Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg dispergovateľné tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, antivirotiká na liečbu infekcie HIV, kombinácie. ATC kód: J05AR13

Mechanizmus účinku

Dolutegravir inhibuje HIV integrázu naviazaním sa na aktívne miesto integrázy a blokovaním fázy transferu vlákien pri integrácii retrovírusovej kyseliny deoxyribonukleovej (DNA), ktorá je nevyhnutná pre replikačný cyklus HIV.

Abakavir a lamivudín sú silné selektívne inhibítory HIV-1 a HIV-2. Abakavir aj lamivudín sú metabolizované postupne intracelulárnymi kinázami na zodpovedajúce 5-trifosfáty (TP), ktoré sú aktívnymi látkami s predĺženými intracelulárnymi polčasmi, čo podporuje podávanie dávky jedenkrát denne (pozri časť 5.2). Lamivudín-TP (analóg cytidínu) a karbovir-TP (aktívna trifosfátová forma abakaviru, analóg guanozínu) sú substrátmi a kompetitívnymi inhibítormi reverznej transkriptázy (RT) HIV. Hlavná antivírusová aktivita týchto liečiv však spočíva v inkorporácii ich monofosfátovej formy do reťazca vírusovej DNA, čo vedie k ukončeniu tohto reťazca. Trifosfátové formy abakaviru a lamivudínu vykazujú významne menšiu afinitu k DNA-polymerázam hostiteľskej bunky.

Farmakodynamické účinky

Antivírusová aktivita v podmienkach in vitro

Dolutegravir, abakavir a lamivudín preukázateľne inhibujú replikáciu laboratórnych kmeňov

a klinických izolátov HIV v niekoľkých bunkových typoch vrátane transformovaných T-bunkových línií, linií odvodených od monocytov/makrofágov a primárnych kultúr aktivovaných mononukleárnych buniek periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC)

a monocytov/makrofágov. Koncentrácia liečiva potrebná na ovplyvnenie replikácie vírusu o 50 % (IC50 - polovičná maximálna inhibičná koncentrácia) sa líšila v závislosti od vírusu a typu hostiteľskej bunky.

Hodnota IC50 dolutegraviru v rôznych laboratórnych kmeňoch pri použití PBMC bola 0,5 nmol/l a pri použití MT-4 buniek sa pohybovala v rozmedzí od 0,7 do 2 nmol/l. Podobné hodnoty IC50 sa pozorovali pre klinické izoláty bez akéhokoľvek významného rozdielu medzi podtypmi; v paneli

24 HIV-1 izolátov podtypov (clades) A, B, C, D, E, F a G a skupiny O bola priemerná hodnota IC50 0,2 nmol/l (rozmedzie 0,02 - 2,14). Priemerná hodnota IC50 pre 3 HIV-2 izoláty bola 0,18 nmol/l

(rozmedzie 0,09 - 0,61).

Priemerná hodnota IC50 abakaviru proti laboratórnym kmeňom HIV-1IIIB a HIV-1HXB2 sa pohybovala v rozmedzí od 1,4 do 5,8 ^µmol/l. Medián alebo priemer hodnôt IC50 lamivudínu proti laboratórnym kmeňom HIV-1 sa pohyboval v rozmedzí od 0,007 do 2,3 µmol/l. Priemerná

^{hodnota IC}50 ^{proti laboratórnym kmeňom HIV-2 (LAV2 a EHO) sa pohybovala v rozmedzí} od 1,57 do 7,5 µmol/l pri abakavire a od 0,16 do 0,51 µmol/l pri lamivudíne.

Hodnoty IC50 abakaviru proti podtypom HIV-1 skupiny M (A-G) sa pohybovali v rozmedzí

od 0,002 do 1,179 µmol/l, proti podtypom skupiny O od 0,022 do 1,21 µmol/l a proti izolátom HIV-2 ^{od 0,024 do 0,49µmol/l. Hodnoty IC}50 ^{lamivudínu proti podtypom HIV-1 (A-G) sa pohybovali}

v rozmedzí od 0,001 do 0,170 µmol/l, proti podtypom skupiny O od 0,030 do 0,160 µmol/l a proti izolátom HIV-2 od 0,002 do 0,120 µmol/l v mononukleárnych bunkách periférnej krvi.

Izoláty HIV-1 (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; a podtyp C alebo CRF_AC, n = 13) získané od 37 neliečených pacientov v Afrike a Ázii boli citlivé na abakavir (násobné zmeny hodnoty

IC50 < 2,5) a na lamivudín (násobné zmeny hodnoty IC50 < 3,0), okrem dvoch izolátov CRF02_AG s násobnými zmenami rovnajúcimi sa 2,9 a 3,4 pri abakavire. Izoláty zo skupiny O získané

od pacientov bez predchádzajúcej antivírusovej liečby, pri ktorých sa testovala účinnosť lamivudínu,

boli vysoko citlivé.

Kombinácia abakaviru a lamivudínu vykazovala v bunkovej kultúre antivírusovú aktivitu

proti izolátom non-B podtypu a izolátom HIV-2, ktorá bola ekvivalentná ako antivírusová aktivita proti izolátom podtypu B.

Antivírusová aktivita pri kombinácii s inými antivirotikami

V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri dolutegravire a iných testovaných antiretrovirotikách (testované látky: stavudín, abakavir, efavirenz, nevirapín, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok a raltegravir). Okrem toho ani ribavirín nemal žiaden zjavný vplyv na účinok dolutegraviru.

Antivírusová aktivita abakaviru v bunkovej kultúre nebola antagonizovaná, keď sa podával v kombinácii s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NRTI) didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovirom, zalcitabínom alebo zidovudínom,

s nenukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NNRTI) nevirapínom alebo s inhibítorom proteázy (PI) amprenavirom.

V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách (testované látky: abakavir, didanozín, nevirapín, zalcitabín a zidovudín).

Vplyv ľudského séra

V 100 % ľudskom sére bol priemerný posun v účinnosti dolutegraviru 75-násobný, čo viedlo

k hodnote IC90 upravenej vzhľadom na bielkoviny rovnajúcej sa 0,064 ug/ml. Štúdie skúmajúce väzbu na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa pri terapeutických koncentráciách viaže na ľudské plazmatické bielkoviny len v malej až strednej miere (približne zo 49 %). Lamivudín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí terapeutických dávok a obmedzenú väzbu na plazmatické bielkoviny (menšiu ako 36 %).

Rezistencia

Rezistencia v podmienkach in vitro: (dolutegravir)

Na sledovanie vývoja rezistencie v podmienkach in vitro sa používa sériové pasážovanie. Pri použití laboratórneho kmeňa HIVIII počas pasážovania trvajúceho 112 dní sa vyselektované mutácie objavovali pomaly, so substitúciami na pozíciách S153Y a F. Tieto mutácie neboli vyselektované

u pacientov liečených dolutegravirom v klinických štúdiách. Pri použití kmeňa NL432 boli vyselektované mutácie E92Q (násobná zmena 3) a G193E (násobná zmena 3). Tieto mutácie boli vyselektované u pacientov s už existujúcou rezistenciou na raltegravir, ktorí boli následne liečení dolutegravirom (sú uvedené ako sekundárne mutácie súvisiace s dolutegravirom).

V ďalších selekčných experimentoch s použitím klinických izolátov podtypu B sa pozorovala mutácia

R263K vo všetkých piatich izolátoch (po 20 týždňoch a neskôr). V izolátoch podtypu C (n = 2)

a podtypu A/G (n = 2) bola vyselektovaná substitúcia v integráze R263K v jednom izoláte a G118R

v dvoch izolátoch. V programe klinických štúdií s osobami po predchádzajúcej ART

a bez predchádzajúcej liečby INI bola substitúcia R263K hlásená u dvoch individuálnych pacientov s podtypom B a podtypom C, ale bez vplyvu na citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro.

Substitúcia G118R znižuje citlivosť na dolutegravir pri miestne cielených mutantoch

(t.j. pri mutantoch vytvorených metódami miestne cielenej mutagenézy) (násobná zmena 10), ale nezistila sa u pacientov liečených dolutegravirom v programe klinických štúdií fázy III.

Primárne mutácie súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) neovplyvňujú citlivosť na dolutegravir v podmienkach in vitro, keď sú prítomné ako jednotlivé mutácie. Keď sa mutácie uvádzané ako sekundárne mutácie súvisiace s inhibítormi integrázy (súvisiace s raltegravirom/elvitegravirom) pridajú k týmto primárnym mutáciám (s výnimkou mutácií na pozícii Q148) v experimentoch s miestne cielenými mutantmi, citlivosť na dolutegravir zostáva

na úrovni alebo blízko úrovne dosiahnutej pri divokom type vírusu. V prípade vírusov ^{prechovávajúcich mutácie Q148 sa pozoruje zvyšujúca sa násobná zmena hodnoty IC}50 ^{dolutegraviru} pri zvyšujúcom sa počte sekundárnych mutácií. Vplyv mutácií vznikajúcich na pozícii Q148 (H/R/K) bol rovnaký aj v in vitro experimentoch s pasážovaním s miestne cielenými mutantmi. V sériovom pasážovaní s miestne cielenými mutantmi vytvorenými s použitím kmeňa NL432, ktoré prechovávali mutáciu N155H alebo E92Q, sa nepozorovala žiadna ďalšia selekcia rezistencie (násobná zmena okolo 1 zostala nezmenená). Naopak, keď sa sériové pasážovanie začalo s mutantmi prechovávajúcimi mutáciu Q148H (násobná zmena 1), kumulovali sa rôzne sekundárne mutácie súvisiace

s raltegravirom s následným zvýšením násobnej zmeny na hodnoty > 10.

Klinicky relevantná fenotypová hraničná hodnota (násobná zmena v porovnaní s divokým typom

vírusu) sa nestanovila; genotypová rezistencia bola lepším predpovedným faktorom výsledku.

Sedemstopäť izolátov rezistentných na raltegravir získaných od pacientov predtým liečených raltegravirom bolo analyzovaných na citlivosť na dolutegravir. Dolutegravir má < 10-násobnú zmenu hodnoty IC50 proti 94 % zo 705 klinických izolátov.

Rezistencia v podmienkach in vivo: (dolutegravir)

U predtým neliečených pacientov, ktorým bol podávaný dolutegravir + 2 NRTI v štúdiách fázy IIb a fázy III, sa nepozoroval žiadny vývoj rezistencie na inhibítory integrázy ani na NRTI (n = 876, sledovanie trvajúce 48 - 96 týždňov).

U pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu predchádzajúcich terapií, ale ktorí predtým neboli liečení inhibítorom integrázy (štúdia SAILING), sa pozorovali substitúcie súvisiace s inhibítormi integrázy u 4/354 pacientov (sledovanie trvajúce 48 týždňov) liečených dolutegravirom, ktorý sa podával

v kombinácii so základným režimom (backround regimen, BR) zvoleným skúšajúcim lekárom. Dve

z týchto štyroch osôb mali jedinečnú substitúciu v integráze R263K, s maximálnou násobnou

zmenou 1,93, jedna osoba mala polymorfnú substitúciu v integráze V151V/I, s maximálnou násobnou zmenou 0,92, a jedna osoba mala už existujúce mutácie v integráze a predpokladá sa, že predtým bola liečená inhibítorom integrázy alebo bola infikovaná vírusom rezistentným na inhibítory integrázy prostredníctvom prenosu vírusu. Mutácia R263K bola vyselektovaná aj v podmienkach in vitro (pozri vyššie).

Rezistencia v podmienkach in vitro a in vivo: (abakavir a lamivudín)

Izoláty HIV-1 rezistentné na abakavir boli vyselektované v podmienkach in vitro a in vivo a vyznačujú

sa špecifickými genotypovými zmenami v oblasti kodónov RT (kodóny M184V, K65R, L74V a Y115F). V podmienkach in vitro bola mutácia M184V vyselektovaná ako prvá a viedla

asi k 2-násobnému zvýšeniu hodnoty IC50 abakaviru, čo je pod klinickou hraničnou hodnotou rovnajúcou sa 4,5-násobnej zmene hodnoty IC50 abakaviru. Kontinuálne pasážovanie pri zvyšujúcich sa koncentráciách liečiva viedlo k selekcii dvojitých RT mutantov 65R/184V a 74V/184V alebo trojitého RT mutantu 74V/115Y/184V. Dve mutácie spôsobili 7- až 8-násobnú zmenu v citlivosti

na abakavir a boli potrebné kombinácie troch mutácií, aby spôsobili viac ako 8-násobnú zmenu v citlivosti.

Rezistencia HIV-1 na lamivudín je podmienená vznikom zmeny aminokyseliny M184I alebo M184V v blízkosti aktívneho miesta vírusovej RT. Variant týchto aminokyselín vzniká tak v podmienkach

in vitro, ako aj u pacientov infikovaných HIV-1 liečených antiretrovírusovou liečbou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V vykazujú významne zníženú citlivosť na lamivudín a znižujú schopnosť vírusu replikovať sa v podmienkach in vitro. Mutant M184V je spájaný asi s 2-násobným zvýšením rezistencie na abakavir, ale nespôsobuje klinickú rezistenciu na abakavir.

Izoláty rezistentné na abakavir môžu tiež vykazovať zníženú citlivosť na lamivudín. Preukázalo sa, že

vírusy so substitúciou K65R v kombinácii so substitúciou M184V/I alebo bez nej a vírusy so substitúciou L74V plus substitúciou M184V/I majú zníženú citlivosť na kombináciu abakavir/lamivudín.

Skrížená rezistencia medzi dolutegravirom alebo abakavirom alebo lamivudínom a antiretrovirotikami z iných skupín, napr. PI alebo NNRTI, je nepravdepodobná.

Účinky na elektrokardiogram

Pri dávkach dolutegraviru približne 3-násobne prekračujúcich klinickú dávku sa nepozorovali významné účinky na QTc interval. S abakavirom ani s lamivudínom sa podobné štúdie nevykonali.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť Triumequ u HIV-infikovaných osôb bez predchádzajúcej liečby je založená na analýzach údajov z niekoľkých klinických skúšaní. Analýzy zahŕňali dve randomizované, medzinárodné, dvojito zaslepené, aktívnym komparátorom kontrolované klinické skúšania SINGLE (ING114467)

a SPRING-2 (ING113086), medzinárodné, otvorené, aktívnym komparátorom kontrolované klinické skúšanie FLAMINGO (ING114915) a randomizovanú, otvorenú, aktívnym komparátorom kontrolovanú, multicentrickú štúdiu noninferiority ARIA (ING117172).

Štúdia STRIIVING (201147) bola randomizovaná, otvorená, aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia noninferiority overujúca zmenu liečby („switch“) u osôb, ktoré dosiahli virologickú supresiu a ktoré v anamnéze nemali zdokumentovanú rezistenciu na niektorú liekovú skupinu.

V SINGLE bolo 833 pacientov liečených dolutegravirom 50 mg filmom obalenými tabletami jedenkrát denne plus fixnou dávkou abakaviru-lamivudínu (DTG + ABC/3TC), alebo fixnou dávkou efavirenzu-tenofoviru-emtricitabínu (EFV/TDF/FTC). Na začiatku štúdie bol medián veku pacientov 35 rokov, 16 % bolo žien, 32 % bolo inej ako belošskej rasy, 7 % malo súbežnú infekciu vírusom hepatitídy C a 4 % mali infekciu HIV v štádiu C podľa CDC, tieto charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami podobné. Výsledky v 48. týždni (vrátane výsledkov podľa kľúčových východiskových kovariantov) sú uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Virologické výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni v štúdii SINGLE („snapshot“

algoritmus)

V primárnej analýze vykonanej v 48. týždni bolo percento pacientov, ktorí dosiahli virologickú supresiu, v skupine s dolutegravirom + ABC/3TC vyššie ako v skupine s EFV/TDF/FTC, p = 0,003, rovnaký rozdiel medzi liečbami sa pozoroval u osôb stratifikovaných podľa východiskovej hladiny HIV RNA (< alebo > 100 000 kópií/ml). Medián času do dosiahnutia vírusovej supresie bol kratší pri ABC/3TC + DTG (28 v porovnaní s 84 dňami, p < 0,0001). Upravená priemerná zmena počtu

CD4+ T buniek oproti východiskovému počtu bola 267 buniek/mm³ v porovnaní s 208 bunkami/mm³, v uvedenom poradí (p < 0,001). Čas do dosiahnutia vírusovej supresie aj zmena oproti východiskovým analýzam boli vopred špecifikované a upravené vzhľadom na multiplicitu. V 96. týždni dosiahlo odpoveď na liečbu 80 % v porovnaní so 72 %, v uvedenom poradí. Rozdiel v tomto cieľovom ukazovateľovi zostal štatisticky významný (p = 0,006). Štatisticky vyšší výskyt odpovede na liečbu

v skupine s DTG+ABC/3TC bol podmienený vyšším výskytom predčasného ukončenia liečby

z dôvodu nežiaducich udalostí v skupine s EFV/TDF/FTC, bez ohľadu na stratifikáciu podľa vírusovej záťaže. Celkový rozdiel medzi liečbami zistený v 96. týždni sa vzťahoval na pacientov s vysokou

aj s nízkou východiskovou vírusovou záťažou. V 144. týždni v otvorenej fáze štúdie SINGLE bola virologická supresia zachovaná, pričom v skupine s DTG + ABC/3TC (71 %) bola superiórna oproti skupine s EFV/TDF/FTC (63 %) a rozdiel medzi liečbami bol 8,3 % (2,0; 14,6).

V SPRING-2 bolo 822 pacientov liečených buď dolutegravirom 50 mg filmom obalenými tabletami jedenkrát denne, alebo raltegravirom v dávke 400 mg dvakrát denne (zaslepená liečba), pričom obidva sa podávali s otvorenou liečbou fixnou dávkou ABC/3TC (asi 40 %), alebo TDF/FTC (asi 60 %).

Východiskové demografické charakteristiky a výsledky sú zhrnuté v tabuľke 6. Dolutegravir bol noninferiórny oproti raltegraviru, a to aj v podskupine pacientov liečených abakavirom/lamivudínom ako základným režimom.

Tabuľka 6: Demografické charakteristiky a virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii

SPRING-2 („snapshot“ algoritmus)

V FLAMINGO bolo 485 pacientov liečených dolutegravirom 50 mg filmom obalenými tabletami jedenkrát denne, alebo darunavirom/ritonavirom (DRV/r) 800 mg/100 mg jedenkrát denne, pričom

obidva sa podávali s ABC/3TC (asi 33 %), alebo s TDF/FTC (asi 67 %). Všetky lieky sa podávali v rámci otvorenej liečby. Hlavné demografické charakteristiky a výsledky sú zhrnuté v tabuľke 7.

Tabuľka 7: Demografické charakteristiky a virologické výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni

v štúdii FLAMINGO („snapshot“ algoritmus)

V 96. týždni bola virologická supresia v skupine s dolutegravirom (80 %) superiórna oproti skupine

s DRV/r (68 %) (upravený rozdiel medzi liečbami [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4 %; 95 % IS: [4,7; 20,2]).

Výskyt odpovede na liečbu v 96. týždni bol 82 % pri DTG+ABC/3TC a 75 % pri DRV/r+ABC/3TC.

V ARIA (NG117172), čo bola randomizovaná, otvorená, aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia noninferiority s paralelným usporiadaním skupín, bolo 499 dospelých žien, ktoré boli infikované HIV-1 a predtým nepodstúpili ART, randomizovaných 1:1 na podávanie buď DTG/ABC/3TC FDC filmom obalených tabliet 50 mg/600 mg/300 mg, alebo atazanaviru 300 mg plus ritonaviru 100 mg plus tenofovir dizoproxylu/emtricitabínu 245 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC FDC), pričom všetky lieky sa podávali jedenkrát denne.

Tabuľka 8: Demografické charakteristiky a virologické výsledky randomizovanej liečby v 48. týždni

v štúdii ARIA („snapshot“ algoritmus)

STRIIVING (201147) je 48-týždňová, randomizovaná, otvorená, aktívnym komparátorom kontrolovaná, multicentrická štúdia noninferiority u pacientov, u ktorých nedošlo k zlyhaniu žiadnej predchádzajúcej liečby a ktorí nemali zdokumentovanú rezistenciu na niektorú liekovú skupinu.

Osobám, ktoré dosiahli virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml), bolo náhodne pridelené (1:1) buď pokračovanie v ich vtedajšom ART režime (2 NRTI plus buď PI, NNRTI, alebo INI), alebo zmena liečby na ABC/DTG/3TC FDC filmom obalených tabliet jedenkrát denne (skorá zmena liečby). Súbežná infekcia vírusom hepatitídy B bola jedným z hlavných kritérií vylúčenia z účasti na štúdii.

Pacientmi boli hlavne belosi (66 %) alebo černosi (28 %) mužského pohlavia (87 %). Hlavnou cestou predchádzajúceho prenosu vírusu bol homosexuálny (73 %) alebo heterosexuálny (29 %) styk.

Percentuálny podiel osôb so sérologickou pozitivitou HCV bol 7 %. Medián času od začatia prvej ART bol približne 4,5 roka.

Tabuľka 9: Výsledky randomizovanej liečby v štúdii STRIIVING („snapshot“ algoritmus)

V 24. týždni bola virologická supresia (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) v skupine s ABC/DTG/3TC FDC (85 %) štatisticky noninferiórna v porovnaní so skupinou pokračujúcou vo vtedajšej ART (88 %).

Upravený rozdiel v percentuálnom podiele a 95 % IS [ABC/DTG/3TC vs. vtedajšia ART] boli 3,4 %; 95 % IS: [-9,1; 2,4]. Po 24 týždňoch sa u všetkých zostávajúcich osôb pristúpilo k zmene liečby

na ABC/DTG/3TC FDC (neskorá zmena liečby). V 48. týždni bol v skupine so skorou zmenou liečby

aj v skupine s neskorou zmenou liečby zachovaný podobný stupeň virologickej supresie.

De novo rezistencia u pacientov, u ktorých došlo k zlyhaniu liečby v štúdiách SINGLE, SPRING-2 a FLAMINGO

V troch spomenutých štúdiách sa u pacientov, ktorí boli liečení dolutegravirom

+ abakavirom/lamivudínom, nezistila de novo rezistencia na inhibítory integrázy ani na NRTI.

Pokiaľ ide o komparátory, typická rezistencia sa zistila pri TDF/FTC/EFV (štúdia SINGLE; šesť osôb

malo rezistenciu na NNRTI a jedna osoba mala významnú rezistenciu na NRTI)

a pri 2 NRTI + raltegravire (štúdia SPRING-2; štyri osoby mali významnú rezistenciu na NRTI

a jedna osoba mala rezistenciu na raltegravir), zatiaľ čo u pacientov liečených 2 NRTI + DRV/RTV (FLAMINGO) sa nezistila de novo rezistencia.

Pediatrická populácia

V 48-týždňovej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii na stanovenie dávky fázy I/II (IMPAACT P1093/ING112578) boli hodnotené farmakokinetické parametre, bezpečnosť, tolerabilita a účinnosť dolutegraviru v kombinácii s inými antiretrovirotikami na liečbu osôb infikovaných HIV-1 vo veku

≥ 4 týždne až < 18 rokov bez predchádzajúcej liečby alebo so skúsenosťou s predchádzajúcou liečbou, bez predchádzajúcej INSTI. Osoby boli rozdelené do kohort podľa veku, osoby od 12 rokov do menej ako 18 rokov boli zaradené do kohorty I a osoby vo veku od 6 rokov do menej ako 12 rokov boli zaradené do kohorty IIA. Naprieč oboma kohortami 67 % (16/24) osôb, ktoré dostávali odporúčanú dávku (stanovenú podľa telesnej hmotnosti a veku), dosiahli HIV-1 RNA menej ako 50 kópií na ml

v 48. týždni („snapshot“ algoritmus).

DTG/ABC/3TC FDC filmom obalené tablety a dispergovateľné tablety boli hodnotené v otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (IMPAACT 2019) na liečbu osôb infikovaných HIV-1 vo veku

< 12 rokov a vážiacich ≥ 6 až < 40 kg bez predchádzajúcej liečby alebo so skúsenosťou

s predchádzajúcou liečbou. K analýze účinnosti v 48. týždni prispelo 57 osôb vážiacich najmenej 6 kg, ktoré dostali odporúčanú dávku a formu (stanovenú podľa hmotnostného pásma). V 48. týždni dosiahlo celkovo 79 % (45/57) osôb vážiacich najmenej 6 kg menej ako 50 kópií na ml HIV-1 RNA

a celkovo 95 % (54/57) osôb vážiacich najmenej 6 kg dosiahlo menej ako 200 kópií na ml HIV-1 RNA („snapshot“ algoritmus).

Abakavir a lamivudín jedenkrát denne v kombinácii s tretím antiretrovirotikom boli hodnotené v randomizovanom, multicentrickom skúšaní (ARROW) u HIV-1 infikovaných osôb bez

predchádzajúcej liečby. Osoby randomizované na dávkovanie jedenkrát denne (n = 331) a ktoré vážili najmenej 25 kg dostávali abakavir 600 mg a lamivudín 300 mg, a to buď samostatne, alebo ako fixnú kombinovanú dávku (fixed dose combination, FDC). V 96. týždni malo 69 % osôb dostávajúcich abakavir a lamivudín jedenkrát denne v kombinácii s tretím antiretrovirotikom HIV-1 RNA menej ako 80 kópií na ml.

Preukázalo sa, že filmom obalená tableta Triumequ je bioekvivalentná filmom obalenej tablete obsahujúcej dolutegravir ako jediné liečivo a tablete s fixnou kombinovanou dávkou abakaviru/lamivudínu (ABC/3TC FDC) podávanými osobitne. Preukázalo sa to v bioekvivalenčnej štúdii s dvoma spôsobmi skríženia liečby (2-way crossover) s jednorazovou dávkou Triumequ (nalačno) v porovnaní s jednou tabletou s 50 mg dolutegraviru plus jednou tabletou so 600 mg abakaviru/300 mg lamivudínu (nalačno) podanými zdravým osobám (n = 66).

Relatívna biologická dostupnosť abakaviru a lamivudínu podanými vo forme dispergovateľnej tablety je porovnateľná s filmom obalenými tabletami. Relatívna biologická dostupnosť dolutegraviru podaného vo forme dispergovateľnej tablety je približne 1,7-násobne vyššia v porovnaní s filmom obalenými tabletami. Takže Triumeq dispergovateľné tablety nie sú priamo zameniteľné s Triumeq filmom obalenými tabletami (pozri časť 4.2).

Farmakokinetické vlastnosti dolutegraviru, lamivudínu a abakaviru sú popísané nižšie.

Absorpcia

Dolutegravir, abakavir a lamivudín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbujú. Absolútna biologická dostupnosť dolutegraviru nebola stanovená. U dospelých je absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného abakaviru asi 83 % a lamivudínu asi 80 - 85 %. Priemerný čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie v sére (tmax) je asi 2 až 3 hodiny (po podaní dávky vo forme tablety) pri dolutegravire, 1,5 hodiny pri abakavire a 1,0 hodina pri lamivudíne.

Expozícia dolutegraviru bola medzi zdravými osobami a osobami infikovanými HIV-1 zvyčajne podobná. Na základe populačných farmakokinetických analýz sa zistilo, že u dospelých osôb infikovaných HIV-1 boli farmakokinetické parametre v rovnovážnom stave (geometrický priemer [%CV]) po podávaní dolutegraviru 50 mg filmom obalených tabliet jedenkrát denne takéto: AUC(0-24) = 53,6 (27) ^µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) ^µg/ml a Cmin = 1,11 (46) ^µg/ml. Po jednorazovej 600 mg dávke abakaviru je priemerná (CV) hodnota Cmax 4,26 µg/ml (28 %) a priemerná (CV)

^{hodnota AUC}∞ ^{je 11,95 µg.h/ml (21 %). Po opakovanom perorálnom podávaní lamivudínu v dávke 300 mg jedenkrát denne počas siedmich dní je priemerná (CV) hodnota rovnovážnej C}max

2,04 µg/ml (26 %) a priemerná (CV) hodnota AUC24 je 8,87 µg.h/ml (21 %).

Efekt jedla s vysokým obsahom tuku na Triumeq dispergovateľnú tabletu bol hodnotený v štúdii

s dvoma kohortami s dvoma spôsobmi skríženia liečby s jednorazovou dávkou. Po podaní Triumequ dispergovateľných tabliet s jedlom s vysokým obsahom tuku bola hodnota Cmax v plazme nižšia pre dolutegravir (29 %), abakavir (55 %) a lamivudín (36 %). Hodnoty AUC pre všetky 3 zložky neboli

ovplyvnené jedlom. Tieto výsledky svedčia o tom, že Triumeq dispergovateľné tablety sa môžu užívať

s jedlom alebo bez jedla. Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem dolutegraviru (po perorálnom podaní vo forme suspenzie, Vd/F) sa odhaduje na 12,5 l. Štúdie s intravenóznym podávaním ukázali, že priemerný zdanlivý distribučný objem je 0,8 l/kg pri abakavire a 1,3 l/kg pri lamivudíne.

Na základe údajov získaných in vitro sa dolutegravir vo vysokej miere viaže (z > 99 %) na ľudské plazmatické bielkoviny. Väzba dolutegraviru na plazmatické bielkoviny nezávisí od koncentrácie dolutegraviru. Celkový pomer koncentrácie izotopom značenej látky súvisiacej s liekom v krvi

a v plazme bol v priemere medzi 0,441 až 0,535, čo poukazuje na minimálnu súvislosť izotopom značenej látky s bunkovými zložkami krvi. Neviazaná časť dolutegraviru v plazme je zvýšená pri nízkych hladinách sérového albumínu (< 35 g/l), čo sa pozorovalo u osôb so stredne ťažkou

poruchou funkcie pečene. Štúdie skúmajúce väzbu na plazmatické bielkoviny in vitro svedčia o tom, že abakavir sa pri terapeutických koncentráciách viaže na ľudské plazmatické bielkoviny len v malej až strednej miere (približne zo 49 %). Lamivudín vykazuje lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí terapeutických dávok a obmedzenú väzbu na plazmatické bielkoviny in vitro (< 36 %).

Dolutegravir, abakavir a lamivudín sú prítomné v cerebrospinálnej tekutine (CSF).

U 13 osôb bez predchádzajúcej liečby, ktorí užívali stabilnú dávku dolutegraviru plus abakavir/lamivudín, bola koncentrácia dolutegraviru v CSF v priemere 18 ng/ml (čo je porovnateľné s plazmatickou koncentráciou neviazaného liečiva a prevyšujúce IC50). Štúdie s abakavirom preukazujú, že pomer hodnoty AUC v CSF a v plazme je medzi 30 až 44 %. Pozorované hodnoty maximálnych koncentrácií sú 9-násobne vyššie ako hodnota IC50 abakaviru rovnajúca sa 0,08 µg/ml alebo 0,26 µmol, keď sa abakavir podáva v dávke 600 mg dvakrát denne. Priemerný pomer koncentrácie lamivudínu v CSF/seré 2 - 4 hodiny po perorálnom podaní bol približne 12 %. Skutočný rozsah prieniku lamivudínu do CNS a jeho súvislosť s klinickou účinnosťou nie sú známe.

Dolutegravir je prítomný v ženskom a mužskom genitálnom systéme. Hodnota AUC

v cervikovaginálnej tekutine, v cervikálnom tkanive a vo vaginálnom tkanive predstavovala 6 - 10 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave. Hodnota AUC v sperme predstavovala 7 % a v rektálnom tkanive 17 % zodpovedajúcej hodnoty AUC v plazme v rovnovážnom stave.

Biotransformácia

Dolutegravir sa primárne metabolizuje prostredníctvom UGT1A1 a v malej miere prostredníctvom CYP3A (9,7 % celkovej dávky podanej v štúdii hmotnostnej rovnováhy vykonanej s ľuďmi).

Dolutegravir je prevládajúcou cirkulujúcou zložkou v plazme; renálna eliminácia nezmeneného liečiva je nízka (< 1 % dávky). Päťdesiattri percent celkovej perorálnej dávky sa vylúči v nezmenenej forme stolicou. Nie je známe, či celé toto množstvo alebo jeho časť je dôsledkom neabsorbovaného liečiva alebo biliárnej exkrécie glukuronidovaného konjugátu, ktorý môže byť ďalej degradovaný

na východiskovú zlúčeninu v lúmene čreva. Tridsaťdva percent celkovej perorálnej dávky sa vylučuje močom, v ktorom je zastúpený éterový glukuronid dolutegraviru (18,9 % celkovej dávky),

N-dealkylovaný metabolit (3,6 % celkovej dávky) a metabolit tvorený oxidáciou na benzylovom uhlíku (3,0 % celkovej dávky).

Abakavir sa primárne metabolizuje v pečeni, pričom približne 2 % podanej dávky sa vylúčia obličkami v nezmenenej forme. Hlavnými cestami metabolizácie u človeka sú metabolizácia alkoholdehydrogenázou, pri ktorej vzniká 5’-karboxylová kyselina, a glukuronidácia, pri ktorej vzniká 5’-glukuronid, pričom tieto metabolity tvoria 66 % podanej dávky. Tieto metabolity sa vylučujú močom.

Metabolizmus lamivudínu predstavuje menej významnú cestu eliminácie. Lamivudín sa vylučuje predovšetkým obličkami v nezmenenej forme. Pravdepodobnosť liekových interakcií na úrovni metabolizmu je nízka, keďže v pečeni sa metabolizuje v malej miere (5 - 10 %).

Liekové interakcie

Preukázalo sa, že v podmienkach in vitro dolutegravir nevykazuje žiadnu priamu alebo vykazuje len ^{slabú inhibíciu (IC}50 ^{> 50 μmol/l) enzýmov cytochrómu P}450 ^{(CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6,} CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 alebo UGT2B7, alebo transportérov Pg-p, BCRP, BSEP, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteínu 2 súvisiaceho s mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multi-drug resistance related protein 2, MRP2) alebo MRP4. V podmienkach in vitro dolutegravir neindukoval CYP1A2, CYP2B6 alebo CYP3A4. Na základe týchto údajov sa neočakáva, že by dolutegravir ovplyvňoval farmakokinetiku liekov, ktoré sú substrátmi významných enzýmov alebo transportérov (pozri časť 4.5).

V podmienkach in vitro dolutegravir nebol substrátom ľudských transportérov OATP 1B1, OATP 1B3 alebo OCT 1.

V podmienkach in vitro abakavir neinhiboval ani neindukoval enzýmy CYP (iné než CYP1A1

a CYP3A4 [obmedzený potenciál], pozri časť 4.5) a nevykazoval žiadnu alebo vykazoval len slabú inhibíciu OATP1B1, OAT1B3, OCT1, OCT2, BCRP a P-gp alebo MATE2-K. Preto sa nepredpokladá, že abakavir ovplyvní plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov.

Abakavir nebol významne metabolizovaný enzýmami CYP. V podmienkach in vitro abakavir nebol substrátom OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 alebo MRP4,

preto sa nepredpokladá, že lieky, ktoré modulujú tieto transportéry, ovplyvnia plazmatické koncentrácie abakaviru.

V podmienkach in vitro lamivudín neinhiboval ani neindukoval enzýmy CYP (napríklad CYP3A4, CYP2C9 alebo CYP2D6) a nevykazoval žiadnu alebo vykazoval len slabú inhibíciu OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 alebo MATE2-K. Preto sa nepredpokladá, že lamivudín ovplyvní plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi týchto enzýmov alebo transportérov.

Lamivudín nebol významne metabolizovaný enzýmami CYP. Eliminácia

Dolutegravir má terminálny polčas približne 14 hodín. Na základe populačnej farmakokinetickej

analýzy je zdanlivý perorálny klírens (CL/F) u HIV-infikovaných pacientov približne 1 l/h.

Priemerný polčas abakaviru je asi 1,5 hodiny. Geometrický priemer terminálneho polčasu

intracelulárne aktívnej látky karbovirtrifosfátu (TP) v rovnovážnom stave je 20,6 hodiny.

Po opakovanom perorálnom podávaní abakaviru v dávke 300 mg dvakrát denne nedochádza

k významnej kumulácii abakaviru. Abakavir sa eliminuje prostredníctvom metabolizácie v pečeni a metabolity sa následne vylučujú predovšetkým močom. Metabolity a nezmenený abakavir tvoria v moči asi 83 % podanej dávky abakaviru. Zvyšok sa vylučuje stolicou.

Pozorovaný polčas eliminácie lamivudínu je 18 až 19 hodín. U pacientov užívajúcich lamivudín v dávke 300 mg jedenkrát denne bol terminálny intracelulárny polčas lamivudínu-TP 16 až 19 hodín. Priemerný systémový klírens lamivudínu je približne 0,32 L/h/kg, pričom prevláda renálny klírens (> 70 %) sprostredkovaný transportným systémom pre organické katióny. Štúdie u pacientov

s poruchou funkcie obličiek ukazujú, že eliminácia lamivudínu je ovplyvnená dysfunkciou obličiek.

U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min je potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

V randomizovanom klinickom skúšaní zisťujúcom optimálne rozmedzie dávky sa u osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli liečené dolutegravirom v monoterapii (ING111521), preukázal rýchly a od dávky závislý antivírusový účinok, s priemerným poklesom HIV-1 RNA o 2,5 log10 na 11. deň pri podávaní 50 mg dávky. Táto antivírusová odpoveď sa zachovala počas 3 až 4 dní po podaní poslednej dávky

v skupine s 50 mg dávkou. Intracelulárna farmakokinetika

Geometrický priemer terminálneho intracelulárneho polčasu karboviru-TP v rovnovážnom stave bol 20,6 hodiny v porovnaní s geometrickým priemerom plazmatického polčasu abakaviru rovnajúcemu sa 2,6 hodiny. Terminálny intracelulárny polčas lamivudínu-TP bol predĺžený na 16 - 19 hodín, čo podporuje podávanie dávky ABC a 3TC jedenkrát denne.

Osobitné populácie

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetické údaje sa získali osobitne pre dolutegravir, abakavir a lamivudín.

Dolutegravir sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. Jednorazová 50 mg dávka dolutegraviru bola podaná 8 osobám so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) a 8 zodpovedajúcim zdravým dospelým kontrolným osobám. Zatiaľ čo celková koncentrácia dolutegraviru v plazme bola u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní

so zdravými kontrolnými osobami podobná, pozorovalo sa 1,5- až 2-násobné zvýšenie expozície neviazanému dolutegraviru. U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa úprava dávky nepovažuje za potrebnú. Vplyv ťažkej poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dolutegraviru sa nesledoval.

Abakavir sa primárne metabolizuje v pečeni. Farmakokinetika abakaviru sa sledovala u pacientov

s miernou poruchou funkcie pečene (skóre 5 - 6 podľa Childa-Pugha), ktorí užili jednorazovú 600 mg

dávku. Výsledky ukázali, že hodnota AUC sa zvýšila v priemere 1,89-násobne [1,32; 2,70]

a eliminačný polčas sa predĺžil 1,58-násobne [1,22; 2,04]. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je možné stanoviť odporúčanie na zníženie dávky z dôvodu značnej variability expozície abakaviru.

Údaje získané u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene ukazujú, že farmakokinetika lamivudínu nie je významne ovplyvnená dysfunkciou pečene.

Na základe údajov získaných o abakavire sa Triumeq neodporúča používať u pacientov so stredne

ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.

Porucha funkcie obličiek

Farmakokinetické údaje sa získali osobitne pre dolutegravir, lamivudín a abakavir.

Renálny klírens nezmeneného liečiva je vedľajšia cesta eliminácie dolutegraviru. Štúdia farmakokinetiky dolutegraviru sa uskutočnila u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek

(CrCl < 30 ml/min). Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely medzi osobami s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) a zodpovedajúcimi zdravými osobami. Dolutegravir sa nesledoval u pacientov podstupujúcich dialýzu, ale neočakávajú sa rozdiely v expozícii.

Abakavir sa primárne metabolizuje v pečeni, pričom močom sa v nezmenenej forme vylučia približne 2 % abakaviru. Farmakokinetika abakaviru u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek je podobná ako u pacientov s normálnou funkciou obličiek.

Štúdie s lamivudínom ukazujú, že plazmatická koncentrácia (AUC) je u pacientov s dysfunkciou

obličiek zvýšená z dôvodu zníženého klírensu.

Na základe údajov o lamivudíne sa Triumeq dispergovateľné tablety neodporúčajú používať

u pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Populačná farmakokinetická analýza dolutegraviru s použitím údajov získaných od dospelých infikovaných HIV-1 ukázala, že vek nemal žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru.

Farmakokinetické údaje dolutegraviru, abakaviru a lamivudínu získané u osôb vo veku > 65 rokov sú obmedzené.

Pediatrická populácia

Farmakokinetika dolutegraviru filmom obalených a dispergovateľných tabliet u dojčiat, detí

a dospievajúcich vo veku ≥ 4 týždne až < 18 rokov infikovaných HIV-1 bola hodnotená v dvoch prebiehajúcich štúdiách (IMPAACT P1093/ING112578 a ODYSSEY/201296). Priemerné hodnoty AUC0-24h a C24h dolutegraviru u pediatrických osôb infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou najmenej 6 kg boli porovnateľné s hodnotami u dospelých osôb, ktorým bolo podávaných 50 mg jedenkrát denne alebo 50 mg dvakrát denne. Priemerná hodnota Cmax je vyššia v pediatrickej populácii, ale nárast nie je považovaný za klinicky významný, keďže bezpečnostné profily boli podobné u pediatrických a dospelých osôb.

Farmakokinetika Triumequ filmom obalených a dispergovateľných tabliet bola hodnotená v štúdii (IMPAACT 2019) u detí vo veku < 12 rokov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej liečby alebo so skúsenosťou s predchádzajúcou liečbou. Priemerné hodnoty AUC0-24h, C24h a Cmax dolutegraviru, abakaviru a lamivudínu v odporúčaných dávkach pre Triumeq filmom obalené tablety

a dispergovateľné tablety u pediatrických osôb infikovaných HIV-1 s telesnou hmotnosťou najmenej 6 kg až menej ako 40 kg boli v rámci pozorovaných rozsahov expozície v odporúčaných dávkach jednotlivých liekov u dospelých a pediatrických pacientov.

Farmakokinetické údaje pre abakavir a lamivudín sú dostupné pre deti a dospievajúcich, ktorí dostávali perorálny roztok a tablety v odporúčaných dávkovacích režimoch. Farmakokinetické parametre sú porovnateľné s výsledkami u dospelých. U detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 6 kg až menej ako 25 kg sú pri odporúčaných dávkach predpokladané expozície (AUC0-24h) abakaviru a lamivudínu s Triumeqom dispergovateľnými tabletami v rámci predpokladaného rozsahu expozície jednotlivých zložiek na základe populačného farmakokinetického modelovania a simulácie.

Polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky

Nepreukázalo sa, že bežný polymorfizmus enzýmov metabolizujúcich lieky mení farmakokinetiku dolutegraviru v klinicky významnej miere. V metaanalýze s použitím farmakogenomických vzoriek odobratých v klinických štúdiách so zdravými osobami mali osoby s genotypmi UGT1A1 (n = 7) spôsobujúcimi slabý metabolizmus dolutegraviru o 32 % nižší klírens dolutegraviru a o 46 % vyššiu hodnotu AUC v porovnaní s osobami s genotypmi súvisiacimi s normálnym metabolizmom sprostredkovaným UGT1A1 (n = 41).

Pohlavie

Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv pohlavia na expozíciu dolutegraviru. Nepreukázalo sa, že by bolo potrebné upraviť dávku dolutegraviru, abakaviru alebo lamivudínu kvôli vplyvu pohlavia na FK parametre.

Rasa

Populačné FK analýzy s použitím súhrnných farmakokinetických údajov z klinických skúšaní fázy IIb a fázy III s dospelými neodhalili žiaden klinicky významný vplyv rasy na expozíciu dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegraviru po perorálnom podaní jednorazovej dávky osobám

japonského pôvodu sa zdá byť podobná pozorovaným parametrom u osôb západného (amerického)

pôvodu. Nepreukázalo sa, že by bolo potrebné upraviť dávku dolutegraviru, abakaviru alebo lamivudínu kvôli vplyvu rasy na FK parametre.

Súbežná infekcia vírusom hepatitis B alebo C

Populačná farmakokinetická analýza poukázala na to, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy C nemala žiaden klinicky významný vplyv na expozíciu dolutegraviru. K dispozícii sú obmedzené farmakokinetické údaje týkajúce sa osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B (pozri časť 4.4).

Jadro tablety acesulfám draselný krospovidón manitol (E421)

mikrokryštalická celulóza

povidón

silicifikovaná mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická celulóza, oxid kremičitý, koloidný, bezvodý)

sodná soľ karboxymetylškrobu stearyl-fumarát sodný jahodová krémová príchuť sukralóza

Obal tablety

žltý oxid železitý (E172)

makrogol

čiastočne hydrolyzovaný poly(vinyl)alkohol mastenec

oxid titaničitý (E171)

Neaplikovateľné.

4 roky

Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred vlhkosťou. Fľašku udržiavajte dôkladne uzatvorenú. Vysúšadlo nevyberajte. Vysúšadlo neprehĺtajte.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nepriehľadné, biele fľašky z HDPE (polyetylénu s vysokou hustotou) uzavreté polypropylénovými detskými bezpečnostnými uzávermi, s polyetylénovou krycou membránou zatavenou za indukčného tepla.

Každá fľaška obsahuje 90 dispergovateľných tabliet a vysúšadlo.

Plastová odmerná nádobka s ryskou každých 5 ml medzi 15 ml a 40 ml je súčasťou balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Dispergovateľná tableta sa musí rozpustiť v pitnej vode. Tableta (tablety) sa má (majú) úplne rozpustiť v 20 ml pitnej vody (pri použití 4, 5 alebo 6 tabliet) alebo v 15 ml pitnej vody (pri použití 3 tabliet)

v priloženej odmernej nádobke pred prehltnutím a musí byť podaná v priebehu 30 minút od prípravy

(pozri časť 4.2 a Návod na použitie krok za krokom).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými

požiadavkami.