Etcamah 75 mg filmom obalené tablety

Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 (palbociklib, ribociklib alebo abemaciklib) je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s ER-pozitívnym, HER2-negatívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zistení mutácie génu ESR1 a bez progresie ochorenia počas endokrinnej liečby prvej línie v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 (výber pacientov na základe biomarkerov, pozri časť 4.2 a 5.1).

U premenopauzálnych alebo perimenopauzálnych žien a u mužov sa má Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 kombinovať s agonistom alebo antagonistom hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH).

Liečbu má iniciovať lekár so skúsenosťami s používaním liekov proti rakovine a má na ňu dohliadať. Výber pacientov

Na liečbu sa majú vybrať pacienti s ER-pozitívnym, HER2-negatívnym, lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka v prvej línii endokrinnej liečby na základe prítomnosti mutácií génu ESR1 v plazme alebo vzorke nádoru odobratých každé 3 mesiace, až kým sa nezistí mutácia génu ESR1, ktorá má byť stanovená pomocou in vitro diagnostickej (IVD) zdravotníckej pomôcky s označením CE určenej pre tento účel (pozri časť 5.1). Ak nie je k dispozícii IVD s označením CE, má sa použiť alternatívny validovaný test.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka Etcamahu v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 je 75 mg jedenkrát denne. Inhibítor CDK4/6 sa má po začatí liečby Etcamahom naďalej podávať v rovnakej dávke, v akej sa podával

v čase zistenia mutácie génu ESR1.

Informácie o odporúčanom dávkovaní nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností lieku (summary of product characteristics, SmPC) inhibítora CDK4/6 alebo agonistu alebo antagonistu LHRH. Ak sa liečba inhibítorom CDK4/6 trvalo ukončí, liečba Etcamahom sa má tiež ukončiť.

Trvanie liečby

Liečba Etcamahom má pokračovať dovtedy, kým sa pozoruje klinický prínos alebo kým sa nevyskytne neprijateľná toxicita.

Vynechaná dávka

Ak sa vynechá dávka Etcamahu, môže sa užiť ihneď do 6 hodín po čase, kedy sa zvyčajne užíva. Ak uplynulo viac ako 6 hodín, vynechaná dávka sa v daný deň už nemá užiť. Ďalšia dávka Etcamahu sa má užiť v obvyklom čase.

Vracanie

Ak pacient vracia, nemá užiť dodatočnú dávku navyše. Ďalšia dávka Etcamahu sa má užiť v obvyklom čase.

Monitorovanie kombinácie Etcamahu a inhibítorov CDK4/6

Pri kombinácii Etcamahu s inhibítorom CDK4/6 sa má vyšetriť EKG a to pred začatím liečby, približne na 8. deň a 15. deň prvého cyklu a následne ak je to klinicky indikované. Následne sa má monitorovanie počas kombinovanej liečby vykonávať v súlade s odporúčaniami uvedenými v súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) súbežne podávaného inhibítora CDK4/6.V prípade predĺženia QTc intervalu počas liečby sa odporúča častejšie monitorovanie EKG.

Okrem toho v prípade kombinácie Etcamahu s ribociklibom sa má liečba začať len u pacientov, ktorých hodnota QTcF je nižšia ako 450 ms a pred začatím kombinovanej liečby má byť vykonaná analýza elektrolytov, následne v 15. deň liečby a vždy, keď je to klinicky indikované. Pokyny na úpravu dávky a ďalšie dôležité informácie o bezpečnosti nájdete v SmPC ribociklibu.

Úpravy dávky

Liečba Etcamahom sa môže dočasne prerušiť a/alebo ukončiť za účelom zvládnutia nežiaducich reakcií podľa usmernení na úpravu dávky uvedených v tabuľke 1.

Tabuľka 1 Odporúčaná úprava dávky Etcamahu

ADL (activities of daily living) = bežné denné činnosti; AE (adverse event) = nežiaduca udalosť; CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) = Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti; NCI (National Cancer Institute) = Národný inštitút pre rakovinu.

1. Bradykardia zahŕňa bradykardiu a sínusovú bradykardiu.

2. Poruchy videnia zahŕňajú fotopsiu, rozmazané videnie, zhoršenie zraku, diplopiu a fotofóbiu v rámci porúch oka podľa MedDRA TOS a vizuálnu perzistenciu v rámci porúch nervového systému podľa MedDRA TOS.

Pri súbežnom podávaní kamizestrantu s abemaciklibom alebo palbociklibom sa nepozorovala žiadna klinicky významná farmakokinetická interakcia. Pri podávaní kamizestrantu v dávke 75 mg

v kombinácii s ribociklibom sa expozícia kamizestrantu zvýšila na úrovne porovnateľné s úrovňami pozorovanými pri monoterapii dávkou 150 mg (pozri časť 4.9).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky kamizestrantu (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky kamizestrantu. Etcamah sa neodporúča u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou (podľa kritérií NCI) poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky kamizestrantu. Z preventívnych dôvodov je treba vyhnúť sa používaniu kamizestrantu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene môžu užívať kamizestrant (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť kamizestrantu u detí vo veku 0 – 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť vodou; môže sa užívať s jedlom alebo bez jedla, každý deň približne v rovnakom čase. Etcamah sa nemá užívať, ak sú tablety polámané, prasknuté alebo inak poškodené. Tableta sa nesmie žuť, drviť, rozpúšťať ani deliť, pretože tieto spôsoby užívania sa

v klinických štúdiách neskúmali.

Dojčenie (pozri časť 4.6).

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Bradykardia pri užívaní lieku v kombinácii s liekmi, o ktorých je známe, že zvyšujú riziko predĺženia QTc intervalu

Pri liečbe kombináciou kamizestrantu a inhibítora CDK4/6 sa zaznamenala bradykardia a predĺženie QTc intervalu (pozri časť 4.8). U pacienta s bradykardiou a predĺženým QTc intervalom sa pri liečbe kamizestrantom v kombinácii s ribociklibom zaznamenal nefatálny prípad torsades de pointes.

Vzhľadom na to, že bradykardia v kontexte potenciálneho predĺženia QTc intervalu môže zvýšiť riziko arytmie, je potrebná opatrnosť pri podávaní kamizestrantu v kombinácii s látkami, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QTc intervalu, napr. ribociklib. Pozri odporúčania týkajúce sa monitorovania (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie pečene

Kamizestrant sa metabolizuje v pečeni. U pacientov s poruchou funkcie pečene sa preto predpokladá zvýšená expozícia kamizestrantu. Z preventívnych dôvodov je treba vyhnúť sa používaniu kamizestrantu u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene. Pacienti s miernou poruchou funkcie pečene môžu užívať kamizestrant. U pacientov s miernou (podľa kritérií NCI) poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky kamizestrantu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Kamizestrant je reverzibilný inhibítor CYP3A4/5 a CYP2B6 a spôsobuje inhibíciu liekových transportérov P-gp, BCRP a OATP1B1. Kamizestrant je silný, časovo závislý, ireverzibilný inhibítor CYP2C9 a CYP2C19. Kamizestrant je substrátom pre CYP3A4/5 a P-gp.

Vplyv iných liekov na kamizestrant

Induktory CYP3A4/5

Očakáva sa, že expozícia kamizestrantu sa zníži, ak sa podáva súčasne so stredne silnými a silnými induktormi CYP3A4/5. Z klinického hľadiska viedlo podanie jednorazovej perorálnej dávky 75 mg kamizestrantu súbežne s opakovanými perorálnymi dávkami karbamazepínu, silného induktora CYP3A4/5, ku pomerom geometrických priemerov Cmax kamizestrantu 0,41 [90 % IS: 0,37; 0,46] a AUC 0,29 [90 % IS: 0,28; 0,32]. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu kamizestrantu a silného induktora CYP3A4/5 (vrátane karbamazepínu, fenytoínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného, ale aj iných). Je potrebné zvážiť alternatívny liek bez potenciálu alebo so slabým potenciálom indukovať CYP3A4/5.

Pri súbežnom podávaní kamizestrantu v kombinácii s ribociklibom a stredne silným induktorom CYP3A4/5 (vrátane bosentánu, nafcilínu, modafinilu a fenobarbitalu, ale aj iných) nie je potrebná úprava dávky kamizestrantu. Pri súbežnom podávaní kamizestrantu v kombinácii s abemaciklibom alebo palbociklibom je potrebné vyhnúť sa používaniu takýchto stredne silných induktorov CYP3A4/5 a nahradiť ich alternatívnym súbežne podávaným liekom (pozri časť 5.2).

Inhibítory CYP3A4/5

V klinickej štúdii súbežné podávanie itrakonazolu, silného inhibítora CYP3A4/5, zvýšilo geometrický priemer Cmax kamizestrantu 1,37-násobne a AUCinf 1,90-násobne. Je potrebné vyhnúť sa podávaniu kamizestrantu v kombinácii s ribociklibom u pacientov, ktorí užívajú silné inhibítory CYP3A4/5.

Okrem toho sa má postupovať opatrne pri kombinácii kamizestrantu a ribociklibu so slabými (napr. chlórzoxazón a fosaprepitant) a stredne silnými (napr. aprepitant a diltiazem) inhibítormi CYP3A4/5.

Vplyv kamizestrantu na iné lieky

Substráty CYP2C9 a CYP2C19

In vitro údaje v spojení s mechanistickým statickým modelovaním ukazujú, že kamizestrant je silný ireverzibilný, časovo závislý inhibítor CYP2C9 aj CYP2C19. To znamená, že inhibícia je nevratná a na obnovenie funkčnosti je potrebné enzýmy znovu syntetizovať. Preto sa predpokladá, že kamizestrant zvýši hladiny expozície liekov, ktoré sú substrátmi CYP2C9 a/alebo CYP2C19. Klinické údaje in vivo nie sú k dispozícii. Lieky, ktoré sú citlivými substrátmi (vrátane klobazamu, omeprazolu, pantoprazolu a proguanilu, ale aj iných) alebo substrátmi s úzkym terapeutickým indexom CYP2C9 a/alebo CYP2C19 (vrátane fenytoínu a warfarínu, ale aj iných), sa majú vysadiť najmenej 2 týždne pred prvou dávkou Etcamahu a nemajú sa užívať ešte minimálne 2 týždne po poslednej dávke Etcamahu.

Súbežné podávanie kamizestrantu a stredne citlivých substrátov CYP2C9 (vrátane flurbiprofénu, siponimodu a gliburidu, ale aj iných) a/alebo CYP2C19 (vrátane ezomeprazolu, vorikonazolu

a lanzoprazolu, ale aj iných) je možné s opatrnosťou; majú sa však zvážiť alternatívne lieky, ak je to možné.

Substráty CYP3A4/5

V klinickej štúdii súbežné podávanie kamizestrantu zvýšilo geometrický priemer Cmax midazolamu, citlivého substrátu CYP3A4/5, 1,50-násobne a AUC 1,99-násobne, a preto je kamizestrant slabým inhibítorom CYP3A4/5. Kamizestrant sa má používať s opatrnosťou pri súbežnom podávaní

s citlivými substrátmi CYP3A4/5 (vrátane budezonidu, buspirónu, dronedarónu, ivabradínu, lurazidónu, midazolamu, kvetiapínu, sildenafilu a simvastatínu, ale aj iných). Substráty CYP3A4/5

s úzkym terapeutickým indexom (napr. alfentanil a fentanyl) môžu vyžadovať úpravu dávky a majú sa dôsledne monitorovať.

Substráty citlivé na OATP1B1

Údaje in vitro ukazujú, že kamizestrant je inhibítorom OATP1B1. Kamizestrant preto môže zvýšiť hladiny expozície liekov, ktoré sú substrátmi OATP1B1, vrátane gliburidu a lovastatínu, ale aj iných. Klinické údaje in vivo nie sú k dispozícii. Liekom, ktoré majú úzky terapeutický index a sú citlivými substrátmi OATP1B1, sa treba vyhnúť. Lieky, ktoré sú citlivými substrátmi OATP1B1, sa môžu používať, ale je potrebná opatrnosť a pacienti majú byť dôkladne sledovaní kvôli možným liekovým reakciám.

Substráty citlivé na BCRP

Údaje in vitro ukazujú, že kamizestrant je inhibítorom proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP). Kamizestrant preto môže zvýšiť hladiny expozície liekov, ktoré sú substrátmi BCRP. Klinické údaje in vivo nie sú k dispozícii. Lieky, ktoré sú citlivými substrátmi BCRP, napr. rosuvastatín, sulfasalazín a sofosbuvir, sa môžu používať, ale je potrebná opatrnosť a pacienti majú byť dôkladne sledovaní kvôli možným liekovým reakciám. Liekom s úzkym terapeutickým indexom, ktoré sú citlivými substrátmi BCRP, sa treba vyhnúť.

Substráty citlivé na P-gp

Údaje in vitro ukazujú, že kamizestrant je inhibítorom P-glykoproteínu (P-gp). Kamizestrant preto môže zvýšiť hladiny expozície liekov, ktoré sú substrátmi P-gp, vrátane edoxabánu, digoxínu, fexofenadínu a dabigatran-etexilátu, ale aj iných. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje in vivo. Liekom, ktoré majú úzky terapeutický index a sú citlivými substrátmi P-gp, sa treba vyhnúť. Lieky, ktoré sú citlivými substrátmi P-gp, sa môžu používať, ale je potrebná opatrnosť a pacienti majú byť dôsledne sledovaní kvôli možným liekovým reakciám.

Substráty citlivé na CYP2B6

Údaje in vitro ukazujú, že kamizestrant je inhibítorom cytochrómu P450 2B6 (CYP2B6). Kamizestrant preto môže zvýšiť hladiny expozície liekov, ktoré sú substrátmi CYP2B6. Nie sú

k dispozícii žiadne klinické údaje in vivo. Tým liekom, ktoré sú citlivými substrátmi CYP2B6, vrátane bupropiónu, nevirapínu, ketamínu a cyklofosfamidu, ale aj iných, sa treba vyhnúť. Všetky ostatné substráty CYP2B6 sa môžu používať, ale je potrebná opatrnosť a pacienti majú byť dôsledne sledovaní kvôli možným liekovým reakciám.

Lieky, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval

Kamizestrant sa klinicky skúmal v kombinácii s ribociklibom a u jedného pacienta s bradykardiou a predĺženým QTc intervalom sa pri liečbe kamizestrantom v kombinácii s ribociklibom pozoroval nefatálny prípad torsades de pointes. Odporúča sa klinicky sledovať pacientov a upravovať dávky podľa pokynov uvedených v schválenom súhrne charakteristických vlastností lieku (SmPC) pre ribociklib. Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a/alebo majú známe riziko torsades de pointes (napr. ciprofloxacín, levofloxacín, ondansetrón, escitalopram, venlafaxín, flukonazol, chlorochín, halofantrín, klaritromycín, azitromycín, haloperidol, metadón, moxifloxacín, bepridil a pimozid). Ak sa súbežnému používaniu nedá vyhnúť, je potrebné monitorovať EKG, ak je to klinicky indikované (pozri časť 4.2).

Ženy vo fertilnom veku

Na základe mechanizmu účinku a predklinických údajov môže kamizestrant po podaní gravidnej žene spôsobiť poškodenie plodu. Ženám vo fertilnom veku sa odporúča, aby sa počas liečby kamizestrantom vyhýbali otehotneniu. U žien vo fertilnom veku sa má pred začatím liečby urobiť tehotenský test a overiť, že je negatívny, a počas liečby sa má zvážiť opakovanie testovania.

Antikoncepcia u mužov a žien

Ženy vo fertilnom veku a muži, ktorí majú partnerky vo fertilnom veku, musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby kamizestrantom a počas nasledovného obdobia po skončení liečby kamizestrantom: minimálne 4 týždne u žien a 1 týždeň u mužov.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití kamizestrantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu, vrátane letality embryí a dystokie (pozri časť 5.3). Na základe údajov u zvierat a jeho mechanizmu účinku sa kamizestrant nemá používať počas gravidity, pokiaľ klinický stav žien nevyžaduje liečbu kamizestrantom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa kamizestrant a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Na základe údajov u zvierat (pozri časť 5.3) nemožno vylúčiť riziko u dojčeného dieťaťa. Dojčenie sa musí ukončiť pred liečbou kamizestrantom a opäť dojčiť je možné až 4 týždne po poslednej dávke (pozri časť 4.3).

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje o vplyve kamizestrantu na ľudskú plodnosť. Výsledky štúdií u zvierat preukázali, že kamizestrant má výrazný vplyv na samčie a samičie reprodukčné orgány u myší, potkanov a psov a funkčný vplyv na plodnosť samíc a samcov potkanov (pozri časť 5.3).

Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože môže spôsobovať únavu a závrat (pozri časť 4.8). Etcamah môže spôsobiť prechodné poruchy periférneho videnia, ktoré spočívajú hlavne vo fotopsii, čo nemá žiadny alebo má

zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá. Pacientom, u ktorých sa tieto príznaky vyskytnú, sa však odporúča, aby boli pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov opatrní.

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrn bezpečnostného profilu Etcamahu vychádza zo združených údajov od 263 pacientov, ktorí dostávali Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 v štúdiách fázy III (SERENA-6) a fázy I (SERENA-1).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 15 %) pri liečbe Etcamahom v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 boli neutropénia (59,7 %), poruchy videnia (40,7 %), infekcie (38,4 %), hnačka (21,3 %), nauzea (21,3 %), anémia (21,3 %), únava (20,5 %), bradykardia (19,8 %) a leukopénia (15,6 %). Spomedzi nich boli nežiaduce liekové reakcie identifikované pre Etcamah poruchy videnia (40,7 %) a bradykardia (19,8 %).

Častými nežiaducimi reakciami 3. alebo 4. stupňa (≥ 2 %) pri liečbe Etcamahom v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 boli neutropénia (46,4 %), leukopénia (9,1 %), anémia (3,4 %), infekcie (3,4 %) a zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy (2,3 %).

Medzi časté závažné nežiaduce reakcie (≥ 1 %) hlásené u pacientov liečených Etcamahom v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 patrili infekcie (3,4 %) a pyrexia (1,1 %).

Nežiaduce reakcie, ktoré viedli k ukončeniu liečby Etcamahom u pacientov užívajúcich Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6, boli neutropénia (0,4 %) a predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (0,4 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie (≥ 2 %), ktoré viedli k úprave dávky Etcamahu u pacientov užívajúcich Etcamah v kombinácii s inhibítorom CDK4/6, boli infekcie (6,8 %), neutropénia (6,5 %), bradykardia (4,2 %), predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (3,4 %), hnačka (2,3 %), vracanie (2,3 %) a poruchy videnia (2,3 %).

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce liekové reakcie identifikované pre Etcamah v rámci liečby Etcamahom v kombinácii

s inhibítormi CDK4/6 sú poruchy videnia a bradykardia. V tabuľke 2 sú uvedené aj nežiaduce reakcie identifikované pre kombináciu Etcamah a inhibítory CDK4/6 a ich príslušná incidencia v skupine pacientov liečených Etcamahom v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 (n = 263).

V štúdii SERENA-6 bol medián trvania expozície Etcamahu v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 15,54 mesiacov a AI v kombinácii s inhibítorom CDK4/6 7,36 mesiacov.

Frekvencie nežiaducich reakcií z klinických štúdií vychádzajú z frekvencií nežiaducich udalostí

z akýchkoľvek príčin, pričom časť nežiaducich udalostí mohla byť spôsobená inou príčinou ako týmto liekom, napríklad ochorením, iným liekom alebo nesúvisiacimi príčinami.

Nežiaduce reakcie sú vymenované podľa tried orgánových systémov (TOS) MedDRA a podľa klesajúcej frekvencie skupinových termínov MedDRA. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2 Nežiaduce liekové reakcie hlásené pre kombináciu Etcamahu a inhibítora CDK4/6 (n = 263)^a

^a. Hodnotené podľa Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti vydaný Národným inštitútom pre rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzia 5.0.

b. Poruchy videnia zahŕňajú fotopsiu, rozmazané videnie, zhoršenie zraku, diplopiu a fotofóbiu v rámci porúch oka MedDRA TOS a vizuálnu perzistenciu v rámci porúch nervového systému MedDRA TOS. Okrem kamizestrantu je rozmazané videnie nežiaducou liekovou reakciou palbociklibu a fotopsia je nežiaducou liekovou reakciou abemaciklibu.

c. Bradykardia zahŕňa bradykardiu a sínusovú bradykardiu.

d. Všetky preferované termíny v rámci TOS Infekcie a nákazy.

e. Nežiaduca lieková reakcia kombinácie kamizestrantu a palbociklibu.

f. Nežiaduca lieková reakcia kombinácie kamizestrantu a abemaciklibu.

g. Nežiaduca lieková reakcia kombinácie kamizestrantu a ribociklibu.

h. Neutropénia zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.

i. Anémia zahŕňa anémiu, makrocytovú anémiu a anémiu z nedostatku železa.

j. Leukopénia zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek.

k. Trombocytopénia zahŕňa trombocytopéniu a znížený počet krvných doštičiek.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Bradykardia

Spomedzi 19,8 % pacientov, u ktorých sa zaznamenala bradykardia, 85 % pacientov malo bradykardiu hlásenú ako asymptomatickú 1. stupňa CTCAE, zatiaľ čo u zvyšných 15 % boli hlásené nežiaduce reakcie 2. stupňa. Bradykardia vykazovala časovo závislý nástup, pri ktorom môže postupný pokles srdcovej frekvencie dosiahnuť stabilné minimum približne po 14 dňoch a zvyčajne sa po ukončení liečby obnovila v podobnom časovom priebehu.

Bradykardia, za prítomnosti liekom indukovaného predĺženia QTc intervalu, môže zvýšiť riziko arytmie. Predĺženie QTc intervalu sa zaznamenalo ako nežiaduca reakcia u 18 pacientov (6,8 %) v rámci kombinácie Etcamahu a inhibítora CDK4/6 (pozri tabuľku 2). Z toho 14 prípadov bolo

hlásených ako udalosti 1. alebo 2. stupňa; 3 prípady boli hlásené ako udalosti 3. stupňa a u jedného pacienta s bradykardiou a predĺženým QTc intervalom sa pozorovalo torsades de pointes (4. stupňa)

pre kamizestrant v kombinácii s ribociklibom v štúdii fázy 1. Udalosti 3. a 4. stupňa sa vyskytli pri kombinácii s ribociklibom. Odporúča sa dodatočné monitorovanie (pozri časti 4.2 a 4.4).

Poruchy videnia

Spomedzi 40,7 % pacientov, u ktorých sa zaznamenali poruchy videnia, u väčšiny (92,5 %) sa vyskytli nežiaduce reakcie 1. stupňa CTCAE, zatiaľ čo u 6,5 % pacientov nežiaduce reakcie 2. stupňa CTCAE a u 0,9 % nežiaduce reakcie 3. stupňa CTCAE (fotopsia). Najčastejšou poruchou videnia bola fotopsia (24,0 %). Medián času do nástupu prvej poruchy videnia bol 9 dní. Nežiaduce liekové reakcie poruchy videnia boli zvyčajne intermitentné, krátkodobé a nevyskytovali sa nepretržite počas celého dňa.

U pacientov sa nezaznamenalo zhoršovanie porúch videnia v priebehu času. Oftalmologické vyšetrenie pacientov, u ktorých sa vyskytovali poruchy videnia, nepreukázalo žiadne známky štrukturálnych účinkov na oko ani klinicky významné zmeny zrakovej ostrosti pripisované Etcamahu (pozri časť 5.1).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

V prípade predávkovania Etcamahom neexistuje žiadna špecifická liečba. V štúdiách fázy I, v ktorých pacienti dostávali dennú dávku až do 450 mg v monoterapii, sa nedosiahla maximálna tolerovaná dávka (MTD). Bezpečnostný profil pacientov liečených jednorazovou dennou dávkou 150 mg Etcamahu sa zhodoval so stanoveným bezpečnostným profilom Etcamahu pri odporúčanej dávke

75 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.8). V prípade podozrenia na predávkovanie sa majú pacienti pozorne sledovať a v prípade potreby symptomaticky liečiť.