, a to počas
súbežného podávania a po ukončení liečby posakonazolom, a dávku takrolimu upraviť podľa potreby.
Inhibítory HIV proteázy
Keďže inhibítory HIV proteázy sú substrátmi CYP3A4, predpokladá sa, že posakonazol bude zvyšovať plazmatické hladiny týchto antiretrovírusových liečiv. V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom (300 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 2,6-násobne
a AUC 3,7-násobne (rozsah 1,2 až 26-násobok). V dôsledku súbežného podávania posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie (400 mg dvakrát denne) s atazanavirom a ritonavirom (300/100 mg jedenkrát denne) počas 7 dní sa Cmax atazanaviru u zdravých osôb zvýšila priemerne 1,5-násobne
a AUC 2,5-násobne (rozsah 0,9 až 4,1-násobok). Pridanie posakonazolu k liečbe atazanavirom alebo atazanavirom plus ritonavirom sa spájalo so zvýšením plazmatických hladín bilirubínu. Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča často sledovať nežiaduce reakcie a toxicitu spojenú s antiretrovírusovými liečivami, ktoré sú substrátmi CYP3A4.
Blokátory kalciového kanála metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, nifedipín, nizoldipín)
Počas súbežného podávania s posakonazolom sa odporúča časté sledovanie nežiaducich reakcií
a toxicity súvisiacich s blokátormi kalciového kanála. Môže byť potrebná úprava dávky blokátorov
kalciového kanála.
Digoxín
Podávanie iných azolov sa spájalo so zvýšením hladín digoxínu. Posakonazol preto môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu digoxínu, a je potrebné sledovať hladiny digoxínu, keď sa začína alebo ukončuje liečba posakonazolom.
Deriváty sulfonylmočoviny
Pri súbežnom podaní glipizidu s posakonazolom sa u niektorých zdravých dobrovoľníkov znížili koncentrácie glukózy. U diabetických pacientov sa odporúča sledovať koncentrácie glukózy.
Kyselina all-trans retinová (ATRA) alebo tretinoín
Vzhľadom na to, že ATRA je metabolizovaná hepatálnymi enzýmami CYP450, predovšetkým CYP3A4, súbežné podávanie s posakonazolom, ktorý je silným inhibítorom CYP3A4, môže viesť k zvýšenej expozícii tretinoínu a spôsobiť zvýšenú toxicitu (najmä hyperkalciémiu). Počas liečby posakonazolom a počas dní nasledujúcich po liečbe je potrebné sledovať hladiny vápnika v sére
a v prípade potreby sa majú zvážiť vhodné úpravy dávky tretinoínu.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Gravidita
Neexistujú dostatočné informácie o použití posakonazolu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko u ľudí nie je známe.
Ženy vo fertilnom veku musia počas liečby používať účinnú antikoncepciu. Posakonazol sa nesmie užívať počas gravidity, pokiaľ prínos pre matku jednoznačne nepreváži možné riziko pre plod.
Dojčenie
Posakonazol sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Vylučovanie posakonazolu do materského mlieka u ľudí sa neskúmalo. Dojčenie sa musí na začiatku liečby posakonazolom zastaviť.
Fertilita
Posakonazol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov pri dávkach až do 180 mg/kg (3,4-násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave
u pacientov) ani samíc potkanov pri dávke až do 45 mg/kg (2,6-násobok dávkovania 300 mg tablety na základe plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave u pacientov). K dispozícii nie je žiadna klinická skúsenosť, ktorá by stanovila vplyv posakonazolu na fertilitu ľudí.
Keďže sa pri používaní posakonazolu hlásili niektoré nežiaduce reakcie (napr. závrat, somnolencia atď.), ktoré môžu potenciálne ovplyvniť vedenie vozidiel/obsluhu strojov, je potrebná opatrnosť.
Súhrn bezpečnostného profilu
Údaje o bezpečnosti pochádzajú z klinických skúšaní u dospelých s perorálnou suspenziou, intravenóznou a tabletovou liekovou formou a u pediatrických účastníkov s intravenóznou, tabletovou liekovou formou a práškom na suspenziu.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby boli zvýšená alanínaminotrasferáza (2,6 %), zvýšená aspartátaminotrasferáza (3,5 %) a vyrážka (2,6 %).
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené pod nadpisom frekvencie
s použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie*
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Poruchy krvi a lymfatického systému | neutropénia | Časté |
| trombocytopénia, leukopénia, anémia, eozinofília, lymfadenopatia, infarkt sleziny | Menej časté | |
| hemolyticko-uremický syndróm, trombotická trombocytopenická purpura, pancytopénia, koagulopatia, hemorágia | Zriedkavé | |
| Poruchy imunitného systému | alergická reakcia | Menej časté |
| reakcia z precitlivenosti | Zriedkavé | |
| Poruchyendokrinného systému | insuficiencia nadobličiek, poklesgonadotropínu v krvi, pseudoaldosteronizmus | Zriedkavé |
| Poruchy metabolizmu a výživy | nerovnováha elektrolytov, anorexia, znížená chuť do jedla, hypokaliémia,hypomagneziémia | Časté |
| hyperglykémia, hypoglykémia | Menej časté | |
| Psychické poruchy | abnormálne sny, stav zmätenosti, porucha spánku | Menej časté |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| psychotická porucha, depresia | Zriedkavé | |
| Poruchy nervového systému | parestézia, závrat, somnolencia, bolesť hlavy,dysgeúzia | Časté |
| konvulzie, neuropatia, hypestézia, tremor,afázia, insomnia | Menej časté | |
| cerebrovaskulárna príhoda, encefalopatia, periférna neuropatia, synkopa | Zriedkavé | |
| Poruchy oka | rozmazané videnie, fotofóbia, znížená zraková ostrosť | Menej časté |
| dvojité videnie, skotóm | Zriedkavé | |
| Poruchy ucha a labyrintu | porucha sluchu | Zriedkavé |
| Poruchy srdcaa srdcovej činnosti | syndróm dlhého QT intervalu§, abnormálny elektrokardiogram§, palpitácie, bradykardia,supraventrikulárne extrasystoly, tachykardia | Menej časté |
| torsade de pointes, náhla smrť, komorová tachykardia, kardiorespiračné zastavenie,zlyhávanie srdca, infarkt myokardu | Zriedkavé | |
| Poruchy ciev | hypertenzia | Časté |
| hypotenzia, vaskulitída | Menej časté | |
| pľúcna embólia, trombóza hĺbkových žíl | Zriedkavé | |
| Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína | kašeľ, epistaxa, štikútanie, nazálna kongescia,pleuritická bolesť, tachypnoe | Menej časté |
| pľúcna hypertenzia, intersticiálna pneumónia,pneumonitída | Zriedkavé | |
| Poruchy gastrointestinálneho traktu | nauzea | Veľmi časté |
| vracanie, bolesť brucha, hnačka, dyspepsia,sucho v ústach, flatulencia, zápcha, anorektálny diskomfort | Časté | |
| pankreatitída, abdominálna distenzia, enteritída, diskomfort v epigastriu, eruktácia,gastroezofágová refluxová choroba, opuch úst | Menej časté | |
| gastrointestinálne krvácanie, ileus | Zriedkavé | |
| Poruchy pečenea žlčových ciest | zvýšené hodnoty výsledkov vyšetrení funkcie pečene (zvýšená ALT, zvýšená AST, zvýšený bilirubín, zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšenáGGT) | Časté |
| hepatocelulárne poškodenie, hepatitída, žltačka, hepatomegália, cholestáza, hepatálnatoxicita, abnormálna funkcia pečene | Menej časté | |
| zlyhávanie pečene§, cholestatická hepatitída,hepatosplenomegália, citlivosť pečene,asterixis | Zriedkavé | |
| Poruchy kože a podkožného tkaniva | vyrážka, pruritus | Časté |
| ulcerácia v ústach, alopécia, dermatitída, erytém, petéchie | Menej časté |
| Trieda orgánových systémov | Nežiaduce reakcie | Frekvencia |
| Stevensov-Johnsonov syndróm, vezikulárnavyrážka | Zriedkavé | |
| fotosenzitívna reakcia§ | Neznáme | |
| Poruchy kostrovej a svalovej sústavya spojivového tkaniva | bolesť chrbta, bolesť krku, muskuloskeletálna bolesť, bolesť v končatine | Menej časté |
| Poruchy obličieka močových ciest | akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek, zvýšená hladina kreatinínu v krvi | Menej časté |
| renálna tubulárna acidóza, intersticiálnanefritída | Zriedkavé | |
| Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | porucha menštruácie | Menej časté |
| bolesť prsníka | Zriedkavé | |
| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | pyrexia (horúčka), asténia, únava | Časté |
| edém, bolesť, triaška, nevoľnosť, diskomfortv hrudníku, neznášanlivosť liečiva, pocitnervozity, zápal sliznice | Menej časté | |
| edém jazyka, edém tváre | Zriedkavé | |
| Laboratórnea funkčné vyšetrenia | zmeny hladín lieku, zníženie hladiny fosforuv krvi, abnormálna röntgenová snímka hrudníka | Menej časté |
* Na základe nežiaducich reakcií pozorovaných pri perorálnej suspenzii, gastrorezistentných tabletách, koncentráte na
infúzny roztok a gastrorezistentnom prášku a vehikule na perorálnu suspenziu.
§ Pozri časť 4.4.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy pečene a žlčových ciest
Počas sledovania po uvedení posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie na trh sa hlásilo závažné poškodenie pečene s fatálnym následkom (pozri časť 4.4).
Predĺženie QTc intervalu
Pri používaní posakonazolu bolo hlásené predĺženie QTc intervalu (pozri časť 4.4).
Pediatrická populácia
Bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok, gastrorezistentných tabliet a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu sa hodnotila u 31 pediatrických pacientov vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s možnou, pravdepodobnou alebo preukázanou diagnózou invazívnej aspergilózy. Bezpečnostný profil posakonazolu u pediatrických pacientov s invazívnou aspergilózou bol v súlade so známym bezpečnostným profilom posakonazolu.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
Neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním posakonazolom vo forme gastrorezistentného prášku
a vehikula na perorálnu suspenziu.
V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí dostávali posakonazol vo forme perorálnej suspenzie v dávkach až do 1 600 mg/deň, nevyskytli žiadne iné nežiaduce reakcie ako tie, ktoré sa hlásili
u pacientov dostávajúcich nižšie dávky. Náhodné predávkovanie sa zaznamenalo u jedného pacienta,
ktorý užíval 1 200 mg posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie dvakrát denne počas 3 dní. Skúšajúci nepozoroval žiadne nežiaduce reakcie.
Posakonazol sa neodstraňuje hemodialýzou. V prípade predávkovania posakonazolom nie je k dispozícii žiadna špeciálna liečba. Môže sa zvážiť podporná starostlivosť.
Farmakologické vlastnosti - Noxafil 473 ml vehikulum
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové deriváty, ATC kód:
J02AC04.
Mechanizmus účinku
Posakonazol inhibuje enzým lanosterol 14α-demetylázu (CYP51), ktorý katalyzuje podstatný krok biosyntézy ergosterolu.
Mikrobiológia
Preukázalo sa, že posakonazol je in vitro účinný proti nasledujúcim mikroorganizmom: druhy Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), druhy Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi a druhy Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačujú, že posakonazol je účinný proti druhom Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinické údaje
v súčasnosti sú však príliš obmedzené na to, aby sa dala posúdiť účinnosť posakonazolu proti týmto
vyvolávajúcim druhom.
K dispozícii sú nasledujúce in vitro údaje, ich klinický význam však nie je známy. V sledovacej štúdii s > 3 000 klinickými izolátmi plesní z rokov 2010 – 2018 vykazovalo 90 % non-aspergilových húb nasledujúcu minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) in vitro: 2 mg/l pre druhy Mucorales (n = 81); 2 mg/l pre Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65); 0,5 mg/l pre Exophiala dermatiditis
(n = 15) a 1 mg/l pre Purpureocillium lilacinum (n = 21).
Rezistencia
Identifikovali sa klinické izoláty so zníženou citlivosťou na posakonazol. Základný mechanizmus
rezistencie je získanie substitúcií v cieľovom proteíne, CYP51.
Hodnotenie elektrokardiogramu
Viacnásobné, časovo zodpovedajúce EKG zozbierané počas 12-hodinového obdobia pred podaním posakonazolu vo forme perorálnej suspenzie a v priebehu jeho podávania (400 mg dvakrát denne
s jedlom s vysokým obsahom tuku) sa získali od 173 zdravých dobrovoľníkov, mužov a žien, vo veku od 18 do 85 rokov. Nepozorovali sa žiadne klinicky relevantné zmeny priemerného QTc (Fridericia) intervalu oproti východiskovým meraniam.
Hraničné hodnoty testovania citlivosti
Interpretačné kritériá MIC (minimálnej inhibičnej koncentrácie) pre testovanie citlivosti stanovil European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pre posakonazol a sú uvedené tu: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinická účinnosť a bezpečnosť
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť posakonazolu (Noxafil gastrorezistentné tablety, Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu, Noxafil koncentrát na infúzny roztok) boli stanovené
u pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov. Použitie posakonazolu v týchto vekových skupinách je podporené dôkazom z primeraných a dostatočne kontrolovaných štúdií s posakonazolom u dospelých a údajmi o bezpečnosti, farmakokinetike a účinnosti z pediatrických štúdií a populačným farmakokinetickým modelovaním (pozri časť 5.2).
Farmakokinetika a bezpečnosť posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok
a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu sa hodnotili u 115 pediatrických osôb vo veku 2 až menej ako 18 rokov v nerandomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii so sekvenčnou eskaláciou dávky (štúdia 097). Imunokompromitované pediatrické osoby so známou alebo očakávanou neutropéniou boli vystavené účinku posakonazolu v dávke 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg alebo
6 mg/kg denne (dvakrát denne v 1. deň). Všetkých 115 osôb pôvodne dostávalo posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok počas minimálne 7 dní a 63 osôb prešlo na užívanie gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Priemerné celkové trvanie liečby (posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu) bolo
u všetkých liečených osôb 20,6 dní (pozri časť 5.2).
Štúdia PN104 bola otvorená štúdia, v ktorej bolo zaradených 31 pediatrických pacientov s možnou, pravdepodobnou alebo preukázanou invazívnou aspergilózou (na základe definícií EORTC/MSG), z toho 9 pacientov malo pravdepodobnú alebo preukázanú IA. Účastníci boli rozdelení do dvoch vekových skupín, medián veku pre vekovú kohortu 1 (n = 14) bol 8,0 rokov (2 až 11 rokov) a pre vekovú kohortu 2 (n = 17) bol 14,0 rokov (12 až 17 rokov).
Všetci účastníci na začiatku dostávali i.v. liekovú formu v dávke 6 mg/kg dvakrát denne v prvý deň a následne jedenkrát denne. Po 7 dňoch kontinuálnej liečby jedenkrát denne mohli účastníci prejsť na tablety (pri telesnej hmostnosti > 40 kg, 300 mg jedenkrát denne) alebo na prášok na perorálnu
suspenziu (dávkovanie podľa hmotnostných skupín pre pacientov s hmotnosťou ≤ 40 kg) počas trvania liečby až do 12 týždňov. Dvanásť pacientov prešlo na posakonazol vo forme tabliet a 10 pacientov prešlo na posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Medián celkovej doby liečby (rozsah) bol 49 dní (2 až 88 dní).
Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli celková klinická odpoveď (čiastočná alebo úplná odpoveď) do 6. a 12. týždňa (celý analyzovaný súbor, n = 31) a relaps invazívnej aspergilózy do 28 dní po liečbe (populácia s odpoveďou, n = 25). Percento pacientov, ktorí dosiahli priaznivú celkovú klinickú odpoveď do 6. týždňa bolo 67,7 %, 95% IS [48,6; 83,3] a do 12. týždňa to bolo 77,4 %, 95% IS [58,9; 90,4]. V populácii s odpoveďou neboli zaznamenané žiadne relapsy počas 28 dní po liečbe.
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Noxafilom 300 mg gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe a prevencii invazívnych mykotických infekcií.
Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Absorpcia
Absolútna biologická dostupnosť gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu je približne 83 %. Podanie posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu po konzumácii jedla s vysokým obsahom tuku nemalo u dospelých žiadny významný vplyv na AUC a viedlo k miernemu (23 % až 41 %) zníženiu Cmax. Na základe populačného farmakokinetického modelu sa u pediatrických pacientov vo veku 2 až menej ako 18 rokov neidentifikoval žiadny významný vplyv jedla na biologickú dostupnosť posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu. Gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa preto môže podávať bez ohľadu na jedlo.
Pri súbežnom podávaní posakonazolu vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu s liekmi ovplyvňujúcimi pH alebo motilitu žalúdka sa neočakáva výskyt akýchkoľvek významných účinkov na farmakokinetickú expozíciu posakonazolu na základe podobnosti
s gastrorezistentnými tabletami.
Na vyhodnotenie vplyvu alkoholu (5, 10, 20 a 40 %) na rozpúšťanie gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu Noxafil sa vykonala in vitro štúdia rozpúšťania. Zistilo sa, že posakonazol sa z gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu Noxafil uvoľňuje
rýchlejšie za prítomnosti alkoholu in vitro, čo môže mať vplyv na jeho charakteristiky oneskoreného uvoľňovania.
Distribúcia
Posakonazol má na základe populačného FK modelovania u pediatrických osôb dostávajúcich liekové formy IV alebo PFS centrálny distribučný objem 112 l (5,2 % RSE). Posakonazol sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny (> 98 %), predovšetkým na sérový albumín.
Biotransformácia
Posakonazol nemá žiadne významné cirkulujúce metabolity a nie je pravdepodobné, že by inhibítory enzýmov CYP450 ovplyvňovali jeho koncentrácie. Z cirkulujúcich metabolitov väčšinu tvoria glukuronidové konjugáty posakonazolu s len malým pozorovaným množstvom oxidačných metabolitov (sprostredkovaných CYP450). Metabolity vylúčené močom a stolicou predstavujú približne 17 % podanej rádioaktívne značenej dávky.
Eliminácia
Posakonazol sa na základe populačného FK modelovania u pediatrických osôb dostávajúcich IV alebo PFS eliminuje pomaly s priemerným klírensom 4,7 l/h (3,9 % RSE) a zodpovedajúcim polčasom (t½) 24 hodín. Po podaní 14C-posakonazolu sa rádioaktívne značená dávka zachytila predovšetkým v stolici (77 % rádioaktívne značenej dávky), pričom hlavnou zložkou bola materská látka (66 % rádioaktívne značenej dávky). Vylučovanie obličkami je menej významnou cestou eliminácie, pričom 14 % rádioaktívne značenej dávky sa vylúčilo do moču (< 0,2 % rádioaktívne značenej dávky je materská látka). Plazmatické koncentrácie rovnovážneho stavu sa pri podávaní jedenkrát denne (dvakrát denne v 1. deň) u pediatrických osôb dostávajúcich PFS dosiahnu do 7 dní.
Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov
Pediatrická populácia
Na základe populačného farmakokinetického modelu hodnotiaceho farmakokinetiku posakonazolu a predikujúceho expozície u pediatrických pacientov zo štúdie 097 sa pri odporúčanej dávke posakonazolu vo forme koncentrátu na infúzny roztok a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu dosiahne približne u 90 % pacientov cieľová expozícia v podobe priemernej koncentrácie posakonazolu v rovnovážnom stave (Cavg) približne 1 200 ng/ml a Cavg ≥ 500 ng/ml. Simulácie s využitím populačného farmakokinetického modelu predikujú Cavg ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientov s hmotnosťou minimálne 40 kg po podaní dávky posakonazolu vo forme
gastrorezistentných tabliet určenej pre dospelých (300 mg dvakrát denne v 1. deň a 300 mg jedenkrát
denne od 2. dňa).
Populačná farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientov zo štúdie 097 naznačuje, že vek, pohlavie, porucha funkcie obličiek a etnická príslušnosť nemajú žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku posakonazolu.
V prípade poruchy funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky (pozri časť 4.2).
V štúdii 104 boli stanovené priemerné parametre populačného farmakokinetického modelu po
opakovanom podávaní posakonazolu vo forme tabliet, koncentrátu na infúzny roztok
a gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu u pediatrických pacientov vo veku 2 až
menej ako 18 rokov, ktorí dostávali posakonazol na liečbu invazívnej aspergilózy a výsledky sú
uvedené v tabuľke 3. Pacienti boli zaradení do 2 vekových skupín (2 až menej ako 12 rokov; 12 až
menej ako 18 rokov). Pozri časť 5.1.
Tabuľka 3: Geometrický priemer (% geometrický CV) farmakokinetických parametrov v rovnovážnom stave*
| Veková skupina | Typ dávky | N† | AUC0-24 hodín(ng·h/ml) | Cavg (ng/ml) | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | §Tmax(h) | CL/F¶ (l/h) |
| 2 až < 12 rokova ≤ 40 kg | IV | 9 | 61 900(49,8) | 2 580(49,8) | 3 630(30,8) | 1 710(82,2) | 1,50(1,25-1,77) | 2,56(47,8) |
| PFS | 6 | 45 200(30,2) | 1 880(30,2) | 2 220(26,5) | 1 370(41,8) | 7,00(6,40-7,20) | 3,25(34,6) | |
| 12 to < 18rokov a > 40 kg | IV | 13 | 60 800(35,6) | 2 530(35,6) | 3 510(26,8) | 1 740(48,5) | 1,50(1,30-1,63) | 4,41(41,8) |
| tableta | 10 | 47 800(52,7) | 1 990(52,7) | 2 250(48,3) | 1 580(62,6) | 7,15(6,70-7,30) | 6,27(52,7) | |
| IV = posakonazol vo forme koncentrátu na infúzny roztok; PFS = posakonazol vo forme gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu; tableta = posakonazol vo forme gastrorezistentných tabliet; AUC0-24 hodín = plocha pod časovou krivkou plazmatickej koncentrácie od času 0 do 24 h; Cavg = časovo spriemerovaná koncentrácia (t.j., AUC0-24 hodín/24 h); Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia; Cmin =minimálna pozorovaná plazmatická koncentrácia; Tmax = čas do maximálnej pozorovanej koncentrácie; CL /F = zdanlivý celkový telesný klírens*Odhady parametrov hlásené len pre N > 2 (nezahŕňa jedného pacienta vo veku ≥ 2 až < 12 rokov, ktorý dostal tabletu a 2 pacientov vo veku ≥ 12 až < 18 rokov, ktorí dostali PFS)†Niektorí pacienti mali 2 hodnoty (1 pre IV dávkovanie a 1 pre perorálne dávkovanie)§Medián (minimálna hodnota-maximálna hodnota)¶Klírens (CL pre IV a CL/F pre PFS alebo tabletu) | ||||||||
Farmaceutické informácie - Noxafil 473 ml vehikulum
Prášok
acetátosukcinát hypromelózy
Vehikulum
čistená voda
glycerol (E422)
metyl-parahydroxybenzoát (E218) propyl-parahydroxybenzoát
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
bezvodá kyselina citrónová (E330) xantánová guma (E415)
citrónan sodný (E331) sodná soľ sacharínu (E954) mikrokryštalická celulóza sodná soľ karmelózy
fosforečnan sodný karagénan-sulfátu vápenatého (E407) roztok sorbitolu (E420)
sorbát draselný (E202)
aróma bobuľovo-citrusová sladká obsahujúca propylénglykol (E1520), vodu, prírodnú a umelú arómu protipenivá emulzia Af obsahujúca polyetylénglykol (E1521), oktametylcyklotetrasiloxán, dekametylcyklopentasiloxán a poly(oxy-1,2-etándiyl), .alfa.-(1-oxooktadecyl)-.omega.-hydroxy
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
Noxafil gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu sa dodáva ako balenie obsahujúce:
Balenie 1: Súprava obsahujúca 8 detských bezpečnostných vreciek na jednorazové použitie (PET/hliník/LLDPE), dve 3 ml (zelené) striekačky so zárezom v špičke, dve 10 ml (modré) striekačky so zárezom v špičke, dva poháriky na prípravu, jednu 473 ml fľašu s vehikulom (HDPE)
s polypropylénovým (PP) uzáverom s tesniacou fóliou a jeden adaptér na fľašu s vehikulom.
Balenie 2: Škatuľa so šiestimi 3 ml (zelenými) a šiestimi 10 ml (modrými) striekačkami so zárezom
v špičke.
a iné zaobchádzanie s liekom
Úplné podrobnosti týkajúce sa prípravy a podávania gastrorezistentného prášku a vehikula na perorálnu suspenziu možno nájsť v príručke s pokynmi na použitie, ktorá je súčasťou súpravy. Rodičov a/alebo opatrovateľov je potrebné poučiť, aby si pred prípravou a podávaním Noxafilu gastrorezistentný prášok a vehikulum na perorálnu suspenziu prečítali príručku s pokynmi na použitie.
Každé vrecko na jednorazové použitie obsahuje 300 mg posakonazolu, ktorý sa suspenduje v 9 ml vehikula tak, aby vzniklo celkovo 10 ml suspenzie s konečnou koncentráciou približne 30 mg/ml.
Poznámka: Na prípravu Noxafilu sa má použiť IBA vehikulum dodávané v súprave.
Poznámka: Aby sa zabezpečilo podanie správnej dávky, na prípravu a podávanie sa majú použiť IBA dodávané striekačky so zárezom v špičke. Úprava striekačky so zárezom v špičke zabraňuje zhlukovaniu suspenzie počas prípravy a podávania.
Na podanie Noxafilu enterálnou vyživovacou sondou sa má použiť striekačka so zárezom v špičke dodávaná v súprave. Veľkosť enterálnej vyživovacej sondy sa má zvoliť na základe charakteristík pacienta. Použite vhodnú enterálnu vyživovaciu sondu na základe materiálu sondy podľa nasledujúcej tabuľky.
| Druh | Materiál sondy | Veľkosť sondy |
| Gastrická sonda | polyuretán | 16 Fr alebo väčšia |
| silikón | 14 Fr alebo väčšia | |
| Nazogastrická sonda | PVC* | 12 Fr alebo väčšia |
| polyuretán | 12 Fr alebo väčšia |
*PVC – polyvinylchlorid
Aby sa zabezpečilo podanie Noxafilu a na vyčistenie sondy sa má sonda opätovne prepláchnuť
minimálne 10 ml vody.
Po podaní potrebného objemu sa zvyšná suspenzia v poháriku na prípravu nesmie opätovne použiť
a musí sa zlikvidovať.
Dávka sa má podať perorálne v priebehu 30 minút od zmiešania.
Všetok nepoužitý liek, vehikulum alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.