Evkeeza 150 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX17 Mechanizmus účinku

Evinakumab je rekombinantná ľudská monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na proteín ANGPTL3 a inhibuje ho. ANGPTL3 je člen skupiny proteínov podobných angiopoetínu, ktorý je exprimovaný najmä v pečeni a hrá úlohu pri regulácii metabolizmu lipidov inhibíciou lipoproteínovej lipázy (LPL) a endoteliálnej lipázy (EL).

Blokáda ANGPTL3 evinakumabom znižuje TG a HDL-C uvoľnením pôsobenia inhibície ANGPTL3 na LPL, resp. EL. Evinakumab znižuje LDL-C nezávisle od prítomnosti receptora LDL (LDLR) podporou spracovania lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a klírensu zvyškov VLDL proti prúdu tvorby LDL mechanizmom závislým od EL.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH) Štúdia ELIPSE-HoFH

Išlo o multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované skúšanie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti evinakumabu v porovnaní s placebom u 65 pacientov s HoFH. Skúšanie zahŕňalo 24-týždňové dvojito zaslepené liečebné obdobie a 24-týždňové otvorené liečebné obdobie. V dvojito zaslepenom liečebnom období bolo 43 pacientov randomizovaných na podávanie intravenózne podávaného evinakumabu v dávke 15 mg/kg každé 4 týždne a 22 pacientov na podávanie placeba. Pacienti dostávali ďalšie základné terapie na zníženie hladiny lipidov (napr. statíny, ezetimib, protilátky inhibujúce PCSK9, lomitapid a lipoproteínovú aferézu). Diagnóza HoFH bola určená na základe genetického testovania alebo prítomnosti týchto klinických kritérií: anamnéza neliečeného TC

> 500 mg/dl (13 mmol/l) spolu s akýmkoľvek xantómom pred dosiahnutím veku 10 rokov alebo preukázaný TC > 250 mg/dl (6,47 mmol/l) u obidvoch rodičov. Do skúšania boli zahrnutí pacienti bez ohľadu na stav mutácií. Pacienti boli definovaní ako osoby s nulovými/nulovými alebo negatívnymi/negatívnymi variantmi, ak variácie viedli k nízkej až žiadnej reziduálnej funkcii LDLR; nulové/nulové varianty boli definované ako < 15 % funkcia LDLR na základe in vitro testov

a negatívne/negatívne varianty boli definované ako predčasné terminačné kodóny, variácie zostrihových miest, rámcové posuny, inzercie/delécie alebo variácie počtu kópií. V tomto skúšaní malo 32,3 % (21 z 65) pacientov nulové/nulové varianty a 18,5 % (12 z 65) pacientov malo negatívne/negatívne varianty.

Priemerná hladina LDL-C na začiatku bola 255,1 mg/dl (6,61 mmol/l), v podskupine pacientov s nulovými/nulovými variantmi bola 311,5 mg/dl (8,07 mmol/l) a s negatívnymi/negatívnymi variantmi bola 289,4 mg/dl (7,50 mmol/l). Na začiatku užívalo 93,8 % pacientov statíny, 75,4 % ezetimib,

76,9 % protilátky inhibujúce PCSK9, 21,5 % lomitapid a 33,8 % dostávalo lipoproteínovú aferézu. Priemerný vek na začiatku bol 42 rokov (rozsah 12 až 75 rokov), pričom 12,3 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 53,8 % boli ženy, 73,8 % boli belosi, 15,4 % boli Ázijčania, 3,1 % boli černosi

a 7,7 % boli iní alebo nebolo uvedené.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bola percentuálna zmena LDL-C od začiatku do 24. týždňa. V

24. týždni bol priemerný (LS) rozdiel v liečbe medzi evinakumabom a placebom vyjadrený ako priemerná percentuálna zmena LDL-C oproti začiatku -49,0 % (95% IS: -65,0 % až -33,1 %; p

< 0,0001). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Účinok evinakumabu na parametre lipidov u pacientov s HoFH v štúdii ELIPSE-

HoFH

a Nominálna hodnota p, pretože TG nie sú kľúčovým sekundárnym ukazovateľom.

b Výsledky pre priemernú percentuálnu zmenu v 24. týždni sú uvedené na základe skutočnej liečby v bezpečnostnej populácii (evinakumab: n = 44, placebo: n = 20). V bezpečnostnej populácii sa nevykonalo formálne štatistické testovanie.

Po období dvojito zaslepenej liečby dostávalo evinakumab 64 zo 65 randomizovaných pacientov, ktorí vstúpili do otvoreného liečebného obdobia. Priemerná percentuálna zmena LDL-C od začiatku do

48. týždňa bola v rozsahu -42,7 % až -55,8 %. Obrázok 1 znázorňuje priemernú percentuálnu zmenu LDL-C oproti východiskovej hodnote pre dvojito zaslepené liečebné obdobie a pozorovanú priemernú percentuálnu zmenu pre otvorené liečebné obdobie u pacientov, ktorí dostávali evinakumab alebo placebo počas dvojito zaslepeného liečebného obdobia.

Obrázok 1: Vypočítaná priemerná (LS) percentuálna zmena LDL-C v priebehu času od začiatku do 24. týždňa a pozorovaná priemerná percentuálna zmena od 28. týždňa do 48. týždňa v štúdii ELIPSE-HoFH

Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote (DBTP: priemer LS

+/–SE)

placebo evinakumab

prechod z placeba na evinakumab

1,9

-42,7

-47,1

-55,8

Počet pacientov placebo/evinakumab evinakumab

dvojito zaslepené liečebné obdobie

otvorené liečebné obdobie

Týždne

V 24. týždni bolo pozorované zníženie hladiny LDL-C pri použití evinakumabu podobné vo všetkých vopred definovaných podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, nulové/nulové alebo negatívne/negatívne varianty, súbežnú liečbu lipoproteínovou aferézou a súbežné základné lieky na zníženie hladiny lipidov (statíny, ezetimib, protilátky inhibujúce PCSK9 a lomitapid). Účinok evinakumabu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol stanovený.

Štúdia ELIPSE-OLE

Bola to multicentrická, otvorená, rozšírená štúdia u 116 pacientov s HoFH. Údaje od 86 pacientov v 24. týždňoch preukázali 43,6 % pokles hladiny LDL-C 24 týždňov po vystavení liečbe evinakumabom podávaným intravenózne v dávke 15 mg/kg každé 4 týždne okrem iných terapií na zníženie hladiny lipidov (napr. statíny, ezetimib, protilátky inhibujúce PCSK9, lomitapid

a lipoproteínovú aferézu). Zníženie LDL-C oproti východiskovej hodnote bolo konzistentné v 48. a 96. týždni. Priemerná percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote vypočítaného LDL-C v

48. týždni (n = 95) bola -43,9 % a v 96. týždni (n = 63) bola -37,2 %. Do skúšania boli zahrnutí pacienti bez ohľadu na stav mutácií vrátane pacientov s nulovými/nulovými alebo negatívnymi/negatívnymi variantmi.

Pediatrická populácia

ELIPSE-HoFH

V štúdii ELIPSE-HoFH dostával 1 dospievajúci pacient intravenózne evinakumab v dávke 15 mg/kg každé 4 týždne a 1 dospievajúci pacient dostával placebo ako doplnok k iným terapiám na zníženie hladiny lipidov (napr. statíny, ezetimib, protilátky inhibujúce PCSK9 a lipoproteínová aferéza).

Obidvaja dospievajúci pacienti mali nulové/nulové varianty LDLR. V 24. týždni bola percentuálna zmena LDL-C pri použití evinakumabu -73,3 % a pri použití placeba +60 %.

ELIPSE-OLE

V štúdii ELIPSE-OLE dostávalo 14 dospievajúcich pacientov intravenózne evinakumab v dávke 15 mg/kg každé 4 týždne ako doplnok k iným terapiám na zníženie hladiny lipidov (napr. statíny,

ezetimib, protilátky inhibujúce PCSK9 a lipoproteínová aferéza). Dvaja pacienti vstúpili do štúdie po dokončení štúdie ELIPSE-HoFH a 12 pacientov dovtedy neužívalo evinakumab. Priemerná východisková hodnota LDL-C u týchto dospievajúcich pacientov bola 300,4 mg/dl (7,88 mmol).

Priemerný vek bol 14,4 roka (rozsah 12 až 17 rokov), pričom 64,3 % boli chlapci a 35,7 % boli dievčatá. Na začiatku užívali všetci pacienti statíny, 71,4 % pacientov užívalo ezetimib, 42,9 % pacientov užívalo inhibítor PCSK9 a 64,3 % pacientov dostávalo lipoproteínovú aferézu. Štyria

(28,6 %) pacienti mali nulové/nulové varianty a 4 (28,6 %) pacienti mali negatívne/negatívne varianty mutácií LDLR. V 24. týždni bola percentuálna zmena LDL-C pri použití evinakumabu -55,4 % (n = 12).

Skúšanie R1500-CL-17100

Bolo to multicentrické, trojdielne, nezaslepené skúšanie s jedným ramenom, v ktorom sa hodnotí účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť evinakumabu u pediatrických pacientov vo veku ≥ 5 až 11 rokov s HoFH. Skúšanie pozostávalo z troch častí: časť A, časť B a časť C. Časť A bolo nezaslepené skúšanie s jednou dávkou na vyhodnotenie bezpečnosti, FK a FD evinakumabu 15 mg/kg podávaného intravenózne u 6 pacientov s HoFH, po ktorej nasledovalo 16-týždňové observačné obdobie na stanovenie dávky do konca skúšania. Časť B bolo 24-týždňové obdobie nezaslepenej liečby s jedným ramenom, v ktorom sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť evinakumabu 15 mg/kg podávaného intravenózne každé 4 týždne u 14 pacientov s HoFH. Časť C bolo rozšírené skúšanie z časti A a

časti B hodnotiace dlhodobú bezpečnosť evinakumabu 15 mg/kg podávaného intravenózne každé

4 týždne u 20 pacientov s HoFH. Pozostáva zo 48-týždňového liečebného obdobia a 24-týždňového obdobia ďalšieho sledovania (prebiehajúce). Pacienti v časti C boli zaradení priamo z časti A alebo časti B.

Pacienti užívali akúkoľvek kombináciu terapií na znižovanie lipidov vrátane maximálne tolerovaných statínov, ezetimibu, lomitapidu a aferézy lipoproteínov.

Diagnóza HoFH bola stanovená genetickým testovaním alebo prítomnosťou nasledujúcich klinických kritérií: anamnéza neliečeného celkového cholesterolu (TC) > 13 mmol/l (> 500 mg/dl) a TG

< 7,8 mmol/l (< 690 mg/dl) a buď tendinózneho xantómu pred 10 rokmi alebo dôkaz TC

> 6,47 mmol/l (> 250 mg/dl) u oboch rodičov; LDL-C > 3,36 mmol/l (> 130 mg/dl); telesná hmotnosť

≥ 15 kg.

Celkovo bol u pacientov v časti A a časti B priemerný LDL-C vo východiskovom stave 7,8 mmol/l

(301,9 mg/dl). Vo východiskovom stave užívalo 90 % pacientov statíny, 95 % užívalo ezetimib a 60 % dostávalo lipoproteínovú aferézu.

Priemerný vek pri východiskovom stave bol 9,0 rokov (rozsah ≥ 5 až < 12); 40 % bolo mužov a 60 % žien; 70 % belochov, 5 % černochov, 10 % ázijského pôvodu, 5 % amerických Indiánov alebo pôvodných obyvateľov Aljašky a 10 % malo iný etnický pôvod. Priemerná telesná hmotnosť bola 37,9 kg a index telesnej hmotnosti (BMI) bol 18,8 kg/m².

V časti B bola primárnym ukazovateľom účinnosti percentuálna zmena hladiny vypočítaného LDL-C od východiskovej hodnoty po 24. týždeň. V 24. týždni bola priemerná percentuálna zmena vypočítanej hladiny LDL-C oproti východiskovej hodnote -48,3 % (95 % interval spoľahlivosti: -68,8 % až

-27,8 %). Výsledky účinnosti nájdete v tabuľke č. 3.

Tabuľka č. 3: Parametre lipidov u pediatrických pacientov (≥ 5 až 11 rokov) s HoFH pri liečbe na zníženie lipidov v 24. týždni

V 24. týždni bolo zníženie hladiny LDL-C pri evinakumabe podobné v rámci východiskových charakteristík vrátane veku, pohlavia, obmedzenej aktivity LDLR, súbežnej liečby s aferézou lipoproteínov a súbežných základných liekov na znižovanie lipidov (statíny, ezetimib a lomitapid).

Ďalšie vyšetrenia

Účinnosť evinakumabu u pediatrických pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 5 rokov sa odhadla na základe integrovaného modelovania a simulácií FK/FD (pozri časť 5.2). Pediatrickí pacienti vo veku od 6 mesiacov do menej ako 5 rokov, ktorí dostávajú evinakumab 15 mg/kg každé 4 týždne, budú mať podľa odhadu podobnú alebo vyššiu percentuálnu zmenu v LDL-C v 24. týždni v porovnaní s dospelými, pričom stabilné hodnoty dosiahnu pri vyšších absolútnych koncentráciách LDL-C v 24. týždni.

Okrem toho sú k dispozícii údaje o 5 pacientoch vo veku ≥ 1 až 5 rokov s HoFH, ktorí dostávali evinakumab prostredníctvom použitia „zo súcitu“. Predpísaná dávka bola 15 mg/kg evinakumabu každé 4 týždne, teda rovnaká, ako sa použila u starších detí a dospelých. Po podaní evinakumabu sa preukázalo klinicky významné zníženie LDL-C v súlade s pozorovaním u pacientov vo veku ≥ 5 rokov v klinických štúdiách. Prínosy zahŕňali zníženie LDL-C o 37,1 % v 90. týždni u jedného z pacientov,

u ktorého sa počas obdobia liečby znížila frekvencia plazmaferézy, a zníženie o 43,1 % v 72. týždni, o 66,3 % v 62. týždni, o 77,3 % v 16. týždni a o 75,0 % v 12. týždni u ďalších pacientov. Xantómy sa úplne vyliečili u pacienta, u ktorého sa znížila frekvencia plazmaferézy, približne po 1 roku liečby evinakumabom.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

Absorpcia

Evinakumab sa podáva intravenózne pacientom s HoFH. Na základe populačného farmakokinetického modelovania je priemerná hodnota Cmax ± SD na konci infúzie v rovnovážnom stave 681 ± 185 mg/l

u dospelých pacientov po podávaní dávky 15 mg/kg každé 4 týždne. Pomer akumulácie je približne 2. Priemerná minimálna koncentrácia ± SD v rovnovážnom stave je 230 ± 81,3 mg/l u dospelých pacientov.

Distribúcia

Distribučný objem v rovnovážnom stave odhadnutý na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u typického jedinca s hmotnosťou 72 kg bol približne 4,9 l u dospelých pacientov sa zvyšuje, z čoho vyplýva, že evinakumab sa distribuuje najmä v cievnom systéme.

Biotransformácia

Neuskutočnili sa špecifické štúdie metabolizmu, pretože evinakumab je proteín. Predpokladá sa, že ako ľudská monoklonálna protilátka IgG4 sa evinakumab rozkladá na malé peptidy a aminokyseliny prostredníctvom katabolických dráh rovnakým spôsobom ako endogénny IgG.

Eliminácia

Eliminácia evinakumabu je sprostredkovaná paralelnými lineárnymi a nelineárnymi dráhami. Pri vyšších koncentráciách dochádza k eliminácii evinakumabu najmä prostredníctvom nesaturovateľnej proteolytickej dráhy, zatiaľ čo pri nižších koncentráciách prevažuje nelineárna saturovateľná eliminácia sprostredkovaná cieľom ANGPTL3. Polčas eliminácie je funkciou koncentrácie evinakumabu v sére a nie je konštantný.

Po poslednej intravenóznej dávke 15 mg/kg v rovnovážnom stave podávanej každé 4 týždne je medián času poklesu koncentrácie evinakumabu na nižšiu hodnotu ako dolný limit detekcie (78 ng/ml) približne 21 týždňov.

Linearita/nelinearita

V dôsledku nelineárneho klírensu sa pozorovalo trochu väčšie zvýšenie ako zvýšenie úmerné dávke so 4,3-násobným zväčšením plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času v rovnovážnom stave (AUCtau.ss) pre 3-násobné zvýšenie intravenóznej dávky z 5 mg/kg na 15 mg/kg každé 4 týždne.

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Farmakodynamický účinok evinakumabu pri znižovaní LDL-C je nepriamy a sprostredkovaný naviazaním na ANGPTL3. Koncentrácia celkového ANGPTL3 sa zvyšuje od začiatku po podaní evinakumabu a toto zvyšovanie sa stabilizuje, keď sa dosiahne cieľová saturácia. Keď je cieľ saturovaný, neočakáva sa ďalšie zvýšenie koncentrácie evinakumabu, ktoré by viedlo k ďalšiemu zníženiu LDL-C.

Osobitné populácie

Z populačnej farmakokinetickej analýzy zahŕňajúcej údaje od 183 zdravých dospelých účastníkov a 139 pacientov s HoFH vyplýva, že nasledujúce faktory nemajú klinicky významný vplyv na expozíciu evinakumabu: vek (5 až 75 rokov), pohlavie, telesná hmotnosť (19,7 až 152 kg) a rasa. Nezdalo sa, že by aferéza mala podstatný vplyv na farmakokinetiku evinakumabu.

Pediatrická populácia

Minimálna koncentrácia v rovnovážnom stave a maximálna koncentrácia u 14 pacientov vo veku od 12 do 17 rokov s HoFH, ktorí dostávali intravenózne evinakumab v dávke 15 mg/kg každé 4 týždne, boli všeobecne v rozsahu u dospelých pacientov. Priemerná hodnota Cmax v rovnovážnom stave bola 566 ± 206 mg/l u pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s HoFH.

U 20 pacientov vo veku od 5 do 11 rokov s HoFH, ktorí dostávali intravenózne evinakumab v dávke 15 mg/kg intravenózne každé 4 týždne, bola priemerná (SD) koncentrácia evinakumabu v

rovnovážnom stave na základe populačných FK analýz 160 ± 57,6 mg/l a priemerná (SD) Cmax v rovnovážnom stave 419 ± 99,4 mg/l u pacientov vo veku od 5 do 11 rokov s HoFH.

Farmakokinetika evinakumabu u pediatrických pacientov mladších ako 5 rokov s HoFH bola odhadnutá z extrapolačnej analýzy založenej na modelovaní. V tejto analýze sa použilo populačné modelovanie a simulácie FK založené na predchádzajúcich pozorovaných údajoch u starších detí, dospievajúcich a dospelých spolu s predpokladmi o biologickom vývine a patofyziologických okolnostiach u mladších detí s HoFH. Odhadnuté priemerné minimálne koncentrácie v ustálenom stave a priemerné pomery akumulácie u pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 5 rokov boli nižšie, ale v rozsahoch odhadnutých pre pacientov vo veku 5 rokov a starších. Odhadnutá priemerná maximálna koncentrácia v ustálenom stave bola 499 ± 185 mg/l u pacientov vo veku od 6 mesiacov do menej ako 2 roky a 513 ± 179 mg/l u pacientov vo veku od 2 rokov do menej ako 5 rokov.

Porucha funkcie obličiek

Nepredpokladá sa, že evinakumab podlieha významnej eliminácii obličkami. Pozorované minimálne koncentrácie v rovnovážnom stave boli porovnateľné medzi pacientmi s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Porucha funkcie pečene

Nepredpokladá sa, že evinakumab podlieha významnej eliminácii pečeňou. U pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne údaje.

prolín

arginínium-chlorid

histidínium-chlorid, monohydrát polysorbát 80

histidín

voda na injekcie

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Neotvorená injekčná liekovka

4 roky

Po zriedení

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, je na zodpovednosti používateľa dodržiavať pred použitím čas a podmienky uchovávania pri použití.

Ak sa zriedený roztok nepodá okamžite, môže sa dočasne uchovávať buď:

• v chladničke pri teplote 2 ºC až 8 ºC maximálne 24 hodín od času prípravy infúzie až do skončenia infúzie,

  alebo

• pri izbovej teplote do 25 ºC maximálne 6 hodín od času prípravy infúzie až do skončenia infúzie.

Neotvorená injekčná liekovka

Uchovávajte v chladničke (2 ºC – 8 ºC).

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.

Netraste.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

2,3 ml koncentrátu v 3 ml injekčnej liekovke typu 1 z číreho skla so sivou chlórbutylovou zátkou s poťahom a tesniacim viečkom s vyklápacím tlačidlom obsahujúcej 345 mg evinakumabu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

8 ml koncentrátu v 20 ml injekčnej liekovke typu 1 z číreho skla so sivou chlórbutylovou zátkou s poťahom a tesniacim viečkom s vyklápacím tlačidlom obsahujúcej 1 200 mg evinakumabu.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava roztoku

Evkeeza sa dodáva v injekčnej liekovke len na jedno použitie. Počas prípravy a rekonštitúcie je potrebné striktne používať aseptickú techniku.

• Pred podaním liek vizuálne skontrolujte, či nie je zakalený, nezmenil farbu alebo neobsahuje častice.

• Ak je roztok zakalený, zmenil farbu alebo obsahuje častice, injekčnú liekovku zlikvidujte.

• Injekčnou liekovkou netraste.

• Natiahnite z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) požadovaný objem evinakumabu na základe telesnej hmotnosti pacienta a preneste ho do intravenózneho infúzneho vaku obsahujúceho chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) alebo dextrózu 50 mg/ml (5 %) na infúziu. Zriedený roztok premiešajte jemným prevrátením.

  • Pre pacientov s hmotnosťou 45 kg a viac má intravenózny infúzny vak obsahovať maximálne 250 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo dextrózy 50 mg/ml (5 %).

  • Pre pacientov s hmotnosťou od 26 kg do 44 kg má intravenózny infúzny vak obsahovať maximálne 150 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo dextrózy 50 mg/ml (5 %).

  • Pre pacientov s hmotnosťou od 3 kg do 25 kg má intravenózny infúzny vak obsahovať maximálne 5 ml/kg. Zodpovedajúci objem pre pacientov s hmotnosťou od 3 kg do

    25 kg sa má pohybovať od 15 ml do 125 ml chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo dextrózy 50 mg/ml (5 %) podávaných maximálnou rýchlosťou 5 ml/kg/hod.

• Roztok nezmrazujte ani ním netraste.

• Prípadnú nepoužitú časť, ktorá ostala v injekčnej liekovke, zlikvidujte.

  Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.