Liek Pravafenix je indikovaný ako doplnok k diéte alebo k inej nefarmakologickej terapii (napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) na liečbu zmiešanej hyperlipidémie u dospelých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom na zníženie triglyceridov a zvýšenie HDL C, ktorých hladiny LDL C sú adekvátne kontrolované pri liečbe pravastatínom v monoterapii v dávke 40 mg alebo pri inej liečbe statínom strednej intenzity.

Pred začatím liečby liekom Pravafenix sa musia vylúčiť sekundárne príčiny kombinovanej dyslipidémie a pacienti majú dodržiavať štandardnú diétu na zníženie cholesterolu a triglyceridov, v ktorej majú pokračovať počas liečby.

Dávkovanie

Odporúčaná dávka je jedna kapsula denne. V diétnych obmedzeniach určených pred liečbou sa má pokračovať.

Reakcia na liečbu sa má sledovať na základe určenia sérových hodnôt lipidov. Liečbu liekom Pravafenix zvyčajne sprevádza rýchle zníženie sérovej hladiny lipidov, liečba sa však má ukončiť, ak sa adekvátna reakcia nedosiahne do troch mesiacov.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)

O začatí liečby liekom Pravafenix sa má rozhodnúť po vyhodnotení funkcie obličiek (pozri časť 4.4 Poruchy obličiek a močových ciest).

Porucha funkcie obličiek

Liek Pravafenix je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek

(definované ako klírens kreatinínu < 60 ml/min) (pozri časť 4.3)

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania.

Porucha funkcie pečene

Liek Pravafenix sa neodporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávkovanie.

Pediatrická populácia (vo veku < 18 rokov)

Použitie lieku Pravafenix v indikácii zmiešaná dyslipidémia sa netýka detí a dospievajúcich (vo veku < 18 rokov) (pozri časť 4.3).

Spôsob podávania Perorálne použitie

Odporúčaná dávka je jedna kapsula denne užívaná počas večere. Keďže liek Pravafenix sa horšie

absorbuje z prázdneho žalúdka, vždy sa má užívať s jedlom (pozri časti 4.5. a 5.2).

• precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1,

• ťažká porucha funkcie pečene vrátane biliárnej cirhózy alebo aktívneho ochorenia pečene vrátane nevysvetliteľných pretrvávajúcich zvýšených hodnôt v testoch na funkciu pečene (vrátane zvýšenia hladiny transaminázy v sére) prekračujúcich trojnásobok horného limitu normálu (upper limit of normal, ULN) (pozri časť 4.4),

• deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov),

• stredne ťažká až ťažká porucha funkcie obličiek (definovaná ako hodnota odhadnutého klírensu kreatinínu < 60 ml/min),

• známa fotoalergia alebo fototoxická reakcia počas liečby fibrátmi alebo ketoprofénom,

• ochorenie žlčníka (pozri časť 4.4),

• chronická alebo akútna pankreatitída okrem akútnej pankreatitídy v dôsledku závažnej hypertriglyceridémie (pozri časť 4.4),

• tehotenstvo a dojčenie (pozri časť 4.6),

• osobná anamnéza myopatie a/alebo rabdomyolýzy v dôsledku statínov a/alebo fibrátov, alebo potvrdené zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK) na úroveň viac ako päťnásobku ULN pri predchádzajúcej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Farmakokinetické vlastnosti lieku Pravafenix nie sú úplne rovnaké ako pri súbežnom podávaní existujúcich monoterapií, keď sa liek užíva s jedlom obsahujúcim tuky alebo nalačno. Pacienti nemajú prejsť z voľného súbežného podávania lieku obsahujúceho fenofibrát a pravastatín na liek Pravafenix (pozri časť 5.2).

Poruchy nervového systému

V niekoľkých prípadoch bolo hlásené, že statíny vyvolávajú de novo alebo zhoršujú už existujúcu myasténiu gravis alebo očnú myasténiu (pozri časť 4.8). Pravafenix sa má v prípade zhoršenia príznakov vysadiť. Boli hlásené rekurencie po (opätovnom) podaní rovnakého alebo iného statínu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Pravastatín alebo fenofibrát sú podobne ako iné látky na zníženie lipidov spojené so vznikom myalgie,

myopatie a veľmi zriedkavej rabdomyolýzy so sekundárnou renálnou insuficienciou alebo bez nej. Rabdomyolýza je akútne, potenciálne smrteľné ochorenie kostrového svalstva, ktoré môže vzniknúť kedykoľvek počas liečby a je charakterizované masívnym rozpadom svalstva spojeným so závažným zvýšením CK (zvyčajne > 30 alebo 40-násobok ULN), čo vedie k myoglobinúrii.

Riziko svalovej toxicity je zvýšené, keď sa fibrát podáva spolu s inhibítorom 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl- koenzým A-reduktázy (HMG-CoA). Myopatia sa musí brať do úvahy u každého pacienta, ktorý má nevysvetliteľné svalové symptómy, napríklad bolesť alebo citlivosť, svalovú slabosť alebo svalové kŕče. V takýchto prípadoch sa musí zmerať hladina CK (pozri ďalej).

Pred začatím liečby sa má preto dôkladne vyhodnotiť pomer prínosu a rizika lieku Pravafenix a pacienti sa musia sledovať z hľadiska akýchkoľvek príznakov svalovej toxicity. Riziko svalovej toxicity môžu zvýšiť určité predispozičné faktory, napríklad vek > 70 rokov, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene, hypotyreóza, osobná anamnéza svalovej toxicity spôsobená statínom alebo fibrátom, dedičné svalové poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze alebo nadmerné užívanie alkoholu, preto je pred začiatkom kombinovanej liečby u týchto pacientov indikované meranie CK (pozri ďalej).

Statíny vrátane pravastatínu sa nesmú podávať súbežne s kyselinou fusidovou podávanou systémovo alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. Ak sa u pacienta považuje podanie kyseliny fusidovej za nevyhnutné, liečba statínom sa má počas liečby kyselinou fusidovou prerušiť. Boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých úmrtí) u pacientov, ktorým bola podávaná kombinácia kyseliny fusidovej a statínov (pozri časť 4.5). Pacientov treba poučiť, aby v prípade príznakov svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

S liečbou statínmi je možné znovu začať sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Za výnimočných okolností, keď je potrebné predĺžené systémové podávanie kyseliny fusidovej, napríklad pri liečbe závažných infekcií, je potrebné nevyhnutnosť súbežného podávania lieku Pravafenix a kyseliny fusidovej zvážiť od prípadu k prípadu a iba pod prísnym lekárskym dohľadom.

Pred začatím liečby

Pred začatím liečby sa musí zmerať hladina CK. Východisková hladina CK môže byť užitočná tiež ako referencia v prípade neskoršieho zvýšenia počas kombinovanej liečby. Keď sa zmeria hladina CK, musí sa interpretovať v kontexte iných potenciálnych faktorov, ktoré môžu spôsobiť prechodné poškodenie svalov, ako je napríklad namáhavé cvičenie alebo svalová trauma, a v prípade potreby sa meranie musí zopakovať.

Ak je hladina CK vo východiskovom bode významne zvýšená > 5- násobok ULN, výsledky sa musia

skontrolovať po 5 – 7 dňoch. Ak sa to potvrdí, liečba sa definitívne nemôže začať (pozri časť 4.3).

Počas liečby

Počas prvých 12 mesiacov kombinovanej liečby sa odporúča každé 3 mesiace systematické bežné sledovanie CK a po tomto období liečbu bude hodnotiť klinický lekár. Pacientov je potrebné informovať, aby urýchlene hlásili nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V týchto prípadoch sa musí zmerať hladina CK.

V prípade zistenej a potvrdenej značne zvýšenej (> 5-násobok ULN) hladiny CK sa liečba liekom Pravafenix musí ukončiť. Ukončenie liečby sa má zvážiť aj v prípade, ak sú svalové symptómy závažné a spôsobujú každodenné nepohodlie (bez ohľadu na výšku hladiny CK). Ak je u takýchto pacientov podozrenie na dedičné svalové ochorenie, opätovné začatie liečby liekom Pravafenix sa neodporúča.

Počas liečby alebo po liečbe niektorými statínmi boli hlásené veľmi zriedkavé prípady nekrotizujúcej myopatie sprostredkovanej imunitným systémom (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM). IMNM je klinicky charakterizovaná pretrvávajúcou slabosťou proximálnych svalov a zvýšenou sérovou hladinou kreatínkinázy, ktoré pretrvávajú napriek ukončeniu liečby statínmi.

Poruchy pečene a žlčových ciest

U niektorých pacientov liečených pravastatínom alebo fenofibrátom bolo hlásené stredne závažné zvýšenie hladiny transaminázy, podobne ako pri iných liekoch na zníženie lipidov. Hladina pečeňovej transaminázy sa vo väčšine prípadov vrátila k východiskovej hodnote bez potreby ukončenia liečby. Hladinu transaminázy sa odporúča sledovať počas prvých 12 mesiacov liečby každé 3 mesiace a po tomto období liečbu vyhodnotí klinický lekár.

Mimoriadnu pozornosť je potrebné venovať pacientom, u ktorých sa zvýšila hladina transaminázy, a ak zvýšenie hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) prekročí 3-násobok ULN a pretrváva, liečba sa musí ukončiť.

Opatrnosť je potrebná, keď sa liek Pravafenix podáva pacientom s ochorením pečene alebo vysokou

konzumáciou alkoholu v anamnéze.

Pankreatitída

U pacientov užívajúcich fenofibrát alebo pravastatín bola hlásená pankreatitída (pozri časť 4.3). Výskyt tohto ochorenia môže byť spôsobený neúčinnosťou lieku u pacientov so závažnou hypertriglyceridémiou, priamym účinkom lieku, alebo ako sekundárny jav sprostredkovaný tvorbou kameňov alebo kalu

v žlčových cestách, čo vedie k obštrukcii žlčovodu.

Poruchy obličiek a močových ciest

Liek Pravafenix je kontraindikovaný pri stredne ťažkej až ťažkej poruche funkcie obličiek (časť 4.3). Odhadovaný klírens kreatinínu sa odporúča systematicky vyhodnocovať na začiatku liečby a každé tri mesiace v priebehu prvých 12 mesiacov kombinovanej liečby a po tomto období liečbu posúdi klinický lekár.

V prípade, že odhadnutý klírens kreatinínu je < 60 ml/min, liečba sa má ukončiť. Intersticiálna pľúcna choroba

Pri niektorých statínoch, najmä pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady intersticiálnej

pľúcnej choroby (pozri časť 4.8). K príznakom môže patriť dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, úbytok telesnej hmotnosti a horúčka). Ak je podozrenie, že u pacienta vznikla intersticiálna pľúcna choroba, liečba liekom Pravafenix sa má ukončiť.

Cholelitiáza

Fenofibrát môže zvýšiť exkréciu cholesterolu do žlče, čo môže viesť k cholelitiáze. Ak je podozrenie na cholelitiázu, je indikované vyšetrenie žlčníka. Ak sa zistia žlčníkové kamene, liečba liekom Pravafenix sa má ukončiť.

Venotromboembolické udalosti

V štúdii FIELD bolo hlásené štatisticky významné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % v placebovej skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nevýznamné zvýšenie trombózy hlbokých žíl (placebo 1,0 % 48/4 900 pacientov) v porovnaní s 1,4 % pri fenofibráte

(67/4 895); p=0,074. Zvýšené riziko venóznych trombotických udalostí môže súvisieť so zvýšenou hladinou homocysteínu, čo je rizikový faktor pre trombózu, a inými nezistenými faktormi. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný. U pacientov s pľúcnou embóliou v anamnéz je preto potrebná obozretnosť.

Diabetes mellitus

Podľa niektorých dôkazov statíny ako trieda zvyšujú hladinu cukru v krvi a u niektorých pacientov, s vysokým rizikom rozvinutia diabetes, môžu vytvárať hladinu hyperglykémie, pri ktorej sa zvyčajne poskytuje štandardná starostlivosť ako pacientovi s diabetes. Toto riziko však preváži zníženie

vaskulárneho rizika statínmi a preto by nemalo byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. Pacientov s rizikom (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinicky aj biochemicky v súlade s národnými smernicami.

Súbežné použitie s glekaprevirem / pibrentasvirem

Neodporúča sa používať liek Pravafenix u pacientov liečených glekaprevirom / pibrentasvirom. Súbežné použitie pravastatínu a glekapreviru / pibrentasviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie pravastatínu a viesť k zvýšeniu nežiaducich udalostí v závislosti od dávky, vrátane rizika myopatie. U pacientov liečených glekaprevirom / pibrentasvirom nemá dávka pravastatínom presiahnuť 20 mg na deň.

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje 33,3 mg sodíka na kapsulu (pomocné látky a účinná látka), čo zodpovedá 1,7 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie skúmajúce liek Pravafenix; súbežné použitie účinných látok u pacientov v klinických štúdiách však neviedlo k žiadnym neočakávaným interakciám. Ďalej uvedené interakcie odzrkadľujú dostupné informácie o jednotlivých účinných látkach (fenofibrát

a pravastatín).

Interakcie relevantné pre pravastatín

Cholestyramín/Kolestipol

Súbežné podávanie viedlo k približne 40 až 50 % zníženiu biologickej dostupnosti pravastatínu. Keď sa pravastatín podal jednu hodinu pred cholestyramínom alebo štyri hodiny po cholestyramíne, alebo jednu hodinu pred kolestipolom, nepozorovalo sa klinicky významné zníženie biologickej dostupnosti alebo terapeutického účinku.

Cyklosporín

Súbežné podávanie pravastatínu a cyklosporínu vedie k približne štvornásobnému zvýšeniu systémovej expozície pravastatínu. U niektorých pacientov však zvýšenie expozície pravastatínu môže byť väčšie. Odporúča sa klinické a biochemické sledovanie pacientov užívajúcich túto kombináciu.

Lieky metabolizované prostredníctvom cytochrómu P450

Pravastatín sa nemetabolizuje v klinicky významnej miere prostredníctvom systému cytochrómu P450. Lieky, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom systému cytochrómu P450, alebo ktoré sú inhibítormi tohto systému, sa preto môžu pridať k stabilnému režimu pravastatínu bez toho, aby spôsobili významnú zmenu v hladine pravastatínu v plazme, čo sa pozorovalo pri iných statínoch. Neprítomnosť významnej farmakokinetickej interakcie s pravastatínom sa konkrétne preukázala v prípade niekoľkých liekov, najmä liekov, ktoré sú substrátmi/inhibítormi CYP3A4, ako je napr. diltiazem, verapamil, itrakonazol, ketokonazol, inhibítory proteázy, grapefruitová šťava a inhibítory CYP2C9 (napr. flukonazol).

V jednej z dvoch interakčných štúdií skúmajúcich pravastatín a erytromycín sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie oblasti pod krivkou (AUC) (70 %) a Cmax (121 %) pravastatínu. V podobnej štúdii skúmajúcej klaritromycín sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie AUC (110 %) a Cmax (127 %). Hoci tieto zmeny boli menšie, pri súbežnom podávaní pravastatínu s erytromycínom alebo klaritromycínom je potrebná opatrnosť.

Kyselina fusidová

Pri súbežnom systémovom podávaní kyseliny fusidovej a statínov môže byť zvýšené riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či len farmakodynamický, len farmakokinetický, alebo oboje) zatiaľ nie je známy. U pacientov, ktorí dostávali túto kombináciu, boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane niekoľkých úmrtí).

Ak je liečba kyselinou fusidovou nevyhnutná, je potrebné prerušiť liečbu pravastatínom na celú dobu trvania liečby kyselinou fusidovou. Pozri aj časť 4.4.

Glekaprevir / pibrentasvir

Súbežné použitie pravastatínu a glekapreviru / pibrentasviru môže zvýšiť plazmatické koncentrácie pravastatínu a viesť k zvýšenému výskytu nežiaducich udalostí závislých od dávky, vrátane rizika myopatie. U pacientov liečených glekaprevirom / pibrentasvirom nemá dávka pravastatínu presiahnuť 20 mg na deň. U týchto pacientov sa preto Pravafenix neodporúča.

Iné lieky

V interakčných štúdiách sa nepozorovali štatisticky významné rozdiely v biologickej dostupnosti, keď sa pravastatín podával spolu s kyselinou acetylsalicylovou, antacidami (keď sa podávali jednu hodinu pred pravastatínom), kyselinou nikotínovou alebo probukolom.

Interakcie relevantné pre fenofibrát

Živica žlčových kyselín

Živice, ktoré sa viažu na žlčové kyseliny, často znižujú absorpciu liekov, a keď sa živice podávajú súbežne, fenofibrát sa má podať 1 hodinu pred živicou alebo 4 až 6 hodín po živici, aby sa nebránilo absorpcii fenofibrátu.

Perorálne antikoagulanciá

Fenofibrát zvyšuje účinok perorálnych antikoagulancií a môže zvýšiť riziko krvácania. Na začiatku liečby sa odporúča znížiť dávku antikoagulancií asi o jednu tretinu a potom v prípade potreby dávku postupne upravovať podľa sledovania INR (medzinárodný normalizovaný pomer). Táto kombinácia sa preto neodporúča.

Cyklosporín

Počas súbežného podávania fenofibrátu a cyklosporínu bolo hlásených niekoľko závažných prípadov reverzibilnej poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek týchto pacientov sa preto musí pozorne sledovať a v prípade závažnej zmeny laboratórnych parametrov sa má liečba fenofibrátom zastaviť.

Glitazóny

Bolo hlásených niekoľko prípadov paradoxného reverzibilného zníženia HDL-cholesterolu počas súbežného podávania fenofibrátu a glitazónov. Z toho dôvodu sa odporúča pri súbežnom podávaní Pravafenixu s glitazónom sledovať HDL-cholesterol a prerušiť jeden z týchto dvoch liečebných postupov, ak sa príliš zníži hladina HDL-cholesterolu.

Potravinové interakcie

Liek Pravafenix sa musí užívať s jedlom, pretože jedlo zvyšuje biologickú dostupnosť fenofibrátu (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pacienti vo všetkých klinických skúšaniach dostali pokyn, aby užívali liek Pravafenix denne počas večere

a aby pokračovali v diétnych obmedzeniach stanovených pred liečbou. Keďže súčasné údaje

o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní lieku s jedlom spolu s diétnymi obmedzeniami,

odporúča sa podávať liek Pravafenix spolu s jedlom. (pozri časti 4.2 a 5.2).

Gravidita

Pravafenix

O kombinovanom použití pravastatínu a fenofibrátu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne údaje. Táto kombinácia sa neskúmala v štúdiách reprodukčnej toxicity. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Vzhľadom na pravastatín, ktorý je kontraindikovaný (pozri ďalej), liek Pravafenix je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Sodná soľ pravastatínu

Pravastatín je počas gravidity kontraindikovaný a ženám v reprodukčnom veku sa má podávať len vtedy, keď nie je pravdepodobné, že takéto pacientky otehotnejú, a boli informované o potenciálnom riziku. Je mimoriadne dôležité, aby ženy v reprodukčnom veku náležite pochopili potenciálne riziko spojené

s pravastatínovou liečbou počas gravidity. Ak pacientka plánuje otehotnieť alebo ak otehotnie, lekár musí byť o tom ihneď informovaný a pravastatín sa má vysadiť vzhľadom na potenciálne riziko pre plod.

Fenofibrát

O použití fenofibrátu u gravidných žien nie sú k dispozícii nijaké údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok. Embryotoxický účinok sa preukázal v dávkach, ktoré boli v rozsahu toxicity pre matku (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Dojčenie

Pravafenix

S liekom Pravafenix sa nevykonali žiadne štúdie na laktujúcich zvieratách. Vzhľadom na kontraindikáciu pravastatínu počas laktácie je liek Pravafenix počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Sodná soľ pravastatínu

Malé množstvo pravastatínu sa vylučuje do ľudského materského mlieka; pravastatín je preto počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Fenofibrát

Fenofibrát sa vylučuje do mlieka potkaních samíc.

Nie sú dostupné žiadne údaje o vylučovaní fenofibrátu a/alebo jeho metabolitov do ľudského materského

mlieka.

Fertilita

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa pri používaní fenofibrátu a pravastatínu nepozoroval žiadny účinok na fertilitu (pozri časť 5.3)

Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite pri kombinovanom použití fenofibrátu a pravastatínu.

Liek Pravafenix nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je však potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu vyskytnúť závraty a poruchy zraku.

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky (ADR) počas liečby Pravafenixom sú zvýšenie transamináz a gastrointestinálne poruchy.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

V klinických skúšaniach dostávalo liek Pravafenix viac ako 1 566 pacientov. Nežiaduce reakcie boli

spravidla mierne a prechodné.

Frekvencie nežiaducich reakcií sú usporiadané takto: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Prehľad vybraných nežiaducich reakcií

Kostrové svalstvo: Zriedkavo bolo hlásené značné a pretrvávajúce zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK). V klinických štúdiách bol výskyt významného zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy (CK ≥ 3- násobok ULN, < 5-násobok ULN) 1,92 % u pacientov liečených liekom Pravafenix. U pacientov liečených liekom Pravafenix sa pozorovalo klinicky významné zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CK

≥ 5-násobok ULN, < 10-násobok ULN bez svalových symptómov) u 0,38 % pacientov liečených liekom Pravafenix. Klinicky významné zvýšenie (CK ≥ 10-násobok ULN bez svalových symptómov) sa pozorovalo u 0,06 % pacientov liečených liekom Pravafenix. (pozri časť 4.4).

Reakcie pečene: Zriedkavo bolo hlásené významné a pretrvávajúce zvýšenie sérovej hladiny transamináz. V klinických štúdiách bol výskyt významného zvýšenia sérovej hladiny transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok ULN, < 5-násobok ULN) 0,83 % u pacientov liečených liekom Pravafenix. Klinicky významné zvýšenie sérovej hladiny transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 5-násobok ULN) sa pozorovalo u 0,38 % pacientov liečených liekom Pravafenix. (pozri časť 4.4).

Ďalšie informácie o jednotlivých účinných látkach fixnej kombinácie

Liek Pravafenix obsahuje pravastatín a fenofibrát. V ďalej uvedenej tabuľke sú uvedené ďalšie nežiaduce reakcie spojené s používaním liekov obsahujúcich pravastatín alebo fenofibrát pozorované v klinických skúšaniach a v rámci skúseností z obdobia po uvedení lieku na trh, ktoré sa môžu vyskytnúť pri použití lieku Pravafenix. Kategórie frekvencií sú založené na dostupných informáciách zo súhrnu charakteristických vlastností lieku pre pravastatín a fenofibrát, ktoré sú dostupné v EÚ.

*V štúdii FIELD (štúdia skúmajúca fenofibrát), randomizovanej štúdii kontrolovanej placebom, na ktorej sa zúčastnilo 9 795 pacientov s cukrovkou typu 2, sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie prípadov pankreatitídy u pacientov užívajúcich fenofibrát v porovnaní s pacientmi v placebovej skupine (0,8 %

v porovnaní s 0,5 %; p = 0,031). V tej istej štúdii bolo hlásené štatisticky významné zvýšenie výskytu pľúcnej embólie (0,7 % v placebovej skupine v porovnaní s 1,1 % v skupine užívajúcej fenofibrát; p=0,022) a štatisticky nevýznamné zvýšenie trombózy hlbokých žíl (placebo: 1,0 % [48/4 900 pacientov] v porovnaní s 1,4 % s fenofibrátom [67/4 895 pacientov]; p = 0,074).

Pri niektorých statínoch boli hlásené tieto nežiaduce udalosti:

• nočné mory,

• strata pamäti,

• depresia,

• ojedinelé prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

• diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glukóza v krvi nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, anamnéza hypertenzie).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

V prípade predávkovania je potrebné aplikovať symptomatické a podporné opatrenia. Pravastatín

Hlásené prípady predávkovania boli asymptomatické a neviedli k abnormálnym laboratórnym testom. Nie

je známe žiadne špecifické antidotum. Ak je podozrenie na predávkovanie, liečba má byť symptomatická

a v prípade potreby sa majú určiť príslušné podporné opatrenia.

Fenofibrát

Nie je známe žiadne špecifické antidotum. Ak je podozrenie na predávkovanie, liečba má byť symptomatická a v prípade potreby sa majú určiť príslušné podporné opatrenia. Fenofibrát sa nemôže eliminovať hemodialýzou.