Zefylti 48 MU/0,5 ml injekčný/infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Zefylti je indikovaný na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie

u pacientov s nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli zhubnému nádorovému ochoreniu (okrem chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu) a na skrátenie trvania neutropénieu pacientov podrobujúcich sa myeloablatívnej liečbe pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých je zvýšené riziko prolongovanej ťažkej neutropénie. Bezpečnosť a účinnosť Zefylti je podobná

u dospelých aj u detí, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu.

Zefylti je indikovaný na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (peripheral blood progenitor cells, PBPC).

U pacientov, detí alebo dospelých s ťažkou vrodenou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou

s absolútnym počtom neutrofilov (absolute neutrophil count, ANC) ≤ 0,5 x 10⁹/l a anamnézou ťažkých alebo opakujúcich sa infekcií, dlhodobé podávanie Zefylti je indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania infekčných prípadov.

Zefylti je indikovaný na liečbu perzistentnej neutropénie (ANC menej alebo rovné 1 x 10⁹/l)

u pacientov s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika bakteriálnych infekcií, keď iné možnosti na liečbu neutropénie nie sú vhodné.

Liečba filgrastimom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, v ktorom majú skúsenosti s liečbou faktormi stimulujúcimi kolónie granulocytov (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) a hematológiou a ktoré má potrebné diagnostické vybavenie. Mobilizácia a aferéza sa majú vykonávať v spolupráci s onko-hematologickým pracoviskom, ktoré má v tejto oblasti zodpovedajúce skúsenosti a kde je možné správne monitorovanie progenitorových krvotvorných buniek.

Zavedená cytotoxická chemoterapia

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu je 0,5 MU (5 [mcg])/kg/deň. Prvá dávka filgrastimu sa má podať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii. V randomizovaných klinických štúdiách sa použila subkutánna dávka 23 MU (230 [mcg])/m²/deň (4 až 8,4 [mcg]/kg/deň).

Denné podávanie filgrastimu má pokračovať až kým očakávaný pokles neutrofilov neprejde a kým sa počet neutrofilov nevráti k normálnym hodnotám. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a pri lymfoidnej leukémii sa očakáva, že dĺžka liečby, ktorá spĺňa tieto kritériá, bude až

14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej terapii akútnej myeloidnej leukémie sa môže trvanie liečby podstatne predĺžiť (až do 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, sa typicky prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov 1 až 2 dni po začiatku liečby filgrastimom. Avšak na dosiahnutie trvalej terapeutickej odpovede sa nemá liečba filgrastimom prerušiť pred odznením očakávaného poklesu neutrofilov a kým sa počet neutrofilov nevráti k normálnym hodnotám. Predčasné prerušenie liečby filgrastimom pred odznením očakávaného poklesu neutrofilov sa neodporúča.

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať denne subkutánnou injekciou alebo denne intravenóznou infúziou zriedenou 5 % roztokom glukózy a podávanou počas 30 minút (pozri časť 6.6). Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánne podanie. V štúdii, v ktorej sa podávala jednorazová dávka, sa zistilo, že intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický význam tohto zistenia pre viacnásobné podanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podávania lieku závisí od individuálnych klinických okolností.

Liečba pacientov myeloablatívnou liečbou, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene

Dávkovanie

Odporúčaná úvodná dávka filgrastimu je 1 MU (10 [mcg])/kg/deň. Prvá dávka Zefylti sa má podať najmenej 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a najmenej24 hodín po infúzii kostnej drene.

Len čo sa prekročí dolná hranica (nadir) počtu neutrofilov, denná dávka filgrastimu sa musí titrovať nasledovne v závislosti od odpovede neutrofilov:

Tabuľka 1: denná dávka filgrastimu v závislosti od odpovede neutrofilov

Spôsob podávania

Filgrastim sa môže podávať ako 30-minútová alebo 24-hodinová intravenózna infúzia alebo ako 24-hodinová kontinuálna subkutánna infúzia. Zefylti sa musí zriediť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu liečbu nasledovanú autológnou transplantáciou PBPC

Dávkovanie

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC v monoterapii je 1 MU (10 [mcg])/kg/deň počas 5 až 7 po sebe nasledujúcich dní. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň sú často dostačujúce. Za iných okolností môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Dávkovanie filgrastimu treba zachovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastimu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5 MU (5 [mcg])/kg/deň od prvého dňa po skončení chemoterapie, až do odznenia očakávaného poklesu neutrofilov, kým počet neutrofilov nedosiahne normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v čase pri zvýšení ANC hodnôt od < 0,5 x 10⁹/l až do > 5 x 10⁹/l. U pacientov, ktorí sa nepodrobili extenzívnej chemoterapii, postačí obyčajne jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.

Spôsob podávania

Filgrastim na mobilizáciu PBPC, keď sa používa samostatne:

Filgrastim sa môže podávať ako 24-hodinová subkutánna kontinuálna infúzia alebo subkutánna injekcia. Na infúzie sa filgrastim musí riediť v 20 ml 5 % roztoku glukózy (pozri časť 6.6).

Filgrastim na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii:

Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

Na mobilizáciu rastu PBPC u zdravých darcov pred alogénnou transplantáciou PBPC

Dávkovanie

Na mobilizáciu PBPC u zdravých darcov sa má filgrastim podávať v dávke 1 MU (10 [mcg])/kg/deň počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa získalo 4 x 10⁶ CD34⁺ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu.

Spôsob podávania

Filgrastim sa má podávať ako subkutánna injekcia.

U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou (severe chronic neutropenia, SCN)

Dávkovanie

Vrodená neutropénia: Odporúčaná úvodná dávka je 1,2 MU (12 [mcg])/kg/deň v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia: Odporúčaná úvodná dávka je 0,5 MU (5 [mcg])/kg/deň v

jednej dávke alebo v rozdelených dávkach.

Úprava dávkovania: Filgrastim treba podávať denne vo forme subkutánnej injekcie dovtedy, kým počet neutrofilov nedosiahne a neudrží sa na hodnote vyššej ako 1,5 x 10⁹/l. Keď sa získa odpoveď, stanoví sa minimálna účinná dávka na udržanie tejto hladiny. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie lieku. Po jednom až dvoch týždňoch liečby sa úvodná dávka môže zdvojnásobiť alebo rozdeliť na polovicu v závislosti od pacientovej odpovede. Následne sa môže dávka individuálne upraviť každé 1 až 2 týždne tak, aby sa priemerný počet neutrofilov udržal medzi 1,5 x 10⁹/l a 10 x 10⁹/l. Rýchlejší režim zvyšovania dávky môže prísť do úvahy u pacientov s trvajúcimi ťažkými infekciami. V klinických skúškach 97 % pacientov, u ktorých sa prejavila odpoveď, bola úplná odpoveď pri dávkach ≤ 24 [mcg]/kg/deň. Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastimu v dávkach vyšších ako 24 [mcg]/kg/deň u pacientov s SCN nebola stanovená.

Spôsob podávania

Kongenitálna, idiopatická alebo cyklická neutropénia: Filgrastim sa má podávať subkutánnou injekciou.

Pacienti s infekciou HIV

Dávkovanie

Na zvrat neutropénie:

Odporúčaná úvodná dávka filgrastimu je 0,1 MU (1 [mcg])/kg/deň s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MU (4 [mcg])/kg/deň, kým sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2 x 10⁹/l). V klinických štúdiách reagovalo na tieto dávky viac ako 90 % pacientov a k ústupu neutropénie došlo v priemere za 2 dni.

U malého počtu pacientov (< 10 %) boli na dosiahnutie zvratu neutropénie potrebné dávky až do1 MU

(10 [mcg])/kg/deň.

Na udržanie normálneho počtu neutrofilov:

Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť úvodnú dávku a zmeniť dennú dávku na 30 MU

(300 [mcg])/deň. Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná v závislosti od pacientovho ANC na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách vyšších ako 2 x 10⁹/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU (300 [mcg])/deň počas jedného až siedmich dní v týždni, aby sa hodnota ANC udržala na hodnote vyššej ako 2 x 10⁹/l, s priemernou frekvenciou dávky 3 dni v týždni. Dlhodobé podávanie lieku môže byť potrebné na udržanie hodnoty ANC vyššej ako 2 x 10⁹/l.

Spôsob podávania

Zvrat neutropénie alebo udržanie normálneho počtu neutrofilov: Filgrastim sa má podávať subkutánnou injekciou.

Starší pacienti

Klinické štúdie s filgrastimom zahŕňajú nízky počet starších pacientov, avšak osobitné štúdie zamerané na túto vekovú skupinu sa neuskutočnili a preto nie je možné stanoviť špecifické odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Porucha funkcie obličiek

Štúdie filgrastimu na pacientoch s ťažkou poruchou renálnych alebo pečeňových funkcií demonštrujú podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u normálnych jedincov.Úprava dávky v týchto prípadoch nie je potrebná.

Použitie u pediatrických pacientov s SCN a nádorovým ochorením

Šesťdesiatpäť percent pacientov sledovaných v SCN testovacom programe bolo mladších ako

18 rokov. Bola dokázaná účinnosť terapie v tejto vekovej kategórii, ku ktorej patrili väčšinou pacienti s vrodenou neutropéniou. U pediatrických pacientov, u ktorých sa liečila SCN, neboli žiadne rozdiely v bezpečnostných profiloch.

Údaje z klinických štúdií na pediatrických pacientoch poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou je podobná.

Odporúčané dávkovanie pediatrickým pacientom je rovnaké ako dospelým liečeným myelosupresívnou cytotoxickou chemoterapiou.

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.

Špeciálne upozornenia a opatrenia pri rôznych indikáciách

Precitlivenosť

U pacientov liečených filgrastimom sa pri úvodnej alebo následnej liečbe zaznamenala precitlivenosť, vrátane anafylaktických reakcií. U pacientov s klinicky významnou precitlivenosťou trvalo ukončite liečbu filgrastimom. Filgrastim nepodávajte pacientom s precitlivenosťou na filgrastim alebo pegfilgrastím v anamnéze.

Pľúcne nežiaduce účinky

Po podaní G-CSF boli zaznamenané pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálne ochorenie pľúc.

U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou v nedávnej anamnéze môže byť riziko vyššie. Nástup pľúcnych prejavov, ako sú kašeľ, horúčka a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými prejavmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením pľúcnych funkcií môžu byť začiatočnými prejavmi syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Liečba filgrastimom sa má ukončiť a má sa začať vhodná liečba.

Glomerulonefritída

U pacientov liečených filgrastimom a pegfilgrastímom bola zaznamenaná glomerulonefritída. Vo všeobecnosti prípady glomerulonefritídy odzneli po znížení dávky alebo ukončení podávania filgrastimu a pegfilgrastímu. Odporúča sa monitorovanie moču.

Syndróm kapilárneho presakovania

Po podaní G-CSF sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť život ohrozujúci, ak sa jeho liečba oneskorí a ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom

a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňaťpotrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Splenomegália a ruptúra sleziny

U pacientov a zdravých darcov boli po podaní filgrastimu hlásené vo všeobecnosti asymptomatické prípady splenomegálie a prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne. Z tohto dôvodu sa má dôkladne monitorovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom).

Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena. Zistilo sa, že zníženie dávok filgrastimu viedlo k spomaleniu alebo zastaveniu zväčšovania sleziny u pacientov so závažnou chronickou neutropéniou a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia.

Rast malígnych buniek

Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro a podobné účinky sa tiež môžu pozorovať u niektorých nemyeloidných buniek in vitro.

Myelodysplastický syndróm alebo chronická myeloidná leukémia

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou neboli stanovené. Filgrastim nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Obzvlášť je potrebná pozornosť pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Akútna myeloidná leukémia

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa má filgrastim podávať opatrne. Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastimu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami (t(8;21), t(15;17) a inv(16)) nebola stanovená.

Trombocytopénia

U pacientov dostávajúcich filgrastim bola hlásená trombocytopénia. Počty trombocytov sa majú dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastimom. U pacientov so závažnou chronickou neutropéniou, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 10⁹/l), sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastimu.

Leukocytóza

U menej ako 5 % pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastimom v dávkach nad

0,3 MU/kg/deň (3 [mcg]/kg/deň) bol pozorovaný počet bielych krviniek 100 x 10⁹/l alebo vyšší. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má počas liečby filgrastimom pravidelne kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prevýši

50 x 10⁹/l po ich očakávanom poklese na minimum, liečba filgrastimom sa má okamžite ukončiť. Keď sa však počas obdobia podávania filgrastimu na mobilizáciu PBPC zvýši počet leukocytov nad

70 x 10⁹/l, má sa ukončiť liečba filgrastimom alebo znížiť jeho dávkovanie.

Imunogenicita

Rovnako ako u všetkých terapeutických proteínov existuje možnosť imunogenicity. Miera tvorby protilátok proti filgrastimu je vo všeobecnosti nízka. Väzbové protilátky sa očakávajú u všetkých biologických liekov, doposiaľ však neboli spájané s neutralizačnou aktivitou.

Aortitída

Aortitída bola hlásená po podaní G-CSF u zdravých osôb a u pacientov s nádorovým ochorením. Medzi príznaky patrí horúčka, abdominálna bolesť, celkový pocit choroby, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po ukončení liečby G-CSF. Pozri tiež časť 4.8.

Osobitné upozornenia a opatrenia pri komorbiditách

Osobitné opatrenia pri kosáčikovitej črte a kosáčikovitej anémii

U pacientov s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastimu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna. Lekári majú byť opatrní, keď predpisujú filgrastim pacientom s kosáčikovitou črtou alebo s kosáčikovitou anémiou.

Osteoporóza

U pacientov s osteoporotickým ochorením kostí ako základným ochorením, ktorí podstupujú kontinuálnu liečbu filgrastimom dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie hustoty kostí.

Osobitné upozornenia pre pacientov s nádorovým ochorením

Filgrastim sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené dávkovacie režimy.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie

Pri liečbe pacientov vysokými dávkami chemoterapeutík treba postupovať obzvlášť opatrne, pretože zlepšenie výsledkov liečby rakoviny sa nepreukázalo a zvýšené dávky chemoterapeutík môžu viesť k zvýšenej toxicite vrátane kardiálnych, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri informácie o predpisovaní jednotlivých použitých chemoterapeutík).

Účinok chemoterapie na erytrocyty a trombocyty

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémiez dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime).

Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa má zachovávať osobitná opatrnosť.

Dokázalo sa, že použitie filgrastimom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidná leukémia u pacientov s nádorovým ochorením prsníka a pľúc

V prostredí pozorovacej štúdie po uvedení lieku na trh sa s používaním pegfilgrastímu, alternatívneho G-CSF lieku, v kombinácii s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou spájali myelodysplastický syndróm (MDS) a akútna myeloidná leukémia (AML) u pacientov s karcinómom prsníka alebo pľúcnym karcinómom. Podobný súvis medzi filgrastimom a MDS/AML sa nepozoroval. Napriek tomu majú byť pacienti s nádorovým ochorením prsníka a pacienti s nádorovým ochorením pľúc sledovaní ohľadne prejavov a príznakov MDS/AML.

Ostatné špeciálne upozornenia

Účinky filgrastimu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastim účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov neutrofilov môže byť odpoveď oslabená (napr. u tých, ktorí sú liečení rozsiahlou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumormi).

U pacientov dostávajúcich vysoké dávky chemoterapie po transplantácii boli príležitostne hlásené vaskulárne poruchy vrátane venookluzívneho ochorenia a narušenia objemu tekutín.

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease, GvHD) a úmrtia (pozri časti 4.8 a 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene pri odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s dočasnými abnormalitami na skenoch kostí. Je to potrebné zvážiť pri interpretácii výsledkov skenov kostí.

Osobitné upozornenia pre pacientov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia

V rámci rovnakej populácie pacientov sa nevykonali žiadne prospektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných mobilizačných metód (monoterapia filgrastimom alebo kombinácia s myelosupresívnou chemoterapiou). Stupeň rozdielnosti medzi jednotlivými pacientmi ako aj vo výsledkoch laboratórnych analýz CD34⁺ buniek znamenajú, že priame porovnanie medzi odlišnými štúdiami je zložité. Z tohto dôvodu je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Mobilizačná metóda sa má zvoliť podľa celkových cieľov liečby u jednotlivých pacientov.

Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami

U pacientov, ktorí podstúpili veľmi extenzívnu predchádzajúcu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2 x 10⁶ CD34⁺ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifickú toxicitu voči zásobe krvotvorných progenitorov

a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmio mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu

s filgrastimom sa však ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.

Zhodnotenie výťažností progenitorových buniek

Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastimom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy

počtu CD34⁺ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34⁺ buniek a rýchlosťou obnovenia trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, avšak kontinuálny vzťah.

Odporúčanie minimálnych výťažností ≥ 2 x 10⁶ CD34⁺ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším obnovením, výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú s pomalším zotavením.

Osobitné upozornenia pre zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC

Mobilizácia PBPC nie je priamym klinickým prínosom pre zdravých darcov a má sa vziať do úvahy

len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek s osobitnou pozornosťou na hematologické hodnoty a infekčné ochorenia.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu neboli stanovené u zdravých darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.

Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 10⁹/l) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa pozorovala u 35% skúmaných pacientov. V tejto skupine bol v dvoch prípadoch zaznamenaný počet trombocytov < 50 x 10⁹/l v dôsledku leukaferézy.

Ak je potrebných viac leukaferéz ako jedna, zvláštna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 10⁹/l pred leukaferézou. Vo všeobecnosti sa aferéza nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 10⁹/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo u ktorých sú známe poruchy hemostázy.

Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

Osobitné upozornenia pre príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastimom

Súčasné údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom môžu byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Osobitné upozornenia pre pacientov so SCN

Filgrastim sa nemá podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniu, u ktorých sa rozvinie leukémia alebo u ktorých existuje dôkaz rozvoja leukémie.

Počty krvných buniek

Vyskytujú sa ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm

Osobitná pozornosť sa má venovať diagnostike SCN a jej odlíšeniu od ostatných porúch krvotvorby, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

V klinickom skúšaní u pacientov s SCN liečených filgrastimom bol výskyt myelodysplastických syndrómov (myelodysplastic syndromes, MDS) alebo leukémie nízky (približne 3 %). Pozoroval sa len u pacientov s kongenitálnou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastimom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili poruchy vrátane monozómie 7. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým poruchám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické

a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ďalšie osobitné upozornenia

Majú sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Často sa vyskytovala hematúria a u malého počtu pacientov sa vyskytla proteinúria. Na sledovanie týchto stavov sa má pravidelne vyšetrovať moč.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou neboli stanovené.

Osobitné upozornenia pre pacientov s HIV infekciou

Počty krvných buniek

Absolútny počet neutrofilov (ANC) sa má starostlivo monitorovať, najmä počas prvých týždňov liečby filgrastimom. Niektorí pacienti môžu reagovať veľmi rýchlo na prvú dávku filgrastimu s výrazným zvýšením počtuneutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastimu sa odporúča denne monitorovať ANC. Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas prerušovaného dávkovania na úrovni 30 MU (300 [mcg])/deň filgrastimu sa môžu objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC u pacientov v priebehu času. Na určenie dolnej hranice ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgrastimu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov

Liečba samotným filgrastimom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku podávania myelosupresív. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu s liečbou filgrastimom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopéniea anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu

Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium, alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastimu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastimu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením neboli dostatočne preukázané.

Pomocné látky

Sorbitol (E420)

Zefylti obsahuje sorbitol (E420). Pacienti s hereditárnou intoleranciou fruktózy (HFI, hereditary fructose intolerance) nesmú užiť tento liek, ak to nie je striktne nevyhnutné.

Dojčatá a malé deti (menej ako 2 roky) ešte nemusia mať diagnostikovanú hereditárnu intoleranciu fruktózy (HFI). Lieky (obsahujúce sorbitol/fruktózu) podávané intravenózne môžu byť život ohrozujúce a musia byť kontraindikované v tejto populácii, okrem prípadov jednoznačnej klinickej indikácie ak nie sú dostupné iné alternatívy.

Musí sa vykonať detailná anamnéza každého pacienta s ohľadom na symptómy HFI pred podaním tohto lieku.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej naplnenej injekčnej striekačke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Polysorbát 80 (E433)

Tento liek obsahuje 0,02 mg polysorbátu 80 v každej naplnenej injekčnej striekačke. Polysorbáty môžu vyvolať alergické reakcie.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastimu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu sa neodporúča podávať filgrastim v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii. Predbežné dôkazy pozorované na malej skupine pacientov liečených súbežne s filgrastimom a 5-fluórouracylom poukazujú na to, že sa priebeh neutropénie môže zhoršiť.

Možné interakcie s ostatnými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických pokusoch nepreskúmali.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastimu. Hoci táto interakcia ešte nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz o tom, že táto interakcia je škodlivá.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití filgrastimu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Zvýšený výskyt potratov bol pozorovaný

u králikov pri vysokých násobkoch klinickej expozície a v prítomnosti toxicity matky (pozri časť 5.3). Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastimu u gravidných žien.

Filgrastim sa neodporúča používať počas gravidity. Dojčenie

Nie je známe, či sa filgrastim/metabolity vylučuje/vylučujú do ľudského mlieka. Riziko u dojčených novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť/prerušiť liečbu filgrastimom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Filgrastim neovplyvnil reprodukčnú schopnosť ani fertilitu samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

Filgrastim môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní filgrastimu sa môže objaviť závrat (pozri časť 4.8).

Súhrn bezpečnostného profilu

Najzávažnejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť počas liečby filgrastimom, zahŕňajú: anafylaktickú reakciu, závažné pľúcne nežiaduce udalosti (vrátane intersticiálnej pneumónie a ARDS), syndróm kapilárneho presakovania, závažnú splenomegáliu/ruptúru sleziny, transformáciu na myelodysplastický syndróm alebo leukémiu u pacientov s SCN, GvHD u pacientov prijímajúcich alogénny prenos kostnej drene alebo transplantáciu progenitorových buniek z periférnej krvi a krízu kosáčikovitej anémie u pacientov s kosáčikovitou anémiou.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú pyrexia, muskuloskeletálna bolesť (zahŕňajúca bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť hrudníka, bolesť krku), anémia, vracanie a nevoľnosť. V klinických skúšaniach u pacientov

s nádorovým ochorením bola muskuloskeletálna bolesť mierna alebo stredná u 10 % pacientova závažná u 3 % pacientov.

Súhrn nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Údaje v nižšie uvedenej tabuľke opisujú nežiaduce reakcie hlásené počas klinických skúšaní a zo spontánneho hlásenia. V rámci každého zoskupenia podľa frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 2: Zoznam nežiaducich reakcií

a Pozri časť c (Popis vybraných nežiaducich reakcií).

b U pacientov s alogénnou transplantáciou kostnej drene boli hlásené prípady GvHD a úmrtí (pozri časť c).

c Zahŕňa bolesť kostí, bolesť chrbta, artralgiu, myalgiu, bolesť končatín, muskuloskeletálnu bolesť, muskuloskeletálnu bolesť v hrudníku, bolesť krku.

d Prípady boli pozorované po uvedení na trh u pacientov podstupujúcich transplantáciu kostnej drene alebo mobilizáciu PBPC.

e Nežiaduce udalosti so zvýšeným výskytom u pacientov, ktorým bol podávaný filgrastim, v porovnaní s placebom, a ktoré boli spojené s následkami základnej malignity alebo cytotoxickej chemoterapie.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Precitlivenosť

Počas začiatočnej alebo následnej liečby v rámci klinických štúdií alebo po uvedení lieku na trh sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie, vyrážky, žihľavky, angioedému, dyspnoea nízkeho krvného tlaku. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy vyskytli opätovne po znovu nasadení liečby, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Liečba filgrastimom sa má natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.

Pľúcne nežiaduce udalosti

V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené pľúcne nežiaduce účinky zahŕňajúce intersticiálne ochorenie pľúc, pľúcny edém a pľúcne infiltráty, ktoré v niektorých prípadoch viedli

k respiračnému zlyhaniu alebo syndrómu akútnej respiračnej tiesne (ARDS), ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.4).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Pri podávaní filgrastimu boli hlásené prípady splenomegálie a ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne (pozri časť 4.4).

Syndróm kapilárneho presakovania

Pri používaní faktora stimulujúceho kolónie granulocytov boli hlásené prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou,

u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Kožná vaskulitída

U pacientov liečených filgrastimom boli hlásené udalosti kožnej vaskulitídy. U pacientov liečených filgrastimom nie je známy mechanizmus vaskulitídy. U 2 % pacientov s SCN sa pri dlhodobej liečbe vyskytla kožná vaskulitída.

Leukocytóza

Leukocytóza (biele krvinky > 50 x 10⁹/l) sa vyskytla u 41 % zdravých darcov a prechodná trombocytopénia (krvné doštičky < 100 x 10⁹lL) po podaní filgrastimu a po leukaferéze sa vyskytla u 35 % darcov (pozri časť 4.4).

Sweetov syndróm

U pacientov liečených filgrastimom boli hlásené prípady Sweetovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza).

Pseudodna (pyrofosfátová chondrokalcinóza)

U pacientov s nádorovým ochorením liečených filgrastimom sa zaznamenala pseudodna (pyrofosfátová chondrokalcinóza).

GvHD

U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie GvHD a úmrtia (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pediatrická populácia

Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť filgrastimu u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné, čo naznačuje, že neexistujú žiadne rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach filgrastimu súvisiace s vekom.

Jediným konzistentne hláseným nežiaducim účinkom bola muskuloskeletálna bolesť‚ čo sa zhoduje so skúsenosťami u dospelej populácie.

Na ďalšie vyhodnotenie používania filgrastimu u pediatrických pacientov nie je k dispozícii dostatočné množstvo údajov.

Ďalšie osobitné populácie

Použitie u geriatrických pacientov

Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti medzi pacientmi vo veku nad65 rokov a mladšími dospelými (vo veku > 18 rokov) pacientmi dostávajúcimi cytotoxickú chemoterapiu a klinické skúsenosti neodhalili žiadne rozdiely v odpovediach medzi staršími

a mladšími dospelými pacientmi.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje na vyhodnotenie používania filgrastimu u geriatrických pacientov

pre ostatné schválené indikácie filgrastimu.

Pediatrickí pacienti s SCN

U pediatrických pacientov s SCN dostávajúcich chronickú liečbu filgrastimom boli hlásené prípady zníženej hustoty kostného tkaniva a osteoporózy.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

Účinky predávkovania filgrastimom sa nestanovili.

Prerušenie liečby filgrastimom zvyčajne vedie k 50 % zníženiu počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s návratom k normálnym hodnotám v priebehu 1 až 7 dní.